JP7054289B2 - 医薬有効成分のスクリーニング方法、製造方法及び設計方法 - Google Patents
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Description
一方で、末梢神経は再生能を有しており、一旦切断された後も軸索が再生し機能が回復する。しかしこの場合にも再生に要する期間は数ヶ月から1年以上と長期間を要する。このため、患者のQOL向上には多くの負担が強いられる。また、神経の再生に長期間を要するために、その間に神経細胞が死滅し機能回復に至らない場合も多い。
SGZに存在する放射性グリア様神経幹細胞/前駆細胞は、通常、比較的休止状態をとるが、内部および外部刺激によって活性化することができる。これらの細胞は、対称的および非対称的に分裂することによって神経芽細胞のプールを構成している。このプール内の細胞の一部が未熟なニューロンに分化する(非特許文献4)。
最近、この中枢神経再生阻害因子としてNogoが発見されている(非特許文献8、非特許文献9)。しかし、Nogoを阻害することによって、再生する神経線維は一部であり、他の再生阻害物質が存在するのではないかと考えられている。
また、インビボで神経の再生阻害に働いている因子の一つとしてセフォマリンも推定されている(非特許文献10、非特許文献11)。
また、本発明者らにより、BRD7、IkarosがCRBNの下流因子であること、これらが中枢神経系の発生を阻害因子であること、及びBRD7とIkarosのアンタゴニストとCRBNの活性化因子が、中枢神経系の再生を促し得ることが報告されている(特許文献5)。
しかし、このような2段階のインビトロスクリーニング試験系で選択される因子は、あくまでもインビトロで効果が確認されたものである。そのため、その用途としてはES細胞やiPS細胞などを使用した再生医療、すなわちインビトロでの幹細胞増幅プロセスと分化誘導プロセスへの応用を主眼においたものである。
従来技術においては、生体内で未分化細胞の自己複製と分化誘導を単剤にて誘起する物質が存在し、これをスクリーニングしようとする発想はなかった。
[A工程]動物(ヒトを除く)に候補物質を投与する工程。
[B工程]前記A工程を経た前記動物における未分化細胞を観察する工程。
[C工程]前記A工程を経た前記動物における分化細胞を観察する工程。
[D工程]候補物質を投与しない場合と比較して、前記未分化細胞の量を向上させる候補物質、又は前記分化細胞の量若しくは前記分化細胞により構成される組織の機能を向上させる候補物質を前記有効成分として選択する工程。
本発明のより好ましい形態では、前記動物が、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類又は両生類である。
本発明の好ましい形態では、前記動物が、ゼブラフィッシュ又はマウスである。
スクリーニングツールとしてこれらの動物を使用することで、人で薬理作用を発揮する有効成分をより効率よくスクリーニングすることができる。
上述の通りゼブラフィッシュ胚は透明であり、扱いやすいため、効率のよいスクリーニングが実現できる。
中枢神経系に直接作用する形態で候補物質を投与する形態とすることで、再生が不可能又は著しく困難な中枢神経系の再生効果を奏する有効成分を効果的にスクリーニングすることができる。
脳、脊髄又は視神経に直接作用する形態で候補物質を投与する形態とすることで、再生が不可能又は著しく困難な中枢神経系に属する脳、脊髄又は視神経の再生効果を奏する有効成分を効果的にスクリーニングすることができる。
かかる形態とすることで未分化細胞を容易に観察することができる。
前記C工程において前記分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する。
かかる形態とすることで、分化細胞を容易に観察することができる。
蛍光タンパク質の蛍光を観察することで、レポーター遺伝子の発現を容易に観察することができる。
かかる形態とすることで、未分化細胞を容易に観察することができる。
かかる形態とすることで、分化細胞を容易に観察することができる。
これらの観察手段を採ることで容易にマーカーを観察することができる。
未分化細胞と分化細胞を別手段で観察することができる。
未分化細胞と分化細胞を別手段で観察することができる。
このような一次作用を有する物質を候補物質とすることで、効率よく有効成分をスクリーニングすることができる。
上述した一次作用を発揮する化合物は多数知られており、また、化合物の一次作用点であるタンパク質の三次元構造やファーマコフォアなどの知見も蓄積されている。そのため、コンピュータの演算処理によって、上述した一次作用を発揮するであろうと予測される化合物を容易に探索することができる。このような予測がされた化合物を候補物質として本発明のスクリーニング方法に供することで、より効率的なスクリーニングを実現することができる。
これらのタンパク質は自己複製能と多能性の維持を惹起するものとして知られている。これらの発現を正に制御する物質を候補物質とすることで、効率よく有効成分をスクリーニングすることができる。
上述した4タンパク質の発現を正に制御する化合物は主にin vitroで探索され数多くのものが発見され、その一次作用点を含めて知見が蓄積している。そのため、コンピュータの演算処理によって、上述した発現制御作用ないし一次作用を発揮するであろうと予測される化合物を容易に探索することができる。このような予測がされた化合物を候補物質として本発明のスクリーニング方法に供することで、より効率的なスクリーニングを実現することができる。
これらシグナル経路に作用する物質は、生体内において未分化細胞及び分化細胞の増加作用を発揮する可能性が高い。したがって、これら物質を候補物質とすることでスクリーニング効率を向上させることができる。
これらシグナル経路のアンタゴニスト及びアゴニストは多数知られており、その一次作用点を含めて膨大な知見が蓄積している。そのため、コンピュータの演算処理によって、上述した作用を発揮するであろうと予測される化合物を容易に探索することができる。このような予測がされた化合物を候補物質として本発明のスクリーニング方法に供することで、より効率的なスクリーニングを実現することができる。
機能の向上効果を観察することで、精度の高いスクリーニングを行うことができる。
前記C工程が、前記特定の組織の運動機能又は前記特定の組織が分泌する物質の分泌量を観察することを含む。
このような形態の本発明によれば、心臓疾患の治療に有効な有効成分を効率よくスクリーニングすることができる。
このような形態の本発明によれば、糖尿病のような膵臓疾患の治療に有効な有効成分を効率よくスクリーニングすることができる。
疾患等のモデル動物を用いることで、当該疾患に効果を奏する有効成分を効率よくスクリーニングすることができる。
このような形態とすることにより、緑内障の治療又は予防効果のある有効成分を精度よくスクリーニングすることができる。
緑内障モデルをスクリーニングツールとして使用することで、緑内障の治療又は予防効果のある有効成分を効率よくスクリーニングすることができる。
このような形態とすることにより、精髄損傷の治療効果のある有効成分を精度よくスクリーニングすることができる。
脊髄損傷モデルをスクリーニングツールとして使用することで、効率的に脊髄損傷の治療効果のある有効成分をスクリーニングすることができる。
[E工程]疾患、障害、若しくは疾病のモデル動物(ヒトを除く)に候補物質を投与する工程。
[F工程]前記E工程を経た前記動物における前記神経系の疾患、障害、若しくは疾病の治療効果を判定する工程。
[G工程]治療効果を有する候補物質を前記有効成分として選択する工程。
疾患等のモデル動物における治療効果を直接観察することで、当該疾患等に治療効果のある有効成分を精度よくスクリーニングすることができる。
このような形態とすることにより、緑内障に治療効果のある有効成分を効率的にスクリーニングすることができる。
本発明の好ましい形態では、緑内障の治療効果のある有効成分を効率的にスクリーニングすることができる。
前記F工程において、脊髄損傷の治療効果を判定する。
このような形態とすることにより、脊髄損傷の治療効果を奏する有効成分を効率的にスクリーニングすることができる。
このような形態とすることにより、脊髄損傷の治療効果のある有効成分をより効率的にスクリーニングすることができる。
このような形態とすることにより、脊髄損傷に付随する運動障害の治療効果を奏する有効成分を効率的にスクリーニングすることができる。
このような形態とすることにより抗がん剤を効率よくスクリーニングすることができる。
このような形態とすることによって、がん細胞を正常な血管内皮細胞に強制的に分化することで抗がん作用を発揮する有効成分をスクリーニングすることができる。
このような形態とすることで抗がん剤の有効成分を効率よくスクリーニングすることができる。
このように一次スクリーニングと二次スクリーニングを行うことにより、より精度よく疾患等の治療効果のある有効成分をスクリーニングすることができる。
このように、一次スクリーニングでは正常動物を用い、二次スクリーニングでは疾患モデル動物を用いる形態とすることにより、効率的かつ高精度のスクリーニングを実現することができる。
環Aは、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにC1~3のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
3~8員である、
単環式又は縮合二環式の基であり;
Lは、置換基R3で置換されていてもよい、C1~10の飽和又は不飽和の炭化水素鎖であるか、或いは、Lは存在せず、
前記置換基R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、環状構造を有していてもよい、C1~10である、飽和又は不飽和の炭化水素基であり;
R1は、
-C≡N、-COOH、-CHO、-COOCH3、-NO2、又はハロゲン原子であるか、或いは、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにC1~3のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
3~8員である、
単環式又は縮合二環式の基であり;
R2は、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにC1~3のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
3~20員である、単環式又は縮合二環式の基である。)
R1は、
水素原子、
ハロゲン原子、又は
飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状であり、環状構造を有していてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、C1~20の炭化水素基であり;
L1は以下の何れかの構造であり
L2は、
飽和若しくは不飽和であり、
C1~3の炭化水素基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい硫酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいリン酸基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
C1~30の炭化水素鎖であり;
R2は、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいスルホ基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいボロン酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいスルファモイル基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、シアノ基又はテトラゾリル基である。
環A、環B及び環Cは、それぞれ独立して、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにC1~3の炭化水素基、ハロゲン原子、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい硫酸基又はC1~3の炭化水素基で置換されていてもよいリン酸基で置換されていてもよい、
3~8員である、
単環式の環であり;
R1は、以下から選ばれる基であり、
水素原子、C1~3の炭化水素基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基又はC1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基であり、
R7は、水素原子、C1~3の炭化水素基又はC1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基であり、
nは1~4の整数を表し;
L1、L2は、それぞれ独立して、
C1~3のアルキレン基若しくはアルケニレン基、-N(H)-又は-O-であり、
これら2価の基のうち、-O-以外の基は、さらに、飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状であり、環状構造を有していてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含んでいてもよい、C1~30の炭化水素基で置換されていてもよく;
R2は、飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状であり、環状構造を有していてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含んでいてもよい、C1~30の炭化水素基である。
本発明の製造方法によれば有効な医薬組成物を製造することができる。
本発明によれば再生医薬及び/又は抗がん剤を製造することができる。
前記製剤化工程は、前記有効成分と水性媒体とを混合することを含む。
また本発明の好ましい形態では、前記医薬組成物が点眼薬である。
本発明によれば、有効な医薬組成物を設計することができる。
かかる形態の本発明によれば、再生医薬及び/又は抗がん剤を設計することができる。
本発明によれば、神経系、心臓又は膵臓の疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状の治療又は予防のための医薬組成物を設計することができる。
本発明の好ましい形態では、前記適応症が、神経系、心臓又は膵臓の疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状、或いはがんである。
本発明の好ましい形態では、前記剤型として液剤を選択し、前記有効成分と混合すべき水性媒体を選択することを含む。
本発明の好ましい形態では、前記剤型として注射剤を選択する。
本発明の好ましい形態では、前記剤型として点眼薬を選択する。
本発明の好ましい形態では、前記剤型として凍結乾燥製剤を選択する。
本発明の好ましい形態では、前記剤型として眼軟膏を選択する。
本発明の好ましい形態では、前記剤型として経口投与用製剤を選択する。
本発明の製造方法によれば、神経系、心臓又は膵臓の疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状の治療又は予防に効果のある医薬組成物、或いは抗がん剤を製造することができる。
本発明のスクリーニング方法は、本発明者の鋭意研究努力の結果見出された事実、すなわち、生体内において未分化細胞の自己複製と分化誘導を単剤にて実現する化合物が複数あるという事実に基づいて完成されたものである。
本発明のスクリーニング方法は、本発明者の発見に基づき、動物をスクリーニングツールとして用い、かつ、未分化細胞及び/又は分化細胞の増殖若しくは機能促進効果を指標として、医薬の有効成分をスクリーニングする。
以下、「疾患、障害、若しくは疾病」のことを「疾患等」ともいう。
心臓の疾患等としては、狭心症、心筋梗塞、弁膜症、心筋症、心房中隔欠損症、心臓腫瘍、心不全、不整脈などが挙げられる。
膵臓の疾患等としては、1型糖尿病、2型糖尿病、急性膵炎、慢性膵炎、膵癌、粘液産生腫瘍などが挙げられる。
本発明のスクリーニング方法により選択された有効成分は、がん細胞を強制的に正常細胞(血管内皮細胞)に分化させることで無害化する作用を発揮する。このような新しい作用機序で抗がん作用を発揮する有効成分をスクリーニングできる点で、本発明は有効である。
[A工程]動物(ヒトを除く)に候補物質を投与する工程。
[B工程]前記A工程を経た前記動物における未分化細胞を観察する工程。
[C工程]前記A工程を経た前記動物における分化細胞を観察する工程。
[D工程]候補物質を投与しない場合と比較して、前記未分化細胞の量を向上させる候補物質、又は前記分化細胞の量若しくは前記分化細胞により構成される組織の機能を向上させる候補物質を前記有効成分として選択する工程。
したがって、A工程、B工程及びD工程を備える実施の形態とてもよいし(図2)、A工程、C工程及びD工程を備える実施の形態としてもよい(図3)。
一方、図3に示す実施の形態では、D工程において、候補物質を投与しない場合と比較して、分化細胞の量を向上させる候補物質、又は分化細胞により構成される組織の機能を向上させる候補物質を前記有効成分として選択する(図3)。
この場合には、D工程において、候補物質を投与しない場合と比較して、神経未分化細胞及び神経系分化細胞の量を向上させる候補物質を前記有効成分として選択する(図4)。
つまり、A工程、B工程、C工程、D工程の順序で実行してもよいし(図5(a))、A工程、C工程、B工程、D工程の順序で実行してもよい(図5(b))。
また、B工程とC工程を同時に実行する実施の形態としてもよい(図5(c))。
