JP7162595B2 - 界面活性剤を含有する酵素反応媒体 - Google Patents
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Description
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
R1は、ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC1~4-アルキルであり、
R6は、C5~80-アルキルまたはC5~80-アルケニルである)
からなる群から選択される。
(a)本発明の第1の態様による反応混合物を提供するステップと、
(b)酵素反応が進行することを可能とするステップと
を含む、酵素反応を実行する方法を提供する。
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
R1は、ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC1~4-アルキルであり、
R6は、C5~80-アルキルまたはC5~80-アルケニルである)
からなる群から選択される。
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
R1は、ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC1~4-アルキルであり、
R6は、C5~80-アルキルまたはC5~80-アルケニルである)
からなる群から選択される。
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
R1は、ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC1~4-アルキルであり、
R6は、C5~80-アルキルまたはC5~80-アルケニルである)
からなる群から選択される。
(a)本明細書に記載のような水性反応混合物を提供するステップと、
(b)酵素反応が進行することを可能とするステップと
を含む、酵素反応を実行する方法を提供する。
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
R1は、ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC1~4-アルキルであり、
R6は、C5~80-アルキルまたはC5~80-アルケニルである)
からなる群から選択される。
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
R1は、ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC1~4-アルキルであり、
R6は、C5~80-アルキルまたはC5~80-アルケニルである)
からなる群から選択される。
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
R1は、ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC1~4-アルキルであり、
R6は、C5~80-アルキルまたはC5~80-アルケニルである)
からなる群から選択される。
図1は、異なる反応媒体中の反応動態の比較を示す。反応条件:各バイアル中に、列挙したような共溶媒系中の20mgのケトン1、5mgのKRED-EW124、5mgのGDH、2mgのNADP、25mgのグルコース、2mMのMgCl2を加えた。pH=7、温度=30℃。反応混合物のHPLC分析は、指定の時間に行った。
ケトレダクターゼを使用したベンジル(R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
界面活性剤は、有益な効果を伴う酵素活性をモジュレートし、例えば、反応物の溶解性を増加させ、反応選択性を増進することにおいて、生体触媒作用において適用されてきた。イオン性液体、SDSおよびTriton Xを含めたいくつかの界面活性剤は広範囲の生体内変化において利用されてきたが、Lipshutz研究室において開発された代替の界面活性剤としてのTPGS-750-Mは、生体触媒作用において調査されてこなかった。スキーム1において示すようなケトレダクターゼ(KRED)によって媒介される反応の調査の間に、出発ケトン1および生成物アルコール2の両方の難溶解性は、この不均一反応のための適切な反応媒体を探索するためにかなりの努力を必要とした。
ケトレダクターゼを使用した(R)-5-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-4H-クロメン-4-オンの合成
20mgの基質3
酵素ケトレダクターゼKRED-EW-109(量:表2を参照されたい)
20mgのD-グルコース
0.4mg(2%(m/m))のグルコースデヒドロゲナーゼ(GDH)
0.2mg(1%(m/m))のNADP
0.1MのPBS(量:表2を参照されたい)
0.1MのPBS中の2%TPGS-750-M(m/m)(量:表2を参照されたい)
DMSO(量:表2を参照されたい)
反応条件:pH7.0、30℃
ケトレダクターゼを使用した1-フェニルエタノールの合成
20μlのアセトフェノン
酵素ケトレダクターゼKRED-EW-124(量:表3を参照されたい)
