JP7136765B2 - オートファジー誘導剤とその用途 - Google Patents
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Description
ヒト由来の細胞を用いた免疫細胞化学染色法により、環状グルコオリゴ糖のオートファジー誘導作用について調べた。すなわち、正常ヒト新生児包皮角化細胞株であるNHEK細胞(製品番号:KK-4009、クラボウ社製)を、無血清細胞培養用培地(商品名『EpiLife培地』、製品番号:M-EPI-500-CA、ギブコ社製)に増殖因子(EpiLife Defined Growth Supplement(EDGS)(製品番号:S-012-5、ギブコ社製)を添加した培地を用いて、細胞濃度が1.0×105個/0.4mL/ウェルとなるように、予めタイプIVゼラチン(商品名『セルマトリックス タイプ IV』、新田ゼラチン社製)で表面を被覆しておいた、8穴プレート(商品名『Lab-Tek II チャンバー』、カタログ番号:154534、ヌンク社製)の各ウェルに播種し、37℃に設定された5%v/vCO2インキュベーター内で一晩培養した。次いで、各ウェル中の培地を除去した後、環状グルコオリゴ糖として、特許第4919198号公報の実験24に開示された方法に準じて得た結晶状粉末の環状四糖(純度99.9%のCNN)を用い、これを濃度50mMで含むEpiLife培地を各ウェルに添加し、48時間培養した。次いで、培養後の細胞に-20℃に冷却したメタノールを添加し、-20℃の冷凍室にて10分間冷却して細胞を固定した後、免疫細胞化学染色に供した。染色は、細胞を一次抗体(商品名『抗LC3B抗体』、CSTコード番号:2775、セル・シグナリング・テクノロジー社製)と4℃で一晩接触させ、次いで、蛍光標識した二次抗体(商品名『Alexa Fluor標識ヤギ抗ウサギIgG(H+L)抗体』、カタログ番号:A-11012、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)と室温で1時間反応させ、次いで、蛍光核酸染色剤(商品名『Hoechst 33342』、製品番号:861405、シグマアルドリッチ社製)で核染色し、細胞を識別し易くした後、グリセロールを濃度50%で含有する、マグネシウム及びカルシウム不含有のリン酸緩衝生理食塩水(以下、「PBS(-)」と言う。]を添加し、システム生物顕微鏡(商品名『BX53F』、オリンパス社製)を用いて、前記蛍光標識した二次抗体から発せられる蛍光を顕微鏡観察するとともに、その視野内の培養細胞を顕微鏡用デジタルカメラ(商品名『DP80』、オリンパス社製)にて撮影した。また、CNNに代えて、オートファジー誘導作用を有さないことが知られているラクトース(純度98%、和光純薬工業社製)、又はオートファジー誘導作用を有することが知られているα,α-トレハロース(商品名『TREHALOSE,ENDOTOXIN FREE』、純度99.0%以上、コード番号:TH223、株式会社林原製)を、それぞれ濃度50mMで含む培地を用いた以外は、CNNの場合と同様にして試験に供し、蛍光顕微鏡観察を行うとともに、その視野内の培養細胞を顕微鏡用デジタルカメラにて撮影した。更に、対照として、CNN、ラクトース、及びα,α-トレハロースのいずれも含まない培地を用いる系を設け、CNNの場合と同様にして、蛍光顕微鏡観察を行うとともに、その視野内の培養細胞を顕微鏡用デジタルカメラにて撮影した。顕微鏡用デジタルカメラにて撮影した画像を図1に示す。
LC3Bと同様、オートファジー活性化の指標であるLC3B-IIを指標とし、環状グルコオリゴ糖(CNN、CMM、又はICG5)を濃度10mM、25mM、又は50mM含む培地中でヒト由来の細胞を培養し、細胞内LC3B-IIを定量することにより、CNN、CMM、及びICG5によるオートファジー誘導作用について調べた。本試験において、CNNは、実験1で用いたと同じものを、CMMは、特許第4568035号公報の実験14に開示された方法に準じて得た純度98.9%のものを、また、ICG5は、特許第4983258号公報の実験1に開示された方法準じて得た純度99%のものを用いた。
