JP6912384B2 - 癌疾患の処置のための、rna含有組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、腫瘍および/または癌疾患の処置または予防に使用するための、RNA含有組成物に関する。本発明はまた、薬学的組成物に関する。本発明はさらに、腫瘍および/または癌疾患の処置または予防のための、キットおよび上記RNA含有組成物の使用に関する。
明確性および可読性のために、科学的な背景情報および定義を、以下に与える。本項目に関して開示されている任意の技術的特徴は、本発明のそれぞれの実施形態、および全ての実施形態の一部でありうる。さらなる定義および説明も、本開示との関係の中で与えられうる。
免疫システムは、生体を感染から防御しうる。病原体が生体の物理防壁を破り、当該生体に侵入すると、自然免疫システムは、迅速だが非特異的な応答を与える。この迅速な応答から病原体が逃れた場合、脊椎動物は、第2の防壁である適応免疫システムを備えている。上記免疫システムは、感染の際にその応答を適応させ、上記病原体の認識を向上させる。その後、この向上した応答は、上記病原体が排除されるまで持続する(免疫記憶のかたちとして)。そして、適応免疫システムは、同じ病原体と遭遇するたびに、より迅速かつより強力な攻撃を展開することが可能になる。以上によると、免疫システムには、先天的免疫システムと、適応免疫システムとが包含されている。これら2つはいずれも、いわゆる体液成分および細胞成分を含んでいる。
免疫応答は、通常、(1)特定の抗原に対する適応免疫システムの特異的な応答(いわゆる、特異的免疫応答または適応免疫応答)、または、(2)先天的免疫システムの非特異的応答(いわゆる、非特異的免疫応答または先天的免疫応答)、のいずれかでありうる。
適応免疫システムは、高度に特殊化した全身性細胞と、病原体の増殖を排除または防止するプロセスと、から構成されている。適応免疫応答により、脊椎動物の免疫システムは、特定の病原体を認識および記憶することが可能となる(免疫性を生じさせることが可能となる)。また、上記病原体と遭遇するたびに、強力な攻撃を展開することが可能となる。上記システムは、非常に適応的である。これは、体細胞超突然変異(体細胞変異の頻度を上昇させるプロセス)、およびV(D)J再構成(抗原受容体遺伝子セグメントの、不可逆的な遺伝的再構成)のに起因している。この機構により、少数の遺伝子から、大量の異なる抗原受容体を生み出すことができる。その後、これらの抗原受容体はそれぞれ、個別のリンパ球上に固有に発現する。遺伝子の再配置は、それぞれの細胞のDNAに不可逆な変化をもたらすため、当該細胞の全ての子孫は、同じ特異性を有する受容体をコードしている遺伝子を受け継いでいる。この特徴は、長期的な特異的免疫性に重要な役割を果たす、記憶B細胞および記憶T細胞においても該当する。免疫ネットワーク理論とは、適応免疫システムが如何に機能するかという理論であり、(1)T細胞の受容体の可変領域、(2)B細胞、および、(3)可変領域を有しているT細胞およびB細胞から作られる分子、の間の相互作用に基礎をおいている。
適応免疫応答は、通常、抗原特異的であると理解されている。抗原特異性により、特定の抗原、病原体または病原体に感染した細胞に適合した応答を、生じさせることができる。上記の適合した応答を展開する能力は、体内で、「記憶細胞」によって維持されている。万が一、身体に病原体が2回以上感染すると、上述の特異的な記憶細胞を用いて、速やかにこれを排除する。これに関して、適応免疫応答の第1段階は、(1)抗原特異的なナイーブT細胞、または、(2)抗原提示細胞により抗原特異的免疫応答を誘導することのできる、異なる免疫細胞、の活性化である。この活性化は、リンパ系組織、およびナイーブT細胞が定常的に通過する器官において発生する。抗原提供細胞として働くことのできる細胞の種類には、特に、樹状細胞、マクロファージおよびB細胞がある。それぞれの細胞が、免疫応答の誘導において、異なる機能を有している。樹状細胞は、ファゴサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスによって抗原を取り込む。また樹状細胞は、例えば外来抗原との接触により刺激され、局所リンパ組織に移動し、そこで成熟樹状細胞に分化する。マクロファージは、粒子状の抗原(細菌など)を取り込み、病原菌または他の適当な刺激によって誘導されて、MHC分子を発現する。受容体を介して水溶性タンパク質抗原を結合および吸収するという、B細胞に固有の能力もまた、T細胞の誘導に重要でありうる。MHC分子上に抗原を提示することによって、T細胞が活性化され、T細胞の増加と、強化されたエフェクターT細胞への分化とが誘導される。エフェクターT細胞の最も重要な機能は、CD8+細胞傷害性T細胞によって感染細胞を殺傷すること、および、Th1細胞によってマクロファージを活性化させることである。これらは共に、細胞媒介性免疫を構成している。他のエフェクターT細胞の最も重要な機能として、Th2細胞およびTh1細胞の両方によりB細胞を活性化して、異なるクラスの抗体を産生させることがある。このようにして、体液性免疫応答が作用する。T細胞は、T細胞受容体により抗原を認識する。T細胞受容体は、抗原を直接認識せず、直接結合もしない。その代わり、他の細胞表面のMHC分子に結合している、短いペプチド断片(例えば、病原体由来のタンパク質抗原の)を認識する。
細胞性免疫は、通常、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞(NK)、抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球の活性化、および、抗原に応答した種々のサイトカインの放出と関係がある。より一般的な点では、細胞性免疫は、抗体と関係がなく、免疫システムの細胞の活性化と関係がある。細胞性免疫応答は、例えば、下記(1)〜(3)によって特徴づけられる。(1)抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球の活性化。抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球は、表面に抗原のエピトープを提示している体細胞(ウイルス感染している細胞、細胞内細菌を伴っている細胞、および腫瘍抗原を提示している癌細胞など)における、アポトーシスを誘導することができる;(2)マクロファージおよびナチュラルキラー細胞の活性化。これによって、上記の細胞は病原体を破壊することができる;(3)細胞を刺激して種々のサイトカインを分泌させること。これらのサイトカインは、適応免疫応答および先天的免疫応答に関わっている、他の細胞の機能に影響を及ぼす。
体液性免疫とは、通常、抗体産生、およびそれに伴う場合のある補助的なプロセスのことを表す。通常、体液性免疫は、例えば、Th2の活性化およびサイトカイン産生、胚中心の形成およびアイソタイプスイッチ、アフィニティ成熟、ならびに記憶細胞の発生によって特徴づけられうる。体液性免疫はまた、通常、抗体のエフェクター機能をも指しうる。エフェクター機能は、病原体および毒素の中和、古典的な補体の活性化、ならびに、オプソニンに促進されるファゴサイトーシスおよび病原体の排除、が含まれる。
