JPWO2021201170A5

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Publication number: JPWO2021201170A5
Application number: JP2021575899A
Authority: JP
Filing date: 2021-03-31
Publication date: 2022-03-23
Anticipated expiration: 2041-03-31

Claims

以下のＡ工程と、Ｂ工程及び／又はＣ工程と、Ｄ工程と、を備える、医薬の有効成分のスクリーニング方法。
［Ａ工程］動物（ヒトを除く）に候補物質を投与する工程。
［Ｂ工程］前記Ａ工程を経た前記動物における未分化細胞を観察する工程。
［Ｃ工程］前記Ａ工程を経た前記動物における分化細胞を観察する工程。
［Ｄ工程］候補物質を投与しない場合と比較して、前記未分化細胞の量を向上させる候補物質、又は前記分化細胞の量若しくは前記分化細胞により構成される組織の機能を向上させる候補物質を前記有効成分として選択する工程。
再生医薬及び／又は抗がん剤の有効成分のスクリーニング方法である、請求項１に記載のスクリーニング方法。
神経系、心臓又は膵臓の疾患、障害、若しくは疾病又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項１又は２に記載のスクリーニング方法。
血液がんの治療のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項１～３の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記候補物質が低分子化合物、タンパク質、ペプチド及び核酸から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１～４の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ｂ工程及び前記Ｃ工程を備える、請求項１～５の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記動物が脊椎動物である、請求項１～６の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類又は両生類である、請求項７に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、ゼブラフィッシュ又はマウスである、請求項８に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程で動物胚に候補物質を投与する、請求項１～９の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、ゼブラフィッシュの胚である、請求項１～１０の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程において、前記動物に前記候補物質を局所投与する、請求項１～１１の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程において、前記動物の胚に前記候補物質を局所投与する、請求項１～１２の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程において、前記動物の胚における特定の組織に発生する領域又はその近傍に前記候補物質を局所投与する、請求項１～１３の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ｂ工程において、前記特定の組織の未分化細胞を観察する、請求項１４に記載のスクリーニング方法。
前記Ｃ工程において、前記特定の組織の分化細胞を観察する、請求項１４又は１５に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程は、ゼブラフィッシュの胚における特定の組織に発生する領域又はその近傍に前記候補物質を局所投与することを含み、
前記Ｂ工程は、前記特定の組織の未分化細胞を観察することを含み、
前記Ｃ工程は、前記特定の組織の分化細胞を観察することを含む、請求項１～１６の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記特定の組織が、神経系、心臓又は膵臓である、請求項１４～１７の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記神経系が中枢神経系である、請求項１８に記載のスクリーニング方法。
前記中枢神経系が脳、脊髄又は視神経である、請求項１９に記載のスクリーニング方法。
前記特定の組織と同一組織の疾患、障害、若しくは疾病又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項１４～２０の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記特定の組織と異なる組織の疾患、障害、若しくは疾病又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項１４～２０の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、前記未分化細胞及び／又は前記分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であることを特徴とする、請求項１～２２の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、前記未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記Ｂ工程において前記未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する、請求項１～２３の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、前記分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記Ｃ工程において前記分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する、請求項１～２４の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記レポーター遺伝子は、蛍光タンパク質、又は蛍光タンパク質と他のタンパク質のフュージョンタンパク質をコードする、請求項２３～２５の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記蛍光タンパク質の蛍光を観察することで、前記レポーター遺伝子の発現を観察する、請求項２６に記載のスクリーニング方法。
