JP6966584B2 - ドラベ症候群の処置における使用のためのフェンフルラミン - Google Patents

ドラベ症候群の処置における使用のためのフェンフルラミン Download PDF

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Description

本発明は、神経状態、特にドラベ（Dravet）症候群の処置におけるフェンフルラミンの使用、ならびにそのような療法における使用のための組成物およびキットに関する。
フェンフルラミン、すなわち3-トリフルオロメチル-N-エチルアンフェタミンは、構造
Figure 0006966584
を有するアンフェタミン誘導体である。フェンフルラミンは、米国において1973年に最初に販売され、肥満症を予防および処置するためにフェンテルミンと組み合わせて投与されていた。しかしながら、その使用が心臓線維症および肺高血圧症の発症と関連していたため、1997年に、米国市場から撤退した。その後、この薬物は世界的に販売から撤退し、いかなる治療領域にももはや使用されていない。
フェンフルラミンを取り巻く健康上の懸念にもかかわらず、その製品についてさらなる治療用途を特定する試みがなされてきている。AicardiおよびGastaut（New England Journal of Medicine (1985), 313:1419（非特許文献1）およびArchives of Neurology (1988) 45:923-925（非特許文献2））は、フェンフルラミンでの処置に応答した自己誘導性光過敏性発作の4症例を報告した。
Clemensは、Epilepsy Research (1988) 2:340-343（非特許文献3）において、抗けいれん薬処置に抵抗性であったパターン感受性誘導性発作を患う少年についての研究を報告した。フェンフルラミンは、報告されたところによると、これらの自己誘導性発作の終結に成功し、筆者は、これはフェンフルラミンが光過敏性誘発機構を遮断したためだと結論づけた。
Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173（非特許文献4）において、BoelおよびCasaerは、抗療性てんかんを有する小児に対するフェンフルラミンの効果についての研究を報告した。彼らは、フェンフルラミンが0.5〜1 mg/kg/日の用量で投与された場合に、患者が経験する発作の回数の低減がもたらされたことを結論づけた。
Epilepsiaに発表されたその雑誌へのレター（Epilepsia, 43(2):205-206, 2002（非特許文献5））において、BoelおよびCasaerは、フェンフルラミンが難治性てんかんを有する患者において治療上有益であるようにみえたと意見を述べた。
てんかんとは、反復性発作の影響を受けやすいことによって特徴づけられる脳の状態である。出産時外傷、周産期感染症、無酸素症、感染性疾患、毒素の摂取、脳の腫瘍、遺伝性障害または変性疾患、頭部損傷または外傷、代謝障害、脳血管障害、およびアルコール禁断を含むがこれらに限定されない、多数のてんかんの原因が存在する。
特徴決定されている数多くのてんかんのサブタイプが存在する。例えば、状態の以下の一覧が、Meritt's Neurology（12版）（非特許文献6）に示されている。
I．突発性てんかん症候群（焦点性または全般性）
A．良性新生児けいれん
1．家族性
2．非家族性
B．良性小児てんかん
1．中心-中間側頭部棘波を伴う
2．後頭部棘波を伴う
C．小児／若年欠神てんかん
D．若年ミオクロニーてんかん（覚醒状態での全般性強直間代性発作を含む）
E．他に特定されていない突発性てんかん
II．症候性てんかん症候群（焦点性または全般性）
A．ウエスト症候群（乳児れん縮）
B．レノックス・ガストー症候群
C．初期ミオクロニー脳症
D．持続性部分てんかん
1．ラスムッセン症候群（脳炎型）
2．限定型
E．後天性てんかん性失語（ランドー・クレフナー症候群）
F．側頭葉てんかん
G．前頭葉てんかん
H．外傷後てんかん
I．特定されていない、焦点性または全般性の、他の症候性てんかん
III．不確定または混合型分類の他のてんかん症候群
A．新生児発作
B．熱性発作
C．反射てんかん
D．他の特定されていないもの
例えば、一覧のIII部から分かり得るように、まだ完全には特徴決定されていないてんかんのサブタイプが依然として存在し、従って、一覧は完全には程遠い。
てんかんのこれらのサブタイプが、異なる刺激によって誘発され、異なる生物学的経路によって制御され、かつ遺伝的または環境的のいずれかの異なる原因を有することを、当業者は認識するであろう。換言すると、一つのてんかんのサブタイプに関する教示は、他のサブタイプに必ずしも適用可能ではないことを、当業者は認識するであろう。これは、異なるてんかんのサブタイプが異なる抗けいれん薬に異なるように応答するという認識を含むことができる。
ドラベ症候群は、乳児期に始まる難治性てんかんのまれなかつ破局的な形態である。最初に、患者は、長引く発作を経験する。2年目に、さらなるタイプの発作が起き始め、これは、典型的に、恐らく反復される脳低酸素症による発達の低下と一致する。これによって、言語および運動技能の不十分な発達がもたらされる。
ドラベ症候群を有する小児は、一日に複数回の発作を経験する可能性が高い。てんかんの発作は、ドラベ症候群の患者に死をもたらす可能性が非常に高く；ドラベ症候群と診断された患者のおよそ10〜15％が、小児期、特に2〜4歳の年齢の間に死亡する。さらに、患者は、整形外科的な発達の問題、成長障害、および慢性感染症を含む多数の関連する状態の危険性がある。