先天的免疫システム(非特異的免疫システムとしても知られる)は、他の生命体による感染から、非特異的な様式で宿主を防衛する、細胞および機構を包含している。これは、先天的システムの細胞は、包括的な様式で病原体を認識し、応答していることを意味する。しかし、適応免疫システムとは異なり、宿主に対して長期的免疫または防御免疫を与えない。先天的免疫システムは、例えば、病原体関連分子パターン(PAMP)受容体(例えば、Toll様受容体(TLR))のリガンドによって、または他の補助的な物質によって活性化されうる。上記他の補助的な物質の例としては、リポ多糖、TNF−α、CD40リガンド、またはサイトカイン、モノカイン、リンフォカイン、インターロイキンもしくはケモカイン、免疫賦活性核酸、免疫賦活性RNA(isRNA)、CpG−DNA、抗生物質、または抗ウイルス剤がある。通常、先天的免疫システムの応答には、下記(1)〜(5)が含まれる。(1)化学的因子(サイトカインと呼ばれる特殊化した化学的媒体を含む)の産生を通した、免疫細胞の感染部位への誘導;(2)補体カスケードの活性化;(3)特殊化した白血球による、生体内、組織内、血液中およびリンパ液中に存在している外来物質の、同定および除去;(4)抗原提示として知られるプロセスを通じた、適応免疫システムの活性化;および/または(5)病原菌に対する、物理的または化学的バリアとしての働き。
通常、アジュバントまたはアジュバント成分は、最も広義には、他の薬剤(薬またはワクチンなど)の効果を改変しうる(例えば増強する)、(例えば薬理的または免疫学的)薬剤または組成物である。本発明との関係においては、慣例的に、「アジュバント/アジュバント成分」とは、免疫原および/または薬学的な有効成分のために、担体または補助的な物質として機能する化合物または組成物を表す。アジュバントは広義に解釈されるべきである。また、アジュバントは、当該アジュバントに組み込まれた、または共に投与された抗原の免疫原性を増加させることのできる物質を、広範に表す。本発明との関係においては、アジュバントは、本発明の有効成分の、特異的な免疫原性効果を増強することが好ましい。通常、「アジュバント」または「アジュバント成分」は同じ意味であり、相互に使用できる。アジュバントは、例えば、免疫賦活剤、抗原送達システム、またはそれらの組み合わせに分類されうる。
本発明との関係において、免疫賦活性RNA/免疫賦活化RNA(isRNA)は、通常、それ自身として先天的免疫応答を誘導することのできる、RNAでありうる。isRNAは、通常、オープンリーディングフレームを有していない。したがって、ペプチド性の抗原または免疫原を与えるのではなく、先天的免疫応答を誘導する(例えば、特定の種類のToll様受容体(TLR)、または他の適切な受容体に対して結合することによって)。したがって、免疫賦活性RNA/免疫賦活化RNAは、ノンコーディングRNAであることが好ましい。しかしながら、勿論、オープンリーディングフレームを有しており、ペプチド/タンパク質(例えば、抗原性機能)をコードしているmRNAもまた、先天的免疫応答を誘導しうる。
用語「抗原」は、通常、免疫システムによって認識されうる、抗原特異的免疫応答を引き起こす(例えば、適応免疫応答の一環としての、抗体または抗原特異的T細胞の形成によって)ことのできる物質を表す。抗原は、タンパク質またはペプチドでありうる。これに関して、適応免疫応答の第1段階は、抗原提示細胞による、抗原特異的なナイーブT細胞の活性化である。この活性化は、リンパ系組織、およびナイーブT細胞が定常的に通過する器官において発生する。3種類の細胞が、抗原提供細胞として働くことができる。すなわち、樹状細胞、マクロファージおよびB細胞である。それぞれの細胞が、免疫応答の誘導において、異なる機能を有している。組織の樹状細胞は、ファゴサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスによって抗原を取り込む。また、樹状細胞は感染により刺激され、局所リンパ組織に移動し、そこで成熟樹状細胞に分化する。マクロファージは、粒子状の抗原(細菌など)を取り込み、病原菌によって誘導されて、MHCクラスII分子を発現する。受容体を介して水溶性タンパク質抗原を結合および吸収するという、B細胞に固有の能力は、T細胞の誘導に重要でありうる。MHC分子上に抗原を提示することによって、T細胞が活性化され、T細胞の増加と、強化されたエフェクターT細胞への分化とが誘導される。エフェクターT細胞の最も重要な機能は、CD8+細胞傷害性T細胞によって感染細胞を殺傷すること、および、Th1細胞によってマクロファージを活性化させることである。これらは共に、細胞媒介性免疫を構成している。他のエフェクターT細胞の最も重要な機能に、Th2細胞およびTh1細胞の両方によりB細胞を活性化して、異なるクラスの抗体を産生させることがある。このようにして、体液性免疫応答が作用する。T細胞は、T細胞受容体により抗原を認識する。T細胞受容体は、抗原を直接認識せず、直接結合もしない。その代わり、他の細胞表面のMHC分子に結合している、短いペプチド断片(例えば、病原体のタンパク質抗原の)を認識する。
T細胞のエピトープは、断片(好ましくは、約6〜約20またはそれ以上のアミノ酸長を有している)を含んでいてよい。上記断片は、例えば、下記(1)または(2)でありうる。(1)処理され、MHCクラスI分子により提示されている断片。好ましくは、約8〜約10アミノ酸長(例えば、8、9、10、または11もしくは12アミノ酸)の断片;または(2)処理され、MHCクラスII分子により提示されている断片。好ましくは、約13アミノ酸長以上(例えば、13、14、15、16、17、18、19、20またはそれ以上のアミノ酸長)の断片である。このとき、上述の断片は、アミノ酸配列の任意の部分から選択されてよい。これらの断片は、通常、ペプチド断片およびMHC分子からなる複合体の形で、T細胞によって認識される。B細胞のエピトープは、通常、(本来の)タンパク質またはペプチド抗原の外表面に位置する、断片である。
ワクチンとは、通常、少なくとも1つの抗原または抗原性機能を提供する、予防用または治療用の物質であると理解される。上記抗原または抗原性機能は、身体の適応免疫システムを刺激して、適応免疫応答を与えうる。
抗原提供mRNAは、通常、当該mRNAを与えられた細胞または生物によって翻訳されることができる、少なくとも1つのオープンリーディングフレームを有しているmRNAでありうる。この翻訳の産物は、抗原として(好ましくは免疫原として)機能しうる、ペプチドまたはタンパク質である。上記産物はまた、2つ以上の免疫原から構成される融合タンパク質でありうる。上記融合タンパク質は、例えば、2つ以上のエピトープ、ペプチドまたはタンパク質からなる融合タンパク質である(ここで、上記エピトープ、ペプチドまたはタンパク質は、リンカー配列によって連結されていてよい)。
