CN107574194A - 生物催化制备(r)‑1‑n‑苯甲氧羰基‑3‑羟基哌啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物催化制备(R)‑1‑N‑苯甲氧羰基‑3‑羟基哌啶（以下简称(R)‑N‑Cbz‑3‑羟基哌啶）的方法。主要解决现有制备方法均以叔丁氧羰基作为保护基团在弱酸性条件下稳定性较差的技术问题。本发明的技术方案：一种(R)‑N‑Cbz‑3‑羟基哌啶的制备方法，在以异丙醇或/和葡萄糖作为氢源，醇脱氢酶作为辅酶的条件下，通过酶催化转化1‑N‑苯甲氧羰基‑3‑哌啶酮直接制备式II的(R)‑N‑Cbz‑3‑羟基哌啶；反应式如下：。
Description
技术领域
本发明属于生物制药和生物化工技术领域，具体涉及一种酶法不对称还原制备对映体纯的(R)-1-N-苯甲氧羰基-3-羟基哌啶（简称(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶）的方法。
背景技术
(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶（如式（II）所示）
（II）
是一种重要的手性医药中间体。大量天然和非天然生物活性分子具有一个或多个哌啶环，还有许多活性药物成分（API）也含有该部分。作为重要的药物中间体，它被广泛的应用于镇痛、抗精神药、抗肿瘤等药物的合成。
目前，众多制备(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶的方法（包括传统化学法和生物酶催化法）中，传统的化学方法已经报道了合成手性哌啶的几种方法，包括经典的非对映体拆分，不对称合成和不对称还原，然后进行多步转化。目前还原哌啶酮来制备羟基哌啶的常用还原剂为NaBH4，并在有机溶剂中长时间反应得到消旋的3-羟基哌啶。生物法因为具有反应效率高、立体选择性好、反应条件温和、低能耗、对环境友好等优点，受到越来越广泛的关注和越来越深入的研究。目前关于手性3-羟基哌啶的生物制备方法主要集中在研究(S)-3-羟基哌啶。
相关文献（Organic Letters, 2009, 11(6), 1245-1248）报道，利用磨碎的野生胡萝卜根作为生物催化剂，可以将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。但此方法得到的产物有光学纯度不高等问题，不适用于产业化应用。
专利CN105274160A中公开了一种以醇脱氢酶为催化剂，以N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮为底物，NADH为辅酶体系不对称还原制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。最终对底物的转化率高达99.34%，产物的对映体过量值为100%。其中醇脱氢酶由含有醇脱氢酶基因的基因工程菌发酵所得。采用酶催化方法不对称还原N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮反应操作简单易行、绿色环保，可工业化放大生产，具有良好的应用价值。
专利CN105420307A中公开了一种利用羰基还原酶生物催化N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法，其中优选的辅酶再生体系为：葡萄糖脱氢酶GDH、葡萄糖、氧化型辅酶NADP+。其中羰基还原酶由含有羰基还原酶基因的基因工程菌发酵所得。该方法转化率高，产物的对映体过量值可达99.5%。
专利CN106520856A中公开了一种以酮还原酶为催化剂，以N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮为底物，NADP为辅酶体系不对称还原制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。其中酮还原酶由基因工程菌发酵所得，该方法所得产品收率高，具有重要的工业应用价值。
专利CN103571908A中，选取了市场上可购得的酮还原酶KRED234将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原为手性(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。其反应条件温和，但是存在价格高和后处理繁琐等问题。具体合成路线如下式所示：
苯甲氧羰基和叔丁氧羰基都是常用的氨基保护基团，而目前文献所报道的利用酶催化的方法制备单一构型的羟基哌啶均以叔丁氧羰基作为保护基团。研究表明（Chin. J. Org.Chem. 2011, 31, 908 – 911），相比于叔丁氧羰基，苯甲氧羰基在弱酸性条件下更稳定。因此，以苯甲氧羰基作为氨基保护基团，通过一种新型酶催化技术实现高效生产(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶具有重要意义。
