JP7109684B2 - 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法 - Google Patents

含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7109684B2
JP7109684B2 JP2021553686A JP2021553686A JP7109684B2 JP 7109684 B2 JP7109684 B2 JP 7109684B2 JP 2021553686 A JP2021553686 A JP 2021553686A JP 2021553686 A JP2021553686 A JP 2021553686A JP 7109684 B2 JP7109684 B2 JP 7109684B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
butyl group
general formula
fluorine
following general
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021553686A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021085540A1 (ja
Inventor
淳弥 清野
理恵 青津
敬介 小金
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Unimatec Co Ltd
Original Assignee
Unimatec Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Unimatec Co Ltd filed Critical Unimatec Co Ltd
Publication of JPWO2021085540A1 publication Critical patent/JPWO2021085540A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7109684B2 publication Critical patent/JP7109684B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

本発明は、含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法に関する。
従来から、含フッ素ピリミジン化合物は種々の生物活性を有することが報告されている。なかでも、ピリミジン環の２位にフラン環構造を有する化合物について、医薬・農薬分野においての使用が有望視されている。
より具体的には、非特許文献１には２－（２－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が抗菌活性を有することが報告されており、非特許文献２には２－（２－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が心不全や腎不全の治療に有効であることが報告されている。また、非特許文献３には２－（２－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が急性骨髄性白血病の進行抑制や腫瘍の転移抑制に有効であること、非特許文献４には２－（２－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が抗腫瘍活性を有することが報告されている。
非特許文献５および６、ならびに特許文献１には２－（３－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が抗腫瘍活性を有することが報告され、特許文献２には２－（３－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が膵炎の治療に有効であることが報告されている。
従来から、ピリミジン環の５位にトリフルオロメチル基を有し、４位および６位に置換基を有するピリミジン化合物の合成法が検討されている。より具体的には、非特許文献７にはトリフルオロヨードメタンを使用した合成法、非特許文献８にはトリフルオロ酢酸を使用した合成法、非特許文献９には５－（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム塩（梅本試薬）を使用した合成法が報告されている。また、非特許文献１０にはトリフルオロメタンスルホン酸誘導体を使用した合成法、特許文献３にはトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（Ｌａｎｇｌｏｉｓ試薬）を使用した合成法、特許文献４には（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬）を使用した合成法が報告されている。
中国特許出願公開第１０８５０３６２３号明細書 中国特許出願公開第１０８２９９４６５号明細書 中国特許出願公開第１０７２８６１４６号明細書 中国特許出願公開第１０８２１８７９３号明細書
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１９年、５６巻、４８５～４９２頁 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１９年、２９巻、５６３～５６９頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８年、６１巻、６５１８～６５４５頁 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８年、２６巻、４２３４～４２３９頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１９年、６２巻、１５７７～１５９２頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８年、３３巻、１０８９～１０９４頁 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１８年、５４巻、１３６６２～１３６６５頁 ＡＣＳ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２０１８年、８巻、２８３９～２８４３頁 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１８年、２０巻、１６９３～１６９７頁 Ｎａｔｕｒｅ，２０１１年、４８０巻、２２４～２２８頁
２－フラニル－ピリミジン構造を有する化合物について、その生物活性や構造拡張性の更なる向上を目的としてピリミジン環構造の４位、５位、および６位に置換基を有する化合物が有望視されている。
しかし、従来、反応性や選択性の面から、５位に含フッ素置換基を、２位に置換基として複素環を有し、４位および６位に置換基を有する含フッ素ピリミジン化合物の製造は困難であり、このような含フッ素ピリミジン化合物は報告されていなかった。このため、４位、５位、および６位に置換基を有し、２位にフラン環構造を有する含フッ素ピリミジン化合物、およびその製造方法を確立することが望まれていた。
そこで、本発明者らは、特定の原料を反応させることにより、ピリミジン環上の２つの窒素原子の間の２位にフラン環構造を導入できることを発見し、本発明を完成させるに至ったものである。すなわち、本発明は、従来から知られていなかった、４位、５位、および６位に置換基を有し、２位に置換基としてフラン環構造を有する新規な含フッ素ピリミジン化合物、および、該含フッ素ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供するものである。
本発明の要旨構成は、以下のとおりである。
［１］下記一般式（１）または（２）で表される、含フッ素ピリミジン化合物。
Figure 0007109684000001
 （上記一般式（１）および（２）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
［２］前記Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基である、上記［１］に記載の含フッ素ピリミジン化合物。
［３］（ａ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
Figure 0007109684000002
 （ｂ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
Figure 0007109684000003
 （上記一般式（１）～（５）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
［４］（ｃ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
Figure 0007109684000004
 （ｄ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
Figure 0007109684000005
 （上記一般式（１）～（２）および（４）～（６）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、
Ｚは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
［５］前記Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基である、上記［３］または［４］に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
４位、５位、および６位に置換基を有し、２位に置換基としてフラン環構造を有する、新規な含フッ素ピリミジン化合物、および、該含フッ素ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供することができる。
（含フッ素ピリミジン化合物）
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は下記一般式（１）または（２）で表される。
Figure 0007109684000006
 （上記一般式（１）および（２）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）。一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物ではピリミジン環の２位に置換基として、単環のフリル基が存在しても良いし、フラン環を一部に含む縮合複素環基が存在してもよい。