[1-1-1]動物
A工程においては動物に候補物質を投与する。スクリーニングツールとしてヒトを用いることは倫理的に問題があるため、ヒト以外の動物に候補物質を投与する。
A工程において候補物質を投与する動物はヒト以外であれば特に限定されず、扁平動物、触手冠動物、担輪動物、線形動物、鰓曳動物、汎節足動物、棘皮動物、半索動物、頭索動物、尾索動物、脊椎動物、珍無腸動物など何れに分類される動物であってもよい。
中でも脳と脊髄からなる中枢神経系を有する脊椎動物をスクリーニングツールとして使用する実施の形態が好ましい。
中でもモデル生物として汎用される動物を使用することが好ましい。具体的には、哺乳類としてはマウス、モルモット、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコが挙げられる。魚類としては、ゼブラフィッシュ、メダカ、トラフグが挙げられる。鳥類としてはニワトリ、ウズラが挙げられる。爬虫類としてはヤモリ、両生類としては、カエル、イモリが挙げられる。
また、ヒトへの適用性がより高い有効成分を簡易にスクリーニングする観点では、多産であり生活環が短い哺乳類動物であるマウスを用いることが好ましい。
使用する胚の動物種は特に限定されないが、胎生の動物の胚は母親の胎内に存在し扱いが難しいことから、卵生の動物の胚を用いることが好ましい。具体的には、魚類、爬虫類、両生類、鳥類の胚を用いることが好ましい。卵殻が透明であり、柔らかい卵に内包された胚をスクリーニングツールとして用いることが好ましい。透明であり、扱いやすく大量に用意できるというメリットがあることから、魚類の胚を用いることが好ましく、ゼブラフィッシュの胚を用いることが特に好ましい。
より好ましい実施形態では、胚の一部分に候補物質を局所的に投与する。この場合、動物の胚における特定の組織に発生する領域又はその近傍に候補物質を局所投与する。
なお、「近傍」とは候補物質が体液による拡散ないし分散によって目的の領域に到達し得る程度の範囲のことをいう。
皮膚表皮、毛髪、爪、皮膚腺(乳腺、汗腺を含む)、感覚器(口腔、咽頭、鼻、直腸の末端部の上皮を含む)、唾液腺、水晶体、脳、脊髄など、外胚葉系の何れの組織に発生する領域又はその近傍に候補物質を投与してもよい。
食道から大腸までの消化管(口腔・咽頭や直腸の末端部を除く)、肺、甲状腺、膵臓、肝臓、消化管に開口する分泌腺の細胞、腹膜、胸膜、喉頭、耳管や気管、気管支、尿路(膀胱、尿道の大部分、尿管の一部)など、内胚葉系の何れの組織に発生する領域又はその近傍に候補物質を投与してもよい。
体腔およびそれを裏打ちする中皮、筋肉、骨格、皮膚真皮、結合組織、心臓、血管(血管内皮も含む)、血液(血液細胞も含む)、リンパ管や脾臓、腎臓および尿管、性腺(精巣、子宮、性腺上皮)など、内胚葉系の何れの組織に発生する領域又はその近傍に候補物質を投与してもよい。
本発明の一つの実施形態では、候補物質を局所注入する特定の組織と同一組織の疾患、障害、若しくは疾病又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である。
本発明の一つの実施形態では、候補物質を局所注入する特定の組織と異なる組織の疾患、障害、若しくは疾病又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である。
本発明の一つの実施形態では、前記動物の胚における神経系に発生する領域又はその近傍に前記候補物質を局所投与する。以下、簡単に胚発生期における神経系の発生過程を説明した後に、当該実施形態について説明する。
その後、前脳胞が終脳胞と間脳胞に、菱脳胞が後脳胞と髄脳胞に区別され二次脳胞を形成する。終脳胞は左右に膨出し内腔は側脳室となる。間脳胞内腔、後脳胞内腔はそれぞれ第三脳室、第四脳室になる。中脳胞内腔は大きく形態変化をみせることなく中脳水道となる。終脳の背側は大脳皮質となり、腹側からは大脳基底核などが分化する。間脳胞域からは視床上部、視床、視床下部が分化する。後脳胞域の背側は小脳が生じ、腹側は橋を形成する。髄脳域は延髄となり、神経管の後方より形成される脊髄につながる。
なお、形態形成の初期段階において、前脳の側面から一対の空洞が発達し始める。この空洞は神経管の前方端が閉じる前に、眼の原基である眼胞を形成し始め、神経管の閉鎖の終了の後には眼胞ができあがる。
この場合、神経孔を有する状態、すなわち完全に閉じていない神経管に局所投与してもよいし、完全に閉じた神経管に局所投与してもよい。
局所投与する一次脳胞は、前脳胞、中脳胞、菱脳胞の何れであってもよい。また、一次脳胞の内腔(脳室)に局所投与してもよい。
局所投与する二次脳胞は、終脳胞、間脳胞、後脳胞、髄脳胞の何れであってもよい。また、二次脳胞の内腔である側脳室、第三脳室、第四脳室又は中脳水道に局所投与してもよい。
本発明の一つの実施形態では、前記動物の胚における心臓に発生する領域又はその近傍に前記候補物質を局所投与する。以下、簡単に胚発生期における心臓の発生過程を説明した後に、当該実施形態について説明する。
さらに心臓発生に重要な役割を果たす転写因子として,TBX5、GAT Aファミリー、ISLET-1、HAND1/2、MEF2Cなど多くの転写因子が相互に作用しながら心筋細胞分化に関わっていることが明らかになってきている。
本発明の一つの実施形態では、前記動物の胚における膵臓に発生する領域又はその近傍に前記候補物質を局所投与する。以下、簡単に胚発生期における膵臓の発生過程を説明した後に、当該実施形態について説明する。
本発明の一つの実施形態では、発生過程を一通り終えた動物胚の発生後期から新生期、及び当該動物の若齢個体から成体をスクリーニングツールとして用いる。
この場合には、A工程において、該動物に候補物質を投与する。投与の形態としては、注射等による局所投与、経口投与、経皮投与、経腸投与などが挙げられる。好ましい実施形態では、該動物に候補物質を局所投与する。
本発明の一つの実施形態では、疾患等に罹患していない正常動物に候補物質を投与する。正常動物は後述する疾患モデルと比較して容易に、かつ安価に大量に入手可能であるため、大量の候補物質群をスクリーニングする場合に有利である。
疾患モデル動物を用いることで、当該疾患への適用で効果を発揮する有効成分を効率的にスクリーニングすることができる。
A工程において動物に投与する候補物質には制限が無い。候補物質は、低分子化合物、タンパク質、ペプチド、核酸の何れであってもよい。
ペプチドは細胞から抽出したものであってもよいし、遺伝子工学的手法又は化学合成によって調製したものであってもよい。また、ペプチドを構成するアミノ酸として非天然アミノ酸が含まれていてもよい。
本発明の一つの実施形態では、候補物質はタンパク質やRNAを発現する発現ベクターである。
本発明の一つの実施形態では、候補物質は細胞内での特定のタンパク質の発現をRNA干渉によって抑制するノックダウンベクターである。
[A群]
5-HT受容体阻害剤、AChR阻害剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、AhR活性化剤、Akt阻害剤、ALK阻害剤、ATPase阻害剤、オートファジー阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、Cdc42阻害剤、CDK阻害剤、COX阻害剤、デヒドロゲナーゼ阻害剤、DHFR阻害剤、EGFR阻害剤、ERK阻害剤、エストロジェン/プロジェストジェン受容体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、グルタミン酸受容体リガンド(増強剤)、GSK-3 阻害剤、HDAC活性化剤、HDAC阻害剤、Hedgehog/Smoothenedアゴニスト、IGF-IR阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、IRAK阻害剤、JAK/STAT阻害剤、MAO阻害剤、MEK阻害剤、マイトファジー阻害剤、NF-kB阻害剤、NF-kB-AMPK-チロシンキナーゼ経路阻害剤、Notch-1阻害剤、P450阻害剤、PAEF阻害剤、PDE阻害剤、PPAR阻害剤、TGF-β受容体阻害剤、TGF-beta/Smad阻害剤、TNF受容体阻害剤、Wnt/β-catenin経路活性化剤
培養細胞又は実験動物を使用したスクリーニングは、コストと手間がかかるため、利用可能な化合物ライブラリーの全てを候補物質として供することが現実的ではない。そのため、現代の創薬においてはコンピュータを使用したin silicoスクリーニングが広く使用されている。本発明においても上記一次作用を有する化合物であるとin silicoで推測される化合物を候補物質とすることが好ましい。
なお、タンパク質の三次元構造の情報は例えばPDBj(https://pdbj.org/)、RCSB DB(https://www.rcsb.org/)、BMRB(https://bmrb.io/)、PDBe(https://www.ebi.ac.uk/pdbe/)などのデータベースに登録されているため、これを利用することができる。また、新たにNMRやX線結晶構造解析などを実施して三次元構造を解析してもよい。また、アミノ酸配列からタンパク質の三次元構造を予測し、これをSBDD法に利用してもよい。
LBDD法による創薬は広く実施されており、本発明の実施に際しても無料又は有料で提供されている各種のソフトウェアを利用することができる。
LBDD法(インフォマティクス的手法)とSBDD法(シミュレーション的手法)は、相互補完的な関係にある。インフォマティクス的な設計では、計算時間が短く、利用するモデリング研究者の熟練度にあまり依存せずにヒット率等の精度が安定しているという利点がある。その半面、利用した既知の薬剤と同じ結合サイト、結合モードの化合物しかヒットしないという欠点がある。
シミュレーションを利用すると、物理法則に則った精密な結合自由エネルギーを予測でき、タンパク質のすべての可能な結合サイトを対象に創薬を展開できる利点があり、インフォマティクスの欠点を補う潜在性がある。しかし、シミュレーションでは、レベルにもよるが計算時間が非常に長いという欠点と、計算の設定が不適切な場合には完全な失敗に終わるリスクがある。
以上の理由から、LBDD法及びSBDD法法を併用して候補物質を選定する実施形態が好ましい。
本実施形態においては、c-Myc、Sox2、Klf4及びOct4から選ばれる1種又は2種以上の発現を正に制御することが既知である物質を候補物質とすることができる。このような発現制御作用を有する物質は化合物データベースを参照することで選定することができる。
本発明においては、c-Myc、Sox2、Klf4及びOct4から選ばれる1種又は2種以上の発現を正に制御することがin vitroにおいて既知である物質を候補物質とすることができる。
上述の通り、c-Myc、Sox2、Klf4及びOct4から選ばれる1種又は2種以上の発現を正に制御する化合物は多数知られており、その一次作用点の情報を含めて化合物データベースに蓄積されている。また、その一次作用点となるタンパク質の三次元構造もタンパク質データベースに多数登録されている。これらの情報を基にSBDD法やLBDD法などのin silico法を適用すれば、上記発現制御作用を発揮するものと推測される物質を容易に探索することができる。
当該因子は既知のタンパク質の機能などを整理して格納しているタンパク質データベースなどを参照することで容易に把握可能である。そして、当該因子のアゴニストについては、上述した化合物データベースを参照することで容易に把握することができる。
このようなアゴニストを候補物質とすることで、再生医薬の有効成分を効率よくスクリーニングすることができる。
当該因子は既知のタンパク質の機能などを整理して格納しているタンパク質データベースなどを参照することで容易に把握可能である。そして、当該因子のアンタゴニストについては、上述した化合物データベースを参照することで容易に把握することができる。
このようなアンタゴニストを候補物質とすることで、再生医薬の有効成分を効率よくスクリーニングすることができる。
本実施形態は、タンパク質の相互作用情報を格納する上述したデータベースと、上述したLBDD法やSBDD法によるin silico法の組合せによって実施することができる。つまり、タンパク質の相互作用情報を格納する上述したデータベースを参照することでc-Myc、Sox2、Klf4及びOct4から選ばれる1種又は2種以上の発現を正に制御する因子を特定する。次いでin silico法によって当該因子のアゴニストであるとして推測される化合物を候補物質として選定する。
このような候補物質は、c-Myc、Sox2、Klf4及びOct4から選ばれる1種又は2種以上を正に制御することで、再生医薬としての潜在的可能性を有する。したがって、本実施形態のスクリーニング方法によれば、有効成分を効率よく選択することができる。
本実施形態は、タンパク質の相互作用情報を格納する上述したデータベースと、上述したLBDD法やSBDD法によるin silico法の組合せによって実施することができる。つまり、タンパク質の相互作用情報を格納する上述したデータベースを参照することでc-Myc、Sox2、Klf4及びOct4から選ばれる1種又は2種以上の発現を負に制御する因子を特定する。次いでin silico法によって当該因子のアンタゴニストであるとして推測される化合物を候補物質として選定する。
このような候補物質は、c-Myc、Sox2、Klf4及びOct4から選ばれる1種又は2種以上を正に制御することで、再生医薬としての潜在的可能性を有する。したがって、本実施形態のスクリーニング方法によれば、有効成分を効率よく選択することができる。
現代の創薬ではin silico法によって化合物の安全性評価を行うことが広く行われている。本実施形態では、in silico法による安全性評価を経た物質を候補物質とするため、スクリーニングの結果選定された有効成分を医薬として提供できる可能性を高めることができる。
上述の通り、Notchシグナルの活性化はNPCの増殖を促進し、分化を抑制することが知られている。また、血液細胞においても、Notchシグナルの活性化が造血幹細胞の自己複製と未分化能の維持に重要であることが知られている。しかし、Notchシグナルの活性化が表皮細胞の分化を誘導することも知られている(非特許文献20)。つまり、Notchシグナルは細胞の置かれている状況に応じて、未分化細胞の自己複製や未分化能の維持を誘導したり、逆に分化を誘導したりするという両面性を有している。
Notchシグナルは、遺伝子の発現と当該遺伝子の抑制因子の発現の両方を活性化することも報告されている。この報告は、Notchシグナルの活性化後の応答能に一過性を持たせている可能性を示唆している。さらに、Notchシグナル伝達経路の標的が、正の調節因子と負の調節因子の両方で構成されていることから、細胞はどちらの転帰に対しても準備が整うといえる。これがNotchシグナルの示す両面性(未分化細胞の自己複製・未分化能の維持と分化誘導)の要因であると考えられる(非特許文献21)。
すなわち、本発明の一つの実施形態では、Notchシグナル経路に作用する物質、又は推測される物質を候補物質とする。
このような阻害剤としては、DLL1、DLL3、DLL4、JAG1、JAG2から選ばれる1種又は2種以上のNotchリガンドの発現抑制剤、DLL1、DLL3、DLL4、JAG1、JAG2から選ばれる1種又は2種以上のNotchリガンド阻害剤、Notch-1、Notch-2、Notch-3及びNotch-4から選ばれる1種又は2種以上のNotch受容体の阻害剤、S1切断の阻害剤(Furin(PACE)阻害剤)、S2切断の阻害剤(TACE阻害剤)、S3切断の阻害剤(γ-セクレターゼ阻害剤)、また、NICDの核内における転写因子複合体の形成阻害剤などが挙げられる。
これら阻害剤は公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤に基づきインフォマティクス的手法によってNotchシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってNotchシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握できる。
後述の試験例で示すように、本発明のスクリーニング方法によって、Notchシグナル経路の阻害剤が有効成分としてスクリーニングされている。
これらアゴニストは公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤に基づきインフォマティクス的手法によってNotchシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってNotchシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握できる。
一方複合体mTORC2は、栄養源の調節は受けず、成長因子による刺激を受けたPI3Kによって活性化され、AktやSGK、PKCをリン酸化し、アポトーシスの抑制、細胞の成長、細胞骨格の制御などに関与する。
活性化されたAKTは、多くの標的タンパク質、特にグリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3)、結節性硬化症2(TSC2)、カスパーゼ9、PRAS40(AKT1S1)をリン酸化し、細胞の増殖、分化、アポトーシス、血管新生、代謝を促進する比較的広いスペクトルの下流効果を発揮する。
また、広く研究で使用されているES細胞の培養においてはLIFを添加するが、LIF受容体がPI3K/AKTシグナル経路を活性化することが知られている。LIFは古くはIL-6ファミリーの一つとして同定されたサイトカインであるが、ES細胞の培養においては分化抑制剤(全能性の維持)として利用されている。
すなわち、本発明の一つの実施形態では、PI3K/AKT/mTORシグナル経路に作用する物質、又は推測される物質を候補物質とする。