此外，目前关于(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶的生物制备方法仍没有相关专利报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高产率并且高效的(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶的制备方法，主要解决现有制备方法均以叔丁氧羰基作为保护基团在弱酸性条件下稳定性较差的技术问题。旨在通过一种新型酶催化技术，实现N-Cbz-3-哌啶酮的还原，从而实现大规模制备对映体纯的(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶的目的。
本发明的技术方案：一种(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶的制备方法，在以异丙醇或/和葡萄糖作为氢源，醇脱氢酶作为辅酶的条件下，通过酶催化转化N-Cbz-3-哌啶酮直接制备式II的(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶。特别是我们已经发现，来源于高加索酸奶乳杆菌或来源于将所述菌种的基因重组于大肠杆菌中的酮还原酶对此还原反应有非常好的活性。反应式如下：
在本发明的制备方法中，所述酶是酮还原酶、醛酮还原酶、羰基还原酶或醇脱氢酶中的一种。其中优选的酶来源于高加索酸奶乳杆菌或来源于将所述菌种的基因重组于大肠杆菌中的酮还原酶（KRED）。
所述的辅酶为选自NAD、NADH、NADP或NADPH的任意一种或它们的组合，其中优选为NADP和NAD的组合。
进一步，氢源选自异丙醇或/和葡萄糖再添加葡萄糖脱氢酶。
在本发明的制备方法中，还包括以常规方法分离出产物式（II）所述的对映体。常规分离方法包括有机溶剂进行萃取、离子交换或层析等。其中，优选使用溶剂萃取法分离所述式（II）的对映体。
在本发明的制备方法中，所述反应在pH范围为7~9的条件下进行。当pH小于7时，酶的催化活力可能显著降低。当pH大于9时，酶活亦有可能降低。优选的反应pH为7.0。通过向反应溶剂中加入缓冲液进行pH控制。常用的缓冲液包括但不限于KH2PO4-K2HPO4或 NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液。
在本发明的制备方法中，所述反应在温度为15~60℃的条件下进行。当温度低于15℃时，反应速度较慢。但温度高于60℃时，酶会不可逆失活。出于保证反应稳定、高效进行的目的，优选的反应温度为25℃。
在本发明的制备方法中，还包括分离出羟基产物(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶的步骤。
本发明的有益效果是，以本发明的方法制备的 (R)-N-Cbz-3-羟基哌啶（II），对映体过量值不低于 99%，纯度不低于 99%。相比于叔丁氧羰基，经研究发现苯甲氧羰基在弱酸性条件下更稳定，因此，以苯甲氧羰基作为氨基保护基团，通过一种新型酶催化技术高效生产对映体纯的 (R)-N-Cbz-3-羟基哌啶具有重要意义。该方法操作简单易行、产率高、选择性好。
附图说明
图 1 是N-Cbz-3-羟基哌啶的外消旋物的高效液相色谱法图谱。左侧的峰为S构型，右侧的峰为R构型。
图 2 是按照本发明实施例4的方法转化后的N-Cbz-3-羟基哌啶的手性高效液相色谱法图谱。图中唯一的峰为目标化合物(R8)-N-Cbz-3-羟基哌啶。
图 3 是按照本发明实施例4的方法转化后的N-Cbz-3-羟基哌啶的手性高效液相色谱质谱联用法图谱。图中质荷比m/z为236.1的峰为目标化合物(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶的分子离子峰。
图 4 是按照本发明实施例4的方法转化后的(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶的氢谱核磁图谱。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.62 (m, 2 H), 1.76 – 1.82 (m, 1 H),1.89 (br s, 1 H), 3.12 – 3.35 (m, 2 H), 3.59 (br s, 1 H), 3.67 – 3.85 (m,2H), 5.06 – 5.18 (m, 2 H), 7.28 -7.44 (m, 5 H)。其中化学位移在1.70的为水的峰。
具体实施方式
本发明所述的反应方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 利用酮还原酶，催化还原N-Cbz-3-哌啶酮。酮还原酶的添加量为0.002~10g酮还原酶/g底物（优选范围为0.02~1g酮还原酶/g底物）。选取2~20g葡萄糖/g底物或/和2~20g异丙醇/g底物作为氢源或再进一步添加 0.001~0.05g葡萄糖脱氢酶（GDH）/g底物作为氢源，0.001~0.05g烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）/g底物和0.001~0.05g烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）/g底物作为辅酶。
