JP7107836B2 - 抗プロ/潜在型ミオスタチン抗体およびその使用 - Google Patents
抗プロ/潜在型ミオスタチン抗体およびその使用 Download PDFInfo
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本出願は、2015年9月15日に出願された“ANTI-PRO/LATENT-MYOSTATIN ANTIBODIES AND USES THEREOF”と題する米国仮特許出願番号第62/219,094号の米国特許法第119条(e)項の下での優先権を主張しており、その内容は、すべての目的のために参考として本明細書中に援用される。
本開示の実施形態は、増殖因子活性の調節物質を含んでよい。いくつかの実施形態ではそのような調節物質は、抗体を含んでよく、TGF-βファミリーメンバー活性および/または生物学を調節できる。
ミオスタチンは、筋肉量(muscle mass)を負に制御する分泌型増殖因子である。過度筋肉(hypermuscular)の表現型をもたらすミオスタチン遺伝子中の機能喪失変異が、ウシ、ヒツジ、魚類、イヌおよびヒトにおいて記載されている。ミオスタチン発現は、一般に骨格筋に限定されており、低レベルの発現が脂肪および心臓組織において報告されている。ミオスタチンシグナル伝達の阻害は、筋肉のサイズの増加をもたらす。
本開示の態様は、いくつかの実施形態ではミオスタチンの形態(例えばプロミオスタチンおよび/または潜在型ミオスタチン)に特異的に結合する抗体に関する。例えば本明細書で提供される抗体は、プロミオスタチンおよび/または潜在型ミオスタチンなどのミオスタチンのプロ形態および/または潜在型形態の1つまたは複数に特異的に結合する。ある特定の態様では、本開示は純粋な、または実質的に純粋なプロGDF8(プロミオスタチンとも称する)に特異的に結合する、本明細書で提供する抗体の驚くべき発見に基づいている。いくつかの実施形態では本明細書で提供する抗体はミオスタチンシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態ではミオスタチンシグナル伝達の阻害は、筋肉量を増加させるまたは筋萎縮症を予防するのに有用である。いくつかの実施形態では本明細書で提供される抗体は、ミオスタチンに結合し、プロタンパク質転換酵素および/またはトロイドプロテアーゼによるミオスタチンの切断を妨げる。プロミオスタチン又は潜在型ミオスタチンの切断を妨げることは、いくつかの実施形態では、ミオスタチン活性化を妨げる。本開示のさらなる態様は、抗原への親和性がpHに感受性である抗体に関する。いくつかの実施形態では、そのようなpH感受性抗体は、血清から抗原を排除するのに有効である。さらに、いくつかの実施形態では本明細書で提供される抗体は、血清から抗原(例えばプロミオスタチンおよび/または潜在型ミオスタチン)を効率的に排除できるスイーピング抗体である。
ミオスタチンは、TGFβスーパーファミリーのメンバーであり、2個のメンバー:ミオスタチン(GDF8としても公知)およびGDF11を含むサブファミリーに属している。TGFβスーパーファミリーの他のメンバーと同様に、ミオスタチンおよびGDF11は、両方とも不活性前駆体ポリペプチド(それぞれプロミオスタチンおよびプロGDF11と呼ばれる)として最初発現される。ドメイン構造および命名法は図1Aに示されている。図1Bは、成熟増殖因子が「潜在型ラッソ(latency lasso)」と呼ばれるループによって繋がれた2個のアルファヘリックスから構成されるケージに閉じ込められているプロミオスタチンの全体構造のカートゥーンモデルを例示する。
骨格筋は、体重のおよそ40%を占め、動的器官であり、1日あたり1~2%の割合で代謝回転する。筋萎縮症は、非活動性期間中に(例えば非活動性萎縮症)および/または増大した全身性炎症(悪液質)に応答して生じる高度に制御された異化工程である。床上安静中などの長期の固定期間中に生じる場合がある非活動性萎縮症では、筋肉喪失が急速に生じる。例えば1週間の入院中に平均的患者は約1.3kgの筋肉量を失う。
筋肉関連状態の処置に向けて臨床開発の種々の段階にあるいくつかのミオスタチン経路アンタゴニストがある。そのような経路アンタゴニストは、成熟増殖因子またはそのII型受容体のいずれかを標的化し、大部分は複数のTGFβファミリーメンバーのシグナル伝達に拮抗する。例えばいくつかの現在の臨床候補は、それぞれ生殖生物学、創傷治癒、赤血球生成および血管形成の制御因子である、アクチビンA、GDF11ならびにBMP9および10などの追加的増殖因子を遮断する。本開示の態様は、ミオスタチンに加えてこれらの因子を遮断することが、容認できない副作用のために安全に治療を受けられる患者の集団を限定している可能性があるという認識に関する。
本開示は、ある特定のプロ/潜在型ミオスタチン特異的抗体(例えば本明細書でAb1と称される抗体)が、タンパク質分解を介したプロ/潜在型ミオスタチンの成熟ミオスタチンへの活性化を妨げたという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づいている。さらにそのような抗体を使用するミオスタチン活性化の阻害は、デキサメタゾンおよびギプス固定誘導筋萎縮症マウスモデルの両方において筋肉量の増加に有効であった。本開示の態様は、プロ/潜在型ミオスタチンに結合し、タンパク質分解を介したプロ/潜在型ミオスタチンの成熟ミオスタチンへの活性化を阻害する抗体(例えば抗体および抗原結合性断片)を提供する。