20mgのD-グルコース
0.4mg(2%(m/m))のグルコースデヒドロゲナーゼ(GDH)
0.2mg(1%(m/m))のNADP
0.1MのPBS(量:表3を参照されたい)
0.1MのPBS中の2%TPGS-750-M(m/m)(量:表3を参照されたい)
DMSO(量:表3を参照されたい)
反応条件:pH7.0、30℃
エンレダクターゼを使用した(S)-3-(3-ブロモピリジン-4-イル)-5-メチルシクロヘキサン-1-オンの合成
20μlの基質5
酵素エンレダクターゼENE012(量:表4を参照されたい)
20mgのD-グルコース
0.4mg(2%(m/m))のグルコースデヒドロゲナーゼ(GDH)
0.2mg(1%(m/m))のNAD
0.1MのPBS(量:表4を参照されたい)
0.1MのPBS中の2%TPGS-750-M(m/m)(量:表4を参照されたい)
トルエン(量:表4を参照されたい)
反応条件:pH7.0、30℃
本願明細書に記載の発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
酵素、前記酵素の基質および界面活性剤を含む水性反応混合物であって、前記界面活性剤は、
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(ii)下記の式IIを有する界面活性剤:
および
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
(式中、
R1は、ポリ(C 1~4 -アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC 1~4 -アルキルであり、
R6は、C 5~80 -アルキルまたはC 5~80 -アルケニルである)
からなる群から選択される、水性反応混合物。
[2]
R1が、共有結合または連結基を介してコア構造の酸素原子に付着しており、かつ末端C 1~4 -アルキル基を任意選択で含む、ポリ(C 1~4 -アルキレングリコール)基である、上記[1]に記載の反応混合物。
[3]
前記連結基が、前記コア構造および前記ポリ(C 1~4 -アルキレングリコール)基へのエステル連結を形成するジカルボン酸である、上記[2]に記載の反応混合物。
[4]
前記連結基が、2~20個の炭素原子を有するジカルボン酸、例えば、コハク酸またはセバシン酸である、上記[3]に記載の反応混合物。
[5]
前記末端C 1~4 -アルキル基が、メチルである、上記[2]~[4]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[6]
前記ポリ(C 1~4 -アルキレングリコール)基が、ポリ(エチレングリコール)基である、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[7]
前記ポリ(C 1~4 -アルキレングリコール)基が、約250~2500g/mol、特に、約500~1500g/mol、例えば、約550g/mol、約750g/molまたは約1000g/molの平均分子量を有する、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[8]
R5が、メチルである、上記[1]~[7]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[9]
R4が、メチルである、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[10]
R2およびR3が、独立に、水素またはメチルである、上記[1]~[9]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[11]
(i)前記界面活性剤が、式(I)を有し、R2、R3、R4およびR5が、全てメチルであるか;または
(ii)前記界面活性剤が、式(II)を有し、R4およびR5が、メチルであるか;または
(iii)前記界面活性剤が、式(III)を有し、R2が、水素であり、R3、R4およびR5が、メチルである、
上記[1]~[9]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[12]
R6が、分岐状または直鎖状、特に、分岐状である、上記[1]~[11]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[13]
(i)前記界面活性剤が、式(I)を有し、R6が、C 8~25 -アルキルもしくはC 8~25 -アルケニル、特に、C 14~18 -アルキルもしくはC 14~18 -アルケニルであるか;または
(ii)前記界面活性剤が、式(II)を有し、R6が、C 5~20 -アルキルもしくはC 5~20 -アルケニル、特に、C 8~12 -アルキルもしくはC 8~12 -アルケニルであるか;または
(iii)前記界面活性剤が、式(III)を有し、R6が、C 30~80 -アルキルもしくはC 30~80 -アルケニル、特に、C 45~55 -アルキルもしくはC 45~55 -アルケニルである、上記[1]~[12]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[14]