反应温度为 15~60℃，优选为25℃。
所用反应介质为纯水或含有磷酸盐浓度在 0.1~2 mmol/L（优选为0.2 mol/L）、pH范围为 7~9（优选为 pH = 7.0）的 KH2PO4-K2HPO4或 NaH2PO4-Na2HPO4缓冲液，也可以是纯水或上述缓冲液与水不混溶的有机溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等）组成的两相体系。
(2) 反应结束后，使用二氯甲烷或甲基叔丁基醚等有机溶剂萃取，萃取结束后，萃取混合物经离心机或过滤器处理，分层后，取有机层，即为粗产品的溶液。
(3) 将粗产品的溶液用饱和食盐水洗涤，收集有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤后可以直接在不高于 45℃的条件下减压浓缩干，最终得到淡黄色油状物至白色粉末，即为对映体过量值不低于 99%、纯度不低于 99% 的产品 (R)-1-N-Cbz-3-羟基哌啶。
本发明所使用试剂和原料均市售可得。
以下根据实施例，并且结合附图，详细描述本发明。从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。下列实施例仅试图阐明本发明，而对本发明保护范围不起任何限定作用。下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
实施例1
在 50 mL 玻璃夹套反应瓶中，加入 20mL 水，0.212 g KH2PO4和 0.557 g K2HPO4，搅拌直至固体溶清；加入氢氧化钾调节pH值到7；向反应液中加入 1 g 葡萄糖、0.05 g 酮还原酶（从来源于高加索酸奶乳杆菌的酮还原酶基因（GenBank: AY267012.1）重组于大肠杆菌的基因工程菌株发酵提取所得），0.01g NADP、0.01g NAD和 0.05 g GDH，搅拌后加入 1g N-Cbz-3-哌啶酮；调整并控制反应液温度 25 ℃，连续搅拌 24 小时；
用 20 mL 二氯甲烷萃取反应液，收集有机相，加入少量无水硫酸钠除水后过滤，在 30℃减压蒸馏浓缩。所得黄色粘稠液体称重得 0.98 g，粗收率为 97.03%。所得液体即产品(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶，经高效液相色谱法分析，对映体过量值 95.26 %。分析条件：岛津LC-20A 液相色谱仪和紫外检测器，Chirapak IA（250 × 4.6 mm，5 μm）手性色谱柱，流动相：正己烷-乙醇（体积比 90 : 10）。30 ℃ 1 mL/min 下平衡，检测波长 218 nm。
实施例2
在 50 mL 玻璃夹套反应瓶中，加入 20mL 水，0.212 g KH2PO4和 0.557 g K2HPO4，搅拌直至固体溶清；加入氢氧化钾调节pH值到7.0；向反应液中加入 1 g 异丙醇， 0.05 g 酮还原酶（从来源于高加索酸奶乳杆菌的酮还原酶基因（GenBank: AY267012.1）重组于大肠杆菌的基因工程菌株发酵提取所得），0.01g NADP和 0.01g NAD，搅拌后加入1 g N-Cbz-3-哌啶酮；调整并控制反应液温度 25 ℃，连续搅拌 24 小时；
后处理条件同实施例 1 。所得黄色粘稠液体称重得 0.95 g，粗收率为 94.06%。所得液体即产品 (R)-N-Cbz-3-羟基哌啶，经高效液相色谱法分析，对映体过量值 95.82 %。分析条件同实施例 1 。
实施例3
在 50 mL 玻璃夹套反应瓶中，加入 20mL 水，0.212 g KH2PO4和 0.557 g K2HPO4，搅拌直至固体溶清；加入氢氧化钾调节pH值到7.0；向反应液中加入 1 g 葡萄糖、1 g 异丙醇， 0.05 g 酮还原酶（从来源于高加索酸奶乳杆菌的酮还原酶基因（GenBank:AY267012.1）重组于大肠杆菌的基因工程菌株发酵提取所得），0.01g NADP、0.01g NAD和0.05 g GDH，搅拌后加入 1 g N-Cbz-3-哌啶酮；调整并控制反应液温度 25 ℃，连续搅拌24 小时；
后处理条件同实施例 1 。所得黄色粘稠液体称重得 0.99 g，粗收率为 99.20%。所得液体即产品 (R)-N-Cbz-3-羟基哌啶，经高效液相色谱法分析，对映体过量值 99.82 %。分析条件同实施例 1 。
实施例4
在 50 mL 玻璃夹套反应瓶中，加入 20mL 水，0.212 g KH2PO4和 0.557 g K2HPO4，搅拌直至固体溶清；加入氢氧化钾调节pH值到7.0；向反应液中加入 1 g 葡萄糖、1 g 异丙醇，0.05 g 酮还原酶（从来源于高加索酸奶乳杆菌的酮还原酶基因（GenBank:AY267012.1）重组于大肠杆菌的基因工程菌株发酵提取所得），0.01g NADP、0.01g NAD和0.05 g GDH，搅拌后加入 1 g N-Cbz-3-哌啶酮；调整并控制反应液温度 25 ℃，连续搅拌24 小时；
