JP6989528B2 - ロドバクター・スフェロイデス(Rhodobacter sphaeroides)由来の変異型3−ヒドロキシブチレート脱水素酵素及びそれを含む方法 - Google Patents
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- C12Y101/01—Oxidoreductases acting on the CH-OH group of donors (1.1) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.1.1)
- C12Y101/0103—3-Hydroxybutyrate dehydrogenase (1.1.1.30)
Description
− 125Phe;
− 144Arg;
− 232Cys;
− 250Met;
− 230Leu及び250Met;
− 37Tyr及び250Met;
− 37Tyr、230Leu及び250Met;
− 202Gly、230Leu及び250Met;
− 37Tyr、145Gly、230Leu及び250Met;あるいは
− 37Tyr、195Gln、230Leu及び250Met(実施例を参照)。
− 250Met;
− 230Leu及び250Met;
− 37Tyr及び250Met;
− 37Tyr、230Leu及び250Met;
− 202Gly、230Leu及び250Met;
− 37Tyr、145Gly、230Leu及び250Met;あるいは
− 37Tyr、195Gln、230Leu及び250Met(実施例を参照)。
− 配列番号1の位置66が、Tyr(66Tyr)、又はAsn(66Asn)で置換されているか;
− 配列番号1の位置109が、Glu(109Glu)で置換されているか;
− 配列番号1の位置113が、Thr(113Thr)で置換されているか;
− 配列番号1の位置125が、Phe(125Phe)で置換されているか;
− 配列番号1の位置140が、Val(140Val)で置換されているか;
− 配列番号1の位置144が、Arg(144Arg)で置換されているか;
− 配列番号1の位置145が、Gly(145Gly)で置換されているか;
− 配列番号1の位置195が、Gln(195Gln)又はLeu(195Leu)で置換されているか;
− 配列番号1の位置197が、Ile(197Ile)で置換されているか;
− 配列番号1の位置217が、Val(217Val)で置換されているか;
− 配列番号1の位置223が、Val(223Val)で置換されているか;
− 配列番号1の位置232が、Cys(232Cys)、Tyr(232Tyr)、又はTrp(232Trp)、特に232Cysで置換されているか;
− 配列番号1の位置239が、Tyr(239Tyr)、又はTrp(239Trp)で置換されているか;
− 配列番号1の位置250が、Met(250Met)で置換されているか;且つ/あるいは
− 配列番号1の位置257が、Met(257Met)、又はGln(257Gln)で置換されている。
− 配列番号1の位置37が、Tyr(37Tyr)で置換されているか;
− 配列番号1の位置202が、Gly(202Gly)で置換されているか;且つ/あるいは
− 配列番号1の位置230が、Leu(230Leu)で置換されていて;
これらは250Metと組み合わせられていることが好ましい。
a) 変異型3−HBDHは、少なくとも配列番号1の位置に対応する突然変異125Phe、144Arg、232Cys、及び/又は250Met、特に125Phe、144Arg、及び/又は250Met、より具体的には250Metを有するか;あるいは
b) 変異型3−HBDHは以下の突然変異
− 125Phe;
− 144Arg;
− 232Cys;
− 250Met;
− 230Leu及び250Met;
− 37Tyr及び250Met;
− 37Tyr、230Leu及び250Met;
− 202Gly、230Leu及び250Met;
− 37Tyr、145Gly、230Leu及び250Met;且つ/あるいは
− 37Tyr、195Gln、230Leu及び250Metを有し、これらの突然変異は配列番号1の位置に対応し、あるいは
c) 変異型3−HBDHの変異型は
− 125Phe;
− 144Arg;
− 232Cys;
− 250Met;
− 230Leu及び250Met;
− 37Tyr及び250Met;
− 37Tyr、230Leu及び250Met;