ヒト結腸腺癌細胞(Caco-2細胞)に代えて、ヒト胃癌細胞株(MKN45細胞、JCRB細胞バンク登録番号:JCRB0254)を細胞濃度が1.6×104個/0.8mL/ウェルとなるように播種した以外は実験2と同様にして、環状グルコオリゴ糖(CNN、CMM、又はICG5)によるオートファジー誘導作用を調べた。結果は図3に示す。なお、図3において、ウエスタンブロッティング後に化学発光法で検出したバンドの画像は割愛した。
環状グルコオリゴ糖の存在下でヒト細胞を培養したとき、オートファジックフラックスが進行しているか否かを調べるために以下の実験を行った。なお、環状グルコオリゴ糖は、前記実験2で用いたと同じ、CNN、CMM、及びICG5を用いた。
本実験においては、実験4で確認された、オートファジックフラックス進行下での環状グルコオリゴ糖によるオートファジー誘導作用について、LC3Bの膜結合型蛋白質であるLC3B-IIを指標にして、定量的に調べた。すなわち、EpiLife培地に増殖因子[EpiLife Defined Growth Supplement(EDGS)]を添加した培地を用いて、NHEK細胞を細胞濃度が1.0×105個/1.5mL/ウェルとなるように、予めタイプIVゼラチンで表面を被覆しておいた12穴プレ-ト(商品名『12ウェルマルチプルウェルプレート』、製品番号:3513、コースター社製)の各ウェルに播種し、37℃の5%v/vCO2インキュベーター内で一晩培養した。次いで、各ウェル中の培地を除去し、濃度10mMのNH4Clの存在下、前記実験1で用いたと同じCNN又はα,α-トレハロースを濃度50mMで含む培地を各ウェルに1.2mLずつ加えた。なお、NH4Clは、リソソーム阻害剤として用いた。細胞を37℃の5%v/vCO2インキュベーター内で2日間培養した後、各ウェル中の培地を除去し、細胞をPBS(-)で洗浄後、SDSサンプルバッファー溶液を各ウェル当たり300μL加え、実験2と同様にして細胞抽出処理を行い、SDS-PAGE用サンプルを調製し、実験2と同様にして、SDS-PAGEとウエスタンブロッティングに供し、LC3B-IIの発現量を対照に対する相対値で求めた。対照として、NH4Cl、CNN、及びα,α-トレハロースのいずれも含まない培地を用いる系を設けた。結果は、図5に示す。
実験1乃至5において、CNNが、顕著なオートファジー誘導作用を有することを培養細胞試験(生体外試験)により確認した。引き続き、本実験においては、実験動物を用いる生体内試験により、CNNによるオートファジー誘導作用について、オートファジー活性化の指標であるLC3B-IIを指標にして調べた。なお、本実験において、CNNは前記実験1で用いたと同じものを用いた。
対照1、対照2、及びA乃至F群の各マウスの腎臓組織サンプルそれぞれにつき、腎臓組織重量の3乃至10倍量のRIPA緩衝液(製造元コード:188-02453、和光純薬工業社製)と前記RIPA緩衝液の1/100量のプロテアーゼ阻害剤カクテル(商品コード:25955-11、ナカライテスク社販売)の混合液を加えてホモジネートし、30分間氷冷した後、4℃下、10,000prmで20分間遠心分離し、上清を回収し、上清中の総蛋白質量を『PierceTM BCA Protein Assay Kit』(カタログ番号:23227、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)を用いて定量した。別途、対照1、対照2、及びA乃至F群の各マウスの腎臓組織サンプルそれぞれに、SDSサンプルバッファー[2%SDS、10%グリセリン、及びジチオスレイトール(DTT)50mM含有62.5mMトリス-塩酸緩衝液(pH6.8)]を加えて細胞抽出液を得、各サンプルをそれぞれ、常法によりSDS-PAGEに供した後、蛋白質をポリフッ化ビニリデン(PVDF)膜上へ転写した。転写後の膜を免疫実験用ブロッキング剤(商品名『ブロックエース』、DSファーマバイオメディカル社販売)でブロッキングした後、LC3B-IIを下記表2に示す一次抗体、二次抗体、及びウェスタンブロッティング検出システム(商品名『ECL Prime』、GEヘルスケア社製)と反応させ、化学発光用フィルム(商品名『Hyperfilm ECL』、GEヘルスケア社製)により前記LC3B-IIのバンドを検出した。次いで、実験2と同様にして、各検出バンドを画像解析ソフト『ImageJ』を用いて解析し、対照1又は対照2におけるLC3B-IIのバンド強度を「1」とし、これに対する相対値を求めた。なお、LC3B-IIの発現量をバンド強度に基づいて比較定量するに際し、実験2と同様、内部標準としてβ-アクチンを用い、そのバンド強度に対するLC3B-IIのバンド強度の比に基づいてLC3B-IIの発現量を標準化した。結果は、図6に示す。