二シストロン性mRNA/多シストロン性mRNAは、通常、2つ(二シストロン性)またはそれ以上(多シストロン性)のコーディング配列(CDS;しばしば、オープンリーディングフレーム(ORF)とも表記される)を有していてよい。これに関して、コーディング配列/オープンリーディングフレームとは、ペプチドまたはタンパク質に翻訳されることのできる、いくつかのヌクレオチド・トリプレット(コドン)の配列である。このようなmRNAを翻訳することにより、2種類(二シストロン性)またはそれ以上(多シストロン性)の異なる翻訳産物が得られる(複数のコーディング配列/ORFが、同一でないとすれば)。真核生物における発現については、このようなmRNAは、例えば、内部リボソーム進入部位(IRES)配列を含んでいてもよい。
5’キャップは、通常、mRNA分子の5’末端に付加される、修飾ヌクレオチド(キャップアナログ)、特にグアニンヌクレオチドである。5’キャップは、5’−5’三リン酸結合(m7GpppNとも言う)用いて、付加されていることが好ましい。5’キャップ構造のさらなる例には、以下が含まれる:グリセリル、逆位デオキシ脱塩基残基(部位)、4’,5’メチレンヌクレオチド、1−(β−D−エリトロフラノシル)ヌクレオチド、4’−チオヌクレオチド、炭素環状ヌクレオチド、1,5−アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、L−ヌクレオチド、α−ヌクレオチド、修飾塩基ヌクレオチド、トレオ−ペントフラノシルヌクレオチド、非環状3’,4’−セコヌクレオチド、非環状3,4−ジヒドロキシブチルヌクレオチド、非環状3,5−ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、3’−3’−逆位ヌクレオチド部位、3’−3’−逆位脱塩基部位、3’−2’−逆位ヌクレオチド部位、3’−2’−逆位脱塩基部位、1,4−ブタンジオールホスファート、3’−ホスホロアミダート、ヘキシルホスファート、アミノヘキシルホスファート、3’−ホスファート、3’ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、または、結合性もしくは非結合性メチルホスホナート部位。本発明に関して、上述の修飾された5’キャップ構造は、本発明の組成物のmRNA配列を修飾するために用いられうる。本発明に関して用いられうる、さらなる修飾された5’キャップ構造には、以下がある:CAP1(m7GpppNに隣接しているヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化)、CAP2(m7GpppNから下流に2つ目のヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化)、CAP3(m7GpppNから下流に3つ目のヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化)、CAP4(m7GpppNから下流に4つ目のヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化)、ARCA(抗逆方向キャップアナログ)、修飾ARCA(例えば、ホスホチオアート修飾ARCA)、イノシン、N1−メチル−グアノシン、2’−フルオロ−グアノシン、7−デアザ−グアノシン、8−オキソ−グアノシン、2−アミノ−グアノシン、LNA−グアノシン、および2−アジド−グアノシン。
キャップアナログとは、キャップ機能性を有している、重合できないジヌクレオチドを表す。キャップ機能性とは、RNA分子の5’末端に組み込まれたときに、翻訳もしくは局在を促すこと、および/または、当該RNA分子の分解を防ぐことである。「重合できない」とは、キャップアナログが、5’末端にのみ組み込まれることを意味する。なぜならば、キャップアナログは5’位の三リン酸を有しておらず、それゆえ、鋳型依存性RNAポリメラーゼによって3’方向に伸長できないからである。
本発明に関して、タンパク質またはペプチドの「断片」とは、通常、本明細書に規定されている一連のタンパク質またはペプチドを包含しうる。ここで、上記タンパク質またはペプチドは、そのアミノ酸配列(またはそれをコードしている核酸分子)に関して、元の(天然の)タンパク質(またはそれをコードしている核酸分子)のアミノ酸配列と比較すると、アミノ末端および/またはカルボキシル末端が切断されている。このような切断は、アミノ酸レベルでも、対応する核酸レベルでも、いずれでも起こりうる。したがって、本明細書に規定されている上記断片に関する配列同一性は、好ましくは、本明細書に規定されているタンパク質またはペプチドの全長、または、上記タンパク質またはペプチドの(コーディング)核酸分子の全長を参照していてよい。抗原に関して、上記断片は、約6〜約20アミノ酸長、またはそれ以上のアミノ酸長でありうる。例えば、処理され、MHCクラスI分子により提示されている断片であって、好ましくは、約8〜約10アミノ酸長(例えば、8、9もしくは10、または6、7、11もしくは12アミノ酸)の断片でありうる。あるいは、処理され、MHCクラスII分子により提示されている断片であって、好ましくは、約13アミノ酸長以上(例えば、13、14、15、16、17、18、19、20またはそれ以上のアミノ酸長)の断片である。このとき、上述の断片は、アミノ酸配列の任意の部分から選択されてよい。これらの断片は、通常、ペプチド断片およびMHC分子からなる複合体の形で、T細胞によって認識される。すなわち、上記断片は、通常、それ自体としては認識されない。(例えば抗原に関して、)タンパク質またはペプチドの断片は、当該タンパク質またはペプチドのエピトープを、少なくとも1つ含んでいてもよい。また、タンパク質のドメイン(細胞外ドメイン、細胞内ドメインまたは膜貫通ドメインなど)、および、タンパク質が短縮または切断されたものも、タンパク質の断片に包含されると理解されうる。タンパク質の断片には、タンパク質の機能性断片が含まれることが好ましい。これは、上記断片が、自身が由来する全長タンパク質と同じ効果または機能性を発揮することを意味する。