− 202Gly、230Leu及び250Met;
− 37Tyr、145Gly、230Leu及び250Met;あるいは
− 37Tyr、195Gln、230Leu及び250Metだけに限られていて、これらの突然変異は配列番号1の位置に対応している。
a) 少なくとも配列番号1の位置に対する対応する突然変異125Phe、144Arg、及び/又は232Cys、とりわけ125Phe及び/又は144Argを有し;あるいは
b) 変異型3−HBDHは以下の突然変異
− 125Phe;
− 144Arg;
− 232Cys;
− 250Met;
− 230Leu及び250Met;
− 37Tyr及び250Met;
− 37Tyr、230Leu及び250Met;
− 202Gly、230Leu及び250Met;
− 37Tyr、145Gly、230Leu及び250Met;且つ/あるいは
− 37Tyr、195Gln、230Leu及び250Metを有し、これらの突然変異は配列番号1の位置に対応し、あるいは
c) 変異型3−HBDHの変異型は以下のものだけに限られ、これらは
− 250Met;
− 230Leu及び250Met;
− 37Tyr及び250Met;
− 37Tyr、230Leu及び250Met;
− 202Gly、230Leu及び250Met;
− 37Tyr、145Gly、230Leu及び250Met;あるいは
− 37Tyr、195Gln、230Leu及び250Metであり、配列番号1の位置に対応している。
− 安定性、特に熱安定性が野生型3−HBDHと相対的に増強され;且つ/あるいは
− 基質、特に3−ヒドロキシブチレートの親和性が、野生型3−HBDHと相対的に増強され;且つ/あるいは
− 補因子の親和性(特にNAD又はその誘導体、特に誘導体がカルバNADである)が、野生型3−HBDHと相対的に増強されている。
a)3−HBDHの活性に資する条件下にて試料を、本発明の変異型3−HBDHに接触させる工程と;
b)3−ヒドロキシブチレートをニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)又はその機能的に活性な誘導体と反応させる工程と;
c)NADもしくはその誘導体の酸化還元状態の変化を判別する工程と;
を含み、これにより、試料中の3−ヒドロキシブチレートの濃度を定量する、方法。
a)NADもしくはその誘導体の酸化還元状態の変化を判別する工程が、(i)NADもしくその誘導体、又は(ii)NADHもしくはその誘導体の濃度を定量することを含み;且つ/あるいは
b)前記NADもしくはその誘導体の酸化還元状態の変化を判別する工程が、電気化学的又は光学的であり;且つ/あるいは
c)前記方法が、アセトアセテートもしくはアセトンの量又は濃度を定量することを更に含み;且つ/あるいは
d)前記方法が、グルコースの量又は濃度を定量することを更に含み;且つ/あるいは
e)前記NADの誘導体がカルバNADであり;且つ/あるいは
f)前記変異型3−HBDHが、センサー、試験ストリップ、試験エレメント、試験ストリップデバイス又は液体試験の一部であり;且つ/あるいは
g)前記試料が体液、特に血液試料又は尿試料であることを更に特徴とすることが好ましい。
ロドバクター・スフェロイデス(Rhodobacter sphaeroides)由来の3−ヒドロキシブチレート脱水素酵素(3−HBDH)遺伝子(データベースUniProtKB − D0VWQ0)を合成し、ベクターpKKt5内でクローンして、分子生物学における繁用の方法により大腸菌(E. coli)株XL−1Blue内で変形させる。
3−HBDH変異型のライブラリを、実施例1に記載されているように生成し、以下の酵素特性についてスクリーニングした。
− 熱安定性
− 3−ヒドロキシブチレートに対する親和性
− c−NAD(カルバNAD=人工補因子に対する親和性、米国特許出願公開第20120130062(A1)号明細書を参照)
− 熱安定性:Mtpを(特に明記しない限り)50℃で30分間インキュベートし、以後に62.22mMの3−ヒドロキシブチレート;4.15mMのcNAD;0.1%TritonX−100;200mMのHepes pH9.0にて試験した。
− 3−ヒドロキシブチレートに対する親和性:基質の量を減少させた活性アッセイ(すなわち、基質飽和未満)。測定には、1.94mMの3−ヒドロキシブチレート;4.15mMのcNAD;0.1%TritonX−100;200mMのHepes pH9.0を用いた。