GLNPFLEVKVTDTPKRSRRDFGLDCDEHSTESRC(配列番号63)。
本開示のいくつかの態様は、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28および配列番号29からなる群より選択される配列を有するポリペプチドに関する。いくつかの実施形態ではポリペプチドは可変重鎖ドメインである。いくつかの実施形態ではポリペプチドは、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28または配列番号29に記載のアミノ酸配列のいずれか1つと少なくとも75%(例えば80%、85%、90%、95%、98%または99%)同一である。
本開示の態様は、本明細書で提供される抗体のいずれかと競合または交差競合する抗体に関する。抗体に関して本明細書において使用される用語「競合する」は、第1の抗体が、第2の抗体の結合と十分に類似した様式でタンパク質(例えば潜在型ミオスタチン)のエピトープに結合し、そのエピトープとの第1の抗体の結合の結果が、第2の抗体の非存在下での第1の抗体の結合と比較して第2の抗体の存在下で検出可能に減少されることを意味する。第2の抗体のそのエピトープへの結合も第1の抗体の存在下で検出可能に減少される別の場合が可能であるが、そうである必要はない。すなわち第1の抗体は第2の抗体のそのエピトープへの結合を、第2の抗体がそのそれぞれのエピトープへの第1の抗体の結合を阻害することなく阻害できる。しかし、各抗体がそのエピトープまたはリガンドとの他の抗体の結合を検出可能に阻害する場合、同じ程度、より大きい程度またはより小さい程度であるかに関わらず、抗体はそれらのそれぞれのエピトープ(複数可)の結合について互いに「交差競合する」といえる。競合するおよび交差競合する両方の抗体は、本開示の範囲内である。そのような競合または交差競合が生じる機構(例えば立体障害、コンフォメーション変化もしくは共通エピトープまたはそれらの部分への結合)に関わらず、当業者は、そのような競合および/または交差競合抗体が包含され、本明細書で提供される方法および/または組成物に有用であり得ることを理解する。
多数の方法は、本開示の抗体またはその抗原結合性断片を得るために使用され得る。例えば抗体は、組換えDNA方法を使用して産生され得る。モノクローナル抗体は、公知の方法によりハイブリドーマの生成によっても産生され得る(例えばKohlerおよびMilstein(1975年)Nature、256号:495~499頁を参照されたい)。この様式で形成されたハイブリドーマは、次いで、特定の抗原に特異的に結合する抗体を産生する1つまたは複数のハイブリドーマを同定するために酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)および表面プラズモン共鳴(例えばOCTETまたはBIACORE)解析などの標準的方法を使用してスクリーニングされる。特定の抗原の任意の形態、例えば組換え抗原、天然に存在する形態、その任意の改変体または断片、およびその抗原性ペプチド(例えば直鎖状エピトープとしてまたはコンフォメーショナルエピトープとして足場内の本明細書に記載のエピトープのいずれか)は免疫原として使用され得る。抗体を作製する1つの例示的方法は、抗体またはその断片(例えばscFv)を発現するタンパク質発現ライブラリー、例えばファージまたはリボソームディスプレイライブラリーをスクリーニングすることを含む。ファージディスプレイは、例えばLadnerら、米国特許第5,223,409号、Smith(1985年)Science 228巻:1315~1317頁、Clacksonら、(1991年)Nature、352巻:624~628頁、Marksら、(1991年)J. Mol. Biol.、222巻:581~597頁、WO92/18619、WO91/17271、WO92/20791、WO92/15679、WO93/01288、WO92/01047、WO92/09690およびWO90/02809に記載されている。
本開示の抗体または抗原結合性断片は、プロ/潜在型ミオスタチンの検出および単離のために、これらに限定されないが、酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、放射性材料、ポジトロン放出金属、非放射性常磁性金属イオン、および親和性標識を含む検出可能な標識で修飾されてよい。検出可能な物質は、本開示のポリペプチドに直接または、好適な技術を使用して中間体(例えばリンカーなど)を通じて間接のいずれかでカップリングまたはコンジュゲートされてよい。好適な酵素の非限定的例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼを含み;好適な補欠分子族複合体の非限定的例はストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンを含み;好適な蛍光材料の非限定的例はビオチン、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンを含み;発光材料の例はルミノールを含み;生物発光材料の非限定的例はルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンを含み;好適な放射性材料の例は、例えばヨウ素(131I、125I、123I、121I)、炭素(14C)、イオウ(35S)、トリチウム(3H)、インジウム(115mIn、113mIn、112In、111In)およびテクネチウム(99Tc、99mTc)、タリウム(201Ti)、ガリウム(68Ga、67Ga)、パラジウム(103Pd)、モリブデン(99Mo)、キセノン(133Xe)、フッ素(18F)、153Sm、Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、86R、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Seおよびスズ(113Sn、117Sn)などの放射性金属イオン、例えばアルファ放射体または他の放射性同位元素を含む。