(i)前記界面活性剤が、式(I)を有し、R6が、C 16 -アルキルもしくはC 16 -アルケニル、特に、4,8,12-トリメチルトリデシルもしくは4,8,12-トリメチル-3,7,11-トリデカトリエニルであり、
(ii)前記界面活性剤が、式(II)を有し、R6が、C 10 -アルキル、特に、5-エチル-6-メチルヘプタン-2-イルであるか;または
(iii)前記界面活性剤が、式(III)を有し、R6が、C 50 -アルケニル、特に、3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-デカメチルテトラコンタ-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-デカエニルである、上記[13]に記載の反応混合物。
[15]
前記界面活性剤が、式(I)を有し、特に、ビタミンEに由来する化合物である、上記[1]~[14]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[16]
前記界面活性剤が、D-α-トコフェロールポリ(エチレングリコール)スクシネート、特に、TPGS-750-M、TPGS-1000、PTS(PEG-600/セバシン酸のアルファ-トコフェロールをベースとするジエステル)である、上記[15]に記載の反応混合物。
[17]
前記界面活性剤が、式(II)を有し、特に、ユビキノールに由来する化合物である、上記[1]~[14]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[18]
前記界面活性剤が、ポリエチレングリコールユビキノールスクシネート(PQS)、特に、mPEG、例えば、mPEG2000を含むPQSである、上記[17]に記載の反応混合物。
[19]
前記界面活性剤が、式(II)を有し、特に、β-シトステロールに由来する化合物である、上記[1]~[14]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[20]
前記界面活性剤が、β-シトステロールメトキシエチレングリコールスクシネート(Nok)、特に、mPEG、例えば、mPEG550を含むNokである、上記[19]に記載の反応混合物。
[21]
前記酵素が、レダクターゼ、トランスフェラーゼ、デヒドロゲナーゼ、リパーゼ、およびエステラーゼからなる群から選択される、上記[1]~[20]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[22]
前記酵素が、ケトレダクターゼ、エンレダクターゼ、トランスアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノ酸デヒドロゲナーゼ、およびフェニルアラニンアンモニアリアーゼからなる群から選択される、上記[1]~[21]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[23]
酵素反応を実行するのに必要とされる補酵素または補因子をさらに含む、上記[1]~[22]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[24]
前記補酵素または補因子が、アルコールデヒドロゲナーゼ、NAD、NADP、FADおよびピリドキサールモノリン酸エステルからなる群から選択される、上記[23]に記載の反応混合物。
[25]
前記酵素が、ケトレダクターゼであり、前記基質が、ケトンであり、前記補因子が、NADPである、上記[23]に記載の反応混合物。
[26]
前記酵素が、エンレダクターゼであり、前記基質が、炭素-炭素二重結合を含む化合物であり、前記補因子が、NADである、上記[23]に記載の反応混合物。
[27]
前記酵素が、トランスアミナーゼであり、前記基質が、ケトンであり、前記補因子が、ピリドキサールモノリン酸エステルである、上記[23]に記載の反応混合物。
[28]
前記反応混合物中の前記界面活性剤の濃度が、その臨界ミセル濃度超である、上記[1]~[27]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[29]
前記反応混合物中の前記界面活性剤の濃度が、少なくとも0.01%(w/w)、特に、少なくとも0.02%(w/w)、特に、少なくとも0.5%(w/w)または少なくとも1%(w/w)である、上記[1]~[28]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[30]
前記反応混合物中の前記界面活性剤の濃度が、0.1%~10%(w/w)、特に、0.5%~5%(w/w)、特に、0.75%~3%(w/w)の範囲、例えば、約2%(w/w)である、上記[1]~[29]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[31]
前記酵素が、前記基質の量の0.1%~50%、特に、0.5%~35%、特に、1%~20%の範囲の量で存在する、上記[1]~[30]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[32]
緩衝液をさらに含む、上記[1]~[31]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[33]
前記緩衝液が、TRIS、リン酸、クエン酸、酢酸およびアンモニアからなる群から選択される、上記[32]に記載の反応混合物。