特に懸念されることに、ドラベ症候群を有する小児は、てんかん重積状態（Status Epilepicus）の発現を特に起こしやすい。この重篤かつ難治性の状態は、典型的に入院を含む、即時の医学的介入を必要とする医学的緊急事態として分類される。てんかん重積状態は、命にかかわり得る。また、恐らく脳組織への損傷をもたらす、脳低酸素症と関連する可能性がある。ドラベ症候群を有する小児の頻繁な入院は、患者に対してだけでなく、家族および看護者に対しても、明らかに苦悩を与える。
ドラベ症候群患者のための看護の費用もまた、罹患した小児が常に監視を必要とし、十代に達した際には多くが施設への収容を必要とするため、高価である。
現在のところ、多数の抗けいれん療法を、ドラベ症候群を有する患者における発作の事例を低減させるために使用することができるが、そのような療法で得られる結果は、典型的に不十分であり、これらの療法は、最良でも発作の部分的な休止をもたらすだけである。ドラベ症候群と関連する発作は、典型的には従来の処置に抵抗性である。さらに、クロバザムおよびクロナゼパムなどの多くの抗けいれん薬は、小児患者において特に急性である望ましくない副作用を有する。
スチリペントールは、ドラベ症候群の処置のために、欧州において認可されているが、米国においては認可されていない。これは、それ自体では抗けいれん活性を呈さず；他の抗けいれん薬の代謝を阻害することによって作用し、それによりそれらの活性を延長する。しかしながら、スチリペントールの肝臓シトクロムP450に対する阻害効果のために、その使用に関しては懸念が残る。さらに、スチリペントールと数多くの薬物との相互作用は、（ドラベ症候群を有する患者に典型的に必要とされる）併用療法が問題となることを意味する。
従って、ドラベ症候群を処置もしくは予防するため、ならびに／または、ドラベ症候群の患者が経験する発作を処置、予防、および／もしくは改善するための改良された方法を提供する必要がある。
New England Journal of Medicine (1985), 313:1419 Archives of Neurology (1988) 45:923-925 Epilepsy Research (1988) 2:340-343 Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173 Epilepsia, 43(2):205-206, 2002 Meritt's Neurology（12版）
本発明の第1の局面によると、患者においてドラベ症候群を処置および／または予防する方法であって、有効用量のフェンフルラミンをその患者に投与する工程を含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面によると、ドラベ症候群と診断された患者において発作を処置、予防、および／または改善する方法であって、有効用量のフェンフルラミンをその患者に投与する工程を含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面によると、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN9A、GABRG2、GABRD、およびPCDH19からなる群より選択される遺伝子のうちの一つまたは複数において変異を呈する患者を、有効用量のフェンフルラミンをその患者に投与する工程によって処置する方法が提供される。
本発明のまたさらなる局面は、患者の脳における一つまたは複数の5-HT受容体を、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩をその患者に投与する工程によって刺激するための方法を企図する。例示的な一つまたは複数の5-HT受容体は、5-HT1、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6、および5-HT7のうちの一つまたは複数からなる群より選択される。
本発明のさらに別の局面は、本明細書に記載されるような方法における使用のための組成物、およびそのような組成物の製造におけるフェンフルラミンの使用を企図する。
[本発明1001]
患者においてドラベ（Dravet）症候群を処置および／または予防する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を該患者に投与する工程を含む、方法。
[本発明1002]
ドラベ症候群と診断された患者において発作を処置、予防、および／または改善する方法であって、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を該患者に投与する工程を含む、方法。
[本発明1003]
SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN9A、GABRG2、GABRD、およびPCDH19からなる群より選択される遺伝子のうちの一つ、いくつか、またはすべてにおいて変異を呈する患者を、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を該患者に投与する工程によって処置する方法。
[本発明1004]