本発明に関して規定されているタンパク質またはペプチドの「バリアント」は、1つ以上の変異(1つ以上の置換、挿入および/または欠失されたアミノ酸など)において元の配列とは異なっているアミノ酸配列を有するものとして、生じうる。これらの断片および/またはバリアントは、天然の全長タンパク質と比較して、同じ生物学的機能または特定の活性(例えば、特定の抗原性の性質)を有していることが好ましい。本発明に関して規定されているタンパク質またはペプチドの「バリアント」は、天然の配列と比較して、保存的アミノ酸置換(すなわち、生理的に変異していない)を含んでいてよい。特に、これらのアミノ酸配列(およびそれをコードしているヌクレオチド配列)は、本明細書によって規定される「バリアント」の用語に該当する。同じクラスに由来するアミノ酸が、相互に交換される置換を、保存的置換と呼ぶ。上記アミノ酸は、特に、脂肪族の側鎖を有するアミノ酸、正または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸、側鎖に芳香族を有するアミノ酸、または、側鎖が水素結合を形成しうるアミノ酸(例えば、ヒドロキシル基を有する側鎖)である。これは、(1)例えば、極性の側鎖を有するアミノ酸は、同様に極性の側鎖を有する他のアミノ酸によって置換されること、または、(2)例えば、疎水性の側鎖を有するアミノ酸は、同様に疎水性の側鎖を有するアミノ酸によって置換されることを意味する(例えば、セリンがトレオニンによって(トレオニンがセリンによって)、または、ロイシンがイソロイシンによって(イソロイシンがロイシンによって))。特に、三次元構造に変化を及ぼさない配列中の位置において、または、結合部位に影響を及ぼさない配列中の位置においては、挿入および置換があってよい。挿入または欠失による三次元構造の変化は、例えばCDスペクトル(円二色性スペクトル)を用いて、容易に決定することができる(Urry, 1985, Absorption, Circular Dichroism and ORD of Polypeptides, in: Modern Physical Methods in Biochemistry, Neuberger et al. (ed.), Elsevier, Amsterdam)。
2つの配列(例えば、本明細書に規定されている核酸配列またはアミノ酸配列。好ましくは、本明細書に規定されているポリマー担体の核酸配列にコードされているアミノ酸配列、またはアミノ酸配列そのもの)が同一である割合を決定する目的で、引き続いて互いに比較するために、当該配列を整列させることができる。したがって、例えば、第1の配列のある位置を、第2の配列の対応する位置と比較してよい。第1の配列のある位置が、同様に、第2の配列のある位置と同じ成分(残基)によって占められているならば、その位置において2つの配列は同一である。もしもそうでないならば、上記2つの配列は、その位置において異なっている。第1の配列と比較して、第2の配列に挿入が発生しているならば、上記第1の配列にギャップを挿入して、さらに整列させることができる。第1の配列と比較して、第2の配列に欠失が発生しているならば、上記第2の配列にギャップを挿入して、さらに整列させることができる。そして、2つの配列が同一である割合は、同じである位置の数を、全ての位置(一方の配列のみによって占められている位置も含む)の数で割った関数である。2つの配列が同一である割合は、数学的アルゴリズムを用いて決定できる。使用できる数学的アルゴリズムの好適な例は、[Karlin et al. (1993), PNAS USA, 90:5873-5877]または[Altschul et al. (1997), Nucleic Acids Res., 25:3389-3402]のアルゴリズムである。(ただし、これには限定されない)。上記アルゴリズムは、BLASTプログラムに統合されている。本発明の配列と一定程度同じである配列は、このプログラムによって特定できる。
単シストロンmRNAは、通常、コーディング配列(オープンリーディングフレーム)を1つだけ含んでいる、mRNAでありうる。これに関して、コーディング配列/オープンリーディングフレームとは、ペプチドまたはタンパク質に翻訳されることのできる、いくつかのヌクレオチド・トリプレット(コドン)の配列である。
用語「核酸」は、任意のDNA分子またはRNA分子を意味し、「ポリヌクレオチド」の同義語として用いられる。(1)核酸、または(2)特定のタンパク質および/またはペプチドをコードしている核酸配列について、本明細書のどこで言及されていても、当該核酸または核酸配列は、それぞれ、調節配列も含んでいることが好ましい。調節配列によって、適切な宿主(例えば人間)において、特定のタンパク質またはペプチドをコードしている核酸配列が、発現(すなわち、転写および/または翻訳)することができる。
ペプチドとは、アミノ酸モノマーの重合体である。通常、上記モノマーは、ペプチド結合によって連結されている。用語「ペプチド」は、アミノ酸のポリマー鎖の長さを限定しない。本発明のいくつかの実施形態において、ペプチドは、例えば、50未満のモノマー単位を含んでいてもよい。より長いペプチドのことは、「ポリペプチド」とも呼ぶ。ポリペプチドは、通常、50〜600のモノマー単位、より具体的には50〜300のモノマー単位を有している。
本発明に関して、「薬学的に効果のある量」とは、通常、免疫応答を誘導するため、または、所望の治療効果を引き起こすために充分な量として理解される。
タンパク質は、通常、ペプチドおよび/またはポリペプチドの1つ以上からなる。また、当該ペプチドおよび/またはポリペプチドは、三次元的な形状に折り畳まれており、生物学的機能を促進する。
ポリ(C)配列は、通常、シトシンヌクレオチドの長い配列である。上記配列は、通常は約10〜約200個のシトシンヌクレオチドであり、好ましくは約10〜約100個のシトシンヌクレオチドであり、より好ましくは約10〜約70個、または、より一層好ましくは約20〜約50個、または、さらに好ましくは約20〜約30個のシトシンヌクレオチドである。ポリ(C)配列は、好ましくは、核酸に含まれているコーディング領域の、3’に位置していてよい。
ポリ(A)テールは、「3’ポリ(A)テール」または「ポリ(A)配列」とも呼ばれる。ポリ(A)テールは、通常、アデノシンヌクレオチドが最大400個のアデノシンヌクレオチドまで単独重合された長い配列で、mRNAの3’末端に付加されている。ポリ(A)テールの長さは、例えば、約25〜約400個、好ましくは約50〜約400個、より好ましくは約50〜約300個、より一層好ましくは約50〜約250個、最も好ましくは約60〜約250個のアデノシンヌクレオチドである。本発明に関して、mRNAのポリ(A)テールは、DNAの鋳型から、in vitroRNA転写によって生じることが好ましい。あるいは、ポリ(A)配列は、DNA先駆体から転写する必要のない従来の化学合成法によって、in vitroで得ることもできる。さらに、ポリ(A)配列またはポリ(A)テールを、酵素によるRNAのポリアデニル化によって生成してもよい。
安定化核酸は、通常、in vivoでの分解(例えば、エキソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼによる分解)、および/または、ex vivoでの分解(例えば、ワクチン投与に先立つ製造プロセス(例えば、投与すべきワクチン溶液の調製過程における)による)に対する抵抗が増加するような、変化を有している。RNAの安定化は、例えば、5’キャップ構造、ポリ(A)テール、または他の任意のUTR改変を与えることによって達成されうる。RNAの安定化はまた、バックボーン修飾、または、核酸のG/C含有量もしくはC含有量の調整によっても達成されうる。他の種々の方法が周知であり、本発明に関して想定されうる。
本発明に関して、担体とは、通常、他の化合物の輸送および/または複合体形成を促進する、化合物であってよい。上記担体は、上記他の化合物と、複合体を形成していてよい。ポリマー担体とは、ポリマーの形状を成している担体である。