このような阻害剤としては、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、mTORRC1阻害剤、mTORC2阻害剤、mTORC1/2阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤などが挙げられる。これら阻害剤は公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤に基づきインフォマティクス的手法によってPI3K/AKT/mTORシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってPI3K/AKT/mTORシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握できる。
後述の試験例で示すように、本発明のスクリーニング方法によってPI3K/AKT/mTORシグナル経路の阻害剤が有効成分としてスクリーニングされている。
これら阻害剤や活性化剤は公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤及び活性化剤に基づきインフォマティクス的手法によってPI3K/AKT/mTORシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってPI3K/AKT/mTORシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握できる。
その機構は、まずリガンド(インターフェロン、インターロイキン、成長因子など)が結合すると受容体がJAKを活性化させ、そのキナーゼ活性を発現させる。活性化JAKは、受容体のチロシン残基をリン酸化させ、受容体のSH2ドメインを持つタンパク質の結合部位を作る。SH2ドメインを持つSTATは、JAKによってリン酸化されたチロシン部位へ結合し、STAT自体がJAKによってリン酸化を受ける。チロシン残基にリン酸化を受けた活性型STATは、ヘテロまたはホモダイマーを形成し、細胞核の中へ移動し、標的遺伝子の転写を引き起こす。なお、STATはチロシンリン酸化を直接、受容体のチロシンキナーゼ(上皮細胞成長因子受容体など)からも受け得るし、非受容体の細胞質内のチロシンキナーゼ(c-srcなど)からも受け得る。
また、広く研究で使用されているES細胞の培養においては分化抑制剤としてLIFを添加するが、LIF受容体がJAK/STATシグナル経路を活性化することが知られている。
したがって、本発明のスクリーニング方法はJAK/STATシグナル経路をターゲットとした実施形態としてもよい。
すなわち、本発明の一つの実施形態では、JAK/STATシグナル経路に作用する物質、又は推測される物質を候補物質とする。
このような阻害剤としては、JAK阻害剤、STAT阻害剤などが挙げられる。これら阻害剤は公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤に基づきインフォマティクス的手法によってJAK/STATシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってJAK/STATシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握できる。
後述の試験例で示すように、本発明のスクリーニング方法によってJAT/STATシグナル経路の阻害剤が有効成分としてスクリーニングされている。
これら阻害剤は公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤に基づきインフォマティクス的手法によってJAK/STATシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってJAK/STATシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握できる。
MAPKカスケードは、二重特異性セリン/スレオニンプロテインキナーゼ(MAPK、MAPK活性化因子(MEK、MKK、またはMAPKキナーゼ)、ならびにMEK活性化因子(MEKキナーゼ[MEKK]またはMAPKキナーゼキナーゼ)を介する3種類のプロテインキナーゼによる連続的な活性化を特徴とする。古典的MAPK経路の活性化は細胞膜において開始され、そこで低分子量GTPアーゼおよびさまざまなプロテインキナーゼによってMAPKKKがリン酸化されることで活性化される。続いて、MAPKKKによってMAPKKが直接リン酸化され、活性化されたMAPKKはMAPKをリン酸化する。活性化されたMAPKは、多数の細胞質内基質と相互作用してリン酸化を行い、最終的に状況特異的な遺伝子発現を誘導する転写因子を調節する。
ストレス、サイトカイン、増殖因子などにより活性化される経路では、MAPKKKとしてMLK3、TAK1、MEKK4及びASK1、MAPKKとしてMKK3/6、MAPKとしてp38α/β/γ/5が知られ、その下流因子としてはCHOP、ATF2、MNK、MSK、MEF2、Elk-1が知られている。
ストレス、サイトカイン、増殖因子により活性化される経路では、MAPKKKとしてMEKK1/4、DLK、MLK1-4、LZK、TAK1、ASK1及びZAK、MAPKKとしてMKK4/7、MAPKとしてJKK1,2,3が知られ、その下流因子としてJUN、ATF2、RNPK、p53、NFAT4、Shcなどが知られている。
ストレス、増殖因子により活性化される経路では、。MAPKKKとしてMEKK2/3、MAPKKとしてMEK5、MAPKとしてERK5が知られ、その下流因子としてMEF2が知られている。
したがって、本発明のスクリーニング方法はMAPKシグナル経路をターゲットとした実施形態としてもよい。
すなわち、本発明の一つの実施形態では、MAPKシグナル経路に作用する物質、又は推測される物質を候補物質とする。
このような阻害剤としては、A-Raf阻害剤、B-RAF阻害剤、Mos阻害剤、Tpi-2阻害剤、MEK1/2阻害剤、ERK1/2阻害剤、Elk-1阻害剤、Ets-2阻害剤、RSK阻害剤、MNK阻害剤、MSK阻害剤、cPLA2阻害剤、MLK3阻害剤、TAK1阻害剤、MEKK4阻害剤、ASK1阻害剤、MKK3/6阻害剤、p38α/β/γ/5阻害剤、CHOP阻害剤、ATF2阻害剤、MNK阻害剤、MSK阻害剤、MEF2阻害剤、Elk-1阻害剤、MEKK1/4阻害剤、DLK阻害剤、MLK1-4阻害剤、LZK阻害剤、TAK1阻害剤、ASK1阻害剤、ZAK阻害剤、MKK4/7阻害剤、JKK1,2,3阻害剤、JUN阻害剤、FOS阻害剤、ATF2阻害剤、RNPK阻害剤、p53阻害剤、NFAT4阻害剤、Shc阻害剤、MEKK2/3阻害剤、MEK5阻害剤、ERK5阻害剤、MEF2阻害剤から選ばれる1種又は2種以上が挙げられる。これら阻害剤は公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤に基づきインフォマティクス的手法によってMAPKシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってMAPKシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握できる。
後述の試験例で示すように、本発明のスクリーニング方法によってMAPKシグナル経路の阻害剤が有効成分としてスクリーニングされている。
これら活性化剤は公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤に基づきインフォマティクス的手法によってMAPKシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってMAPKシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握できる。
したがって、本発明のスクリーニング方法はTGFβ/SMADシグナル経路をターゲットとした実施形態としてもよい。
すなわち、本発明の一つの実施形態では、TGFβ/SMADシグナル経路に作用する物質、又は推測される物質を候補物質とする。
このような阻害剤としては、Tβ受容体阻害剤、Nodal受容体阻害剤、Activin受容体阻害剤、BMP受容体阻害剤、SMAD阻害剤などが挙げられる。これら阻害剤は公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤に基づきインフォマティクス的手法によってTGFβ/SMADシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってTGFβ/SMADシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握できる。
後述の試験例で示すように、本発明のスクリーニング方法によってTGFβ/SMADシグナル経路の阻害剤が有効成分としてスクリーニングされている。
これらアゴニストは公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記アゴニストに基づきインフォマティクス的手法によってTGFβ/SMADシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記アゴニストのターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってTGFβ/SMADシグナル経路のアゴニストであると推測される化合物を容易に把握できる。
β-Cateninの細胞内における量は、Wntシグナルがオフの状態では低いレベルで維持されている。この状態でβ-Cateninは、Adenomatous Polyposis Coli(APC)などで構成される分解複合体に取り込まれ、セリン/スレオニン・キナーゼであるCasein kinase 1(CK1)やGlycogen synthase 3b(GSK3β)によりリン酸化され、その後、β-Transducin repeat containing protein(bTrCP)によりユビキチン化され、プロテオソームにより分解される。
単離されたWntタンパク質は、神経幹細胞、乳腺幹細胞、胚性幹細胞など、さまざまな幹細胞で活性を示す。一般に、Wntタンパク質は幹細胞の未分化状態を維持するように作用する(非特許文献25)。
したがって、本発明のスクリーニング方法はWntシグナル経路をターゲットとした実施形態としてもよい。
すなわち、本発明の一つの実施形態では、Wntシグナル経路に作用する物質、又は推測される物質を候補物質とする。
このような阻害剤としては、Wnt阻害剤やFrizzled受容体阻害剤が挙げられる。上記阻害剤は公知のものが多数存在するが、化合物データベースを照会すれば把握可能である。また、公知の上記阻害剤に基づきインフォマティクス的手法によってWntシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握することができる。また、上記阻害剤のターゲットとなるタンパク質の構造に基づき、シミュレーション的手法によってWntシグナル経路の阻害剤であると推測される化合物を容易に把握できる。
後述の試験例で示すように、本発明のスクリーニング方法によってWntシグナル経路の阻害剤が有効成分としてスクリーニングされている。
したがって、本発明の好ましい実施形態では、Notchシグナル経路、PI3K/AKT/mTORシグナル経路、JAK/STATシグナル経路、MAPKシグナル経路、TGFβ/SMADシグナル経路、Wntシグナル経路から選ばれる1種又は2種以上のシグナル経路に作用(阻害と活性化を含む)する物質をスクリーニングの候補物質とする。
なお、塩としては薬理学的に許容される塩であることが好ましい。塩としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
本発明の一つの実施形態では、以下の一般式(I)に包含される化合物若しくはその塩又はその水和物を候補物質として動物に投与する。
環Aが単環式の環である場合には、環Aは好ましくは3~8員、より好ましくは4~6員、より好ましくは5~6員、より好ましくは5員の環である。
環Aが縮合二環式の環である場合には、環Aは好ましくは4~8員、より好ましくは5~8員、より好ましくは5~7員、より好ましくは5~6員の環である。
好ましい実施の形態では、環Aは単環式の環である。
好ましくは、環Aは不飽和である。より好ましくは、環Aは芳香環である。
環Aに含まれるヘテロ原子の数は、好ましくは1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは2~3個、より好ましくは2個である。
ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が挙げられ、より好ましくは窒素原子が挙げられる。
ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは2~3個、より好ましくは2個が選ばれる。
環Aは、好ましくはヘテロ原子を含む芳香族複素環であり、より好ましくは窒素原子を含む芳香族複素環であり、より好ましくは窒素原子を含む単環式芳香族複素環である。
さらに好ましくは、環Aは、ピラゾールである。
また、-L-R1からなる基は、ピラゾール環の好ましくは第1位、第3位又は第5位、より好ましくは第1位又は第3位に結合している。
なお、ピラゾール環の番号は以下に示す例による。
ここでいうC1~3のアルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、メチルエチル基などが挙げられる。
また、ここでいうハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
好ましくは、環Aの水素原子のうち、1~3個が、より好ましくは1~2個が、より好ましくは1個が、置換されていてもよい。
置換基R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、環状構造を有していてもよい、C1~10である、飽和又は不飽和の炭化水素基である。
ここでいうハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
置換基R3は、好ましくはC1~10、より好ましくはC2~9、より好ましくはC3~8、より好ましくはC4~6である。
また、置換基R3は環状構造を有していてもよい。この場合、当該環は、好ましくは3~10員、より好ましくは4~8員、より好ましくは4~7員、より好ましくは4~6員、より好ましくは5~6員、より好ましくは5員の環である。
R1-1:-C≡N、-COOH、-CHO、-COOCH3、-NO2、又はハロゲン原子
R1-2:酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにC1~3のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
3~8員である、
単環式又は縮合二環式の基。
R1-2が単環式の環である場合には、R1-2は好ましくは3~8員、より好ましくは4~6員、より好ましくは5~6員、より好ましくは6員の環である。
R1-2が縮合二環式の環である場合には、R1-2は好ましくは4~8員、より好ましくは5~8員、より好ましくは5~7員、より好ましくは5~6員の環である。
好ましい実施の形態では、R1-2は単環式の環である。
好ましくは、R1-2は不飽和である。より好ましくは、R1-2は芳香環である。
R1-2に含まれるヘテロ原子の数は、好ましくは1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個、より好ましくは1個である。
ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が挙げられ、より好ましくは窒素原子が挙げられる。
ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個、より好ましくは1個が選ばれる。
R1-2は、好ましくはヘテロ原子を含む芳香族複素環であり、より好ましくは窒素原子を含む芳香族複素環であり、より好ましくは窒素原子を含む単環式芳香族複素環である。
さらに好ましくは、R1-2は、ピリジンである。
ここでいうC1~3のアルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、メチルエチル基などが挙げられる。
また、ここでいうハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
好ましくは、R1-2の水素原子のうち、1~3個が、より好ましくは1~2個が、より好ましくは1個が、置換されていてもよい。
また、R1がR1-2の場合には、Lは存在していないか、または前記R3により置換されていないことが好ましい。
R2が単環式の環である場合には、R2は、好ましくは3~12員、より好ましくは4~10員、より好ましくは5~8員、より好ましくは5~6員の環である。
R2が縮合二環式の環である場合には、R2は、好ましくは5~20員、より好ましくは6~18員、より好ましくは8~16員、より好ましくは8~12員、より好ましくは8~10員、より好ましくは9~10員の環である。
R2は、好ましくは芳香環であり、より好ましくは縮合二環式芳香環である。
R2に含まれるヘテロ原子の数は、好ましくは1~6個、より好ましくは1~5個、より好ましくは1~4個、より好ましくは1~3個である。
ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が挙げられ、より好ましくは窒素原子が挙げられる。
ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して1~6個、より好ましくは1~5個、より好ましくは1~4個、より好ましくは1~3個が選ばれる。