検出可能な物質は、本開示の抗プロ/潜在型ミオスタチン抗体に直接または、好適な技術を使用して中間体(例えばリンカーなど)を通じて間接のいずれかでカップリングまたはコンジュゲートされてよい。検出可能な物質にコンジュゲートされた抗プロ/潜在型ミオスタチン抗体は、本明細書に記載の診断アッセイのために使用され得る。
抗プロ/潜在型ミオスタチン抗体の1つまたは複数は、ミオパチーに関連する疾患または障害の緩和に使用するための医薬組成物を形成するために緩衝剤を含む薬学的に許容される担体(賦形剤)と混合されてよい。「許容される」は、担体が組成物の活性成分と適合性でなければならず(好ましくは活性成分を安定化できる)、処置される被験体に有害であってはならないことを意味する。緩衝剤を含む薬学的に許容される賦形剤(担体)の例は、当業者に明らかであり、以前に記載されている。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000年)Lippincott Williams and Wilkins編、K. E. Hooverを参照されたい。一例では本明細書に記載の医薬組成物は、標的抗原の異なるエピトープ/残基を認識する1個より多い抗プロ/潜在型ミオスタチン抗体を含有する。
本明細書に記載の抗プロ/潜在型ミオスタチン抗体は、ミオパチーを伴う疾患または障害を処置するのに有効である。本明細書において使用される場合、用語「ミオパチー」は、筋肉線維が正しく機能せず、典型的には筋脱力を生じる筋肉疾患を指す。ミオパチーは、実際は神経筋性または筋骨格性である筋肉疾患を含む。いくつかの実施形態ではミオパチーは遺伝性ミオパチー(inherited myopathy)である。遺伝性ミオパチーは、非限定的に、ジストロフィー、筋緊張症、先天性ミオパチー(例えばネマリンミオパチー、マルチ/ミニコアミオパチーおよび中心核ミオパチー)、ミトコンドリアミオパチー、家族性周期性ミオパチー、炎症性ミオパチーならびに代謝性ミオパチー(例えばグリコーゲン貯蔵疾患および脂質貯蔵障害)を含む。いくつかの実施形態ではミオパチーは後天性ミオパチーである。後天性ミオパチーは、非限定的に、外来物質誘導性ミオパチー(例えば薬物誘導性ミオパチーおよびグルココルチコイドミオパチー、アルコール性ミオパチーおよび他の毒性作用物質によるミオパチー)、筋炎(例えば皮膚筋炎、多発性筋炎(polymositis)および封入体筋炎)、骨化性筋炎、横紋筋融解症ならびにミオグロビン尿症ならびに非活動性萎縮症を含む。いくつかの実施形態ではミオパチーは非活動性萎縮症であり、骨折(例えば股関節骨折)によってまたは神経損傷(例えば脊髄損傷(SCI))によって生じる場合がある。いくつかの実施形態ではミオパチーは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、腎不全による悪液質症候群、AIDS、心臓の状態および/またはがんなどの疾患または障害に関連する。いくつかの実施形態ではミオパチーは加齢に関連する。
本開示は、ミオパチーを伴う疾患/障害を緩和することにおける使用のためのキットも提供する。そのようなキットは、抗プロ/潜在型ミオスタチン抗体、例えば本明細書に記載のもののいずれかを含む1つまたは複数の容器を含んでよい。
いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法および組成物は、被験体から得られた試料中のプロ/潜在型ミオスタチンを検出するための方法に関する。本明細書において使用される場合、「被験体」は、個々の生物、例えば個々の哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では被験体はヒトである。いくつかの実施形態では被験体は非ヒト哺乳動物である。いくつかの実施形態では被験体は非ヒト霊長類である。いくつかの実施形態では被験体はげっ歯類である。いくつかの実施形態では被験体はヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコまたはイヌである。いくつかの実施形態では被験体は、脊椎動物、両生類、は虫類、魚類、昆虫、ハエまたは線虫である。いくつかの実施形態では被験体は実験動物である。いくつかの実施形態では被験体は、遺伝子操作されており、例えば遺伝子操作された非ヒト被験体である。被験体は、いずれの性で任意の発達段階であってよい。いくつかの実施形態では被験体は、患者または健常なボランティアである。
抗体の概要