用語「カチオン性成分」は、通常、下記のpH値において正に帯電している、帯電分子(カチオン)を表す:通常はpH約1〜9、好ましくはpH9未満(例えば5〜9)またはpH8未満(例えば5〜8)またはpH7未満(例えば5〜7)、最も好ましくは生理的なpH値(例えば約7.3〜7.4)。したがって、本発明に係るカチオン性ペプチド、カチオン性タンパク質またはカチオン性ポリマーは、生理的条件において(特にin vivo細胞の生理的食塩水条件において)、正に帯電している。カチオン性ペプチドまたはタンパク質は、他のアミノ酸残基よりも、より多くのカチオン性アミノ酸(例えば、より多くのArg、His、LysまたはOrn)を含んでいることが好ましい。特に、アニオン性アミノ酸残基(AspまたはGluなど)よりも、より多くのカチオン性アミノ酸を含んでいることが好ましい。あるいは、カチオン性ペプチドまたはタンパク質は、カチオン性アミノ酸残基によって大部分が形成されている部分を含んでいることが好ましい。「カチオン性」の定義は、「ポリカチオン性」成分にも参照されうる。
ビヒクルとは、個体に対する薬学的組成物またはワクチンの成分の投与を容易にするために、当該薬学的組成物またはワクチンに含ませて、通常用いられうる物質(例えば担体)である。
3’−UTRは、通常、mRNAの一部であって、当該mRNAのタンパク質をコードしている領域(すなわちオープンリーディングフレーム)と、ポリ(A)配列との間に位置している。mRNAの3’−UTRは、アミノ酸配列に翻訳されない。一般的に、3’−UTR配列は、遺伝子の発現過程においてそれぞれのmRNAに転写される遺伝子によって、コードされている。まず、遺伝子配列が転写されて、任意に含まれるイントロンを含んでいる未成熟mRNAとなる。その後、未成熟mRNAは、成熟過程においてさらにプロセシングされて、成熟mRNAとなる。この成熟過程には、5’キャッピングの過程、未成熟mRNAをスプライシングして任意に含まれるイントロンを切除する過程、3’末端を修飾する過程(例えば、未成熟mRNAの3’末端のポリアデニル化、および任意に含まれる、エンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼによる切断、など)、が含まれる。本発明に関して、成熟mRNAの3’−UTRに該当する配列は、タンパク質をコードしている領域のストップコドンの3’側に位置しており、当該タンパク質をコードしている領域のストップコドンの3’に隣接していることが好ましい。また、3’−UTRに該当するmRNAの配列は、ポリ(A)配列の5’側まで伸長しており、ポリ(A)配列の5’に隣接しているヌクレオチドまで伸長していることが好ましい。ここで、用語「該当する」とは、上記3’−UTR配列が、mRNA配列中において3’−UTR配列の規定に用いられるようなRNA配列(または、そのようなRNA配列に対応するDNA配列)でありうることを意味する。本発明に関して、用語「遺伝子の3’−UTR」(「アルブミン遺伝子の3’−UTR」など)とは、当該遺伝子に由来する成熟mRNA(すなわち、上記遺伝子を転写し、未成熟mRNAを成熟させることにより得られるmRNA)の、3’−UTRに該当する配列である。用語「遺伝子の3’−UTR」には、当該3’−UTRのDNA配列およびRNA配列が含まれる。
5’−UTRは、通常、メッセンジャーRNA(mRNA)の特定の領域であると理解される。5’−UTRは、mRNAのオープンリーディングフレームの5’に位置している。通常、5’−UTRは、転写開始点から始まり、オープンリーディングフレームの開始コドンの1ヌクレオチド前で終わる。5’−UTRは、遺伝子発現を調節するための因子(調節因子とも呼ぶ)を含んでいてもよい。このような調節因子は、例えば、リボソーム結合部位、または5’末端オリゴピリミジン配列でありうる。5’−UTRは、転写後の修飾を受けてもよい(例えば5’キャップの付加により)。本発明に関して、成熟mRNAの5’−UTRに該当する配列は、5’キャップと開始コドンとの間に位置している。5’−UTRは、5’キャップの3’側に位置するヌクレオチドから(好ましくは、上記5’キャップの3’に隣接するヌクレオチドから)、タンパク質をコードしている領域の開始コドンの5’側に位置するヌクレオチドまで(好ましくは、上記タンパク質をコードしている領域の開始コドンの5’に隣接するヌクレオチドまで)、伸長している配列に該当することが好ましい。成熟mRNAの、上記5’キャップの3’に隣接するヌクレオチドは、通常、転写開始点に該当する。ここで、用語「該当する」とは、上記5’−UTR配列が、mRNA配列中において5’−UTR配列の規定に用いられるようなRNA配列(または、そのようなRNA配列に対応するDNA配列)でありうることを意味する。本発明に関して、用語「遺伝子の5’−UTR」(「TOP遺伝子の5’−UTR」など)とは、当該遺伝子に由来する成熟mRNA(すなわち、上記遺伝子を転写し、未成熟mRNAを成熟させることにより得られるmRNA)の、5’−UTRに該当する配列である。用語「遺伝子の5’−UTR」には、当該5’−UTRのDNA配列およびRNA配列が含まれる。
5’末端オリゴピリミジン配列(TOP)とは、通常、核酸分子の5’末端領域に位置する、ピリミジンヌクレオチドの連続配列である。上記核酸分子の5’末端領域とは、特定のmRNA分子の5’末端領域、または機能単位の5’末端領域(例えば、特定の遺伝子の転写領域)などである。上記配列はシチジンから始まり(通常は転写開始点に該当する)、通常は約3〜30個のピリミジンヌクレオチドの連続配列が続く。TOPは、例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個またはそれ以上のヌクレオチドを含んでいてよい。ピリミジンの連続配列は(したがって5’TOPは)、TOPの下流に位置する最初のプリンヌクレオチドから、1ヌクレオチド5’側で終了する。5’末端オリゴピリミジン配列を含んでいるmRNAを、通常、TOP mRNAと呼ぶ。したがって、そのようなmRNAを産生する遺伝子を、TOP遺伝子と呼ぶ。TOP配列は、例えば、ペプチド伸長因子およびリボソームタンパク質をコードしている遺伝子およびmRNAで見つかっている。