用 20 mL 二氯甲烷萃取反应液，收集有机相。所得有机相用饱和氯化钠溶液洗去异丙醇后，加入少量无水硫酸钠除水后过滤，在 30 ℃减压蒸馏浓缩。所得白色固体称重得0.98 g，粗收率为 97.03%。所得液体即产品 (R)-N-Cbz-3-羟基哌啶，经高效液相色谱法分析，对映体过量值 99.85 %。分析条件同实施例 1 。产品液相色谱法图谱见图2，产品液相色谱质谱联用法图谱见图3，产品的核磁图谱见图4。
实施例5
在 50 mL 玻璃夹套反应瓶中，加入 20mL 水，0.212 g KH2PO4和 0.557 g K2HPO4，搅拌直至固体溶清；加入氢氧化钾调节pH值到7.0；向反应液中加入 1 g 葡萄糖、1 g 异丙醇，0.05 g 酮还原酶（从来源于高加索酸奶乳杆菌的酮还原酶基因（GenBank:AY267012.1）重组于大肠杆菌的基因工程菌株发酵提取所得），0.01g NADP、0.01g NAD和0.05 g GDH，搅拌后加入 1 g N-Cbz-3-哌啶酮；调整并控制反应液温度 37 ℃，连续搅拌24 小时；
用 20 mL 二氯甲烷萃取反应液，收集有机相。所得有机相用饱和氯化钠溶液洗去异丙醇后，加入少量无水硫酸钠除水后过滤，在 30 ℃减压蒸馏浓缩。所得白色固体称重得0.96 g，粗收率为 95.05%。所得液体即产品 (R)-N-Cbz-3-羟基哌啶，经高效液相色谱法分析，对映体过量值 99.15 %。分析条件同实施例 1 。
实施例6
在 50 mL 玻璃夹套反应瓶中，加入 20mL 水，0.212 g KH2PO4和 0.557 g K2HPO4，搅拌直至固体溶清；加入氢氧化钾调节pH值到8.0；向反应液中加入 1 g 葡萄糖、1 g 异丙醇，0.05 g 酮还原酶（从来源于高加索酸奶乳杆菌的酮还原酶基因（GenBank:AY267012.1）重组于大肠杆菌的基因工程菌株发酵提取所得），0.01g NADP、0.01g NAD和0.05 g GDH，搅拌后加入 1 g N-Cbz-3-哌啶酮；调整并控制反应液温度 37 ℃，连续搅拌24 小时；
用 20 mL 二氯甲烷萃取反应液，收集有机相。所得有机相用饱和氯化钠溶液洗去异丙醇后，加入少量无水硫酸钠除水后过滤，在 30 ℃减压蒸馏浓缩。所得白色固体称重得0.96 g，粗收率为 95.05%。所得液体即产品 (R)-N-Cbz-3-羟基哌啶，经高效液相色谱法分析，对映体过量值 97.02 %。分析条件同实施例 1 。
实施例7
在 1 L 玻璃夹套反应瓶中，加入400 mL 水，10.6 g KH2PO4和 27.8 g K2HPO4，搅拌直至固体溶清；搅拌直至固体溶清；加入氢氧化钾调节pH值到7.0；向反应液中加入 30 g 葡萄糖、30 g 异丙醇，2.5 g 酮还原酶冻干粉，0.5 g NADP、0.5 g NAD和 2.5 g GDH，搅拌均匀后加入50 g N-Cbz-3-哌啶酮；调整并控制反应液温度 25℃，连续搅拌 24 小时；
后处理条件同实施例 4 。所得白色固体称重得 48.33g，粗收率为 95.70%。所得液体即产品 (R)-N-Cbz-3-羟基哌啶，经高效液相色谱法分析，对映体过量值 99.82 %。分析条件同实施例 1 。
本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。
序列表
<110> 上海合全药物研发有限公司
上海合全药业股份有限公司
常州合全药业有限公司
常州合全新药研发有限公司
<120> 生物催化制备(R)-1-N-苯甲氧羰基-3-羟基哌啶的方法
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 252
<212> PRT
<213> 高加索酸奶乳杆菌(Lactobacillus kefir)
<400> 1
Met Thr Asp Arg Leu Lys Gly Lys Val Ala Ile Val Thr Gly Gly Thr
1 5 10 15
Leu Gly Ile Gly Leu Ala Ile Ala Asp Lys Phe Val Glu Glu Gly Ala
20 25 30
Lys Val Val Ile Thr Gly Arg His Ala Asp Val Gly Glu Lys Ala Ala
35 40 45
Lys Ser Ile Gly Gly Thr Asp Val Ile Arg Phe Val Gln His Asp Ala
50 55 60
Ser Asp Glu Ala Gly Trp Thr Lys Leu Phe Asp Thr Thr Glu Glu Ala
65 70 75 80
Phe Gly Pro Val Thr Thr Val Val Asn Asn Ala Gly Ile Ala Val Ser
85 90 95
Lys Ser Val Glu Asp Thr Thr Thr Glu Glu Trp Arg Lys Leu Leu Ser
100 105 110
Val Asn Leu Asp Gly Val Phe Phe Gly Thr Arg Leu Gly Ile Gln Arg
115 120 125
Met Lys Asn Lys Gly Leu Gly Ala Ser Ile Ile Asn Met Ser Ser Ile