Ab2は、ヒトのプロミオスタチンおよび潜在型ミオスタチンに高い親和性(ForteBio BLIによりKd=3420pM)で結合するIgG4/ラムダアイソタイプの完全ヒト抗プロ/潜在型ミオスタチンモノクローナル抗体である。抗体は、0.5マイクロモル濃度の範囲のIC50値(アッセイの限界またはほぼ限界である)で、タンパク質分解を介したプロ/潜在型ミオスタチンの活性化を阻害することができる。ポリペプチドの理論的分子量は、144,736Daであり、その理論的pIは6.7である。抗体ディスプレイを使用する親和性の最適化を行って、より高い親和性の改変体Ab4およびAb6を同定した。親和性最適化改変体を、ヒトIgG4/ラムダアイソタイプフレームワークにおいて同様に構築する。
親Ab1抗体は、選択のための一次抗原としてプロおよび潜在型ミオスタチンを使用したナイーブファージディスプレイライブラリーの選択を介して同定した。ファージ選択および初回スクリーニングは、McCaffertyら(McCaffertyら、1990年)によって記載される形式と類似の形式で従来のscFvをディスプレイするライブラリーを使用して実施した。各選択ラウンドは、事前除去(pre-clearing)(非特異的ファージ抗体を除去するため)、抗原とのインキュベーション、洗浄、溶出、および増幅からなった。選択は、固相(イムノチューブにコーティングされたビオチン化抗原)および溶液相(ストレプトアビジンコーティングビーズを使用して捕捉されたビオチン化抗原)パニング(panning)戦略の両方を使用して複数ラウンドを介して行われた。
Ab8は、潜在型ミオスタチンに結合せず、プロミオスタチンのみに結合する。ネズミプロ/潜在型ミオスタチン調製物は約40%の潜在型材料を有し、そのために機能的アッセイにおいて見かけの効能が低減する。
ND:決定していない
Ab1抗体をさらなる最適化のために選択した。プロ/潜在型ミオスタチンの親和性を、酵母ディスプレイを使用して最適化した。さらに、ヒト可変領域フレームワーク内の非生殖系列アミノ酸位置の起こり得る免疫原性傾向を低減させるために、Ab1の配列を生殖系列化した。
Ab1親抗体を、酵母に基づくscFvディスプレイアプローチを使用してプロ/潜在型ミオスタチンに対する結合に関して最適化した。簡単に説明すると、Ab1が利用するヒトフレームワークに対応する抗体ディープシークエンシングを使用して天然のヒト抗体レパートリーにおいて観察されるアミノ酸頻度に基づいて、選択されたCDR位置に点変異を導入する3つの異なるscFvライブラリーを作製した。それぞれのライブラリーは、得られた重鎖または軽鎖のそれぞれの改変体が、それぞれのCDRに1つの置換を有し、全体で3つの置換を有するように、それぞれのCDRに1つの点変異が導入されたAb1配列に基づくscFvを含有した。3つのライブラリーを、FACSベースのソーティングおよび選択のために使用して、プロ/潜在型ミオスタチンに対してより高い結合親和性を有するクローンのプールを同定した(図23)。酵母発現scFvクローンの直接結合を使用して、哺乳動物細胞培養物において発現される完全長のIgGに転換するための抗体を選択した。
親Ab1の可変領域とその親和性最適化改変体との配列アラインメントを以下に示す。相補性決定領域(CDR)は、Kabat(下線)およびIMGT命名法(太字)を使用して定義される。親Ab1からの置換を、小文字で示す(下記および図24A~24B)。
いくつかの実施形態では、ミオスタチンの遮断にとって有用な抗体は、エフェクター機能を欠如する。このため、ヒト化構築物に関して、IgG4-Fc領域を選択した。IgG4アイソタイプの抗体は、補体C1qに対する結合が不良で、したがって補体を有意に活性化しない。これらの抗体はまた、Fcγ受容体に対する結合も弱く、そのため抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)は非効率的であるか、または存在しない。
Ab1親抗体およびその改変体は、ファージディスプレイに由来する完全ヒトIgG4(S228P)、ラムダ抗体である。抗体のFc部分は、Fabアーム交換を防止するために1つの安定化変異を(上記)含有する。IgG4 Fcは、Fcガンマ受容体に対して測定可能な結合を有すると予想されない(実施例2を参照されたい)。
in vitro薬理学アッセイ
全体で24個の最適化Ab1改変体を発現させて、IgG4として精製し、結合および機能的活性の改善に関してアッセイした。これらの分子に対する変化は、親和性成熟スクリーニングにおいてプロ/潜在型ミオスタチンに対する結合の増加を付与するCDRの変異と共に、親可変領域に対する生殖系列化変異を含んだ(実施例1を参照されたい)。
Ab1最適化改変体を、GDF8活性化アッセイにおいて用量反応試験で評価した。これらの実験において、0.5μMプロミオスタチンを、漸増量の試験物質と共にプレインキュベートした。このプレインキュベーションステップの後、mTll2およびフューリンプロテアーゼを過剰発現するHEK293細胞由来の馴化培地を添加して、プロミオスタチンから成熟増殖因子を放出させた。30℃で一晩インキュベートした後、材料を、SMADベースのルシフェラーゼレポータープラスミドを有する293T細胞に添加して、放出された材料の活性を記録した。スクリーニングのデータを図4に示す。
候補抗体の選択性も、結合および機能的アッセイの両方によって評価して、TGFβファミリーの他のメンバーに対して交差反応性がないことを確認した。ヒトミオスタチンとGDF11とは、成熟増殖因子ドメインにおいて90%の同一性を共有し、プロドメイン領域において47%の同一性を共有する。ELISAアッセイにより、ミオスタチンのプロドメインからなる構築物にこの抗体が結合することが示されていることから、エピトープマッピング試験から、親Ab1分子がプロミオスタチンおよび潜在型ミオスタチンのプロドメイン上のエピトープを認識することが決定された。ミオスタチンのプロドメインとGDF11は50%未満の同一性を共有し、有意な交差反応性は予想されないものの、リード抗体の特異性を注意深く評価した。