Ｒは炭素数１～１２の、炭素原子および水素原子からなる炭化水素基であれば特に限定されず、鎖状炭化水素基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基などを挙げることができる。鎖状炭化水素基は合計の炭素数が１～１２であれば特に限定されず、分岐した鎖状炭化水素基であっても、分岐していない鎖状炭化水素基であってもよい。芳香族炭化水素基は合計の炭素数が５～１２であれば特に限定されず、置換基を有する芳香族炭化水素基であっても、置換基を有さない芳香族炭化水素基であってもよい。また、芳香族炭化水素基は、縮合多環構造を有していてもよい。脂環式炭化水素基は合計の炭素数が３～１２であれば特に限定されず、置換基を有する脂環式炭化水素基であっても、置換基を有さない脂環式炭化水素基であってもよい。また、脂環式炭化水素基は、橋かけ環構造を有していてもよい。
鎖状炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等のアルキル基；
エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基等のアルケニル基；
エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等のアルキニル基等を挙げることができる。
芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基を挙げることができる。
脂環式炭化水素基としては、飽和又は不飽和の環状の炭化水素基が挙げられ、環状の炭化水素基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アダマンチル基、ノルボルニル基等を挙げることができる。
好ましくはＲは、炭素数１～１０のアルキル基であるのがよい。Ｒが炭素数１～１０のアルキル基であることにより、含フッ素ピリミジン化合物の原料である一般式（３）のフルオロイソブチレン誘導体、および一般式（６）のフルオロイソブタン誘導体を容易に調製することができる。
Ｘ、Ｙであるハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを挙げることができる。Ｘ、Ｙである－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）に含まれるＡ１は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ｘ、Ｙである－ＮＡ１Ａ２に含まれるＡ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ａ１、Ａ２が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。より具体的には、－ＳＯｍＡ１は、メタンスルフォニル基とすることができる。
Ｘ、Ｙである－ＣＯＯＡ１に含まれるＡ１は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基であり、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。より具体的には、－ＣＯＯＡ１は、メトキシカルボニル基とすることができる。
Ｘ、Ｙである－ＣＯＮＡ１Ａ２に含まれるＡ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ａ１、Ａ２が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。ＸおよびＹは水素原子であることが好ましい。
上記一般式（１）および（２）において、フラン環構造上に置換基として存在するＸ、Ｙが隣接する場合、ＸとＹが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と共に環を形成しても良い。ＸとＹが結合して環を形成する場合には、ピリミジン環上の２位に置換基として、酸素原子を含む縮合複素環基が存在する含フッ素ピリミジン化合物を挙げることができる。この場合、ピリミジン環上の２位に存在する置換基としては、ベンゾフラニル基を挙げることができる。一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は、ピリミジン環の２位に特定の置換基（フリル基またはフラン環を一部に含む縮合複素環基）、ピリミジン環の４位、５位、および６位上に特定の置換基（－ＯＲ、－ＣＦ３、－Ｆ）を有するため、構造拡張性の観点から優れた効果を有することができる。特に、所望の生物活性（例えば、ホルモンや酵素の阻害活性、殺菌活性、殺虫活性、除草活性）を期待できる。ピリミジン環の２位上に位置するフラン環構造は２－フリル基、３－フリル基、またはフラン環を一部に含む縮合複素環基として存在し、該フラン環構造はさらに置換基を有していても、有していなくてもよい。フラン環構造が置換基を有することにより、一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物に更なる特性を付与することができる。また、ピリミジン環の４位および６位上の置換基は異なる基（－ＯＲと－Ｆ）であるため、非対称な構造へ容易に誘導体化を行うことができ、中間体としての使用も期待することができる。より具体的には、酸性条件下で含フッ素ピリミジン化合物を反応させることにより－ＯＲを修飾して誘導体を得ることができる。また、塩基性条件下で含フッ素ピリミジン化合物を反応させることにより－Ｆを修飾して誘導体を得ることができる。一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は例えば、有機半導体、液晶などの電子材料の分野において有用である。
（含フッ素ピリミジン化合物の製造方法）
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法は、
（ａ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
Figure 0007109684000007
 （ｂ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
Figure 0007109684000008
 （上記一般式（１）～（５）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
を有する。
上記一般式（１）～（３）におけるＲは炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。また、工程（ａ）および（ｂ）の一般式（１）、（２）、（４）および（５）において、上述したように、ＸおよびＹが隣接する場合には、ＸおよびＹは互いに結合してこれらが結合する炭素原子と共に環を形成していてもよい。
一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（４）で表される化合物との、上記（ａ）の反応は、下記反応式（Ａ）として表される。
Figure 0007109684000009
一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（５）で表される化合物との、上記（ｂ）の反応は、下記反応式（Ｂ）として表される。
Figure 0007109684000010
上記反応式（Ａ）および（Ｂ）において、一般式（４）および（５）の化合物はそれぞれ、塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（４）および（５）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）およびイミノ部分（＝ＮＨ）のうち少なくとも一方の部分が、カチオン化され（－ＮＨ３ ＋）および（＝ＮＨ２ ＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法では例えば、ハロゲン化水素捕捉剤の存在下で上記（ａ）および（ｂ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１）および（２）の含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。なお、上記（ａ）および（ｂ）の反応では、フルオロイソブチレン誘導体と、一般式（４）および（５）の化合物のアミジノ基との間で環状のピリミジン構造が形成される。該ピリミジン構造の２位には、一般式（４）および（５）の化合物のフラン環構造に由来する基が位置する。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブチレン誘導体に由来する－ＯＲ、ＣＦ３、およびＦが位置する。
ハロゲン化水素捕捉剤は、上記（Ａ）および（Ｂ）の反応式において一般式（４）および（５）の化合物中のアミジノ基に由来する水素原子と、（３）のフルオロイソブチレン誘導体に由来するフッ素原子とから形成されるフッ化水素（ＨＦ）を捕捉する機能を有する物質である。ハロゲン化水素捕捉剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムや、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン、メチルトリアザビシクロデセン、ジアザビシクロオクタンといった有機窒素誘導体を用いることができる。
上記（ａ）および（ｂ）の反応時の反応温度は、０～８０℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２５℃がさらに好ましい。上記（ａ）および（ｂ）の反応時の反応時間は、８～７２時間が好ましく、１２～４８時間がより好ましく、１６～３６時間がさらに好ましい。
上記（ａ）および（ｂ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホランといった非プロトン性極性溶媒、または、水といったプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテルといった非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記（ａ）および（ｂ）の反応の触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドといった第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。