R2は、好ましくはヘテロ原子を含む芳香族複素環であり、より好ましくは窒素原子を含む芳香族複素環であり、より好ましくは窒素原子を含む縮合二環式芳香族複素環である。
[1]本件化合物
本発明の一つの実施形態では、以下の一般式(II)に包含される化合物若しくはその塩又はその水和物を候補物質として動物に投与する。
ここで、ハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
以下、R1が炭化水素基の形態である場合について、より詳細に説明する。
R1-1:飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状である、ハロゲン原子で置換されていてもよい、C1~20の炭化水素基。
R1-2:酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、ハロゲン原子若しくはC1~3の炭化水素基で置換されていてもよい、飽和又は不飽和である、3~8員の環。
ハロゲン原子による置換数は、好ましくは1~3、より好ましくは1~2、より好ましくは1とすることができる。
R1-2が、単環式の環である場合には、R1-2は好ましくは3~8員、より好ましくは4~6員、より好ましくは5~6員、より好ましくは6員の環である。
R1-2が縮合二環式の環である場合には、R1-2は好ましくは4~8員、より好ましくは5~8員、より好ましくは5~7員、より好ましくは5~6員の環である。
好ましくは、R1-2は不飽和である。より好ましくは、R1-2は芳香環である。
R1-2に含まれるヘテロ原子の数は、好ましくは1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個、より好ましくは1個である。
ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が挙げられ、より好ましくは窒素原子が挙げられる。
ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個、より好ましくは1個が選ばれる。
R1-2は、一つの実施形態では、好ましくはヘテロ原子を含む芳香族複素環であり、より好ましくは窒素原子を含む芳香族複素環であり、より好ましくは窒素原子を含む単環式芳香族複素環である。
また、別の実施形態では、R1-2は、ヘテロ原子を含まない芳香環であり、より好ましくはヘテロ原子を含まない単環式芳香環である。
さらに好ましくは、R1-2は、ベンゼン又はピリジンである。
ここでいうC1~3のアルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、メチルエチル基などが挙げられる。
また、ここでいうハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
好ましくは、R1-2が構成する環の水素原子のうち、1~3個が、より好ましくは1~2個が、より好ましくは1個が、置換されていてもよい。
また、L2は、以下に列挙する1種又は2種以上の置換基で置換されていてもよい。
・C1~3の炭化水素基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい硫酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいリン酸基
・ハロゲン原子
・メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
・水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
・アミノ基、或いは、アミノ基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換されたアルキルアミノ基
・硫酸基、メチル硫酸基、エチル硫酸基、プロピル硫酸基又はイソプロピル硫酸基
・リン酸基、或いは、リン酸基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換されたアルキルリン酸基
より好ましくは、L2は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、水酸基、アミノ基、硫酸基、リン酸基から選ばれる1種又は2種以上の置換基で置換されていてもよい。
より好ましくは、L2は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、水酸基、アミノ基から選ばれる1種又は2種以上の置換基で置換されていてもよい。
より好ましくは、L2は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、アミノ基から選ばれる1種又は2種以上の置換基で置換されていてもよい。
より好ましくは、L2は、アミノ基で置換されていてもよい。
L2の置換数は、好ましくは1~3、より好ましくは1~2、より好ましくは1である。
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいスルホ基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいボロン酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいスルファモイル基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいスルホキシイミン基
・シアノ基
・テトラゾリル基
・カルボキシル基、或いは、カルボキシ基の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換された基
・水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
・ヒドロキサム酸基、或いは、ヒドロキサム酸基の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換された基
・スルホ基、或いは、スルホ基の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換された基
・ボロン酸基、或いはボロン酸基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換された基
・カルバモイル基、或いは、カルバモイル基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換された基
・スルファモイル基、或いは、スルファモイル基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換された基
・スルホキシイミン基、或いは、スルホキシイミン基の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換された基
・シアノ基
・テトラゾリル基
より好ましくは、R2はカルボキシル基又はドロキサム酸基である。
本発明の一つの実施形態では、以下の一般式(III)に包含される化合物若しくはその塩又はその水和物を候補物質として動物に投与する。
好ましくは、環A、環B及び環Cのうち少なくとも1つ、より好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは全てが不飽和である。より好ましくは、環A、環B及び環Cは芳香環である。
・ハロゲン原子
・C1~3の炭化水素基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい硫酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいリン酸基
・フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子
・メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
・水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
・アミノ基、或いは、アミノ基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換されたアルキルアミノ基
・硫酸基、メチル硫酸基、エチル硫酸基、プロピル硫酸基又はイソプロピル硫酸基
・リン酸基、或いは、リン酸基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換されたアルキルリン酸基
環A、環B及び環Cに含まれるヘテロ原子の数は、好ましくは1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個、より好ましくは2個である。
ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が挙げられ、より好ましくは窒素原子が挙げられる。
ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個、より好ましくは1個が選ばれる。
また、別の実施形態では、環A、環B及び環Cのうち何れかは、ヘテロ原子を含まない芳香環である。
さらに好ましくは、環A、環B及び環Cは、ベンゼン又はピリミジンである。さらに好ましくは環A及び環Cがベンゼンであり、環Bがピリミジンである。
この場合、環Aの第1位と第2位の炭素原子にそれぞれR1及びL1が結合している形態とすることが好ましい。
この場合、環Bの第4位の炭素原子にL1、第2位にL2、第5位に塩素原子がそれぞれ結合している形態とすることが好ましい。
この場合、環Cの第1位にL2、第4位にR2、第2位にメトキシ基がそれぞれ結合している形態とすることが好ましい。
・水素原子
・C1~3の炭化水素基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基
・水素原子
・メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
・水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
・アミノ基、或いは、アミノ基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換されたアルキルアミノ基
・メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
・アミノ基、或いは、アミノ基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換されたアルキルアミノ基
R7は、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、モノプロピルアミノ基又はモノイソプロピルアミノ基である。
R7は、より好ましくは、メチル基又はモノメチルアミノ基である。
より好ましくは、L1、L2は、それぞれ独立してC1~2のアルキレン基若しくはアルケニレン基、-N(H)-又は-O-である。
より好ましくは、L1、L2は、それぞれ独立してC1~2のアルキレン基若しくはアルケニレン基又は-N(H)-である。
・ハロゲン原子
・C1~3の炭化水素基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい硫酸基
・C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいリン酸基
・フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子
・メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
・水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
・アミノ基、或いは、アミノ基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換されたアルキルアミノ基
・硫酸基、メチル硫酸基、エチル硫酸基、プロピル硫酸基又はイソプロピル硫酸基
・リン酸基、或いは、リン酸基の1つ又は2つの水素原子が、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基で置換されたアルキルリン酸基
環Dに含まれるヘテロ原子の数は、好ましくは1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個、より好ましくは2個である。
ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が挙げられ、より好ましくは窒素原子が挙げられる。
ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個、より好ましくは1個が選ばれる。
ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が挙げられ、より好ましくは窒素原子が挙げられる。
ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して1~4個、より好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個、より好ましくは1個が選ばれる。
本発明の一つの実施形態では、以下の化合物1~7の誘導体若しくはその塩又はこれらの水和物を候補物質として動物に投与する。
化合物1:3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
化合物2:4-[3-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]キノリン
化合物3:2-アミノ-5-(エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
化合物4:N1-ヒドロキシ-N8-フェニルオクタンジアミノ
化合物5:4-[(5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]-4-オキソ酪酸
化合物6:5-クロロ-2-N-{4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}-4-N-[2-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
化合物7:2-[[5-クロロ-2-[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
これら7化合物の構造を以下に示す。
したがって、これら7化合物の誘導体を候補物質とすることで、神経系の疾患等に対する治療又は予防効果を奏する有効成分を効率よくスクリーニングすることができる。
[A´工程]動物(ヒトを除く)に、前記7化合物の何れかをリード化合物として選択し、当該リード化合物の誘導体を候補物質として投与する工程。
[B工程]前記A工程を経た前記動物における神経未分化細胞を観察する工程。
[C工程]前記A工程を経た前記動物における神経系分化細胞を観察する工程。
[D´工程]前記リード化合物を投与した場合よりも、神経未分化細胞及び/又は神経系分化細胞の増殖作用がある場合に、前記候補物質を前記有効成分として選択する工程。
このような実施の形態とすることによって、前記7化合物をリード化合物として、その最適化を行うことができる。
B工程は、A工程を経た前記動物における未分化細胞を観察する工程である。
なお、本明細書において、「未分化細胞」には幹細胞と前駆体細胞の両方が含まれる。
発生学においては、この発生過程を追跡するための手法として、ある発生段階に特異的に発現する“マーカー遺伝子”の発現を観察することが広く行われている。
本発明の好ましい実施の形態では、B工程において未分化細胞に特異的に発現するマーカーを観察する。以下、マーカー遺伝子の種類を概説する。
また、ゼブラフィッシュをスクリーニングツールとして使用する場合には、神経幹細胞マーカーとしてHer-5が好ましく例示できる(Development 133(21):4293-303・December 2006)。
レポーター遺伝子とは、細胞内でのある遺伝子の発現を可視化するための外来遺伝子のことをいう。発現を可視化したい遺伝子の発現制御領域下に蛍光タンパクなどをコードした塩基配列を挿入することにより、その遺伝子の発現と同調して細胞が蛍光を発するように設計する。
本発明の一つの実施の形態においては、未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物をスクリーニングツールとして使用する。この場合、B工程において未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する。
未分化細胞において特異的に正に発現制御するプロモーターが公知である場合には、当該プロモーターの下流にレポーター遺伝子配列をつないだ塩基配列をゲノムに挿入することで、特定の細胞において特異的に発現するトランスジェニック動物を作製することができる。
また、上述のように未分化細胞のマーカー遺伝子は既知であるので、当該マーカー遺伝子の遺伝子座へレポーター遺伝子を導入することで、トランスジェニック動物を作製することができる。これにより、前記マーカー遺伝子の発現と同調してレポーター遺伝子が発現する。
・Nestin-GFPトランスジェニックゼブラフィッシュ系統(Developmental Dynamics 2009 Feb;238(2):475-86.)
・Gfap-GFPトランスジェニックゼブラフィッシュ系統(Developmental Dynamics 2009 Feb;238(2):475-86.)