いくつかの実施形態では抗プロ/潜在型ミオスタチン療法には、可溶性の標的(プロ/潜在型ミオスタチン)に結合することおよびタンパク質分解を介した活性化防止することが含まれる。いくつかの実施形態では抗体依存性細胞媒介性細胞傷害および補体結合は、このプロセスに含まれない。Ab1およびその関連する改変体を、IgG4-Fc領域を含有するように操作した。IgG4抗体は一般的に、補体成分C1qおよびFcγ受容体に対するその結合が弱いためにエフェクター機能を欠如すると理解される。
in vitro特徴付けに基づいて、4つの抗体(Ab7、Ab1、Ab8、およびAb9)を選択して、in vivo試験において試験した。試験の目的は、これらの4つの候補抗体がマウスの筋肉量を調節する能力を評価することであった。10匹の雌性SCIDマウスの5つの群に、試験物質を1週間に1回、0、7、14、21、28、および35日目に腹腔内(IP)注射によって投与した。試験物質の投与前(0日目)、全ての動物に握力評価を行った。握力評価はまた、試験の最終日(42日目)にも実施した。0日目に、全血球算定(CBC)評価のために血液を後眼窩出血を介して採取した。投与後、動物を体重および全身健康状態の観察について毎日評価した。42日目に、握力評価の後、動物をCO2過量投与によって屠殺して、CBC評価のために心穿刺によって血液を採取した。血漿を調製するために、さらなる血液を採取した。様々な組織を単離して重量を測定した。採取した筋肉は、腓腹筋、胸筋、ヒラメ筋、三頭筋、前脛骨筋、四頭筋(大腿直筋)、および横隔膜であった。採取した臓器は、心臓、腎臓、脾臓、肝臓、および鼠径部白色脂肪組織であった。組織は全て重量を測定して、瞬間凍結したが、腓腹筋は、組織学分析のためにホルマリン(脚1)およびOCT(脚2)で固定した。
試験SCH-02における動物の平均一日体重変化率データを図6に示す。5群全ての動物の体重は、毎週増加した。抗体Ab1で処置した動物は、図6に描写するように、最大の体重増加(14.6%)を示した。Ab1で処置した動物のみが、ビヒクル(PBS)対照群の動物と比較して平均体重変化率の統計学的に有意な増加を示した(図6)。
in vivo試験(上記)において、Ab1を25mg/kgで1週間に1回6週間投与した動物は、ビヒクル(PBS)を投与した動物と比較して、体重および筋重量(腓腹筋および横隔膜)の統計学的に有意な増加を示した。次に、Ab1のこの筋肉増強活性を、SCIDマウスの用量反応試験においてより詳細に調べた。この試験において、筋肉量に及ぼす効果の大きさを、Ab1の用量を60mg/kg/週もの高用量まで増加させることによって増加させることができるか否か、および筋肉量に及ぼす効果の大きさを、Ab1の用量を2mg/kg/週もの低用量に減少させることによって減少させることができるか否かを調べた。この試験において、Ab1の活性を、さらに2つの抗体(上記の試験で当初試験したAb8、およびAb10)と比較した。
健康なSCIDマウスにおいて抗ミオスタチン抗体Ab1が筋肉量を構築する能力を考慮して、Ab1処置が、筋萎縮症を誘導する処置から動物を保護することもできるか否かを決定した。動物を、その飲料水中のデキサメタゾンで2週間処置することによって、コルチコステロイド誘導筋萎縮症モデルを確立した。選択した用量(2.5mg/kg/日)は、除脂肪体重および個々の後肢筋肉量の有意な減少を誘導することができた。以下の実験において、動物を、Ab1の異なる用量で処置して、このデキサメタゾン誘導筋萎縮症から動物を保護できるか否かを決定した。
健康なSCIDマウスにおいて抗ミオスタチン抗体Ab1が筋肉量を構築する能力を考慮して、Ab1処置が、筋萎縮症を誘導する処置から動物を保護することもできるか否かを調べた。マウスの右脚をギプスで2週間固定することによって、非活動性萎縮症モデルを確立した。足を足底屈位置にして右脚をこの期間ギプスで固定することにより、個々の後肢筋肉量の有意な減少を誘導することができた。以下の実験において、動物を異なる用量のAb1で処置して、このギプス固定誘導筋萎縮症から動物を保護する程度を決定した。
この実験において、抗ミオスタチン抗体Ab1でのマウスの処置が、右後肢のギプス固定によって誘導された非活動性筋萎縮症からマウスを保護できるか否かを試験した。試験中、体重を週に2回測定して、除脂肪量を-1、7および14日目にQNMRによって測定した。非疾患対照群(群1)および2週間ギプス固定した群(群5~8)の動物に関して、平均体重変化率および平均除脂肪量変化率データを図13に示す。右後肢のギプス固定は、体重増加に対していかなる負の効果も及ぼさず(図13A)、群の除脂肪量のいかなる差も有意ではなかった(図13B)。
Ab1による以前のin vivo試験は、Ab1が、健康な動物において筋肉量を増加させることができ、ならびにマウス筋萎縮症モデル(デキサメタゾンおよびギプス固定誘導萎縮症)において筋肉喪失を予防することができることを証明した。抗体操作の努力により、Ab1より良好であるin vitro特徴を有する3つの抗体が同定された。この試験において、SCIDマウスにおいて、これらの抗体のin vivo活性を、3つの異なる用量で、既に確立されたAb1の活性と比較した。