[34]
前記酵素反応に適したpH値を有する、上記[1]~[33]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[35]
前記pH値が、4.0~10.0、特に、6.0~8.0、特に、6.5~7.5の範囲、例えば、約7.0である、上記[34]に記載の反応混合物。
[36]
工業規模のものである、上記[1]~[35]のいずれか一項に記載の反応混合物。
[37]
前記反応混合物の容量が、少なくとも10l、好ましくは、少なくとも100lまたは少なくとも1000lである、上記[36]に記載の反応混合物。
[38]
酵素反応を実行する方法であって、
(a)上記[1]~[37]のいずれか一項に記載の反応混合物を提供するステップと、
(b)前記酵素反応が進行することを可能とするステップと
を含む、方法。
[39]
前記反応が、80℃もしくはそれ未満の温度にて実行される、上記[38]に記載の方法。
[40]
前記反応が、10℃~50℃、特に、20℃~45℃の範囲の温度にて実行される、上記[39]に記載の方法。
[41]
前記反応混合物中のpHが、前記反応の間に少なくとも1.0、特に、少なくとも2.0だけ変化する、上記[38]~[40]のいずれか一項に記載の方法。
[42]
酵素反応の収率を増加させるための界面活性剤の使用であって、前記界面活性剤を酵素および前記酵素の基質を含む水性混合物に加えることを含み、ここで、前記界面活性剤は、
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(ii)下記の式IIを有する界面活性剤:
および
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
(式中、
R1は、ポリ(C 1~4 -アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC 1~4 -アルキルであり、
R6は、C 5~80 -アルキルまたはC 5~80 -アルケニルである)
からなる群から選択される、使用。
[43]
酵素反応の安定性を増加させるための界面活性剤の使用であって、前記界面活性剤を酵素および前記酵素の基質を含む水性混合物に加えることを含み、ここで、前記界面活性剤は、
(i)下記の式Iを有する界面活性剤:
(ii)下記の式IIを有する界面活性剤:
および
(iii)下記の式IIIを有する界面活性剤:
(式中、
R1は、ポリ(C 1~4 -アルキレングリコール)基を含み、
R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素またはC 1~4 -アルキルであり、
R6は、C 5~80 -アルキルまたはC 5~80 -アルケニルである)
からなる群から選択される、使用。
[44]
前記反応混合物が、上記[1]~[37]のいずれか一項に記載の反応混合物である、上記[42]または[43]に記載の使用。
Claims (44)
- R1が、共有結合または連結基を介してコア構造の酸素原子に付着しているポリ(C1~4-アルキレングリコール)基である、請求項1に記載の反応混合物。
- R1が、末端C 1~4 -アルキル基を含む、請求項2に記載の反応混合物。
- 前記連結基が、前記コア構造および前記ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基へのエステル連結を形成するジカルボン酸である、請求項2または3に記載の反応混合物。
- 前記連結基が、2~20個の炭素原子を有するジカルボン酸、例えば、コハク酸またはセバシン酸である、請求項4に記載の反応混合物。
- 前記末端C1~4-アルキル基が、メチルである、請求項3~5のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基が、ポリ(エチレングリコール)基である、請求項1~6のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記ポリ(C1~4-アルキレングリコール)基が、約250~2500g/molまたは約500~1500g/mol、例えば、約550g/mol、約750g/molまたは約1000g/molの平均分子量を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の反応混合物。
- R5が、メチルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の反応混合物。
- R4が、メチルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の反応混合物。
- R2およびR3が、独立に、水素またはメチルである、請求項1~10のいずれか一項に記載の反応混合物。
- R2、R3、R4およびR5が、全てメチルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の反応混合物。
- R6が、分岐状または直鎖状である、請求項1~12のいずれか一項に記載の反応混合物。
- R6が、分岐状である、請求項13に記載の反応混合物。
- R6が、C8~25-アルキルもしくはC8~25-アルケニル、または、C14~18-アルキルもしくはC14~18-アルケニルである、請求項1~14のいずれか一項に記載の反応混合物。