・Nestin-GFPトランスジェニックマウス系統(The Journal of comparative neurogy,Volume469, Issue39 February 2004,Pages 311-324)
蛍光は蛍光顕微鏡により観察することができる。蛍光部の輝度と面積に基づき、動物の体内での未分化細胞の増殖を定量することができる。
かかる効果を最大限に引き上げるため、トランスジェニック動物は、体色が薄いか透明~半透明である動物であることが好ましい。このような動物としてはゼブラフィッシュが挙げられる。
C工程は、A工程を経た前記動物における分化細胞を観察する工程である。より具体的には、分化細胞の量的パラメータや質的パラメータを観察する。量的パラメータとは、細胞数、組織の大きさ・範囲などが挙げられる。質的パラメータとしては、その分化細胞により構成される組織の機能や形状などが挙げられる。組織の機能を観察する場合には、その観察する組織の種類に応じて観察すべき機能を選定する。例えば、心臓を観察する場合には拍出量などを観察することで、心機能を評価することができる。また、膵臓を観察する場合には、膵臓の分泌物であるインスリンの量などを観察することで、膵臓の機能を評価することができる。
「神経系分化細胞」という場合には、各種の神経細胞とグリア細胞が含まれる。また、本明細書において未熟神経細胞は分裂性神経前駆細胞と非分裂性神経前駆細胞に分けられ、前者は神経未分化細胞、後者は神経系分化細胞に含まれる。
非分裂性神経前駆細胞に分類される未熟神経細胞のマーカーとしては、Doublecortin、NeuroD1、TBR1、Beta III tubulin、Stathmin 1などが挙げられる。
したがって、軸索の伸長している成熟した神経細胞のマーカーとしてアセチル化チューブリンは有用である。
髄鞘形成シュワン細胞のマーカーとしては、SOX10、S100、EGR2、MBP、MPZなどが挙げられる。
・Ggaf-GFPトランスジェニックゼブラフィッシュ系統(Developmental Dynamics 2009 Feb;238(2):475-86.)
蛍光は蛍光顕微鏡により観察することができる。蛍光の輝度に基づき、動物の体内での分化細胞の増殖を定量することができる。
かかる効果を最大限に引き上げるため、トランスジェニック動物は、体色が薄いか透明~半透明である動物であることが好ましい。このような動物としてはゼブラフィッシュが挙げられる。
本項目ではB工程とC工程の2つの工程を両方とも行う実施の形態(図4)について説明をさらに加える。図5を参照して説明をしたように、B工程とC工程の順序は特に限定されず、かつ、これらの工程は同時に行われてもよい。
また、B工程とC工程は同一の動物個体に対して行う形態としてもよいし、別の動物個体に対して行う形態としてもよい。後者の場合、B工程とC工程のそれぞれに供する動物個体に対する実験条件は可能な限りそろえて行う。
かかる形態においては、A工程を経た動物を染色のために固定し、未分化細胞マーカーと分化細胞マーカーに対する抗体/プローブにより、多重染色する実施の形態とすることが好ましい。多重染色することにより、未分化細胞と分化細胞を同時に観察することができる。
多重染色を行う場合には、常法に従って、未分化細胞マーカーと分化細胞マーカーに対する抗体/プローブの標識が混同しないように設計する。蛍光標識の場合には、励起波長と蛍光波長が互いに異なる標識を用いる。
この場合には、動物が生きた状態で観察ができるB工程(蛍光観察など)を先に行い、その後、C工程(免疫染色など)を行う実施の形態とすることが好ましい。
かかる形態とすることにより、未分化細胞の自己複製を経時的に追跡観察し、未分化細胞が増殖した結果としての分化細胞の増殖の効果を評価することができる。
この場合には、動物が生きた状態で観察ができるC工程(蛍光観察など)を先に行い、その後、B工程(免疫染色など)を行う実施の形態とすることが好ましい。
かかる形態とすることにより、分化細胞の増殖を経時的に追跡観察し、分化細胞の増殖の原因としての未分化細胞の自己複製の効果を評価することができる。
レポーター遺伝子が蛍光タンパク質遺伝子である場合、未分化細胞のレポーター遺伝子と分化細胞のレポーター遺伝子は、互いに異なる励起波長と蛍光波長を有する蛍光タンパク質をコードする遺伝子であることが好ましい。
D工程は、B工程及び/又はC工程の観察結果を評価して有効成分を選択する工程である。詳しくは、D工程は、候補物質を投与しない場合と比較して、未分化細胞及び/又は分化細胞の量的及び/又は質的な向上をもたらす候補物質を有効成分として選択する工程である。
C工程を実施する場合には、D工程において、候補物質を投与しない場合と比較して、分化細胞の量を向上させる候補物質を有効成分として選択する。また、候補物質を投与しない場合と比較して、分化細胞により構成される組織の機能を向上させる候補物質を有効成分として選択する。
例えば、B工程及び/又はC工程で免疫染色又はインサイチューハイブリダイゼーションを行う場合には、染色像における蛍光又は呈色の強度及びその範囲を指標とすることで、前記細胞の増殖効果を評価することができる。すなわち、染色像における蛍光又は呈色の強度及びその範囲が強い又は広い場合には、候補物質には未分化細胞及び/又は分化細胞の増殖を促進する効果があったものと判別できる。
対照実験はA工程~D工程と同時に行ってもよいし、一度実施した対照実験の結果を記録し、これを参照して評価する形態としてもよい。
上述のとおり本発明はA工程と、B工程及び/又はC工程と、D工程と、を備える。A工程~D工程を2回以上行う実施形態としてもよい。すなわち、一次スクリーニングとしてのA工程~D工程を実施して選択された有効成分を候補物質として、さらに二次スクリーニングとしてのA工程~D工程に供してもよい。この場合、一次スクリーニングと二次スクリーニングの条件を変更することが好ましい。
例えば一次スクリーニングは胚を使用し、二次スクリーニングは成体を使用する実施形態としてもよい。
また、一次スクリーニングで使用する動物よりも高度な動物を二次スクリーニングで使用する形態としてもよい。具体的には、一次スクリーニングで魚類を使用し、二次スクリーニングで哺乳類を使用する実施形態が挙げられる。
[A1工程]動物の胚に候補物質を投与する工程。
[B1工程]前記A1工程を経た前記動物の胚における未分化細胞を観察する工程。
[C1工程]前記A1工程を経た前記動物の胚における分化細胞を観察する工程。
[D1工程]前記B1工程及び/又は前記C1工程の結果、候補物質を投与しない場合と比較して、前記未分化細胞及び/又は前記分化細胞の量を向上させる候補物質を有効成分として選択する工程。
[A2工程]動物の成体に、前記D1工程で選択された有効成分を投与する工程。
[B2工程]前記A2工程を経た前記動物の成体における未分化細胞を観察する工程。
[C2工程]前記A2工程を経た前記動物の成体における分化細胞を観察する工程。
[D2工程]前記B2工程及び/又は前記C2工程の結果、候補物質を投与しない場合と比較して、前記未分化細胞及び/又は前記分化細胞の量を向上させる候補物質を有効成分として選択する工程。
[A1工程]魚類の胚に候補物質を投与する工程。
[B1工程]前記A1工程を経た前記動物の胚における未分化細胞を観察する工程。
[C1工程]前記A1工程を経た前記動物の胚における分化細胞を観察する工程。
[D1工程]前記B1工程及び/又は前記C1工程の結果、候補物質を投与しない場合と比較して、前記未分化細胞及び/又は前記分化細胞の量を向上させる候補物質を有効成分として選択する工程。
[A2工程]哺乳類に、前記D1工程で選択された有効成分を投与する工程。
[B2工程]前記A2工程を経た前記哺乳類における未分化細胞を観察する工程。
[C2工程]前記A2工程を経た前記哺乳類における分化細胞を観察する工程。
[D2工程]前記B2工程及び/又は前記C2工程の結果、候補物質を投与しない場合と比較して、前記未分化細胞及び/又は前記分化細胞の量を向上させる候補物質を有効成分として選択する工程。
一次スクリーニングにおいては魚類胚を使用することで簡便に大量に一次スクリーニングを行うことが可能となる。そして二次スクリーニングで哺乳類を使用することで人において有効となる可能性の高い有効成分を選択することができる。
次いで第2のスクリーニング方法の実施形態を説明する。
第2のスクリーニング方法は、以下のE工程~G工程を備える。
[E工程]疾患、障害、若しくは疾病のモデル動物(ヒトを除く)に候補物質を投与する工程。
[F工程]E工程を経た前記動物における疾患、障害、若しくは疾病の治療効果を判定する工程。
[G工程]治療効果を有する候補物質を前記有効成分として選択する工程。
第2のスクリーニング方法においては、疾患等のモデル動物を用いることを特徴とする(E工程)。好ましくは、神経系、心臓又は膵臓の疾患等のモデル動物を用いる。また、がんのモデル動物を用いることも好ましい。
E工程の具体的な実施形態については、上述したA工程の説明が妥当し、特に疾患等のモデル動物に関する説明がそのまま妥当する。
脊髄損傷モデルに投与する場合には、脊髄損傷部位に候補物質を投与することが好ましい。
血液がんモデル、糖尿病モデル、心筋障害モデルに投与する場合には、血管に候補物質を注射投与することが好ましい。
F工程においては、E工程を経た動物における疾患、障害、若しくは疾病の治療効果を判定する。
治療効果の判定の方法には、疾患モデル動物の外観・行動の観察、解剖学的・病理学的診断などが含まれ、疾患モデル動物が罹患している疾患等の性質に合わせて適宜設計することができる。
例えば鬱病モデルにおける治療効果は、強制水泳試験(マウス,ラット)や尾懸垂試験(マウス)により判定することができる。
不安症モデルにおける治療効果は、Vogel型コンフリクト試験(ラット)、社会的相互作用試験(ラット)により判定することができる。
脊髄損傷モデルにおける治療効果は、脊髄損傷により失われていた運動機能の回復の有無を指標として判定することができる。
緑内障モデルにおける治療効果は、水からの逃避反応を指標とする2肢選択型の視覚弁別課題(Prusky,West,&Douglas(2000))、餌を報酬とした欲求性事態での弁別課題(Gianfranceschi,Fiorentini,&Maffei(1999))、視運動反応を利用した試験(Douglas,Alam,Silver,Mcgill,Tschetter,&Prusky,2005)などにより判定することができる。
糖尿病モデルにおける治療効果は、インスリン分泌量の測定、血糖値の測定などの指標に基づき判定することができる。
心筋障害モデルにおける治療効果は、障害により減弱した心筋機能の回復、すなわち心機能の回復を拍出量などの指標に基づき判定することができる。
また、上述した第1のスクリーニング方法によって選択された有効成分は、がん細胞を正常細胞に強制的に分化させることで抗がん作用を発揮する。したがって、がん細胞の正常細胞への分化が観察されるか否かを指標として、治療効果を判定することができる。
緑内障モデルにおける治療効果は、損傷していた網膜神経節細胞の増加の有無を観察することにより判定することができる。網膜神経節細胞の増加の有無の観察手法の具体的実施態様については、上の第1のスクリーニング方法の項目の中の説明がそのまま妥当する。
脊髄損傷モデルにおける治療効果は、挫滅した脊髄を顕微鏡やMRIなどで観察し、その再生効果を指標として判定することができる。
G工程は、F工程で治療効果を有するものと判定された候補物質を有効成分として選択する工程である。
本発明は、第1のスクリーニング方法により一次スクリーニングを行い、一次スクリーニングにおいて有効成分として選択された候補物質を第2のスクリーニング方法に供する、2段階のスクリーニング方法にも関する。
第1のスクリーニング方法及び第2のスクリーニング方法の実施の形態は上述した通りである。
本発明の一つの実施形態では、第1のスクリーニングにおいてはスクリーニングツールとして魚類の胚、より好ましくはゼブラフィッシュの胚を用い、第2のスクリーニングにおいてはスクリーニングツールとして哺乳類、より好ましくはマウス又はラットを用いる。
本発明は、上述したスクリーニング方法により有効成分として選択された物質と医薬添加剤を混合して製剤化する製剤化工程を備える、医薬組成物の製造方法にも関する。
すなわち、本発明の一つの実施形態では、上述したスクリーニング方法により有効成分をスクリーニングするスクリーニング工程を備える。スクリーニング工程の実施態様は上述した通りである。
また、本発明の一つの実施形態では、上述したスクリーニング方法により有効成分であると既に判定されている物質を用いて、製造方法の発明を実施する。
医薬組成物は、上述した有効成分と任意の医薬添加剤とを含む。医薬組成物を固形製剤の形態とする場合には、顆粒剤、ドライシロップ剤、細粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤の剤形を適宜選択することができる。これら剤形の製剤化手法は常法による。
香料として、具体的には、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ストロベリーフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられる。
甘味剤として、具体的には、アスパルテーム、還元麦芽糖水飴(マルチトール)、カンゾウ、キシリトール、グリセリン、サッカリン、スクラロース、D-ソルビトール、アセスルファムカリウム、ステビア、タウマチン、アドパンテーム等が挙げられる。
液剤としては注射剤又は点眼薬の形態とすることが好ましい。また、軟膏としては眼軟膏の形態とすることが好ましい。
したがって、有効成分を脳に到達させるため、医薬組成物を鼻腔投与製剤の形態とすることができる。鼻腔投与製剤としては、点鼻薬、液体鼻スプレー、粉末鼻スプレー、鼻腔粘膜注射剤、ゲル状製剤、軟膏などの剤形が挙げられる。
医薬組成物を粉末鼻スプレー製剤とする場合には、任意の賦形剤を添加してもよい。賦形剤としては、例えば、グルコース、ショ糖、ラクトース、及びフルクトース;デンプン又はデンプン誘導体;デキストリン、シクロデキストリン、及びそれらの誘導体などのオリゴ糖;ポリビニルピロリドン、アルギン酸、チロース、ケイ酸、セルロース、セルロース誘導体(例えばセルロースエーテル);マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、マルトース、デキストランなどの糖アルコール;炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、ラクチトール、デキストレーツ(dextrates)、デキストロース、マルトデキストリンなどを挙げることができる。
医薬組成物を鼻腔投与用製剤である軟膏の形態とする場合、その具体的な態様については、上述した眼軟膏の具体的な態様についての説明が妥当する。
本発明の医薬組成物をゲル状製剤とする場合、増粘剤を添加することによりゲル状とすることができる。その他の具体的な態様については、上述した点鼻薬の具体的な態様についての説明が妥当する。
本発明は、上述したスクリーニング方法により有効成分として選択された物質と組み合わせる医薬添加剤を選択する工程を備える、医薬組成物の設計方法にも関する。
すなわち、本発明の一つの実施形態では、上述したスクリーニング方法により有効成分をスクリーニングするスクリーニング工程を備える。スクリーニング工程の実施態様は上述した通りである。
また、本発明の一つの実施形態では、上述したスクリーニング方法により有効成分であると既に判定されている物質を用いて、設計方法の発明を実施する。
本発明の好ましい形態では、医薬組成物の適応症を選択する工程を含む。適応症としては、神経系、心臓又は膵臓の疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状、或いはがんが挙げられる。これら適応症の具体的内容は上で詳述した通りである。
本発明は、上述の方法により医薬組成物を設計し、上述のスクリーニング方法により有効成分として選択された物質を準備し、上述の製造方法によって医薬組成物を製造し、臨床試験において前記医薬組成物が投与された人から取得されたデータセットを統計処理することを含む方法にも関する。
上述のスクリーニング方法でスクリーニングされた有効成分を含む医薬品が、規制当局からの承認を受けて製品化されるために、本発明の方法の実施は必須である。
これによって試験群と対照群のそれぞれから取得されたデータセットを統計処理し、両群間に統計上の有意差の有無を判断する。
取得されるデータセットとしては、医薬の投与量、投与回数、投与時間、投与期間、投与後の有効成分の血中濃度又はその時間的推移、尿中の有効成分又はその代謝物の濃度などのデータセットが挙げられる。
取得されるデータセットしては、医薬の投与量、投与回数、投与時間、投与期間、投与後の有効成分の血中濃度又はその時間的推移、尿中の有効成分又はその代謝物の濃度、或いは安全性、副作用、適応症に対する有効性に関する生理的データが挙げられる。
本発明は、上述したスクリーニング方法でスクリーニングされた有効成分を含む医薬組成物、上述した製造方法により製造された医薬組成物、また、上述した設計方法により設計された医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物について以下、詳述する。
本発明の医薬組成物は、成体幹細胞を自己複製する用途に用いる。本発明の医薬組成物は、神経系、心臓、膵臓から選ばれる1種又は2種以上の組織の成体幹細胞の自己複製の用途に用いる。
また、本発明の医薬組成物は、成体幹細胞を分化誘導する用途に用いることができる。
また、本発明の医薬組成物は、神経系、心臓、膵臓から選ばれる1種又は2種以上の組織の成体幹細胞を分化誘導する用途に用いることができる。
本発明の好ましい実施の形態では、「未分化細胞の自己複製」と「未分化細胞の分化誘導」の両方の用途に用いられる。
本発明の医薬組成物は、この2工程を生体内で達成し得る。すなわち、本発明は、生体内における未分化細胞の自己複製と分化誘導のために用いることができる。
本発明の一つの実施形態では、未分化細胞の自己複製と未分化細胞の分化誘導による再生医薬である。
本発明の一つの実施形態では、がん細胞の正常細胞への分化誘導のために用いる医薬組成物である。より好ましい実施形態では、がん細胞の正常細胞への分化誘導によるがん治療用の医薬組成物である。
また、本発明の医薬組成物は、網膜神経節細胞、プルキンエ細胞の増殖のために用いることができる。
中枢神経系はいったん損傷を受けると再生しない/極めて再生し難いものである。したがって、本発明の医薬組成物は、中枢神経系の神経未分化細胞の自己複製及び/又は分化誘導のために用いること好ましい。
この作用により、本発明は、神経系の疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状に対して適用することにより、これらの治療又は予防の効果を発揮する。
すなわち、本発明の医薬組成物は、神経系の疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状の治療又は予防のために用いることが好ましい。
中枢神経系の疾患等としては、脳、脊髄、視神経及び/又は嗅神経の疾患等が挙げられる。
末梢神経系の疾患等としては、体性神経系及び自律神経系の疾患等が挙げられる。
また、本発明の医薬組成物は、細胞体、髄鞘、軸索、神経筋接合部の損傷又は機能減退に起因する疾患等に有効である。
本発明の医薬組成物は、グルタミン作動性神経細胞、GABA作動性神経細胞、ドーパミン作動性神経細胞、セロトニン作動性神経細胞、コリン作動性神経細胞などの成熟神経細胞の損傷又は機能減退に起因する疾患等に有効である。
また、本発明の医薬組成物は、網膜神経節細胞、プルキンエ細胞の損傷又は機能減退に起因する疾患等に有効である。
本発明の医薬組成物は、アストロサイト(星状膠細胞)、オリゴデンドロサイト(希突起膠細胞・乏突起膠細胞・稀突起膠細胞)、上衣細胞、シュワン細胞(鞘細胞)、衛星細胞などのグリア細胞の損傷又は機能減退に起因する疾患等に有効である。
なお、ここでいう「機能減退」には、細胞それ自体の機能が減退している状態の他、細胞の数が減少することにより、組織全体の機能減退が見られる場合も含まれる。
正常眼圧緑内障は、臨床的に、(1)眼圧が10~21mmHgという正常値範囲内、(2)視神経乳頭辺縁部狭細化および陥没、(3)網膜視神経線維層欠損、(4)篩板(篩骨眼窩板)部位での視神経変形・後方偏位、(5)視神経節細胞とグリア細胞の減少という5つのカテゴリーの全ての臨床所見が、総合的に認められるもので、特異的な視神経病変をきたす疾患である。
本発明の医薬組成物は、高眼圧緑内障及び正常眼圧緑内障の何れにおいても見られる損傷ないし減少した視神経(網膜視神経節細胞、グリア細胞)を再生することにより、治療効果を発揮する。
本発明の医薬組成物は、神経系の再生効果を奏する。したがって、本発明の医薬組成物は脊髄損傷の治療に非常に好適である。本発明の医薬組成物によれば、脊髄の損傷部位における神経の再生がもたらされ、脊髄損傷に付随する運動障害等を改善ないし根治することができる。
なお、近傍」とは医薬組成物に含まれる有効成分が体液による拡散ないし分散によって神経未分化細胞の存在位置に到達し得る程度の範囲のことをいう。
したがって、本発明の医薬組成物は、成体神経幹細胞の存在する側脳室及び/又は海馬に投与して用いる実施の形態としてもよい。
より具体的には、本発明の医薬組成物は、側脳室周囲の脳室下帯及び/又は海馬の歯状回顆粒細胞下帯に投与して用いる実施の形態としてもよい。
本発明の医薬組成物は、狭心症、心筋梗塞、弁膜症、心筋症、心房中隔欠損症、心臓腫瘍、心不全、不整脈などの心臓の疾患等の治療に用いることができる。
本発明の医薬組成物は、心臓の疾患等の治療に用いる場合、心臓への局所投与や経口投与、血管への注射、静脈注射などの投与形態とすることができる。
本発明の医薬組成物は、1型糖尿病、2型糖尿病、急性膵炎、慢性膵炎、膵癌、粘液産生腫瘍などの膵臓の疾患等の治療に用いることができる。
本発明の医薬組成物は、心臓の疾患等の治療に用いる場合、膵臓への局所投与や経口投与、血管への注射、静脈注射などの投与形態とすることができる。
本発明の医薬組成物は、血中に存在するがん細胞を血管内皮細胞に分化誘導する用途に用いることができる。
本発明の一つの実施形態では、血中に存在するがん細胞を血管内皮細胞に分化誘導することによる血液がんの治療のために用いることができる。
この場合、本発明の医薬組成物を含む注射液が充填されたシリンジと注入ポンプを備える注入デバイスと、該注入デバイスと延長ラインで接続された脳室アクセスデバイスとを含む脳内投与システムを用いることが好ましい。頭蓋を穿孔することで脳室アクセスデバイスを脳内に挿入し、シリンジを脳内の投与標的箇所まで刺す。そして、注入ポンプを起動させ、注射液を、好ましくは0.1mL/時間~10mL/時間、より好ましくは1mL/時間~5mL/時間の速度で注入する。
脳内注射は、好ましくは1回/日~1回/1カ月、より好ましくは1回/3日~1回/3週間のペースで行うことができる。
したがって、本発明の医薬の有効成分を脳に到達させるため、鼻腔内投与する形態が好ましく例示できる。
この場合、本発明の医薬は、粉末鼻スプレー、液体鼻スプレーの形態として、鼻腔内に噴霧することで投与することができる。
また、本発明の医薬は、点鼻薬の形態として、鼻腔内に滴下することで投与することができる。
また、本発明の医薬は、ゲル状製剤、軟膏の剤形として、チューブまたはカテーテルを介して、鼻腔内に投与することができる。
また、本発明の医薬は、注射剤の剤形として、鼻腔粘膜への粘膜下注入によって、鼻腔内に投与することができる。
投与ペースは、好ましくは1回/日~1回/週、より好ましくは2回/日~1回/3日とすることができる。
投与ペースは、好ましくは1回/日~1回/週、より好ましくは2回/日~1回/3日とすることができる。
注射は、手動により断続的に行うことも可能であるが、ミニポンプとこれに接続したカテーテル等を駆使して持続的に損傷部に投与することが好ましい。
投与は、損傷後、可能な限り速やかに開始することが好ましく、投与は損傷から少なくとも1週間、さらに好ましくは少なくとも2週間続けることが好ましい。
本発明の一つの実施形態では、本発明の有効成分は、上述した化合物1~7から選ばれる化合物若しくはその塩又はこれらの水和物である。その具体的態様は上述した通りであるので、ここでは説明を省略する。
<使用動物>
中脳の神経幹細胞にて緑色蛍光タンパク質(GFP)が特異的に発現するトランスジェニック系統ゼブラフィッシュの胚
化合物1:(3R)-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル リン酸塩
化合物2:4-[3-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]キノリン
化合物3:2-アミノ-5-(エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
化合物4:N1-ヒドロキシ-N8-フェニルオクタンジアミノ
化合物5:4-[(5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]-4-オキソ酪酸
化合物6:5-クロロ-2-N-{4-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}-4-N-[2-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
化合物7:2-[[5-クロロ-2-[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
(後述の実験において化合物1~7は別個に使用している。)
被験化合物をE3リンガー(ゼブラフィッシュ生理食塩水)に溶解した溶液(100μM)を調製した。この溶液を受精後24時間胚の脳室に顕微鏡下で注入し、28.5℃で受精後72時間まで培養した。
なお、蛍光顕微鏡による観察の邪魔になるメラニン色素の合成を阻害するため培養液には0.2mMのフェニルチオ尿素(PTU)を添加している。
また、顕微注入時において胚は0.02% MS-222(トリカイン)/E3リンガーにて麻酔後、コフィン(プラスチック製の板に保定用のV字型の溝を刻んだもの)上で頭部背側を上に保定し、ガラスキャピラリーを松果体近傍に刺入した。そして、窒素ガス圧(15picosiemens)を15~45ミリ秒加え脳室内に注入した。
この際、注入液のトレーサーとして0.025%(最終濃度)フェノールレッドを混入した。
注入する量は前脳室と間脳及び中脳室が均一な薄い赤色になるまでパルス状にガス圧を加えて調節した。
対照実験(コントロール)として、E3リンガーのみ同量脳室内に投与した。
受精後72時間まで培養した固体をスライドグラス上にて3%メチルセルロース/E3リンガー/0.02%トリカイン溶液中で保定後、488nm励起光にてGFPを発光させてCCDカメラで撮像した(図6~8)。
サンプル数はそれぞれの被験化合物を用いた実験において80である(N=80)。
図6~8に示すように、被験化合物を注入したゼブラフィッシュ胚においては、中脳神経幹細胞を示すGFPの蛍光が観察された範囲が、コントロールに比べて顕著に大きかった。
この結果は、被験化合物である化合物1~7は、神経幹細胞の自己複製を顕著に促進する作用を有することを示している。
<実験手法>
試験例1において被験化合物を脳室内投与された個体を40時間胚まで培養し4%パラホルムアルデヒド/リン酸緩衝液(PBS)で常温90分固定後、分化した神経細胞のマーカーである抗アセチル化チューブリン抗体(モノクローナル、x1/3000希釈)とAlexa 488抗マウスIgG二次抗体で免疫蛍光標識し、488nmの励起光で観察した(図11~図13)。
サンプル数はそれぞれの被験化合物を用いた実験において10である(N=10)。
図11~図13において緑色の蛍光が観察される部分は、分化した神経細胞、より具体的には、神経の細胞体クラスター(終脳・間脳)とそれらをつなぐ軸索束である。図11~図13に示すように、被験化合物を注入したゼブラフィッシュ胚においては、分化した神経の細胞体クラスターを示す傾向の範囲及び強度が、コントロールに比べて顕著に大きかった。
また、全てのサンプルにおいて腫瘍の発生は認められなかった。
しかし、試験例1及び2の結果は、未分化細胞の自己複製と分化誘導の2つのプロセスを単剤にて達成することができる(しかも癌化を引き起こさない)という驚くべき事実を証明している。
構造が全く異なる化合物ライブラリーを用意し、試験例1及び試験例2に従いスクリーニングを行った。その結果、37化合物において神経未分化細胞及び神経分化細胞の増加が観察された。表1に神経未分化細胞及び神経系分化細胞の増加が確認された化合物の一次作用をまとめる。
この結果はin vitroにおける試験は、幹細胞の特性制御における一面しか明らかにしていないということを示している。すなわち、in vitroの試験系は、「幹細胞の自己複製・多能性の維持」と「分化誘導」の何れかの作用を片面的にしか観察できないということを示している。
一方、本発明の生体を用いたin vivoスクリーニング系は、細胞間・組織間の複雑な情報伝達を反映した、極めて有効な結果を提示できる。
<使用動物>生後一カ月齢のゼブラフィッシュ
化合物1~7(後述の実験において化合物1~7は別個に使用している。)
生後1ヶ月齢のゼブラフィッシュ個体を0.02%トリカインで麻酔後、ガラスキャピラリーの刺入で脊髄を損傷した。損傷後1日飼育し、100μMの被験化合物を0.1%-0.3%アガロース/E3リンガーに溶解したものを損傷部位に注入した。この際、トレーサーとして0.025%(最終濃度)フェノールレッドを混入した。可視光にて実体顕微鏡で観察し、フェノールレッドが脊髄損傷部周辺に貯留したことを確認し、3日間飼育した。
対照実験(コントロール)として、被験化合物を含まない0.1%-0.3%アガロース/E3リンガーを注入する実験も行った。
脊髄損傷後、脊髄に導入された損傷を確認するため、ただちにMRIによって撮影をし、した。その結果、上記実験手法によりゼブラフィッシュ個体に脊髄損傷を与えていることが確認できた。
脊髄損傷部位に化合物を注入してから3日後と1か月後において撮影したMRI画像を比較した。その結果、コントロールのゼブラフィッシュ個体では脊髄の損傷が治癒せずにそのまま残存していることが確認できた。一方、被験化合物を注入したゼブラフィッシュ個体においては、脊髄の損傷が見られなかった。つまり、損傷部位における脊髄の再生が観察された。
また、コントロールのゼブラフィッシュにおいては脊髄損傷後、遊泳能力を喪失したままであった。一方、被験化合物を注入したゼブラフィッシュにおいては、脊髄損傷により喪失していた遊泳能力の明らかな回復が観察された。
この結果は、被験化合物である化合物1~7には脊髄損傷の治療効果があることを示している。
<使用動物>
高眼圧型緑内障モデルマウス(網膜神経節細胞にて特異的に緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するトランスジェニック系統)
化合物1~7(後述の実験において化合物1~7は別個に使用している。)
高眼圧型緑内障モデルマウスの成体に、被験化合物100μMを1%メチルセルロース/生理食塩水に溶解した溶液を1回あたり500μl、1日3回両眼に点眼投与した。点眼10日~1ヶ月後に殺処理し、網膜組織切片を作成し488nm励起光で蛍光顕微鏡にて網膜神経節細胞を観察し、CCDカメラで撮像した。
対照実験(コントロール)として、被験化合物を含まない1%メチルセルロース/生理食塩水を点眼する実験も行った。
被験化合物である化合物1~7を点眼した高眼圧型緑内障モデルマウスにおいては、コントロールに比べて顕著に網膜神経節細胞の増幅が観察された(図14に化合物7の結果を示す)。また、被験化合物を点眼した高眼圧型緑内障モデルマウスにおいては、その行動からして明らかに視力が回復していることが確認できた。
この結果は、被験化合物である化合物1~7には、緑内障の治療効果又は予防効果があることを示している。
<使用動物>
E11.5マウス胎児
化合物1~7(後述の実験において化合物1~7は別個に使用している。)
被験化合物100μMを生理食塩水に溶解して調製した溶液をE11.5のマウス胎児脳室内に注入した。成体へと成長したマウス個体の脳を固定し、小脳プルキンエ細胞層のスライス切片をプルキンエ細胞の細胞体及び神経突起のマーカーである抗d-Calbindin抗体で免疫染色した。染色後、プルキンエ細胞の数をカウントし、その平均値を算出した。
対照実験(コントロール)として、被験化合物を含まない生理食塩水を用いて同様の実験を行った。
サンプル数は化合物1~7、コントロールのそれぞれについて10である(N=10)。
胎児時に被験化合物を注入した成体マウスの小脳プルキンエ細胞層におけるプルキンエ細胞の数は、コントロールに比べて、顕著に多かった(図15、図16、図17にそれぞれ化合物2、5、7の結果を示す)。
この結果は、被験化合物である化合物1~7によれば、脳神経系の再生及び増強が可能であることを示している。すなわち、化合物1~7は、脳神経系の疾患等に対する治療効果を奏するものといえる。
<使用動物>
中脳神経幹細胞で特異的に緑色蛍光タンパク質が発現するレポーター遺伝子トランスジェニック系統のゼブラフィッシュ
化合物1~7(後述の実験において化合物1~7は別個に使用している。)
対照実験(コントロール)として、E3リンガー(0.1% DMSOプラス0.025%フェノールレッド)のみ同量脳室内に投与した。
このリポフェクション法では注入した被験化合物の効果がさらに局在化し細胞内への透過姓も上昇する。
対照実験(コントロール)として、被験化合物の代わりにE3のみで反応させた溶液を用いた。
多くの場合、これらの操作中に個体の自発呼吸は消失し仮死状態になるので200μL用のチップをつけたマイクロピペットでE3を手操作で口より反復して流入させ自発呼吸が戻るまで蘇生作業を続けた。
なお、蛍光顕微鏡による観察の邪魔になるメラニン色素の合成を阻害するため培養液には0.2mMのフェニルチオ尿素(PTU)を添加している。
蛍光観察の結果、何れの注入方法を採用した場合であっても、被験化合物を注入した成体ゼブラフィッシュの脳における中脳神経幹細胞の存在を示す蛍光は、コントロールに比べて強く検出された。図18にE3リンガーに化合物5を希釈して投与した場合における結果を示す。
この結果は、被験化合物である化合物1~7によれば、成体における脳神経系の再生及び増強が可能であることを示唆している。すなわち、本発明のスクリーニング方法でスクリーニングされた有効成分は、脳神経系の疾患等に対する治療効果を奏するものといえる。
<使用動物>
ゼブラフィッシュ胚
化合物1~7(後述の実験において化合物1~7は別個に使用している。)
受精後10時間のゼブラフィッシュ胚をコフィン(プラスチック製の板に保定用のV字型の溝を刻んだもの)上で頭部背側を上に保定し、頭部と耳胞の中間の正中線(予定心臓原基)にガラスキャピラリーを刺入した。窒素ガス圧(15picosiemens)を15~45ミリ秒加え神経管直下の間隙内に注入した。被験化合物濃度は100μM/E3で注入液のトレーサーとして0.025%(最終濃度)フェノールレッドを混入した。注入はフットペダルにてパルス状に行い、フェノールレッドが刺入点から長径200μmの楕円形に分布するまで継続した。注入後胚は28.5℃で14時間、E3中において培養され、コリオンをピンセットで除去したのち4%パラホルムアルデヒド/PBSで常温1時間固定し定法に従いin situ ハイブリダイゼーションを心筋マーカーのnkx2.5のDIGプローブ共存下で65℃終夜行い、洗浄後抗DIG抗体によるアルカリフォスファターゼ呈色反応にて心筋細胞を染色した。染色後胚はPBSにて洗浄後75%グリセリン/PBSに包埋し定位後落射光で顕微鏡撮影した。被験個体数はそれぞれの化合物でn=80で統一した。
in situハイブリダイゼーションの結果、被験化合物を注入したゼブラフィッシュ個体においては、コントロールに比して心筋細胞の量の増加が見られた。図19に化合物2、5、7を注入した個体の顕微鏡写真を示す。
また、被験化合物を注入したゼブラフィッシュ個体においては、コントロールの固体に比して、一回の拍動で拍出される血球数の顕著な増加が見られた。図20に化合物7を注入した個体における血球の一回拍出量をカウントした結果を示す。
また、被験化合物を注入した個体の心臓の拍動を撮影した動画から血球の一回拍出量が顕著に向上していることが確認できた。図21に化合物7を注入した個体の心臓の拍動を撮影した動画のキャプチャー画像を示す。
<使用動物>
膵臓β細胞GFP発現トランスジェニックゼブラフィッシュ
化合物1~7
受精後10時間の膵臓β細胞GFP発現トランスジェニックゼブラフィッシュ胚をコフィン上で頭部背側を上に保定し、背側から吻端ー耳胞の約2倍の距離尾側の正中線神経管直下にある間隙(予定膵臓原基)にガラスキャピラリーを刺入した。窒素ガス圧(15picosiemens)を15~45ミリ秒加え被験化合物を注入した。被験化合物の濃度は100nM/E3で注入液のトレーサーとして0.025%(最終濃度)フェノールレッドを混入した。注入はフットペダルにてパルス状に行い、フェノールレッドが刺入点から長径200μmの楕円形に分布するまで継続した。処理後胚は48時間まで28.5℃で培養し、0.02% MS-222(トリカイン)/E3リンガーにて麻酔後、488nm励起光で膵臓β細胞特異的なGFPを観察した(図22)。
受精後10時間の膵臓β細胞GFP発現トランスジェニックゼブラフィッシュ胚にてコフィン上で被験化合物(100nM)を注入した。注入後、胚を28.5℃で14時間、E3中にて培養した。コリオンをピンセットで除去したのち4%パラホルムアルデヒド/PBSで常温1時間固定し定法に従いin situハイブリダイゼーションをインシュリン(ins)のDIGプローブ共存下で65℃終夜行い、洗浄後抗DIG抗体によるアルカリフォスファターゼ呈色反応にてβ細胞を染色した。染色後、胚はPBSにて洗浄後75%グリセリン/PBSに包埋し定位した後、落射光で顕微鏡撮影した。被験個体数はそれぞれの被験化合物でn=100で統一した(図23)。
受精後10時間の膵臓β細胞GFP発現トランスジェニックゼブラフィッシュ胚にコフィン上で被験化合物(100nMまたは5nM)を注入した。注入後、胚を0.2mMのフェニルチオ尿素(PTU)存在下で28.5℃にて20時間E3中で培養した。コリオンをピンセットで除去したのち4%パラホルムアルデヒド/PBSで常温1時間固定し、定法に従い抗インシュリン抗体で免疫組織科学的に反応後Alexa fluor 488抗マウスIgG二次抗体で反応させた。反応後胚はPBSにて洗浄し75%グリセリン/PBSに包埋し定位後488nm励起光で顕微鏡撮影した(図24)。被験個体数はそれぞれの化合物でn=10で統一した。インシュリン量は蛍光点を中心に半径100μmの円内の平均蛍光強度を測定して定量化した(図25)。
コントロールの個体に比して被検化合物1~7を注入した個体におけるβ細胞は増加していることが確認された。図22に化合物7の結果を示す。
また、コントロールの個体に比して被検化合物1~7を注入した個体におけるβ細胞によるインスリンの生産量も有意に増加していることが確認できた。図23に化合物2、5,6及び7を注入した場合のin situハイブリダイゼーションによるインスリンの染色写真を示す。また、図24及び図25に化合物2及び6を注入した場合の抗インシュリン抗体による免疫染色写真とその平均蛍光強度を表す棒グラフを示す。
この結果は、被験化合物である化合物1~7が、膵幹細胞及びβ細胞のような分化した膵細胞の増加効果を有することを示している。すなわち、本発明のスクリーニング方法でスクリーニングされた有効成分は、膵臓の疾患等に対する治療効果を奏するものといえる。
<使用動物>
血管内皮細胞で特異的にGFPを発現する、T細胞型急性リンパ性白血病モデル
化合物7
T細胞型急性リンパ性白血病モデル個体の受精後24時間の胚の体腹側主血管に、E3リンガーに化合物を添加して100μMに調整した液剤を顕微鏡下注入した。コントロールとしてE3リンガーを同様に顕微鏡下で注入した。顕微注入時において胚はスライドグラス上で3%メチルセルロース/E3リンガー/0.02%トリカイン溶液中で体側部を上に保定後、ガラスキャピラリーを体壁と卵黄の境界を頭部~尾部方向に走る腹部主血管に刺入した。そして、窒素ガス圧(15picosiemens)を30~45ミリ秒加え血管内に注入した。この際、注入液のトレーサーとして0.025%(最終濃度)フェノールレッドを混入した。注入する量は血流によって全身の太い血管が均一な薄い赤色になるまでパルス状にガス圧を加えて調節した。注入した薬剤は1日以内に腎臓に貯留しフェノールレッドが局在することから、受精後36時間・48時間にも同様の条件で化合物7又はコントロールのE3リンガーを追加注入した。受精後56時間で個体を再度麻酔し、488nm励起光で血管内皮細胞を蛍光観察した。
また、薬剤注入個体とコントロール個体の生存率をカウントした。生存率の検証試験は3回行った。1回目/2回目/3回目のそれぞれの試験個体数は、コントロールでは173/231/153個体、薬剤処理では221/187/204個体であった。
化合物7を注入した個体ではコントロール個体と比較して体の血管の至るところで内皮の肥厚化・腫瘤化が認められた(図26)。また、28日目の生存率はコントロールでは22.4%±4.56、化合物7を注入した個体では55.9%±6.07であった。つまり、化合物7を注入した個体は、コントロールの個体に比して生存率の顕著な上昇が観察された(図27)。
これらの結果は、化合物7は血中のがん細胞を正常な血管内皮細胞に強制的に分化させることによって抗がん作用を発揮していることを示している。
試験例1~8に示す通り、生体内において未分化細胞の自己複製と分化誘導を単剤にて実現する化合物が複数あることが初めて見出された。換言すると、動物に候補物質を投与し、未分化細胞及び/又は分化細胞を観察し、これら細胞の増殖効果を指標とすれば、様々な組織の疾患等に効果のある再生医薬の有効成分をスクリーニングできることが明らかとなった。
上述のとおり本発明でスクリーニングされた有効成分は、生体内の周囲環境の下で、がん化を引き起こすことなく、未分化細胞の自己複製と分化誘導をバランスよく正常に促進する作用を有する。有効成分が有する当該作用が白血病幹細胞に対して働いたときのアウトプットが、試験例9の結果であるといえる。すなわち、試験例9におけるがん細胞の血管内皮細胞への強制的な分化は、血管内皮細胞との接着により形成された微小環境の影響下で、化合物7が白血病幹細胞に作用し、正常な血管内皮細胞への分化を促進した結果であるといえる。言い換えると、本発明でスクリーニングされた有効成分は、異常な増殖能をもつ白血病幹細胞と正常な血管内皮細胞が物理的接触を介して行う微小環境下での情報伝達(リン酸化・メチル化・アセチル化等)に働きかけ、白血病幹細胞が血管内皮細胞側への分化に細胞運命の切り替えを行うよう促す効果を持つといえる。
以上のことから、生体に投与したときに未分化細胞と分化細胞の増殖作用を発揮する化合物は、すなわち微小環境の影響下におけるがん細胞の正常細胞への強制的な分化を促進する作用を発揮する化合物であるといえる。換言すると、動物に候補物質を投与し、未分化細胞及び/又は分化細胞を観察し、これら細胞の増殖効果を指標とすれば、がん細胞を正常細胞に強制的に分化誘導する作用を有する抗がん剤の有効成分をスクリーニングできることが、本試験例によって明らかとなった。
Claims (45)
- 以下のA工程、B工程及びD工程を備える、医薬の有効成分のスクリーニング方法。
[A工程]動物(ヒトを除く)の胚における特定の組織に発生する領域又はその近傍に候補物質を局所投与する工程。
[B工程]前記A工程を経た前記動物における前記特定の組織の未分化細胞を観察する工程。
[D工程]候補物質を投与しない場合と比較して、前記特定の組織の未分化細胞の量を向上させることが前記B工程で観察された候補物質を前記有効成分として選択する工程。 - 以下のA工程、C工程及びD工程を備える、医薬の有効成分のスクリーニング方法。
[A工程]動物(ヒトを除く)の胚における特定の組織に発生する領域又はその近傍に候補物質を局所投与する工程。
[C工程]前記A工程を経た前記動物における前記特定の組織の分化細胞を観察する工程。
[D工程]候補物質を投与しない場合と比較して、前記特定の組織の分化細胞の量を向上させることが前記C工程で観察された候補物質を前記有効成分として選択する工程。 - 以下のA工程、B工程、C工程及びD工程を備える、医薬の有効成分のスクリーニング方法。
[A工程]動物(ヒトを除く)の胚における特定の組織に発生する領域又はその近傍に候補物質を局所投与する工程。
[B工程]前記A工程を経た前記動物における前記特定の組織の未分化細胞を観察する工程。
[C工程]前記A工程を経た前記動物における前記特定の組織の分化細胞を観察する工程。
[D工程]候補物質を投与しない場合と比較して、前記特定の組織の未分化細胞の量を向上させることが前記B工程で観察され、かつ、前記特定の組織の分化細胞の量を向上させることが前記C工程で観察された候補物質を前記有効成分として選択する工程。 - 前記動物が、前記特定の組織の未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記B工程において前記特定の組織の未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する、請求項1又は3に記載のスクリーニング方法。 - 前記動物が、前記特定の組織の分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記C工程において前記特定の組織の分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する、請求項2又は3に記載のスクリーニング方法。 - 前記レポーター遺伝子は、蛍光タンパク質、又は蛍光タンパク質と他のタンパク質のフュージョンタンパク質をコードする、請求項4又は5に記載のスクリーニング方法。
- 前記蛍光タンパク質の蛍光を観察することで、前記レポーター遺伝子の発現を観察する、請求項6に記載のスクリーニング方法。
- 前記B工程において前記特定の組織の未分化細胞マーカーを観察する、請求項1又は3に記載のスクリーニング方法。
- 前記C工程において前記特定の組織の分化細胞マーカーを観察する、請求項2又は3に記載のスクリーニング方法。
- 前記マーカーの観察手段が、免疫染色又はインサイチューハイブリダイゼーションである、請求項8又は9に記載のスクリーニング方法。
- 前記動物が、前記特定の組織の未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記B工程において前記特定の組織の未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察し、
前記C工程において前記特定の組織の分化細胞マーカーを観察する、請求項3に記載のスクリーニング方法。 - 前記動物が、前記特定の組織の分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記B工程において前記特定の組織の未分化細胞マーカーを観察し、