(1)環状グルコオリゴ糖は、NHEK細胞において、オートファジー活性化の指標であるLC3Bの発現量を顕著に増加させた。
(2)環状グルコオリゴ糖は、Caco-2細胞において、オートファジー活性化の指標であるLC3B-IIの発現量を顕著に増加させた。
(3)環状グルコオリゴ糖は、MKN45細胞において、オートファジー活性化の指標であるLC3B-IIの発現量を顕著に増加させた。
(4)環状グルコオリゴ糖は、Caco-2細胞において、リソソーム阻害剤であるNH4Cl存在下/非存在下で、オートファジー活性化の指標であるLC3Bの発現量を顕著に増加させ、その際、オートファジックフラックスが進行していた。
(5)環状グルコオリゴ糖は、NHEK細胞において、リソソーム阻害剤であるNH4Cl存在下でオートファジー活性化の指標であるLC3B-IIの発現量を顕著に増加させ、その際、オートファジックフラックスが進行していた。
(6)環状グルコオリゴ糖は、実験動物を用いた生体内試験において、オートファジー活性化の指標であるLC3B-IIの発現量を有意ないしは顕著に増加させた。また、CNNによるオートファジー誘導作用は、オートファジックフラックス進行下での作用であり、しかも、その作用は、オートファジー誘導作用を有することが知られているα,α-トレハロースと同程度に強い作用であった。
無水物換算で、特許第4919198号公報の実験24に開示された方法で得た結晶状粉末の環状四糖(純度99.9%のCNN)、特許第4568035号公報の実験14に開示された方法で得た結晶状粉末の環状四糖(純度99.9%のCMM)、又は特許第4983258号公報の実験1に開示された方法で得た粉末状の環状五糖(純度99%のICG5)を200質量部と、ショ糖脂肪酸エステル1質量部とを均一に混合し、得られた3種類の混合物をそれぞれ、顆粒成形機にかけ、常法に従って、1gずつ分包し、3種類の本発明の顆粒状のオートファジー誘導剤を得た。本品は、顕著なオートファジー誘導作用を発揮することから、オートファジーの異常に起因する各種疾患又は症状の予防、治療、及び/又は緩和に有利に用いることができる。また、本品は、室温保存下、1年以上もの比較的長期間に亘って、変質劣化の懸念も無く、安定である。
無水物換算で、特許第4568035号公報の実験14に開示された方法で得た結晶状粉末の環状四糖(純度99.9%のCMM)1gを精製水10mLに溶解し、常法に従って、精密ろ過し、無菌的に100mL容滅菌容器に充填し、本発明の液状のオートファジー誘導剤を得た。本品は、顕著なオートファジー誘導作用を発揮することから、オートファジーの異常に起因する各種疾患又は症状の予防、治療、及び/又は緩和に有利に用いることができる。また、本品は、室温保存下、1年以上もの比較的長期間に亘って、変質劣化の懸念も無く、安定である。
無水物換算で、特許第4568035号公報の実験14に開示された方法で得た結晶状粉末の環状四糖(純度99.9%のCMM)1質量部と、α,α-トレハロース含水結晶(登録商標『トレハ』、株式会社林原製)0.5質量部とを均一に混合し、常法に従って、打錠成形機にかけ、1錠250mgの本発明の錠剤状のオートファジー誘導剤を得た。本品は、CMMとα,α-トレハロースの作用とが相俟って、それら単独の場合と比べより顕著なオートファジー誘導作用を発揮することから、オートファジーの異常に起因する各種疾患又は症状の予防、治療、及び/又は緩和に有利に用いることができる。また、本品は、適度の甘味を有するので、口当たりが良く、室温保存下、1年以上もの比較的長期間に亘って、変質劣化の懸念も無く、安定である。