130 135 140
Glu Gly Phe Val Gly Asp Pro Thr Leu Gly Ala Tyr Asn Ala Ser Lys
145 150 155 160
Gly Ala Val Arg Ile Met Ser Lys Ser Ala Ala Leu Asp Cys Ala Leu
165 170 175
Lys Asp Tyr Asp Val Arg Val Asn Thr Val His Pro Gly Tyr Ile Lys
180 185 190
Thr Pro Leu Val Asp Asp Leu Glu Gly Ala Glu Glu Met Met Ser Gln
195 200 205
Arg Thr Lys Thr Pro Met Gly His Ile Gly Glu Pro Asn Asp Ile Ala
210 215 220
Trp Ile Cys Val Tyr Leu Ala Ser Asp Glu Ser Lys Phe Ala Thr Gly
225 230 235 240
Ala Glu Phe Val Val Asp Gly Gly Tyr Thr Ala Gln
245 250
<210> 2
<211> 759
<212> DNA
<213> 高加索酸奶乳杆菌(Lactobacillus kefir)
<400> 2
atgactgatc gtttaaaagg caaagtagca attgtaactg gcggtacctt gggaattggc 60
ttggcaatcg ctgataagtt tgttgaagaa ggcgcaaagg ttgttattac cggccgtcac 120
gctgatgtag gtgaaaaagc tgccaaatca atcggcggca cagacgttat ccgttttgtc 180
caacacgatg cttctgatga agccggctgg actaagttgt ttgatacgac tgaagaagca 240
tttggcccag ttaccacggt tgtcaacaat gccggaattg cggtcagcaa gagtgttgaa 300
gataccacaa ctgaagaatg gcgcaagctg ctctcagtta acttggatgg tgtcttcttc 360
ggtacccgtc ttggaatcca acgtatgaag aataaaggac tcggagcatc aatcatcaat 420
atgtcatcta tcgaaggttt tgttggtgat ccaactctgg gtgcatacaa cgcttcaaaa 480
ggtgctgtca gaattatgtc taaatcagct gccttggatt gcgctttgaa ggactacgat 540
gttcgggtta acactgttca tccaggttat atcaagacac cattggttga cgatcttgaa 600
ggggcagaag aaatgatgtc acagcggacc aagacaccaa tgggtcatat cggtgaacct 660
aacgatatcg cttggatctg tgtttacctg gcatctgacg aatctaaatt tgccactggt 720
gcagaattcg ttgtcgatgg tggatacact gctcaataa 759
Claims (10)
1.一种生物催化制备 (R)-1-N-苯甲氧羰基-3-羟基哌啶的方法，其特征是在以异丙醇或/和葡萄糖作为氢源，醇脱氢酶作为辅酶的条件下，通过酶催化转化N-Cbz-3-哌啶酮直接制备式II的(R)-N-Cbz-3-羟基哌啶；反应式如下：
。
2.如权利要求 1 所述的方法，其特征是还包括以常规方法分离出式II所述的还原产物。
3.如权利要求 1 所述的方法，其特征是其中所述反应在有机溶剂和水的混合物，或纯水中进行。
4.如权利要求 1 所述的方法，其特征是其中所述反应在 pH 范围为 7~9，所述反应在温度为15~60℃ 的条件下进行。
5.如权利要求 4所述的方法，其特征是其中pH=7.0，所述反应在温度为25℃条件下进行。
6.如权利要求 1 所述的方法，其特征是其中所述酶是酮还原酶、醛酮还原酶、羰基还原酶或醇脱氢酶中的一种。
7.如权利要求6所述的方法，其特征是所述酮还原酶为来源于高加索酸奶乳杆菌或来源于将所述菌种的基因重组于大肠杆菌中。
8.如权利要求 1 所述的方法，其特征是其中所述的辅酶为选自NAD、NADH、GDH、NADP或NADPH的任意一种或它们的组合。
9.如权利要求 8所述的方法，其特征是其中所述的辅酶为NADP+NAD+GDH的组合。
10.如权利要求1所述的方法，其中的氢源选自异丙醇或/和葡萄糖再添加葡萄糖脱氢酶。
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Application publication date: 20180112 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |