CN113061631B - 一种异色满类衍生物及其酶催化合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种异色满类衍生物及其酶催化合成方法和应用。本发明酶催化合成方法以2,3‑二羟基苯甲酸和苯乙烯类化合物为底物，多铜氧化酶为催化剂，反应得到异色满类衍生物。本发明从廉价易得的化学原料起，通过多铜氧化酶为催化剂催化的氧化偶联反应得到高附加值的异色满类化合物，反应温和，成本低廉，操作简单，绿色环保。

Description

一种异色满类衍生物及其酶催化合成方法和应用
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种异色满类衍生物及其酶催化合成方法和应用。
背景技术
异色满类化合物是天然的苯并内酯，广泛存在于许多天然产物以及药物分子中，具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗炎和抗肿瘤作用。在过去的二十年里，异色满类化合物的合成离不开过渡金属的使用，并且所需的条件相对苛刻，此外，过渡金属催化剂通常价格昂贵，而且不环保。因此，异色满类化合物的绿色高效合成引起了合成化学家和药物学家的广泛关注。
酶催化的生物合成方法近几年来得到了迅猛发展，酶催化合成具有高选择性，高效率，条件温和等优点。在生命体中，铜离子作为辅因子广泛存在于多种氧化还原酶。多铜氧化酶是其中最具代表性的天然酶家族，包括铜蓝蛋白、漆酶、抗坏血酸氧化酶和锰氧化酶等类型，其共同的特征保守结构为四Cu2+和周围氨基酸残基组成的三维拓扑空间作为催化活性中心。多铜氧化酶具有较广的底物类型，包括酚、苯胺、对氨基水杨酸，也适用于抗坏血酸、亚铁氰化钾等非芳香性化合物，是维持生命体新陈代谢相关的氧化还原反应的重要生物催化剂。如该专利所述，化学合成异色满类化合物在化工生产上并不实用，经济，环保。所以，开发一种高效的酶催化合成异色满类化合物是迫切需要的。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种异色满类衍生物的酶催化合成方法，其目的在于通过多铜氧化酶为催化剂催化的氧化偶联反应得到高附加值的异色满类化合，由此解决现有技术操作复杂，污染大等缺点。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了以2,3-二羟基苯甲酸和苯乙烯类化合物为底物，多铜氧化酶为催化剂，反应得到异色满类衍生物，反应路线如下所示：
Figure BDA0003002324470000021
所述R1为氢、烷基、烷氧基、酯基、氰基、芳基、苄基、萘基和杂芳香基中的任意一种；R2为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氰基、酰基、氨基和芳基中的任意一种。
作为优选，所述苯乙烯类化合物为式(1)-式(6)中的一种，式(1)-式(6)的结构式如下所示：
Figure BDA0003002324470000022
Figure BDA0003002324470000031
作为优选，包括如下步骤：
(1)将2,3-二羟基苯甲酸、苯乙烯类化合物、多铜氧化酶依次加入至有机溶剂、水和酸的混合体系中进行反应；
(2)反应结束后萃取分离，干燥后即可获得异色满类衍生物。
作为优选，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种，优选为乙腈；
优选地，所述酸为盐酸、甲酸和乙酸中的一种，优选为盐酸；
优选的，所述有机溶剂在所述混合体系的体积占比为10％-50％(v/v)，优选为50％(v/v)。
作为优选，所述多铜氧化酶为细菌锰氧化酶、铜外排氧化酶和地衣芽孢杆菌漆酶中的至少一种，优选为细菌锰氧化酶，进一步优选的，所述细菌锰氧化酶是通过大肠杆菌发酵而来。
作为优选，所述多铜氧化酶的物质的量与苯乙烯类化合物物质的量之比为(0.0001-0.001):1；所述2,3-二羟基苯甲酸的物质的量与所述苯乙烯类化合物的物质的量之比为1:(1-1.2)。
作为优选，还包括辅助氧化剂，所述辅助氧化剂与催化剂同时加入，所述辅助氧化剂为H2O2、氧气和叔丁基过氧化氢TBHP中的至少一种。
作为优选，所述酶催化合成方法的反应温度为4℃-37℃。
按照本发明的另一方面，提供了一种异色满类衍生物，根据前面所述的制备方法制备而成，结构式为：
Figure BDA0003002324470000041
其中，R1为氢、烷基、烷氧基、酯基、氰基、芳基、苄基、萘基和杂芳香基中的一种；R2为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氰基、酰基、氨基和芳基中的一种。
按照本发明的另一方面，提供了一种异色满类衍生物在制备药物或香料中的应用。
本发明的有益效果有：
(1)本发明从廉价易得的化学原料起，通过多铜氧化酶为催化剂催化的氧化偶联反应得到高附加值的异色满类化合物。反应机理主要是通过锰氧化酶MnxEFG对2,3-二羟基苯甲酸底物的氧化形成苯醌类的中间体，然后苯乙烯类化合物对该中间体的亲核加成，然后环化即可得到异色满类化合物。该反应可以解决现有技术操作复杂，污染大等缺点。