前記C工程において前記特定の組織の分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する、請求項3に記載のスクリーニング方法。 - 前記動物が、前記特定の組織の未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子、及び前記特定の組織の分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記B工程において前記特定の組織の未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察し、
前記C工程において前記特定の組織の分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する、請求項3に記載のスクリーニング方法。 - 再生医薬及び/又は抗がん剤の有効成分のスクリーニング方法である、請求項1~13の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 神経系、心臓又は膵臓の疾患、障害、若しくは疾病又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項1~14の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 血液がんの治療のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項1~15の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記候補物質が低分子化合物、タンパク質、ペプチド及び核酸から選ばれる1種又は2種以上である、請求項1~16の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記動物が脊椎動物である、請求項1~17の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記動物が魚類である、請求項18に記載のスクリーニング方法。
- 前記動物がゼブラフィッシュである、請求項19に記載のスクリーニング方法。
- 前記特定の組織が、神経系、心臓又は膵臓である、請求項1~20の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記神経系が中枢神経系である、請求項21に記載のスクリーニング方法。
- 前記中枢神経系が脳、脊髄又は視神経である、請求項22に記載のスクリーニング方法。
- 前記特定の組織と同一組織の疾患、障害、若しくは疾病又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項1~23の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記特定の組織と異なる組織の疾患、障害、若しくは疾病又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項1~23の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記候補物質が、5-HT受容体阻害剤、AChR阻害剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、AhR活性化剤、Akt阻害剤、ALK阻害剤、ATPase阻害剤、オートファジー阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、Cdc42阻害剤、CDK阻害剤、COX阻害剤、デヒドロゲナーゼ阻害剤、DHFR阻害剤、EGFR阻害剤、ERK阻害剤、エストロジェン/プロジェストジェン受容体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、グルタミン酸受容体リガンド(増強剤)、GSK-3阻害剤、HDAC活性化剤、HDAC阻害剤、Hedgehog/Smoothenedアゴニスト、IGF-IR阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、IRAK阻害剤、JAK/STAT阻害剤、MAO阻害剤、MEK阻害剤、マイトファジー阻害剤、NF-kB阻害剤、NF-kB-AMPK-チロシンキナーゼ経路阻害剤、Notch-1阻害剤、P450阻害剤、PAEF阻害剤、PDE阻害剤、PPAR阻害剤、TGF-β受容体阻害剤、TGF-beta/Smad阻害剤、TNF受容体阻害剤、Wnt/β-catenin経路活性化剤から選ばれる1種又は2種以上を含む、請求項1~25の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記候補物質が、5-HT受容体阻害剤、AChR阻害剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、AhR活性化剤、Akt阻害剤、ALK阻害剤、ATPase阻害剤、オートファジー阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、Cdc42阻害剤、CDK阻害剤、COX阻害剤、デヒドロゲナーゼ阻害剤、DHFR阻害剤、EGFR阻害剤、ERK阻害剤、エストロジェン/プロジェストジェン受容体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、グルタミン酸受容体リガンド(増強剤)、GSK-3阻害剤、HDAC活性化剤、HDAC阻害剤、Hedgehog/Smoothenedアゴニスト、IGF-IR阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、IRAK阻害剤、JAK/STAT阻害剤、MAO阻害剤、MEK阻害剤、マイトファジー阻害剤、NF-kB阻害剤、NF-kB-AMPK-チロシンキナーゼ経路阻害剤、Notch-1阻害剤、P450阻害剤、PAEF阻害剤、PDE阻害剤、PPAR阻害剤、TGF-β受容体阻害剤、TGF-beta/Smad阻害剤、TNF受容体阻害剤、Wnt/β-catenin経路活性化剤から選ばれる1種又は2種以上であるとin silico法により推測される物質を含む、請求項1~25の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記候補物質が、c-Myc、Sox2、Klf4及びOct4から選ばれる1種又は2種以上の発現を正に制御する物質である、請求項1~25の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記候補物質が、c-Myc、Sox2、Klf4及びOct4から選ばれる1種又は2種以上の発現を正に制御するとin silico法で推測される物質である、請求項1~25の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記候補物質が、Notchシグナル経路、PI3K/AKT/mTORシグナル経路、JAK/STATシグナル経路、MAPKシグナル経路、TGFβ/SMADシグナル経路、Wntシグナル経路から選ばれる1種又は2種以上のシグナル経路に作用する物質である、請求項1~25の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記候補物質が、Notchシグナル経路、PI3K/AKT/mTORシグナル経路、JAK/STATシグナル経路、MAPKシグナル経路、TGFβ/SMADシグナル経路、Wntシグナル経路から選ばれる1種又は2種以上のシグナル経路に作用するとin silico法で推測される物質である、請求項1~25の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記in silico法が、SBDD法及び/又はLBDD法である、請求項27、29及び31の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 請求項1~32の何れか一項に記載のスクリーニング方法による一次スクリーニングを行い、一次スクリーニングで有効成分として選択された候補物質を、以下のE工程、F工程及びG工程を備えるスクリーニング方法による二次スクリーニングに供する、疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法。
[E工程]疾患、障害、若しくは疾病のモデル動物(ヒトを除く)に候補物質を投与する工程。
[F工程]前記E工程を経た前記動物における疾患、障害、若しくは疾病の治療効果を判定する工程。
[G工程]治療効果を有すると前記F工程で判定された前記候補物質を前記有効成分として選択する工程。 - 前記E工程において、緑内障モデル動物の網膜に候補物質を投与し、
前記F工程において、緑内障の治療効果を判定する、請求項33に記載のスクリーニング方法。 - 前記F工程において、網膜神経節細胞の増加の有無を観察する、請求項34に記載のスクリーニング方法。
- 前記F工程において、前記動物の行動観察により視力の回復の有無を判定することで、緑内障の治療効果を判定する、請求項34又は35に記載のスクリーニング方法。
- 前記E工程において、脊髄損傷モデル動物における脊髄損傷部位に候補物質を投与し、
前記F工程において、脊髄損傷の治療効果を判定する、請求項33に記載のスクリーニング方法。 - 前記F工程において、前記脊髄損傷部位における脊髄の再生効果を判定する、請求項37に記載のスクリーニング方法。
- 前記F工程において、前記動物の行動観察により運動能力の回復の有無を判定することで、脊髄損傷の治療効果を判定する、請求項37又は38に記載のスクリーニング方法。
- 前記E工程において、がんモデル動物の血管内に候補物質を注射し、
前記F工程において、がんの治療効果を判定する、請求項33に記載のスクリーニング方法。 - 前記E工程において、白血病モデル動物に候補物質を投与し、
前記F工程において、血管内皮の肥厚化又は腫瘤化の有無を観察する、請求項40に記載のスクリーニング方法。 - 前記E工程において、白血病モデル動物に候補物質を投与し、
前記F工程において、前記動物の生存率を観察する、請求項40又は41に記載のスクリーニング方法。 - 前記一次スクリーニングのA工程においては正常動物に候補物質を投与する、請求項33~42の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
- 前記候補物質が、以下の一般式(I)、一般式(II)又は一般式(III)に包含される化合物若しくはその塩又はこれらの水和物である、請求項1~43の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
環Aは、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにC1~3のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
3~8員である、
単環式又は縮合二環式の基であり;
Lは、置換基R3で置換されていてもよい、C1~10の飽和又は不飽和の炭素鎖炭化水素鎖であるか、或いは、Lは存在せず、
前記置換基R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、環状構造を有していてもよい、C1~10である、飽和又は不飽和の炭化水素基であり;
R1は、
-C≡N、-COOH、-CHO、-COOCH3、-NO2、又はハロゲン原子であるか、或いは、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにC1~3のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
3~8員である、
単環式又は縮合二環式の基であり;
R2は、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにC1~3のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
3~20員である、単環式又は縮合二環式の基である。)
R1は、
水素原子、
ハロゲン原子、又は
飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状であり、環状構造を有していてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、C1~20の炭化水素基であり;
L1は以下の何れかの構造であり
L2は、
飽和若しくは不飽和であり、
C1~3の炭化水素基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい硫酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいリン酸基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
C1~30の炭化水素鎖であり;
R2は、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいスルホ基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいボロン酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいスルファモイル基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、シアノ基又はテトラゾリル基である。)
環A、環B及び環Cは、それぞれ独立して、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにC1~3の炭化水素基、ハロゲン原子、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい硫酸基又はC1~3の炭化水素基で置換されていてもよいリン酸基で置換されていてもよい、
3~8員である、
単環式の環であり;
R1は、以下から選ばれる基であり、
水素原子、C1~3の炭化水素基、C1~3の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基又はC1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基であり、
R7は、水素原子、C1~3の炭化水素基又はC1~3の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基であり、
nは1~4の整数を表し;
L1、L2は、それぞれ独立して、
C1~3のアルキレン基若しくはアルケニレン基、-N(H)-又は-O-であり、
これら2価の基のうち、-O-以外の基は、さらに、飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状であり、環状構造を有していてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含んでいてもよい、C1~30の炭化水素基で置換されていてもよく;
R2は、飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状であり、環状構造を有していてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される1~6個のヘテロ原子を含んでいてもよい、C1~30の炭化水素基である。)
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