SCIDマウスにおいて単回投与および1週ごとの3回投与の後に除脂肪量を増加させるAb1の能力を試験した。8匹の雌性SCIDマウスの7つの群に、試験物質を0日目に1回(群1~4)、または0日目、7日目および14日目に週1回(群5~7)、腹腔内(IP)注射(10ml/kg)によって投与した。表15を参照されたい。抗体(IgG対照、Ab1およびAbMyo)は10mg/kgの用量であった。動物は試験開始時に10~11週令であった。投与日に対応して試験を通し週2回、体重を測定した。身体組成パラメーター(脂肪量、除脂肪量および水分含有量)を、Echo MRI(QNMR)によって0、7、14、および21日目に測定した。
化学/製薬科学
Ab2は、228位でセリンをプロリンに置換したIgG4サブタイプのヒト化モノクローナル抗体である。これによって、IgG1様ヒンジ配列が生成され、IgG4の特徴である鎖間ジスルフィド架橋の不完全な形成を最小限にする。Ab2の重鎖および軽鎖の完全なアミノ酸配列を以下に示す。相補性決定領域(CDR)を下線で示す。太字で示したNST配列:N-結合グリコシル化コンセンサス配列部位;太字で示したDP配列は起こり得る切断部位である。:XがS、T、またはGであってよい太字で示したNX配列:起こり得る脱アミド化部位;XがG、S、T、またはSDGであってよい太字で示したDX配列:起こり得る異性化部位;太字で示したメチオニンは起こり得るメチオニン酸化部位である。太字で示したQは予想されるN末端ピログルタミン酸である(図21A~21B)。
プロミオスタチンおよび/または潜在型ミオスタチンの活性化を遮断するプロ/潜在型ミオスタチン特異的抗体を、本明細書に提供する。この活性化遮断抗体を健康なマウスに投与すると、除脂肪体重および筋肉のサイズを増加させ、筋肉増強効果を1ヵ月間維持するために単一の用量しか必要としない。さらに、抗体の投与は、2つの別個の筋消耗モデルにおいて健康なマウスを筋萎縮症から保護する。データは、ミオスタチン活性化の遮断が、確固とした筋成長を促進してin vivoで筋萎縮症を防止し、筋消耗の治療介入のための代替機構を表すことを証明する。
筋萎縮症におけるプロおよび潜在型ミオスタチンの分析
筋萎縮症ならびに正常条件における筋肉組織および循環系中のプロおよび潜在型ミオスタチンの存在を決定するため、ウェスタンブロットを行った。筋萎縮症の標準モデルは、マウスを2.5mg/kg/週のデキサメタゾンで処置(飲料水で投与)することを含んでおり、2週間の処置の後に筋肉および血漿を採取した。このモデルは通常、処置の経過にわたって筋肉量の15~25%の減少をもたらす。デキサメタゾンで処置しなかったマウスから同時に対照筋肉および血漿を採取した。大腿直筋、前脛骨筋、およびヒラメ筋を切除し、液体窒素中で瞬間凍結し、すぐに使用できるまで-80℃で保存した。筋肉溶解物は粉砕に続いてプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を加えたT-PER緩衝液で溶解することによって作製した。血漿は標準的な方法によって採取し、-80℃で保存した。
ネズミ血清および筋肉組織の免疫沈降
循環系中のプロミオスタチンの存在を決定し、血清および筋肉中の内因性ミオスタチン前駆体へのAb2およびAbMyoの結合を検討するため、免疫沈降を行った。Ab2は筋肉中のミオスタチンの主な形態を認識する。図27に示す結果より、血清プロミオスタチンのプールがAb2と共に沈降することが示され、in vivoで細胞外プロミオスタチンが存在することが示唆される。血清中のプロミオスタチン、潜在型ミオスタチン、およびその他の部分的にプロセシングされたミオスタチンの形態への結合に加えて、Ab2は筋肉抽出物からのプロミオスタチンを免疫沈降した。対照的に、AbMyoは血清中の潜在型ミオスタチンおよび部分的にプロセシングされた前駆体と効率的に結合するが、筋肉中のプロミオスタチンとの検出できる相互作用は伴わない。筋肉がミオスタチンのシグナル伝達が起こる部位であることを考えると、これによってAb2の作用機序に重要な利点が生じ得る。
Ab2で処置したラットにおける筋肉量の増加およびミオスタチンタンパク質発現の変化
試験設計
7~8週令の雌性Sprague-Dawleyラットに、Ab2(10mg/kg)、非機能性ヒトIgG対照抗体(10mg/kg)、または等量のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を単回静脈内投与した。実験の経過中、1群あたり3匹のラットから投与の4時間後、48時間後、7日後、14日後、21日後、および28日後に血清を採取した。採取は標準的な方法で行い、試料は-80℃で保存した。除脂肪量をベースライン(0日目の投与前)ならびに7日目、14日目、21日目、および28日目(ラット8匹/群)で定量的核磁気共鳴(qNMR)によって測定し、実験の最後(28日目)に骨格筋(大腿直筋、前脛骨筋、およびヒラメ筋)を採取し、秤量し、-80℃における保存のため液体窒素で瞬間凍結した。
血清試料中の薬物曝露を、ヒトIgGに特異的なELISAを使用して、参照基準として使用した既知量の各薬物と共に測定した。図29に示すように、注射の4時間後にAb2とIgG対照抗体の両方がラット血清中で検出される。実験の進行と共にIgG対照と比較してAb2の循環薬物レベルが上昇し、実験の終了時には血清中薬物は平均17.1μg/mlとなった。