− cNADに対する親和性:補因子の量を減少させた活性アッセイ(すなわち、飽和未満)。測定には、62.22mMの3−ヒドロキシブチレート;0.032mMのcNAD;0.1%TritonX−100;200mMのHepes pH9.0を用いた。
特に明記しない限り、実験を実施例2に詳述されているようにして遂行した。2回目の突然変異誘発において、選択された置換を変異体WT+V250Mと組み合わせた。結果は、表2A及び表2Bに要約されている。
Claims (15)
- 野生型3−HBDHに対し相対的に性能が向上したロドバクター・スフェロイデス(Rhodobacter sphaeroides)由来の変異型3−ヒドロキシブチレート脱水素酵素(3−HBDH)において、前記変異型が、配列番号1(ロドバクター・スフェロイデス由来の3−HBDH;野生型3−HBDH)のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、且つ前記変異型が、野生型3−HBDHと相対的に配列番号1の位置250に対応する位置にて少なくとも1つのアミノ酸置換を伴いここで配列番号1の位置250に対応する位置においてアミノ酸が、Met(250Met)又はIle(250Ile)で置換される、変異型3−HBDH。
- 配列番号1の位置250に対応する位置においてアミノ酸がMet(250Met)で置換される、請求項1に記載の変異型3−HBDH。
- 前記変異型が、配列番号1の位置66、109、113、125、140、144、145、195、197、217、223、232、239及び/又は257、特に、配列番号1の少なくとも位置125、144及び/又は232、より具体的には少なくとも配列番号1の位置125及び/又は144に対応する1つ以上の位置に少なくとも1つの更なるアミノ酸置換を伴う、請求項1又は2に記載の変異型3−HBDH。
- 以下に対応する位置のアミノ酸は、
− 配列番号1の位置66が、Tyr(66Tyr)、又はAsn(66Asn)で置換されているか;
− 配列番号1の位置109が、Glu(109Glu)で置換されているか;
− 配列番号1の位置113が、Thr(113Thr)で置換されているか;
− 配列番号1の位置125が、Phe(125Phe)で置換されているか;
− 配列番号1の位置140が、Val(140Val)で置換されているか;
− 配列番号1の位置144が、Arg(144Arg)で置換されているか;
− 配列番号1の位置145が、Gly(145Gly)で置換されているか;
− 配列番号1の位置195が、Gln(195Gln)又はLeu(195Leu)で置換されているか;
− 配列番号1の位置197が、Ile(197Ile)で置換されているか;
− 配列番号1の位置217が、Val(217Val)で置換されているか;
− 配列番号1の位置223が、Val(223Val)で置換されているか;
− 配列番号1の位置232が、Cys(232Cys)、Tyr(232Tyr)、又はTrp(232Trp)、特に232Cysで置換されているか;
− 配列番号1の位置239が、Tyr(239Tyr)、又はTrp(239Trp)で置換されているか;
− 配列番号1の位置250が、Met(250Met)で置換されているか;且つ/あるいは
− 配列番号1の位置257が、Met(257Met)、又はGln(257Gln)で置換されている、請求項3に記載の変異型3−HBDH。 - 以下に対応する位置のアミノ酸は、
− 配列番号1の位置37が、Tyr(37Tyr)で置換されているか;
− 配列番号1の位置202が、Gly(202Gly)で置換されているか;且つ/あるいは
− 配列番号1の位置230が、Leu(230Leu)で置換され;
とりわけ250Metと組み合わせて用いられるものである、請求項4に記載の変異型。 - a)変異型3−HBDHは以下の突然変異
− 125Phe;
− 144Arg;
− 232Cys;
− 250Met;
− 230Leu及び250Met;
− 37Tyr及び250Met;
− 37Tyr、230Leu及び250Met;
− 202Gly、230Leu及び250Met;
− 37Tyr、145Gly、230Leu及び250Met;且つ/あるいは
− 37Tyr、195Gln、230Leu及び250Metを有し、これらの突然変異は配列番号1の位置に対応し、あるいは
b)変異型3−HBDHの突然変異は
− 250Met;
− 230Leu及び250Met;
− 37Tyr及び250Met;
− 37Tyr、230Leu及び250Met;
− 202Gly、230Leu及び250Met;