本発明に関して、TOPモチーフとは、上記に規定されている5’TOPに対応する、核酸配列である。したがって、本発明に関してTOPモチーフは、3〜30個のヌクレオチド長のピリミジンヌクレオチドの連続配列であることが好ましい。TOPモチーフは、少なくとも3個のピリミジンヌクレオチドから構成されており、好ましくは少なくとも4個のピリミジンヌクレオチド、好ましくは少なくとも5個のピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも6個のピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも7個のピリミジンヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも8個のピリミジンヌクレオチドから構成されていることが好ましい。このとき、ピリミジンヌクレオチドの連続配列は、5’末端にシトシンヌクレオチドを伴って始まることが好ましい。TOP遺伝子およびTOP mRNAにおいて、TOPモチーフは、5’末端に転写開始点を伴って始まることが好ましい。また、TOPモチーフは、上記遺伝子またはmRNAのTOPの最初のプリンヌクレオチド残基から、1ヌクレオチド5’側で終了することが好ましい。本発明の意味におけるTOPモチーフは、5’−UTRを表す配列の5’末端、または5’−UTRをコードしている配列の5’末端、に位置していることが好ましい。したがって、3個以上のピリミジンヌクレオチドの連続配列が、それぞれの配列(本発明のmRNA、本発明のmRNAの5’−UTR因子、または、本明細書に記載されているTOP遺伝子の5’−UTRに由来する核酸配列など)の5’末端に位置しているならば、当該連続配列を、本発明の意味における「TOPモチーフ」と呼ぶことが好ましい。換言すると、3個以上のピリミジンヌクレオチドの連続配列であって、5’−UTRまたは5’−UTR因子の5’末端に位置しておらず、5’−UTR内または5’−UTR因子内のどこかに位置しているものは、「TOPモチーフ」と呼ばないことが好ましい。
TOP遺伝子は、通常、5’末端オリゴピリミジン配列の存在によって特徴づけられる。また、ほとんどのTOP遺伝子は、成長関連の翻訳調節によって特徴づけられる。しかし、組織特異的な翻訳調節を伴うTOP遺伝子も知られている。上述したように、TOP遺伝子の5’−UTRは、TOP遺伝子に由来する成熟mRNAの5’−UTR配列(5’キャップの3’側に位置するヌクレオチドから、開始コドンの5’側に位置するヌクレオチドまで伸長していることが好ましい)に対応している。TOP遺伝子の5’−UTRは、通常、開始コドンを全く含んでいない(好ましくは、上流のAUG(uAUG)または上流のオープンリーディングフレーム(uORF)を含んでいない)。ここで、上流のAUGおよび上流のオープンリーディングフレームは、通常、翻訳されるべきオープンリーディングフレームの開始コドン(AUG)の5’側に存在している、AUGおよびオープンリーディングフレームであると理解される。一般的に、TOP遺伝子の5’−UTRは、やや短い。TOP遺伝子の5’−UTRの長さは、20ヌクレオチド〜500ヌクレオチドの間で変化しうる。上記長さは、通常は約200ヌクレオチド未満であり、好ましくは約150ヌクレオチド未満であり、より好ましくは約100ヌクレオチド未満である。本発明の意味におけるTOP遺伝子の5’−UTRの代表例は、国際公開WO2013/143700の、配列番号1〜1363、1395、1421および1422に係る配列において、第5位のヌクレオチドから、開始コドン(例えばATG)の5’側に隣接するヌクレオチドまで伸長している核酸配列、またはそのホモログもしくはバリアントである(上記開示は、参照により本明細書に組み込まれる)。これに関して、TOP遺伝子の5’−UTRの特に好適な断片は、5’−TOPモチーフを欠失している、TOP遺伝子の5’−UTRである。用語「TOP遺伝子の5’−UTR」とは、好ましくは、自然に存在するTOP遺伝子の5’−UTRを表す。
所定の化学構造を有している比較的短いオリゴヌクレオチド断片の化学合成によって、所望の配列を有している特注のオリゴヌクレオチドが、迅速かつ廉価に入手できる。DNAおよびRNAの酵素合成は、5’から3’へ向かう方向のみである。これに対し、オリゴヌクレオチドの化学合成には、上記の制限はない(とは言うものの、ほとんどの場合は、逆方向(すなわち3’から5’へ向かう方向)にて行われる)。近年では、上述の製造方法は、(1)ホスホラミダイト法、および、(2)保護ヌクレオシド(A、C、GおよびU)または化学修飾されたヌクレオシドに由来するホスホラミダイト・ビルディングブロック、を用いる固相合成として実施されている。
用語「RNAのin vitro転写」または「in vitro転写」とは、無細胞系(in vitro)にてRNAを合成するプロセスを表す。DNA(特にプラスミドDNA)が、RNA転写を発生させる鋳型として用いられる。適切なDNA鋳型(本発明に関しては、線形化されたプラスミドDNA鋳型が好ましい)を、DNA依存的にin vitro転写することによって、RNAを得てもよい。in vitro転写を調節するプロモーターは、任意のDNA依存性RNAポリメラーゼのための、任意のプロモーターでありうる。DNA依存性RNAポリメラーゼの具体例としては、T7、T3およびSP6RNAポリメラーゼがある。RNAのin vitro転写のためのDNA鋳型は、核酸(特に、in vitro転写されるべきそれぞれのRNAに対応する、cDNA)のクローニングによって得てもよい。上記DNA鋳型は、in vitro転写のための適切なベクターに(例えば、プラスミドDNA中に)導入されてもよい。本発明の好ましい実施形態において、DNA鋳型は、in vitro転写される前に、適切な制限酵素によって線形化される。cDNAは、mRNAの逆転写、または化学合成によって得てもよい。また、in vitro転写のためのDNA鋳型は、遺伝子合成によって得てもよい。
1)プロモーター配列を含む、線形化されたDNA鋳型。上記DNA鋳型は、それぞれのRNAポリメラーゼ(バクテリオファージ型RNAポリメラーゼなど)に対する、高い結合アフィニティを有している;
2)4種類の塩基(アデニン、シトシン、グアニンおよびウラシル)について、リボヌクレオシド三リン酸(NTP);
3)任意で、上述のキャップアナログ(例えば、m7G(5’)ppp(5’)G(m7G));
4)DNA依存性RNAポリメラーゼ(例えば、T7、T3またはSP6RNAポリメラーゼ)。上記ポリメラーゼは、上記線形化されたDNA鋳型内の、上記プロモーター配列に結合することができる;
5)任意で、リボヌクレアーゼ(RNase)阻害剤。混入した任意のRNaseを不活性化させるためのもの;
6)任意で、ピロリン酸(転写を阻害する)を分解するための、ピロホスファターゼ;
7)ポリメラーゼの補助因子であるMg2+イオンを供給する、MgCl2;
8)適切なpH値を保つための緩衝液。上記緩衝液には、酸化防止剤(例えばDTT)および/またはポリアミン(スペルミジンなど)を、最適の濃度で含ませることができる。