他の実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法は、
（ｃ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
Figure 0007109684000011
 （ｄ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
Figure 0007109684000012
 （上記一般式（１）～（２）および（４）～（６）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、
Ｚは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
を有する。
上記工程（ｃ）および（ｄ）の一般式（１）～（２）および（４）～（６）の化合物におけるＡ１、Ａ２としては具体的に、上記工程（ａ）および（ｂ）の一般式（１）および（２）の化合物におけるＡ１、Ａ２と同様のものとすることができる。
上記一般式（１）、（２）および（６）におけるＲは炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。また、工程（ｃ）および（ｄ）の一般式（１）、（２）、（４）および（５）において、上述したように、ＸおよびＹが隣接する場合には、ＸおよびＹは互いに結合してこれらが結合する炭素原子と共に環を形成していてもよい。
一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（４）で表される化合物との、上記（ｃ）の反応は、下記反応式（Ｃ）として表される。
Figure 0007109684000013
一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（５）で表される化合物との、上記（ｄ）の反応は、下記反応式（Ｄ）として表される。
Figure 0007109684000014
上記反応式（Ｃ）～（Ｄ）において、一般式（４）および（５）の化合物はそれぞれ、塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（４）および（５）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）およびイミノ部分（＝ＮＨ）のうち少なくとも一方の部分が、カチオン化され（－ＮＨ３ ＋）および（＝ＮＨ２ ＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
他の実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法では例えば、上記（Ｃ）および（Ｄ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１）および（２）の含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。なお、上記（ｃ）および（ｄ）の反応では、フルオロイソブタン誘導体と、一般式（４）および（５）の化合物のアミジノ基との間で環状のピリミジン構造が形成される。該ピリミジン構造の２位には、一般式（４）および（５）の化合物のフラン環構造に由来する基が位置する。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブタン誘導体に由来する－ＯＲ、ＣＦ３、およびＦが位置する。
上記（ｃ）および（ｄ）の反応時の反応温度は、０～８０℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２５℃がさらに好ましい。上記（ｃ）および（ｄ）の反応時の反応時間は、８～７２時間が好ましく、１２～４８時間がより好ましく、１６～３６時間がさらに好ましい。上記（ｃ）および（ｄ）の反応では、上記（ａ）および（ｂ）と同様のハロゲン化水素捕捉剤を使用できる。
上記（ｃ）および（ｄ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホランといった非プロトン性極性溶媒、または、水といったプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテルといった非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記（ｃ）および（ｄ）の反応の触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドといった第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の概念および請求の範囲に含まれるあらゆる態様を含み、本発明の範囲内で種々に改変することができる。
次に、本発明の効果をさらに明確にするために、実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、ジクロロメタン７５ｇ、水７５ｇに２－アミジノフラン塩酸塩２５ｇ(０．１５ｍｏｌ)、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン２５ｇ(０．１２ｍｏｌ)を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないように５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（ハロゲン化水素捕捉剤）１２０ｍｌ(０．６０ｍｏｌ)を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間撹拌した後、有機相を分取した。有機相のジクロロメタンを減圧留去後、酢酸エチルに溶解させた溶液のカラム精製を行い、下記式（Ｅ）で表される目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）４．６ｇを得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は１４％であった。
Figure 0007109684000015
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２６２（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）１９Ｆ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５８．４４（ｄ，３Ｆ）、－６１．２２（ｄｄ，１Ｆ）
（実施例２）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、ジクロロメタン７５ｇ、水７５ｇに３－アミジノフラン塩酸塩１０ｇ(６１ｍｍｏｌ)、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１１ｇ(５５ｍｍｏｌ)を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないように５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（ハロゲン化水素捕捉剤）４８ｍｌ(０．２４ｍｏｌ)を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間撹拌した後、有機相を分取した。有機相のジクロロメタンを減圧留去後、酢酸エチルに溶解させた溶液のカラム精製を行い、下記式（Ｆ）で表される目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）２．０ｇを得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は１４％であった。
Figure 0007109684000016
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２６２（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ：８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）１９Ｆ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６） δｐｐｍ：－５８．４３（ｄ，３Ｆ）、－６２．１４（ｄｄ，１Ｆ）
（実施例３）
実施例１の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、ジクロロメタン７５ｇ、水７５ｇに２－アミジノフラン塩酸塩２５ｇ(０．１５ｍｏｌ)、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン２８ｇ(０．１２ｍｏｌ)を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないように５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（ハロゲン化水素捕捉剤）１５０ｍｌ(０．７５ｍｏｌ)を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間撹拌した後、有機相を分取した。有機相のジクロロメタンを減圧留去後、酢酸エチルに溶解させた溶液のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例１の生成物と同様であった。
（実施例４）
実施例２の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
氷水冷下、ジクロロメタン７５ｇ、水７５ｇに３－アミジノフラン塩酸塩１０ｇ(６１ｍｍｏｌ)、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン１３ｇ(５５ｍｍｏｌ)を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないように５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（ハロゲン化水素捕捉剤）６２ｍｌ(０．３１ｍｏｌ)を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間撹拌した後、有機相を分取した。有機相のジクロロメタンを減圧留去後、酢酸エチルに溶解させた溶液のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例２の生成物と同様であった。
（実施例５）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－クロロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