Ab2で処置したマウスにおける筋肉量の増加およびミオスタチンタンパク質発現の変化ならびにコンパレーター抗ミオスタチン抗体との比較
試験設計
10週令の雄性SCIDマウスに、Ab2、非機能性ヒトIgG対照抗体、またはミオスタチン/受容体相互作用を遮断することによって作用するコンパレーター抗体(AbMyo)のいずれかを単回腹腔内投与(5mg/kg)した。実験の経過中、投与の1時間後、4時間後、48時間後、7日後、14日後、21日後、28日後、および56日後に血清および骨格筋を採取した。血清採取は標準的な方法で行い、試料は-80℃で保存した。骨格筋(大腿直筋、前脛骨筋、およびヒラメ筋)を採取し、秤量し、-80℃における保存のため液体窒素で瞬間凍結した。除脂肪量はベースライン(0日目の投与前)ならびに実験の経過中毎週、定量的核磁気共鳴(qNMR)によって測定した。
Ab2処置の薬力学的効果を、実験の経過中の除脂肪量の(qNMRによる)測定によって評価した。図32に実験の経過中の除脂肪量測定を示す。Ab2で処置したマウスはヒトIgG対照抗体で処置したマウスと比較して除脂肪量の明らかな増加を示す。実験の最初の3週間の間、コンパレーター抗体(AbMyo)で処置したマウスはAb2群と同等の除脂肪量を示す。しかし、投与の28日後までにAbMyoで処置したマウスは増加した除脂肪量を維持しない。対照的に、Ab2処置群のマウスは実験の経過を通して増加した除脂肪量を維持する(56日)。これらのデータは、Ab2がAbMyoよりも長い作用期間を有していることを示唆している。
Ab2は筋力発生を増加させる
この実施例において、Ab2の筋力発生効果を評価した。簡単に述べると、雄性C57BL/6JマウスにIgG(20mg/kg)、マウスIgG1アイソタイプの定常領域を有するAb2(20mg/kg)、またはPBSを週1回、4週間、腹腔内投与した(群あたりn=10)。
Claims (33)
- 配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、
プロ/潜在型ミオスタチンに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号51のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1または2に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が抗原結合性断片である、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片がヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合性断片である、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片がIgG4定常ドメインを含む、請求項1、4および5のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、IgG1様ヒンジを生じ、鎖間ジスルフィド結合の形成を可能にするSerからProへの骨格置換を有するIgG4の定常ドメインを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、トロイドプロテアーゼによるタンパク質分解を介した成熟ミオスタチンの形成を阻害する、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、トロイドプロテアーゼによるタンパク質分解を介した成熟ミオスタチンの形成を1μM未満のIC50で阻害する、請求項8に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、タンパク質分解を介したプロ/潜在型ミオスタチンの成熟ミオスタチンへの活性化を阻害する、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が、前記抗体または抗原結合性断片の非存在下でのタンパク質分解を介したプロ/潜在型ミオスタチンの成熟ミオスタチンへの活性化と比較して、タンパク質分解を介したプロ/潜在型ミオスタチンの成熟ミオスタチンへの活性化を少なくとも20%阻害する、請求項10に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片がヒトおよびネズミのプロ/潜在型ミオスタチンと交差反応性である、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または抗原結合性断片が成熟ミオスタチン、GDF11またはアクチビンと結合しない、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
- プロ/潜在型ミオスタチンを含む培地中に存在する細胞におけるミオスタチン受容体活性化を低減する方法であって、請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を、タンパク質分解を介した前記プロ/潜在型ミオスタチンの活性化を阻害するのに有効な量で前記培地に送達するステップを含む、方法。
- ミオパチーを有する被検体を処置するための請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む組成物であって、前記抗体または抗原結合性断片が前記ミオパチーを処置するのに有効な量である、組成物。