(2)本发明制备方法反应温和，一定比例的有机溶剂有利于反应底物的溶解，酸可以提高反应的转化率，成本低廉，操作简单，绿色环保。
(3)本发明制备方法转化率和收率高，所采用的锰氧化酶MnxEFG是通过大肠杆菌发酵而来，生产成本低于现有的技术，有利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例
实施例中的2,3-二羟基苯甲酸，双氧水，苯乙烯类化合物，盐酸均是购买自上海，所述锰氧化酶MnxEFG(NCBI accession EF158106)是通过大肠杆菌发酵而来，购买至苏州金唯智生物科技有限公司。
实施例1
向一支10毫升的反应瓶中依次加入2,3-二羟基苯甲酸(0.3mmol,46.2mg),4-叔丁基苯乙烯(0.15mmol,27.5uL),MnxEFG(0.01mol％),双氧水(0.75mmol,75uL),去离子水(1mL),乙腈(1mL)，盐酸(0.3mmol,13uL)室温下磁力搅拌48小时，待底物转化完后向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(3mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为77％。
实施例1的合成路线如下所示：
Figure BDA0003002324470000051
实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱如下所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3):11.06(s,1H),7.91–7.77(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.62(d,J＝3.6Hz,1H),3.31(dd,J＝15.6Hz,3.6Hz,1H),3.09(dd,J＝16.4Hz,3.2Hz,1H),1.35(s,9H)。
由核磁数据可知，实施例1的目标产物与核磁数据一致。其中，位于11.06的氢是来源于底物2,3-二羟基苯甲酸中2位羟基中的氢，位于7.91-7.77中氢是2,3-二羟基苯甲酸中3位羟基中的氢,7.46，7.41中的四个氢是4-叔丁基苯乙烯中苯基的氢，7.13,6.69中的两个氢是2,3-二羟基苯甲酸中苯基的氢，5.62是内脂环中靠近氧的氢，3.31，3.09中的氢是内酯环中的两个氢，1.35是4-叔丁基苯乙烯中叔丁基的9个氢。
实施例2
向一支10毫升的反应瓶中依次加入2,3-二羟基苯甲酸(0.3mmol,46.2mg),4-氟-α-甲基苯乙烯(0.15mmol,20.2uL),MnxEFG(0.01mol％),双氧水(0.75mmol,75uL),去离子水(1mL),乙腈(1mL)，盐酸(0.3mmol,13uL)室温下磁力搅拌48小时，待底物转化完后向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(3mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为66％。
实施例2的合成路线如下所示：
Figure BDA0003002324470000061
所得目标产物的核磁共振氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):10.99(s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.07–7.01(m,3H),6.65(d,J＝5.6Hz,1H),3.44(d,J＝10.8Hz,1H),3.32(d,J＝10.8Hz,1H),1.77(s,3H).
实施例3
向一支10毫升的反应瓶中依次加入2,3-二羟基苯甲酸(0.3mmol,46.2mg),4-甲基-α-甲基苯乙烯(0.15mmol,21.9uL),MnxEFG(0.01mol％),双氧水(0.75mmol,75uL),去离子水(1mL),乙腈(1mL)，盐酸(0.3mmol,13uL)室温下磁力搅拌48小时，待底物转化完后向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(3mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为81％。
实施例3的合成路线如下所示：
Figure BDA0003002324470000071
所得目标产物的核磁共振氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):11.04(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,1H),3.46(d,J＝16.0Hz,1H),3.31(d,J＝16.4Hz,1H),2.31(s,3H),1.77(s,3H).