− 37Tyr、145Gly、230Leu及び250Met;あるいは
− 37Tyr、195Gln、230Leu及び250Metだけに限られていて、これらの突然変異は配列番号1の位置に対応している、請求項3から5のいずれか一項に記載の変異型3−HBDH。 - 前記変異型3−HBDHが、任意の配列番号1〜11のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列を含むか又はそのアミノ酸配列からなり、前記変異型3−HBDHが、とりわけ配列番号5〜11からなる群から選択される配列を含むか又はその配列からなる、請求項1から6のいずれか一項に記載の変異型3−HBDH。
- 野生型3−HBDHに対し相対的に性能が増強されており、
− 安定性、特に熱安定性が野生型3−HBDHと相対的に増強され;且つ/あるいは
− 基質、特に3−ヒドロキシブチレートの親和性が、野生型3−HBDHと相対的に増強され;且つ/あるいは
− 補因子(特にNAD又はその誘導体、特に誘導体がカルバNADである)の親和性が、野生型3−HBDHと相対的に増強される、請求項1から7のいずれか一項に記載の変異型3−HBDH。 - 前記変異型3−HBDHは、野生型3−HBDHと相対的に少なくとも2倍安定性が増強され、好ましくは少なくとも3倍安定性が増強され、好ましくは少なくとも4倍安定性が増強され、より好ましくは少なくとも5倍安定性が増強されていることを特徴とし;且つ/あるいは前記変異型3−HBDHの基質及び/又は補因子の親和性が野生型3−HBDHと相対的に増強され、とりわけ、(i)3−ヒドロキシブチレート及び/又は(ii)ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)もしくはその機能的に活性な誘導体の親和性が増強され、且つ/あるいはとりわけ基質及び/又は補因子の親和性が少なくとも5%、より具体的には少なくとも10%、更により具体的には少なくとも15%又は20%増強されていることを特徴とする、請求項8に記載の変異型3−HBDH。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の変異型3−HBDHをコードする核酸。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の変異型3−HBDH、又は請求項10に記載の核酸を含む細胞。
- a)3−HBDHの活性に資する条件下にて試料を請求項1から9のいずれか一項に記載の変異型3−HBDHに接触させる工程と;
b)3−ヒドロキシブチレートをニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)又はその機能的に活性な誘導体と反応させる工程と;
c)NADもしくはその誘導体の酸化還元状態の変化を判別する工程と;
を含み、これにより、試料中の3−ヒドロキシブチレートの濃度を定量する、方法。 - a)NADもしくはその誘導体の酸化還元状態の変化を判別する工程が、(i)NADもしくその誘導体、又は(ii)NADHもしくはその誘導体の濃度を定量することを含み;且つ/あるいは
b)前記NADもしくはその誘導体の酸化還元状態の変化を判別する工程が、電気化学的又は光学的であり;且つ/あるいは
c)前記方法が、アセトアセテートもしくはアセトンの量又は濃度を定量することを更に含み;且つ/あるいは
d)前記グルコースの量又は濃度を定量することを更に含み;且つ/あるいは
e)前記NADの機能的に活性な誘導体がカルバNADであり;且つ/あるいは
f)前記変異型3−HBDHが、センサー、試験ストリップ、試験エレメント、試験ストリップデバイス又は液体試験の一部であり;且つ/あるいは
g)前記試料が体液、特に血液試料又は尿試料である、請求項12に記載の方法。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載の変異型3−HBDH、及び任意で、前記定量を行うのに必要とされる更なる構成要素を含む、試料中の3−ヒドロキシブチレートの量又は濃度を定量するためのデバイス。
- a)前記デバイスがセンサー、好ましくは電気化学センサーもしくは光学センサー、又は試験ストリップ、特に試験ストリップであるか又はそれを具備し;且つ/あるいは
b)前記デバイスが、前記試料中のグルコースの量もしくは濃度を定量することを更に可能にする、請求項14に記載のデバイス。
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