患者の脳における一つまたは複数の5-HT受容体を、有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩を該患者に投与する工程によって刺激する方法であって、該一つまたは複数の5-HT受容体が、5-HT1、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6、および5-HT7のうちの一つまたは複数からなる群より選択される、方法。
[本発明1005]
前記患者がドラベ症候群と診断されている、本発明1003または1004の方法。
[本発明1006]
有効用量が、約0.5 mg/kg/日未満で、約0.01 mg/kg/日以上である、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
有効用量が、経口送達、注射可能送達、経皮送達、吸入送達、鼻送達、直腸送達、膣送達、または非経口送達のための一つまたは複数の剤形の形態で投与される、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
一つまたは複数の剤形が液体製剤である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
フェンフルラミンが単独療法として使用される、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
有効用量のフェンフルラミンまたはその薬学的に許容される塩が、一つまたは複数の併用治療剤と共投与される、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
一つまたは複数の併用治療剤が、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルニトール（phenobarnitol）、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、ならびに、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、およびミダゾラムなどのベンゾジアゼピン、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記患者が18歳以下である、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
本発明1001〜1012のいずれかの方法における使用のための、フェンフルラミンを含む組成物。
[本発明1014]
本発明1001〜1012のいずれかの方法における使用のための薬剤の製造における、フェンフルラミンの使用。
[本発明1015]
有効用量のフェンフルラミンと、本発明1001〜1012のいずれかの方法において該用量を使用するための指示書とを含む、キット。
詳細な説明
長年の大規模な研究の後に、フェンフルラミンを、ドラベ症候群を処置するまたは少なくともドラベ症候群の影響を最小化するために使用できることが、予想外に見出されている。これは、本明細書に示されている結果によって、およびまた、その内容が本明細書に組み入れられるCeulemans et al., Epilepsia (2012) 53(7):1131-1139による論文において確認される。
疑念を回避するために、発作の「予防」という用語は、発作の全体的または部分的な予防（阻害）を意味する。理想的には、本発明の方法は、発作の全体的な予防を結果としてもたらす；実際に、この理想は、本発明者らにより処置された多数の患者において達成されている。しかしながら、本発明はまた、発作の事例を少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％減少させる方法も包含する。
ドラベ症候群を有する患者は、光過敏性または誘導性の発作を一般的に経験することが、公知である。先行技術、例えば、両方とも上記で議論されているAicardi and Gastaut (1988)およびBoel and Casaer (1996)における教示から、フェンフルラミンが、光過敏性または誘導性の発作を低減させるであろうことが期待され得る。しかしながら、重要なことに、ドラベ症候群を有する患者により呈される発作のすべてのタイプ、すなわち、光過敏性または誘導性であるものに加えてのおよびそれ以外の発作を、本発明の方法に従った処置によって抑制できることが、驚くべきことに見出されている。
従って、本発明の文脈において、「発作」という用語は、光過敏性または誘導性の発作を包含するだけでなく、てんかん重積状態を含むがこれに限定されない、てんかん患者が経験する他のタイプの発作のうちのいくつかまたはすべてをも包含するように使用される。
ドラベ症候群を暗示する多数の遺伝子変異が存在する。SCN1A遺伝子における変異（例えば、電位領域またはポア領域S4〜S6における、部分的または全体的な欠失変異、切断型変異、および／またはミスセンス変異など）、SCN1B遺伝子における変異（ナトリウムチャンネルβ1サブユニットをコードする領域など）、SCN2A遺伝子における変異、SCN3A遺伝子における変異、SCN9A遺伝子における変異、GABRG2遺伝子における変異（γ2サブユニットをコードする領域など）、GABRD遺伝子における変異（δサブユニットをコードする領域など）、および／またはPCDH19遺伝子における変異が、ドラベ症候群と関連づけられている。
従って、本発明のさらなる局面によると、上記の遺伝子のうちの一つ、いくつか、またはすべてにおいて変異を呈する患者を、有効用量のフェンフルラミンをその患者に投与する工程によって処置する方法が提供される。本発明のこの局面のある特定の態様において、患者は、ドラベ症候群と診断されている。