前記Ｂ工程において未分化細胞マーカーを観察する、請求項１～２７の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ｃ工程において分化細胞マーカーを観察する、請求項１～２８の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記未分化細胞マーカー及び／又は前記分化細胞マーカーの観察手段が、免疫染色又はインサイチューハイブリダイゼーションである、請求項２８又は２９に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、前記未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記Ｂ工程において前記未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察し、
前記Ｃ工程において分化細胞マーカーを観察する、請求項１～３０の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、前記分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記Ｂ工程において未分化細胞マーカーを観察し、
前記Ｃ工程において前記分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する、請求項１～３１の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、前記未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子、及び前記分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子が導入されたトランスジェニック動物であり、
前記Ｂ工程において前記未分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察し、
前記Ｃ工程において前記分化細胞で特異的に発現するレポーター遺伝子の発現を観察する、請求項１～３２の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記候補物質が、５－ＨＴ受容体阻害剤、ＡＣｈＲ阻害剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、ＡｈＲ活性化剤、Ａｋｔ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、オートファジー阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、Ｃｄｃ４２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、エストロジェン／プロジェストジェン受容体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、グルタミン酸受容体リガンド（増強剤）、ＧＳＫ－３阻害剤、ＨＤＡＣ活性化剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ／Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニスト、ＩＧＦ－ＩＲ阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、マイトファジー阻害剤、ＮＦ－ｋＢ阻害剤、ＮＦ－ｋＢ－ＡＭＰＫ－チロシンキナーゼ経路阻害剤、Ｎｏｔｃｈ－１阻害剤、Ｐ４５０阻害剤、ＰＡＥＦ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＰＰＡＲ阻害剤、ＴＧＦ－β受容体阻害剤、ＴＧＦ－ｂｅｔａ／Ｓｍａｄ阻害剤、ＴＮＦ受容体阻害剤、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ経路活性化剤から選ばれる１種又は２種以上を含む、請求項１～３３の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記候補物質が、５－ＨＴ受容体阻害剤、ＡＣｈＲ阻害剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、ＡｈＲ活性化剤、Ａｋｔ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、オートファジー阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、Ｃｄｃ４２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、エストロジェン／プロジェストジェン受容体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、グルタミン酸受容体リガンド（増強剤）、ＧＳＫ－３阻害剤、ＨＤＡＣ活性化剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ／Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニスト、ＩＧＦ－ＩＲ阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、マイトファジー阻害剤、ＮＦ－ｋＢ阻害剤、ＮＦ－ｋＢ－ＡＭＰＫ－チロシンキナーゼ経路阻害剤、Ｎｏｔｃｈ－１阻害剤、Ｐ４５０阻害剤、ＰＡＥＦ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＰＰＡＲ阻害剤、ＴＧＦ－β受容体阻害剤、ＴＧＦ－ｂｅｔａ／Ｓｍａｄ阻害剤、ＴＮＦ受容体阻害剤、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ経路活性化剤から選ばれる１種又は２種以上であるとｉｎｓｉｌｉｃｏ法により推測される物質を含む、請求項１～３４の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記候補物質が、ｃ－Ｍｙｃ、Ｓｏｘ２、Ｋｌｆ４及びＯｃｔ４から選ばれる１種又は２種以上の発現を正に制御する物質である、請求項１～３５の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記候補物質が、ｃ－Ｍｙｃ、Ｓｏｘ２、Ｋｌｆ４及びＯｃｔ４から選ばれる１種又は２種以上の発現を正に制御するとｉｎｓｉｌｉｃｏ法で推測される物質である、請求項１～３５の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記候補物質が、Ｎｏｔｃｈシグナル経路、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路、ＭＡＰＫシグナル経路、ＴＧＦβ／ＳＭＡＤシグナル経路、Ｗｎｔシグナル経路から選ばれる１種又は２種以上のシグナル経路に作用する物質である、請求項１～３７の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記候補物質が、Ｎｏｔｃｈシグナル経路、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル経路、ＭＡＰＫシグナル経路、ＴＧＦβ／ＳＭＡＤシグナル経路、Ｗｎｔシグナル経路から選ばれる１種又は２種以上のシグナル経路に作用するとｉｎｓｉｌｉｃｏ法で推測される物質である、請求項１～３７の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記ｉｎｓｉｌｉｃｏ法が、ＳＢＤＤ法及び／又はＬＢＤＤ法である、請求項３５、３７及び３９の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程が、前記動物の胚における特定の組織に発生する領域又はその近傍に前記候補物質を局所投与することを含み、