RNAは、リボ核酸(ribonucleic acid)の慣例的な略語である。RNAは核酸分子である。すなわち、ヌクレオチドモノマーからなるポリマーである。これらのヌクレオチドは、通常、アデノシン一リン酸(AMP)モノマー、ウリジン一リン酸(UMP)モノマー、グアノシン一リン酸(GMPモノマー)およびシチジン一リン酸(CMP)モノマー、またはそのアナログである。これらのモノマーは、いわゆるバックボーンに沿って、互いに連結されている。バックボーンは、第1のモノマーの糖(すなわちリボース)と、隣接する第2のモノマーのリン酸部分との間の、リン酸ジエステル結合によって形成されている。特定のモノマーの順序(すなわち、糖/リン酸バックボーンに結合している塩基の順序)は、RNA配列と呼ばれる。通常、RNAは、DNA配列の転写によって得られうる(例えば、細胞内で)。真核細胞においては、転写は、通常、核内またはミトコンドリア内で行われる。in vivoでは、通常、DNAが転写されると、いわゆる未成熟RNA(pre−mRNA、前駆体mRNAまたはヘテロ核RNAとも呼ばれる)になる。未成熟RNAは、いわゆるメッセンジャーRNA(通常はmRNAと略記される)にプロセシングを受けねばならない。未成熟RNAのプロセシング(例えば、真核生物における)には、種々の異なる転写後修飾が含まれる(例えば、スプライシング、5’キャッピング、ポリアデニル化、核外またはミトコンドリア外への輸送、など)。これらの全過程を、RNAの成熟とも呼ぶ。成熟メッセンジャーRNAは、通常、特定のペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列に翻訳されうる、ヌクレオチド配列を提供する。通常、成熟mRNAは、5’キャップ、任意で5’−UTR、オープンリーディングフレーム、任意で3’−UTR、およびポリ(A)テールを含んでいる。
核酸配列の断片は、ヌクレオチドの連続配列からなり、全長のヌクレオチド配列内のヌクレオチドの連続配列と対応している。上記全長のヌクレオチド配列は、上記断片のヌクレオチド配列の基準となる。また、上記断片は、少なくとも20%、好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも50%、より一層好ましくは少なくとも60%、より一層好ましくは少なくとも70%、より一層好ましくは少なくとも80%、最も好ましくは少なくとも90%の、全長の核酸配列に相当している。本発明に関して、このような断片は、全長の核酸配列の機能性断片であることが好ましい。
核酸配列のバリアントとは、核酸配列の基準となっている核酸配列の、バリアントを表す。例えば、バリアント核酸配列は、当該バリアントが由来する核酸配列と比較して、1つ以上のヌクレオチドの欠失、挿入、付加および/または置換を有していてもよい。核酸配列のバリアントは、当該バリアントが由来する核酸配列に対して、少なくとも40%、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より一層好ましくは少なくとも80%、より一層好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、同一であることが好ましい。バリアントは、機能性バリアントであることが好ましい。核酸配列の「バリアント」は、連続する10、20、30、50、75または100個のヌクレオチドのヌクレオチド配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%または99%のヌクレオチド同一性を有していてもよい。
用語「腫瘍内投与/腫瘍内適用」は、(1)癌または腫瘍の内部または近隣、および/または(2)癌または腫瘍のすぐ近く、への、薬学的組成物の直接的な送達を表す。癌または腫瘍の離れた領域への、複数回の注入も含まれる。さらに、腫瘍内投与/腫瘍内適用には、1つ以上の転移への、薬学的組成物の送達も含まれる。
デコイ受容体は、特定の成長因子またはサイトカインを、高いアフィニティおよび特異性にて認識する。しかし、デコイ受容体は、構造的に、シグナル伝達ができない、または、シグナル受容体複合体に対するアゴニストの提供ができない。デコイ受容体は、アゴニストおよびシグナル受容体成分に対する、分子トラップとして働く。デコイ受容体(または吸込み受容体(sink receptor))は、リガンドに結合し、リガンドが正常な受容体に対して結合するのを阻害する受容体である。例えば、VEGFR−1受容体は、血管内皮成長因子(VGEF)がVEGFR−2に対して結合するのを、阻害することができる。
ドミナント・ネガティブ受容体は、ドミナント・ネガティブ(DN)変異を有している、特定の受容体のバリアントである。その結果、変異ポリペプチドが過剰に発現した場合、野生型受容体の活性を阻害する。
本発明に係るRNA含有組成物は、少なくとも1つのRNAを含んでおり、特に、腫瘍および/または癌疾患の、処置または予防に使用するために提供される。ここで、上記RNA含有組成物は、腫瘍内に適用/投与されることが好ましい。上記RNA含有組成物は、腫瘍組織内に直接的に注入されることが、特に好ましい。あるいは、上記RNA含有組成物は、腫瘍組織および/または転移の近隣に注入されること、または、すぐ近くに注入されることが、特に好ましい。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記RNA含有組成物の少なくとも1つのRNAは、少なくとも1つのペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも1つのコーディング領域を含んでいる。
本発明のRNA含有組成物の好ましい実施形態において、上記RNAは、少なくとも1つのサイトカイン(またはその断片もしくはバリアント)をコードしている、少なくとも1つのコーディング領域を含んでいる。
本発明のRNA含有組成物の、さらに好ましい実施形態において、上記RNAは、少なくとも1つのケモカイン(またはその断片もしくはバリアント)をコードしている、少なくとも1つのコーディング領域を含んでいる。
本発明のRNA含有組成物の、さらに好ましい実施形態において、上記RNAは、少なくとも1つのいわゆる自殺遺伝子産物(特に自殺酵素、好ましくはヌクレオチド代謝酵素)をコードしている。上記RNAは、自殺遺伝子産物(特に自殺酵素)の基質となり、かつ、当該自殺遺伝子によって細胞傷害性化合物に変換されるプロドラッグとの組み合わせで、用いられることが好ましい。適切なプロドラッグを、本発明のRNA組成物に加えてもよいし、患者に対して別々に投与してもよい。
本発明のRNA組成物のRNA(好ましくは、mRNA)は、好ましくは、免疫原性のタンパク質もしくはペプチド(特に、病原体(好ましくは、ウイルス病原体)のタンパク質またはペプチド)、または、その断片もしくはバリアントを少なくとも一つコードしている。(好ましくは、病原性抗原である)免疫原性のタンパク質またはペプチドをコードするRNAを用いることにより、腫瘍および/または癌疾患の処置のための抗原等に対する、予め存在している免疫性を使用することができる。記憶免疫応答が引き起こされ、腫瘍細胞を攻撃するための免疫系が強化される。
−インフルエンザA型ウイルスまたはB型ウイルスまたは任意の他のオルトミクソウイルス(インフルエンザC型)、
−ピコルナウイルス、例えば、ライノウイルスまたはA型肝炎ウイルス、
−トガウイルス、例えば、アルファウイルスまたはルビウイルス(例えば、シンドビス、セムリキ森林、またはルベオラウイルス(rubeolavirus)(麻疹ウイルス))、
−風疹ウイルス(ドイツ麻疹ウイルス(German measles virus))、
−コロナウイルス、特にHCV−229EサブタイプまたはHCV−OC43サブタイプ、