实施例4
向一支10毫升的反应瓶中依次加入2,3-二羟基苯甲酸(0.3mmol,46.2mg),4-甲氧基-α-甲基苯乙烯(0.15mmol,22.3mg),MnxEFG(0.01mol％),双氧水(0.75mmol,75uL),去离子水(1mL),乙腈(1mL)，盐酸(0.3mmol,13uL)室温下磁力搅拌48小时，待底物转化完后向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(3mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为73％。
实施例4的合成路线如下所示：
Figure BDA0003002324470000072
所得目标产物的核磁共振氢谱如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3):11.04(s,1H),7.34(d,J＝6.0Hz,2H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.85(d,J＝6.0Hz,2H),6.65(d,J＝5.2Hz,1H),5.53(s,1H),3.79(s,3H),3.45(d,J＝10.8Hz,1H),3.31(d,J＝10.8Hz,1H),1.77(s,3H).
实施例5
向一支10毫升的反应瓶中依次加入2,3-二羟基苯甲酸(0.3mmol,46.2mg),1-(4-甲氧基苯基)-1-苯乙烯(0.15mmol,31.5mg),MnxEFG(0.01mol％),双氧水(0.75mmol,75uL),去离子水(1mL),乙腈(1mL)，盐酸(0.3mmol,13uL)室温下磁力搅拌48小时，待底物转化完后向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(3mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为77％。
实施例5的合成路线如下所示：
Figure BDA0003002324470000081
所得目标产物的核磁共振氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):10.95(s,1H),7.41-7.39(m,2H),7.34–7.27(m,5H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(t,J＝8.8Hz,3H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.70(dd,J＝16.4Hz,4.0Hz,2H).
实施例6
向一支10毫升的反应瓶中依次加入2,3-二羟基苯甲酸(0.3mmol,46.2mg),2-(1-丙烯-2-基)噻吩(0.15mmol,18.6mg),MnxEFG(0.01mol％),双氧水(0.75mmol,75uL),去离子水(1mL),乙腈(1mL)，盐酸(0.3mmol,13uL)室温下磁力搅拌48小时，待底物转化完后向反应体系中加入乙酸乙酯萃取(3mL*4)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗产品。所得粗产品通过柱层析法进行纯化分离，得到白色固体产物，分离产率为77％。
实施例6的合成路线如下所示：
Figure BDA0003002324470000091
所得目标产物的核磁共振氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):11.02(s,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H),6.91(t,J＝4.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.60(s,1H),3.48(d,J＝16.0Hz,1H),3.36(d,J＝16.4Hz,1H),1.90(s,3H).
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种异色满类衍生物的酶催化合成方法，其特征在于，以2,3-二羟基苯甲酸和苯乙烯类化合物为底物，锰氧化酶MnxEFG为催化剂，H2O2为辅助氧化剂；反应得到异色满类衍生物，反应路线如下所示：
Figure FDA0003740015380000011
所述R1为氢、烷基、烷氧基、酯基、氰基、芳基、苄基、萘基和杂芳香基中的任意一种；R2为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基、氰基、酰基、氨基和芳基中的任意一种；
所述锰氧化酶MnxEFG为NCBI accession EF158106。
2.根据权利要求1所述的酶催化合成方法，其特征在于，所述苯乙烯类化合物为式(1)-式(6)中的一种，式(1)-式(6)的结构式如下所示：
Figure FDA0003740015380000012
Figure FDA0003740015380000021
3.根据权利要求1或2所述的酶催化合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将2,3-二羟基苯甲酸、苯乙烯类化合物、锰氧化酶MnxEFG依次加入至有机溶剂、水和酸的混合体系中进行反应；辅助氧化剂H2O2与催化剂同时加入；
(2)反应结束后萃取分离，干燥后即可获得异色满类衍生物。
4.根据权利要求3所述的酶催化合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种；
所述酸为盐酸、甲酸和乙酸中的一种；
所述有机溶剂在所述混合体系的体积占比为10％-50％(v/v)。
5.根据权利要求4所述的酶催化合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈；所述酸为盐酸；所述有机溶剂在所述混合体系的体积占比为50％(v/v)。
6.根据权利要求3所述的酶催化合成方法，其特征在于，所述锰氧化酶MnxEFG的物质的量与苯乙烯类化合物物质的量之比为(0.0001-0.001):1；所述2,3-二羟基苯甲酸的物质的量与所述苯乙烯类化合物的物质的量之比为1:(1-1.2)。
7.根据权利要求3所述的酶催化合成方法，其特征在于，所述酶催化合成方法的反应温度为4℃-37℃。
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