前記Ｃ工程が、前記特定の組織の機能を観察することを含む、請求項１～４０の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程が、前記動物の胚における特定の組織に発生する領域又はその近傍に前記候補物質を局所投与することを含み、
前記Ｃ工程が、前記特定の組織の運動機能又は前記特定の組織が分泌する物質の分泌量を観察することを含む、請求項１～４１の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程が、前記動物の胚における心臓に発生する領域又はその近傍に前記候補物質を局所投与することを含み、
前記Ｃ工程が、心臓の運動機能を観察することを含む、請求項１～４２の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程が、前記動物の胚における膵臓に発生する領域又はその近傍に前記候補物質を局所投与することを含み、
前記Ｃ工程が、β細胞によるインスリンの生産量又は分泌量を観察することを含む、請求項１～４３の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記動物が、前記神経系の疾患、障害、若しくは疾病のモデル動物である、請求項１～４４の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
緑内障の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項１～４５の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程が、候補物質を前記動物の網膜に投与する工程であり、
前記Ｂ工程が、網膜神経節細胞の前駆体細胞又はこれに分化する神経幹細胞を観察する工程であり、
前記Ｃ工程が、網膜神経節細胞を観察する工程である、
請求項４６に記載のスクリーニング方法。
前記動物が緑内障モデルである請求項４６又は４７に記載のスクリーニング方法。
脊髄損傷の治療のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項１～４２の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ａ工程が、候補物質を前記動物の脊髄に投与する工程であり、
前記Ｂ工程が、脊髄における未分化細胞を観察する工程であり、
前記Ｃ工程が、脊髄における分化細胞を観察する工程である、
請求項４９に記載のスクリーニング方法。
前記動物が脊髄損傷モデルである請求項４９又は５０に記載のスクリーニング方法。
以下のＥ工程、Ｆ工程及びＧ工程を備える、疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法。
［Ｅ工程］疾患、障害、若しくは疾病のモデル動物（ヒトを除く）に候補物質を投与する工程。
［Ｆ工程］前記Ｅ工程を経た前記動物における疾患、障害、若しくは疾病の治療効果を判定する工程。
［Ｇ工程］治療効果を有する候補物質を前記有効成分として選択する工程。
再生医薬及び／又は抗がん剤の有効成分のスクリーニング方法である、請求項５２に記載のスクリーニング方法。
神経系、心臓又は膵臓の疾患、障害、若しくは疾病又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法である、請求項５２又は５３に記載のスクリーニング方法。
前記Ｅ工程において、緑内障モデル動物の網膜に候補物質を投与し、
前記Ｆ工程において、緑内障の治療効果を判定する、請求項５２～５４の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ｆ工程において、網膜神経節細胞の増加の有無を観察する、請求項５５に記載のスクリーニング方法。
前記Ｆ工程において、前記動物の行動観察により視力の回復の有無を判定することで、緑内障の治療効果を判定する、請求項５５又は５６に記載のスクリーニング方法。
前記Ｅ工程において、脊髄損傷モデル動物における脊髄損傷部位に候補物質を投与し、
前記Ｆ工程において、脊髄損傷の治療効果を判定する、請求項５２～５４の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
前記Ｆ工程において、前記脊髄損傷部位における脊髄の再生効果を判定する、請求項５８に記載のスクリーニング方法。
前記Ｆ工程において、前記動物の行動観察により運動能力の回復の有無を判定することで、脊髄損傷の治療効果を判定する、請求項５８又は５９に記載のスクリーニング方法。
前記Ｅ工程において、がんモデル動物の血管内に候補物質を注射し、
前記Ｆ工程において、がんの治療効果を判定する、請求項５２に記載のスクリーニング方法。
前記Ｅ工程において、白血病モデル動物に候補物質を投与し、
前記Ｆ工程において、血管内皮の肥厚化又は腫瘤化の有無を観察する、請求項６１に記載のスクリーニング方法。
前記Ｅ工程において、白血病モデル動物に候補物質を投与し、
前記Ｆ工程において、前記動物の生存率を観察する、請求項６１又は６２に記載のスクリーニング方法。
請求項１～５１の何れか一項に記載のスクリーニング方法による一次スクリーニングを行い、一次スクリーニングで有効成分として選択された候補物質を請求項５２～６３の何れか一項に記載のスクリーニング方法による二次スクリーニングに供する、疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状の治療又は予防のための有効成分のスクリーニング方法。
前記一次スクリーニングのＡ工程においては正常動物に候補物質を投与する、請求項６４に記載のスクリーニング方法。
前記候補物質が、以下の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）に包含される化合物若しくはその塩又はこれらの水和物である、請求項１～６５の何れか一項に記載のスクリーニング方法。