無水物換算で、特許第4919198号公報の実験24に開示された方法で得た結晶状粉末の環状四糖(純度99.9%のCNN)1質量部と、特許第4568035号公報の実験14に開示された方法で得た結晶状粉末の環状四糖(純度99.9%のCMM)1質量部と、増粘安定剤(商品名『プルラン』、株式会社林原製)0.1質量部とを均一に混合し、打錠成形機にかけ、1錠300mgの本発明の錠剤状のオートファジー誘導剤を得た。本品は、顕著なオートファジー誘導作用を発揮することから、オートファジーの異常に起因する各種疾患又は症状の予防、治療、及び/又は緩和に有利に用いることができる。また、本品は、室温保存下、1年以上もの比較的長期間に亘り、変質劣化の懸念が無く、安定である。
無水物換算で、特許第4568035号公報の実験14に開示された方法で得た結晶状粉末の環状四糖(純度99.9%のCMM)1質量部と、特許第4983258号公報の実験1に開示された方法で得た粉末状の環状五糖(純度99%のICG5)を1質量部とを均一に混合し、一袋当たり5g含むように容器に充填し、本発明の粉末状のオートファジー誘導剤を得た。本品は、顕著なオートファジー誘導作用を発揮することから、オートファジーの異常に起因する各種疾患又は症状の予防、治療、及び/又は緩和に有利に用いることができる。また、本品は、口当たりが良く、これをそのまま、或いは水などに溶解し、容易に経口摂取できる。更に、本品は、室温下で1年以上もの比較的長期間に亘って、変質劣化の懸念も無く、安定である。
無水物換算で、特許第4919198号公報の実験24に開示された方法で得た結晶状粉末の環状四糖(純度99.9%のCNN)2質量部と、特許第4983258号公報の実験1に開示された方法で得た粉末状の環状五糖(純度99%のICG5)を1質量部とを0.05Mリン酸緩衝生理食塩水7質量部に溶解し、常法によりpHを7.2に調整後、膜濾過し、除菌し、無菌的に5mLずつアンプルに封入して、本発明のパイロジェンフリーの注射用オートファジー誘導剤を得た。本品は、顕著なオートファジー誘導作用を発揮することから、オートファジーの異常に起因する各種疾患又は症状の予防、治療、及び/又は緩和に有利に用いることができる。また、本品は、室温保存下、1年以上もの比較的長期間に亘って、変質劣化の懸念も無く、安定である。
Claims (5)
- 有効成分として、サイクロ{→6)-α-D-グルコピラノシル-(1→3)-α-D-グルコピラノシル-(1→6)-α-D-グルコピラノシル-(1→3)-α-D-グルコピラノシル-(1→}の構造を有する非還元性の環状四糖、
サイクロ{→6)-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-α-D-グルコピラノシル-(1→6)-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-α-D-グルコピラノシル-(1→}の構造を有する非還元性の環状四糖、及び
サイクロ{→6)-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-α-D-グルコピラノシル-(1→4)-α-D-グルコピラノシル-(1→}の構造を有する非還元性の環状五糖
から選ばれる1種又は2種以上の環状グルコオリゴ糖を含んでなる、
オートファジーの異常に起因する疲労、睡眠不足、又は冷え性を予防、治療、及び/又は緩和するためのオートファジー誘導剤。 - 前記環状グルコオリゴ糖を無水物換算で0.1質量%以上含んでなる請求項1に記載のオートファジー誘導剤。
- 更に、α,α-トレハロース、α,β-トレハロース、及びβ,β-トレハロースから選ばれる1種又は2種以上を含んでなる、請求項1又は2に記載のオートファジー誘導剤。
- 前記α,α-トレハロース、α,β-トレハロース、及びβ,β-トレハロースから選ばれる1種又は2種以上を、無水物換算での合計で、0.1質量%以上含んでなる、請求項3に記載のオートファジー誘導剤。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載のオートファジー誘導剤を含んでなる、食品、健康食品、保健機能食品、機能性表示食品、栄養機能食品、特定保健用食品、飼料、餌料、ペットフード、化粧品、医薬品、又は医薬部外品の形態にある、オートファジー誘導用組成物であって、
オートファジーの異常に起因する疲労、睡眠不足、又は冷え性を予防、治療、及び/又は緩和するためのオートファジー誘導用組成物。
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