- R6が、C16-アルキルもしくはC16-アルケニル、または、4,8,12-トリメチルトリデシルもしくは4,8,12-トリメチル-3,7,11-トリデカトリエニルである、請求項15に記載の反応混合物。
- 前記界面活性剤が、ビタミンEに由来する化合物である、請求項1~16のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記界面活性剤が、D-α-トコフェロールポリ(エチレングリコール)スクシネートである、請求項17に記載の反応混合物。
- 前記界面活性剤が、TPGS-750-M、TPGS-1000またはセバシン酸のポリエチレングリコールα-トコフェロールジエステルである、請求項18に記載の反応混合物。
- 前記界面活性剤が、セバシン酸のPEG-600/アルファ-トコフェロールをベースとするジエステルである、請求項19に記載の反応混合物。
- 前記酵素が、レダクターゼ、トランスフェラーゼ、デヒドロゲナーゼ、リパーゼ、およびエステラーゼからなる群から選択される、請求項1~20のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記酵素が、ケトレダクターゼ、エンレダクターゼ、トランスアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノ酸デヒドロゲナーゼ、およびフェニルアラニンアンモニアリアーゼからなる群から選択される、請求項1~21のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 酵素反応を実行するのに必要とされる補酵素または補因子をさらに含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記補酵素または補因子が、アルコールデヒドロゲナーゼ、NAD、NADP、FADおよびピリドキサールモノリン酸エステルからなる群から選択される、請求項23に記載の反応混合物。
- 前記酵素が、ケトレダクターゼであり、前記基質が、ケトンであり、前記補因子が、NADPである、請求項23に記載の反応混合物。
- 前記酵素が、エンレダクターゼであり、前記基質が、炭素-炭素二重結合を含む化合物であり、前記補因子が、NADである、請求項23に記載の反応混合物。
- 前記酵素が、トランスアミナーゼであり、前記基質が、ケトンであり、前記補因子が、ピリドキサールモノリン酸エステルである、請求項23に記載の反応混合物。
- 前記反応混合物中の前記界面活性剤の濃度が、その臨界ミセル濃度超である、請求項1~27のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記反応混合物中の前記界面活性剤の濃度が、少なくとも0.01%(w/w)、少なくとも0.02%(w/w)、少なくとも0.5%(w/w)または少なくとも1%(w/w)である、請求項1~28のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記反応混合物中の前記界面活性剤の濃度が、0.1%~10%(w/w)、0.5%~5%(w/w)、または、0.75%~3%(w/w)の範囲、例えば、約2%(w/w)である、請求項1~29のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記酵素が、前記基質の量の0.1%~50%、0.5%~35%、または、1%~20%の範囲の量で存在する、請求項1~30のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 緩衝液をさらに含む、請求項1~31のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記緩衝液が、TRIS、リン酸、クエン酸、酢酸およびアンモニアからなる群から選択される、請求項32に記載の反応混合物。
- 前記酵素反応に適したpH値を有する、請求項1~33のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記pH値が、4.0~10.0、6.0~8.0、または、6.5~7.5の範囲、例えば、約7.0である、請求項34に記載の反応混合物。
- 工業規模のものである、請求項1~35のいずれか一項に記載の反応混合物。
- 前記反応混合物の容量が、少なくとも10l、好ましくは、少なくとも100lまたは少なくとも1000lである、請求項36に記載の反応混合物。
- 酵素反応を実行する方法であって、
(a)請求項1~37のいずれか一項に記載の反応混合物を提供するステップと、
(b)前記酵素反応が進行することを可能とするステップと
を含む、方法。 - 前記反応が、80℃もしくはそれ未満の温度にて実行される、請求項38に記載の方法。
- 前記反応が、10℃~50℃、または、20℃~45℃の範囲の温度にて実行される、請求項39に記載の方法。
- 前記反応混合物中のpHが、前記反応の間に少なくとも1.0、または、少なくとも2.0だけ変化する、請求項38~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応混合物が、請求項1~37のいずれか一項に記載の反応混合物である、請求項42または43に記載の使用。
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