（一般式（Ｉ）中、
環Ａは、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにＣ１～３のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
３～８員である、
単環式又は縮合二環式の基であり；
Ｌは、置換基Ｒ^３で置換されていてもよい、Ｃ１～１０の飽和又は不飽和の炭素鎖炭化水素鎖であるか、或いは、Ｌは存在せず、
前記置換基Ｒ^３は、ハロゲン原子で置換されていてもよい、環状構造を有していてもよい、Ｃ１～１０である、飽和又は不飽和の炭化水素基であり；
Ｒ^１は、
－Ｃ≡Ｎ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＯ_２、又はハロゲン原子であるか、或いは、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにＣ１～３のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
３～８員である、
単環式又は縮合二環式の基であり；
Ｒ^２は、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにＣ１～３のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、
３～２０員である、単環式又は縮合二環式の基である。）

（一般式（ＩＩ）中、
Ｒ^１は、
水素原子、
ハロゲン原子、又は
飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状であり、環状構造を有していてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ１～２０の炭化水素基であり；
Ｌ^１は以下の何れかの構造であり

；
Ｌ^２は、
飽和若しくは不飽和であり、
Ｃ１～３の炭化水素基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよい硫酸基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいリン酸基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
Ｃ１～３０の炭化水素鎖であり；
Ｒ^２は、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいスルホ基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいボロン酸基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいスルファモイル基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、シアノ基又はテトラゾリル基である。）

（一般式（ＩＩＩ）中、
環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、
酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、
飽和又は不飽和である、
さらにＣ１～３の炭化水素基、ハロゲン原子、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよい硫酸基又はＣ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいリン酸基で置換されていてもよい、
３～８員である、
単環式の環であり；
Ｒ^１は、以下から選ばれる基であり、

Ｒ^３～Ｒ⁶は、それぞれ独立して、
水素原子、Ｃ１～３の炭化水素基、Ｃ１～３の炭化水素基で置換されていてもよい水酸基又はＣ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ１～３の炭化水素基又はＣ１～３の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基であり、
ｎは１～４の整数を表し；
Ｌ^１、Ｌ^２は、それぞれ独立して、
Ｃ１～３のアルキレン基若しくはアルケニレン基、－Ｎ（Ｈ）－又は－Ｏ－であり、
これら２価の基のうち、－Ｏ－以外の基は、さらに、飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状であり、環状構造を有していてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ１～３０の炭化水素基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、飽和若しくは不飽和であり、直鎖状若しくは分岐鎖状であり、環状構造を有していてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される１～６個のヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ１～３０の炭化水素基である。）
前記候補物質が、以下の化合物１～７の何れかの誘導体若しくはその塩又はこれらの水和物である、請求項１～６６の何れか一項に記載のスクリーニング方法。
請求項１～６７の何れか一項に記載のスクリーニング方法により有効成分をスクリーニングするスクリーニング工程と、前記スクリーニング工程により有効成分として選択された物質と組み合わせる医薬添加剤を選択する工程を備える、医薬組成物の設計方法。
前記医薬組成物が、再生医薬及び／又は抗がん剤である、請求項６８に記載の設計方法。
前記医薬組成物の適応症を選択する工程を含む、請求項６８又は６９に記載の設計方法。
前記適応症が、神経系、心臓又は膵臓の疾患、障害、若しくは疾病、又はこれらの症状、或いはがんである、請求項７０に記載の設計方法。
前記医薬組成物の剤型を選択する工程を備える、請求項６８～７１の何れか一項に記載の設計方法。
前記剤型として液剤を選択し、前記有効成分と混合すべき水性媒体を選択することを含む、請求項７２に記載の設計方法。
前記剤型として注射剤を選択する、請求項７３に記載の設計方法。
前記剤型として点眼薬を選択する、請求項７３に記載の設計方法。
前記剤型として凍結乾燥製剤を選択する、請求項７２に記載の設計方法。
前記剤型として軟膏を選択し、前記有効成分と混合する基材を選択することを含む、請求項７２に記載の設計方法。
前記剤型として眼軟膏を選択する、請求項７７に記載の設計方法。
前記剤型として鼻腔投与用製剤を選択する、請求項７２に記載の設計方法。
前記剤型として経口投与用製剤を選択する、請求項７２に記載の設計方法。