フェンフルラミンは、セロトニンの再取り込みを阻害すること、およびその小胞貯蔵の破壊によって脳におけるセロトニンの放出を誘発することが公知である。しかしながら、本発明がなされるまで、フェンフルラミンの作用機構によってそれがドラベ症候群の処置に適するようになることは知られていなかった。
従って、本発明のまたさらなる局面によると、患者の脳における一つまたは複数の5-HT受容体を、有効用量のフェンフルラミンを該患者に投与する工程によって刺激する方法であって、該一つまたは複数の5-HT受容体が、とりわけ、5-HT1、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6、および5-HT7のうちの一つまたは複数から選択される、方法が提供される。本発明のこの局面のある特定の態様において、患者はドラベ症候群と診断されている。
本発明の態様において、任意の有効用量のフェンフルラミンを使用することができる。しかしながら、本発明者らによって、驚くべきほど少ない用量のフェンフルラミンが、本発明の方法において、特にドラベ症候群患者における発作を阻害するまたは消失させるために効果的であることが見出されている。従って、本発明の好ましい態様において、約0.5 mg/kg/日未満、約0.45 mg/kg/日未満、約0.4 mg/kg/日未満、約0.3 mg/kg/日未満、約0.25 mg/kg/日未満、または約0.2 mg/kg/日未満で、約0.1 mg/kg/日以上、約0.05 mg/kg/日以上、または約0.01 mg/kg/日以上の一日用量が使用される。異なるように言うと、好ましい用量は、約0.5 mg/kg/日未満で、約0.01 mg/kg/日以上である。そのような用量は、体重減少を達成する投与について示唆されているフェンフルラミンの一日用量よりも少ない。
本発明の方法において投与されるフェンフルラミンの用量は、口で崩壊する錠剤を含む錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、経口液剤もしくはシロップ剤、経口乳剤、経口ゲル剤、経口フィルム、バッカル液体、例えば懸濁液のための粉末などのような経口剤形；注射可能な剤形；経皮パッチ、軟膏剤、クリーム剤などの経皮剤形；吸入剤形；および／または鼻に、直腸に、膣に投与される剤形を含むがこれらに限定されない、任意の薬学的に許容される剤形において製剤化することができる。例えば経口投与のための、液剤、乳剤、およびシロップ剤などの液体剤形が、特に好ましい。そのような剤形を、1日1回の投与のために、または毎日の複数回投与（例えば、1日2、3、または4回の投与）のために、製剤化することができる。
本発明の方法において使用されるフェンフルラミンの剤形を、薬学的製剤の当業者に公知である様式で、フェンフルラミンを一つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、担体、補助剤などと組み合わせることによって、調製することができる。
本発明の方法において、フェンフルラミンを、単独療法として使用することができ、すなわち、それらの方法において唯一の治療剤として使用することができる。
あるいは、フェンフルラミンを、抗けいれん薬などの一つまたは複数の併用治療剤と同時に、連続的に、または別々に共投与することができる。好ましい併用治療剤は、カルバマゼピン、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビトール（phenobarbitol）、プロガビド、トピラマート、スチリペントール、バルプロ酸、バルプロエート、ベラパミル、およびベンゾジアゼピン、例えばクロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム、ミダゾラムからなる群より選択することができる。併用治療剤の薬学的に許容される塩の使用もまた、企図される。
フェンフルラミンは、遊離塩基の形態で、または、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、およびベシル酸塩からなる群より選択される、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。さらに例証となる薬学的に許容される塩を、Berge et al., J. Pharm Sci. (1977) 68(1):1-19において見出すことができる。
本発明の方法における使用のためのフェンフルラミンは、当業者に公知である任意の薬学的に許容される過程に従って生産されてもよい。フェンフルラミンを合成するための過程の例は、以下の文書に提供されている：GB1413070、GB1413078、およびEP441160。
本発明の方法において使用されるフェンフルラミンの用量を、本発明の方法のうちの一つまたは複数において該用量を使用するための指示書を含むキットの形態で提供することができる。ある特定の態様において、キットは、一つまたは複数の併用治療剤を含む剤形をさらに含むことができる。
本発明の方法を、任意の適切に診断された患者に対して実施することができる。本発明の典型的な態様において、患者は、約18歳以下、約16歳以下、約14歳以下、約12歳以下、約10歳以下、約8歳以下、約6歳以下、または約4歳以下で、約0か月以上、約1か月以上、約2か月以上、約4か月以上、約6か月以上、または約1歳以上の年齢である。従って、診断された患者は、典型的に、処置される時、約1か月齢から約18歳である。
本発明を、以下の比較例においてさらに例証する。