５－クロロフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．７ｇ（３．８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３８ｍｌに溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．９ｇ（４．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．６ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を加え室温で１６．５時間撹拌して、下記式（Ｇ）で表される式により、５－クロロフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－クロロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．８ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－クロロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－クロロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は７２．１％であった。
Figure 0007109684000017
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）
（実施例６）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ブロモ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
５－ブロモフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２７ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．８ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加え室温で２０．７時間撹拌して、下記式（Ｈ）で表される式により、５－ブロモフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ブロモ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ブロモ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ブロモ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は７５．３％であった。
Figure 0007109684000018
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３３９．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）
（実施例７）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メチル－３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
２－メチルフラン－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１８ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．２ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を加え室温で２３．７時間撹拌して、下記式（Ｉ）で表される式により、２－メチルフラン－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メチル－３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．０２ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メチル－３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メチル－３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は３．０％であった。
Figure 0007109684000019
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）
（実施例８）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ニトロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
５－ニトロフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．６ｇ（３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３４ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．８ｇ（３．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．３ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え室温で２３．８時間撹拌して、下記式（Ｊ）で表される式により、５－ニトロフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ニトロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ニトロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ニトロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は３４．１％であった。
Figure 0007109684000020
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３０６．８［Ｍ－Ｈ］－
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，３Ｈ）
（実施例９）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－メタンスルフォニル－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
５－メタンスルフォニルフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２３ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を加え室温で２３．５時間撹拌して、下記式（Ｋ）で表される式により、５－メタンスルフォニルフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－メタンスルフォニル－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－メタンスルフォニル－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－メタンスルフォニル－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は５０．９％であった。
Figure 0007109684000021
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）
（実施例１０）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メトキシカルボニル－４－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
５－カルバムイミドイルフラン－２－カルボン酸メチル塩酸塩０．６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌して、下記式（Ｌ）で表される式により、５－カルバムイミドイルフラン－２－カルボン酸メチル塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メトキシカルボニル－４－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メトキシカルボニル－４－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メトキシカルボニル－４－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は１６．２％であった。
Figure 0007109684000022
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）
（実施例１１）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ヨード－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
５－ヨードフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２６ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１６．７時間撹拌して、下記式（Ｍ）で表される式により、５－ヨードフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ヨード－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ヨード－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ヨード－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は６６．３％であった。
Figure 0007109684000023
得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）