- 前記抗体もしくは抗原結合性断片または組成物が、筋肉量を増加させるか、あるいは筋萎縮症を防止するか、または原発性ミオパチー、二次性ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー、アンドロゲン欠乏症、代謝障害および/または身体組成に関連する疾患または状態、代謝性ミオパチー、後天性ミオパチー、先天性ミオパチー、筋炎、骨化性筋炎、横紋筋融解症、ミオグロビン尿症、非活動性萎縮症、および/または悪液質を治療する、請求項15に記載の組成物。
- 前記抗体もしくは抗原結合性断片または組成物が、脊髄性筋萎縮症を治療する、請求項16に記載の組成物。
- 前記二次性ミオパチーが、脱神経、遺伝性筋脱力、または悪液質を含み;前記代謝障害および/または身体組成に関連する疾患または状態が、肥満、プラダー・ウィリー症候群、II型糖尿病、または食欲不振を含み;前記代謝性ミオパチーが、グリコーゲン貯蔵疾患または脂質貯蔵障害を含み;前記後天性ミオパチーが、外来物質誘導性ミオパチーを含み;前記先天性ミオパチーが、X連鎖筋細管ミオパチー、常染色体優性中心核ミオパチー、常染色体劣性中心核ミオパチー、ネマリンミオパチー、または先天性筋線維型不均衡ミオパチーを含み;前記筋炎が、皮膚筋炎、多発性筋炎、または封入体筋炎を含み;前記非活動性萎縮症が、股関節骨折、待機的人工関節置換術、救命医療ミオパチー、脊髄損傷、または発作に関連し;前記悪液質が、腎不全、AIDS、心臓の状態、がん、または加齢に関する;および/あるいは、筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型ジストロフィーを含む、請求項16に記載の組成物。
- 代謝障害および/または身体組成に関連する疾患または状態は、肥満および/またはII型糖尿病を含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記代謝性ミオパチーは、グリコーゲン貯蔵疾患である、請求項18に記載の組成物。
- 筋ジストロフィーは、ベッカー型ジストロフィーである、請求項18に記載の組成物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載のいずれかの抗体または抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 凍結乾燥された組成物、液体組成物、または凍結されている、請求項22に記載の医薬組成物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする単離された核酸。
- 配列番号39の核酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号45の核酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項24に記載の単離された核酸。
- 請求項24または25に記載の単離された核酸を含む単離された細胞。
- i)請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を提供するステップと、
ii)ステップi)の前記抗体または抗原結合性断片を薬学的に許容される担体をさらに含む医薬品に製剤化するステップを含む、
医薬品を製造するための方法。 - 前記医薬品が、筋肉量を増加させるか、筋萎縮症を防止するか、あるいは原発性ミオパチー、二次性ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー、アンドロゲン欠乏症、代謝障害および/または身体組成に関連する疾患または状態、代謝性ミオパチー、後天性ミオパチー、先天性ミオパチー、筋炎、骨化性筋炎、横紋筋融解症、ミオグロビン尿症、非活動性萎縮症、および/または悪液質を治療するためのものである、請求項27に記載の方法。
- 前記医薬品は、脊髄性筋萎縮症を治療するためのものである、請求項28に記載の方法。
- 前記二次性ミオパチーが、脱神経、遺伝性筋脱力、または悪液質を含み;前記代謝障害および/または身体組成に関連する疾患または状態が、肥満、プラダー・ウィリー症候群、II型糖尿病、または食欲不振を含み;前記代謝性ミオパチーが、グリコーゲン貯蔵疾患または脂質貯蔵障害を含み;前記後天性ミオパチーが、外来物質誘導性ミオパチーを含み;前記先天性ミオパチーが、X連鎖筋細管ミオパチー、常染色体優性中心核ミオパチー、常染色体劣性中心核ミオパチー、ネマリンミオパチー、または先天性筋線維型不均衡ミオパチーを含み;前記筋炎が、皮膚筋炎、多発性筋炎、または封入体筋炎を含み;前記非活動性萎縮症が、股関節骨折、待機的人工関節置換術、救命医療ミオパチー、脊髄損傷、または発作に関連し;前記悪液質が、腎不全、AIDS、心臓の状態、がん、または加齢に関する;および/あるいは、筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型ジストロフィーを含む、請求項28に記載の方法。
- 代謝障害および/または身体組成に関連する疾患または状態は、肥満および/またはII型糖尿病を含む、請求項28に記載の方法。
- 代謝性ミオパチーは、グリコーゲン貯蔵疾患である、請求項30に記載の方法。
- 筋ジストロフィーは、ベッカー型ジストロフィーである、請求項30に記載の方法。
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