比較例1
欧州連合においてスチリペントールの認可をもたらした2種の中心的な研究（フランスおよびイタリアで実施）の結果を、下記に提供する。最初の表において、スチリペントールおよびバルプロエートまたはクロバザムのいずれか対プラセボの2か月の共投与時に、無発作になった試験対象の数を提供する。2番目の表において、スチリペントールおよびバルプロエートまたはクロバザムのいずれか対プラセボの2か月の投与後に、発作の回数の50％超の低減を呈した対象の数を提供する。
（表１）無発作患者（スチリペントールおよびバルプロエートまたはクロバザムのいずれか対プラセボで処置）
Figure 0006966584
（表２）応答者 - 発作の回数の50％超の低減（スチリペントールおよびバルプロエートまたはクロバザムのいずれか対プラセボで処置）
Figure 0006966584
以下の表は、Ceulemans et al., Epilepsia (2012) 53(7):1131-1139に示されているデータに基づく結果を提供する。患者に、1〜22年間、0.34 mg/kg/日の平均一日用量のフェンフルラミンを投与した。
（表３）無発作患者および応答者（フェンフルラミンおよびバルプロエートで処置）
Figure 0006966584
前述のデータから分かり得るように、長期のフェンフルラミン処置は、スチリペントールについての38.7％と比較して、試験対象の66.6％において無発作状態を有利に結果としてもたらした。
さらに、長期のフェンフルラミン処置は、2か月間スチリペントールで処置した患者における発作の低減（69.7％）と比較して、わずかに改善された発作の低減（75％）を有利に結果としてもたらした。
これらの結果によって、フェンフルラミンは、現在認可されている療法（EUにおいて）であるスチリペントールの短期投与で観察されるよりも大きい程度まで、発作の長期の消失／低減を提供することが確認される。
これらの結果は、発作を典型的に表す種々の状態の処置において以前に提唱されたものよりも有意に低い用量のフェンフルラミンを用いて、莫大な数の症例において達成された。さらに、かつ驚くべきことに、フェンフルラミンは、光過敏性または自己誘導性の発作だけではない、すべてのタイプの発作の発生率を有効に低減させた。
フェンフルラミンで処置した対象を、可能性のある心臓弁欠陥について心エコー検査法を用いてモニタリングした。いかなる臨床的に関連する欠陥も、特定されなかった。
本明細書において引用されている特許、特許出願、および論文の各々は、参照により組み入れられる。「一つの」（「a」または「an」）という冠詞の使用は、一つまたは複数を含むように意図される。
前述の説明および実施例は、例証として意図され、限定として受け取られるべきではない。本発明の精神および範囲内でさらに他の変動が可能であり、当業者にそれ自体を容易に示すであろう。

Claims (6)

  1. ドラベ症候群を処置するためのキットであって、
    薬学的に許容される担体、およびフェンフルラミンを含む、経口製剤；
    患者に前記製剤を投与することによって、ドラベ症候群の遺伝子変異の兆候を有すると診断された患者を治療するための指示書を含み、
    該指示書は、０．２ｍｇ／ｋｇ／日以下の量でフェンフルラミンを与える前記製剤を投与することを示し、
    フェンフルラミンが、前記製剤中の唯一の活性剤であり、指示書が、フェンフルラミンが単独療法として使用されることを示すものであり、
    フェンフルラミンが０．２ｍｇ／ｋｇ／日以下の量でフェンフルラミンを与える前記製剤を投与する単独療法として使用され、患者に前記製剤の用量を投与することによりドラベ症候群の遺伝子変異の兆候を有すると診断された患者を治療するための前記キット。
  2. 指示書が、０．１ｍｇ／ｋｇ／日以上の量でフェンフルラミンを与える前記製剤を投与することを示す、請求項１に記載のキット。
  3. 前記患者が、SCN1A遺伝子、SCN1B遺伝子、SCN2A遺伝子、SCN3A遺伝子、SCN9A遺伝子、GABRG2遺伝子、GABRD遺伝子、およびPCDH19遺伝子からなる群から選択される、１つ、複数または全ての遺伝子において変異を示し、かつドラベ症候群と診断されている、請求項１に記載のキット。
  4. 薬学的に許容される担体；および
    フェンフルラミン；
    を含む、フェンフルラミンを０．２ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量で投与する単独療法としてドラベ症候群の遺伝子変異の兆候を有すると診断された患者の処置に用いるための経口製剤であって；
    前記製剤は、フェンフルラミンが、唯一の活性剤であり、０．２ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量で、投与用に製剤化されている、経口製剤。
  5. 前記製剤は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、製剤化されている、請求項４に記載の経口液剤。
  6. 前記患者が、SCN1A遺伝子、SCN1B遺伝子、SCN2A遺伝子、SCN3A遺伝子、SCN9A遺伝子、GABRG2遺伝子、GABRD遺伝子、およびPCDH19遺伝子からなる群から選択される、１つ、複数または全ての遺伝子において変異を示し、かつドラベ症候群と診断されている、請求項４に記載の経口液剤。
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