Claims (3)

  1. 下記一般式（１）または（２）で表される、含フッ素ピリミジン化合物。
    Figure 0007109684000024
    （上記一般式（１）および（２）において、
    Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、またはｔ－ブチル基を表し、
    ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ニトロ基、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＣＯＯＡ １ を表し、Ａ １ は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、またはｔ－ブチル基を表す。）
  2. （ａ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
    Figure 0007109684000025
    （ｂ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
    Figure 0007109684000026
    （上記一般式（１）～（５）において、
    Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、またはｔ－ブチル基を表し、
    ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ニトロ基、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＣＯＯＡ １ を表し、Ａ １ は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、またはｔ－ブチル基を表す。）
    を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
  3. （ｃ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
    Figure 0007109684000027
    （ｄ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
    Figure 0007109684000028
    （上記一般式（１）～（２）および（４）～（６）において、
    Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、またはｔ－ブチル基を表し、
    ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ニトロ基、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＣＯＯＡ １ を表し、
    Ｚは、ハロゲン原子、－ＯＡ ３ 、－ＳＯ ｍ Ａ ４ （ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ ３ Ａ ４ を表し、
    Ａ１ は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、またはｔ－ブチル基を表し、
    Ａ ３ 、Ａ ４ はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
    を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
JP2021553686A 2019-11-01 2020-10-29 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法 Active JP7109684B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019199807 2019-11-01
JP2019199807 2019-11-01
PCT/JP2020/040661 WO2021085540A1 (ja) 2019-11-01 2020-10-29 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2021085540A1 JPWO2021085540A1 (ja) 2021-05-06
JP7109684B2 true JP7109684B2 (ja) 2022-07-29

Family

ID=75716361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021553686A Active JP7109684B2 (ja) 2019-11-01 2020-10-29 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240150329A1 (ja)
EP (1) EP4052759A4 (ja)
JP (1) JP7109684B2 (ja)
CN (1) CN114585618A (ja)
WO (1) WO2021085540A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007506746A (ja) 2003-09-24 2007-03-22 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション 抗癌剤としての５−アリールピリミジン類
US20150018353A1 (en) 2011-12-27 2015-01-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
WO2020116296A1 (ja) 2018-12-07 2020-06-11 ユニマテック株式会社 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL137324C (ja) * 1968-01-20
JPS59104364A (ja) * 1982-12-03 1984-06-16 Nippon Mektron Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製造法
WO1998056789A1 (en) * 1997-06-10 1998-12-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrimidinyl azole herbicides
DE10223337A1 (de) * 2002-05-25 2003-12-04 Covion Organic Semiconductors Verfahren zur Herstellung von hochreinen, tris-orthometallierten Organo-Iridium-Verbindungen
EP2338888A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
CN107286146B (zh) 2017-07-05 2020-07-31 上海肇钰医药科技有限公司 作为腺苷a2a受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途
CN108299465B (zh) 2018-03-05 2020-01-31 牡丹江医学院 一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法
CN108218793B (zh) 2018-04-14 2019-10-11 青岛农业大学 一种含氟嘧啶酮类化合物的合成方法
CN108503623A (zh) 2018-05-11 2018-09-07 四川大学 一种抑制prmt7的化合物及其制备方法与应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007506746A (ja) 2003-09-24 2007-03-22 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション 抗癌剤としての５−アリールピリミジン類
US20150018353A1 (en) 2011-12-27 2015-01-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
WO2020116296A1 (ja) 2018-12-07 2020-06-11 ユニマテック株式会社 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP4052759A1 (en) 2022-09-07
JPWO2021085540A1 (ja) 2021-05-06
WO2021085540A1 (ja) 2021-05-06
CN114585618A (zh) 2022-06-03
EP4052759A4 (en) 2023-12-20
US20240150329A1 (en) 2024-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6802416B2 (ja) 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
JP5848757B2 (ja) ２，２−ジフルオロエチル−１−ハロエタン類を用いてアルキル化することによる２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体の調製方法
JP7109684B2 (ja) 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
JP7439124B2 (ja) 含フッ素ピラゾール化合物およびその製造方法
KR20080102422A (ko) 이소우레아 니트로화 방법
CN106795082A (zh) 用于制备1‑(3,5‑二氯‑4‑氟‑苯基)‑2,2,2‑三氟‑乙酮的方法
KR20080090569A (ko) 니트로이소우레아 유도체의 개량된 제조방법
JP6336579B2 (ja) ピリジン又はピラジン含有化合物
TWI621609B (zh) 製備４－鹵烷基－３－巰基－取代之２－羥基苯甲酸衍生物
JP7159485B2 (ja) 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
CN114502551B (zh) 含氟嘧啶化合物及其制备方法
JP7230274B2 (ja) 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
WO2022202537A1 (ja) 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
JP7349551B2 (ja) 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
JP6477187B2 (ja) ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法
JP2007277232A (ja) ニトロ化方法
WO2023068200A1 (ja) 含フッ素ピラゾール化合物およびその製造方法
KR20150032537A (ko) 2,2-디플루오로에틸아민의 알킬화에 의한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조 방법
CN107915686A (zh) 一种精喹禾灵及其中间体4‑（6‑氯‑2喹喔啉氧基）苯酚的合成方法
MXPA03009975A (es) Proceso para preparacion de 2-nitroguanidinas 1,3-disustituidas.
CN105829331A (zh) 生产吡嗪并[2，1-c][1，2，4]三嗪化合物的方法
JP2006111610A (ja) β−フルオロアルコール類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220317

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20220317

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220509

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220622

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220705

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220719

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7109684

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150