−ラブドウイルス、例えば、狂犬病ウイルス、
−パラミクソウイルス、例えば、ムンプスウイルス、
−レオウイルス、例えば、A群、B群またはC群ロタウイルス、
−ヘパドナウイルス、例えば、B型肝炎ウイルス、
−パポウイルス(papoviruses)、例えば、任意の血清型のヒトパピローマウイルス(HPV)、特に1から75、
−アデノウイルス、特に1型から47型、
−ヘルペスウイルス、例えば、単純ヘルペスウイルス1,2または3、
−サイトメガロウイルス(CMV)、好ましくはCMVpp65、
−エプスタインバレーウイルス(EBV)、
−ワクシニアウイルスおよび、
−真正細菌Chlamydophila pneumoniae(Chlamydia pneumoniae)
の任意の構造タンパク質もしくは非構造タンパク質またはペプチドを含んでいる。
−フラビウイルス、例えば、デングウイルス1型から4型、黄熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、
−C型肝炎ウイルス、
−カリシウイルス、
−フィロウイルス、例えば、エボラウイルス、
−ボルナウイルス、
−ブニヤウイルス、例えば、リフトバレー熱ウイルス、
−アレナウイルス、例えば、LCMV(リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス)または出血熱ウイルス、
−レトロウイルス、例えば、HIV、および、
−パルボウイルス
の任意の構造タンパク質もしくは非構造タンパク質またはペプチドを含んでいる。
アポトーシス誘導因子または細胞死誘導因子は、広義には、オートファジー、角化、興奮毒性、ネクローシス、ウォラー変性、エントーシス、分裂期細胞死、ネクロトーシスおよびピロトーシスを引き起こす分子として理解されているであろう(Kroemer, G., et al. "Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009." Cell Death & Differentiation 16.1 (2009): 3-11.において説明される)。
本発明のRNA含有組成物のさらに好ましい実施形態において、少なくとも一つのRNA(好ましくは、mRNA)は、少なくとも一つの血管新生調節因子もしくは阻害因子(好ましくは、外因性血管新生阻害因子)、または、その断片もしくはバリアントをコードしている。腫瘍の成長および生存は、腫瘍細胞に酸素および栄養を運ぶためのルートを提供する血管の新生に依存する。本発明のアプローチに係る少なくとも一つの血管新生阻害因子をコードしているRNAを用いることによって、局所的な様式において(すなわち、腫瘍組織内において)、血管新生を阻害でき、それによって、腫瘍成長を止め、腫瘍体積を縮小させる効果的な方法を提供する。本発明の血管新生阻害因子の好ましい例は、以下のリストより選択されてもよい:インターフェロンアルファ(IFN−α)、(インターフェロンベータ)IFN−β、インターフェロンガンマ(IFN−γ)、CXCL9、CXCL10、インターロイキン12(IL−12)、血小板第4因子(PF−4)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)、水溶性fms様チロシンキナーゼ(sFLT−1)、胎児肝臓キナーゼ1(FLK−1)、アンジオスタチン、エンドスタチン、バソスタチン、カンスタチン、タムスタチン、16kDプロラクチン断片、組織メタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP−1)、組織メタロプロテアーゼ阻害物質2(TIMP−2)、組織メタロプロテアーゼ阻害物質3(TIMP−3)、トロンボスポンジン1(TSP−1)、トロンボスポンジン2(TSP−2)、マスピン、PEX、水溶性チロシンタンパク質キナーゼ受容体1(sTie1)、水溶性アンジオポエチン−1受容体2(sTie2)、アンジオポエチン−1、アンジオポエチン−2、抗血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR2)抗体(例えば、アラシズマブ、ラムシルマブ)、抗内皮細胞増殖因子受容体(VEGF)抗体(例えば、ブロルシズマブ(Brolucizumab)、ラニビズマブ、ベバシズマブ)、および抗内皮細胞増殖因子受容体1(VEGFR1)抗体(例えば、イクルクマブ)。
本発明のRNA含有組成物のさらに好ましい実施形態において、RNAは、ヒートショックタンパク質(HSP)またはその断片もしくはバリアントを少なくとも一つコードしている。好ましくは、上記ヒートショックタンパク質は、以下のリストより選択されてもよい:HSP27、HSP47(セルピンH1)、HSP60、HSP70、HSC70、GRP78(BiP)、HSP90、HSP110、GRP94(gp96)、GRP170(ORP150)、PDI/PDIA、CRT/CALR。
本発明のRNA含有組成物のさらに好ましい実施形態において、組成物は、腫瘍抗原またはその断片もしくはバリアントの少なくとも一つをコードするRNA(好ましくは、mRNA)を含んでいてもよく、これらは、本発明に係る適応免疫応答を誘導するためのワクチン注射に使用される。
・STEAP(6回膜貫通型前立腺上皮抗原);
・PSA(前立腺特異的抗原)、
・PSMA(前立腺特異的膜抗原)、
・PSCA(前立腺幹細胞抗原);
・PAP(前立腺産生フォスファターゼ)、および、
・MUC1(ムチン1)。
・5T4(栄養芽層糖タンパク質、TPBG);
・サバイビン(バキュロ・ウイルスIAPリピート含有タンパク質5;BIRC5)、
・NY−ESO−1(ニューヨーク食道扁平上皮細胞がん1;CTAG1B)、
・MAGE−C1(メラノーマ抗原ファミリーC1);
・MAGE−C2(メラノーマ抗原ファミリーC2)、および、
・MUC1(ムチン1)。
本発明のRNA含有組成物のさらに好ましい実施形態において、RNA(好ましくはmRNA)は、少なくとも一つのβ−カテニン阻害因子またはそれらの断片もしくはバリアントをコードしている。好ましくは、少なくとも一つのβ−カテニン阻害因子をコードしているRNAは、β−カテニン経路の阻害タンパク質またはドミナントネガティブ変異タンパク質をコードしている。特に好ましくは、本発明のβ−カテニン阻害因子は、TAT−NLS−BLBD−6、アキシン−1、TCF−4、GSK−3b、DKK−1、Dvl−1誘導体またはその断片を含んでいる。
本発明のRNA含有組成物のさらに好ましい実施形態において、RNA(好ましくは、mRNA)は、STING(インターフェロン遺伝子の刺激因子)経路の活性化因子またはその断片もしくはバリアントの少なくとも一つをコードする。好ましくは、STING経路の少なくとも一つの活性化因子(刺激因子)をコードしている上記RNAは、STING経路の活性化タンパク質または構成的活性タンパク質をコードしており、好ましくは、DDX41、STING、cGAS、IRF3、TBK1もしくはSTAT6またはその断片もしくはバリアントである。
本発明のRNA含有組成物のさらに好ましい実施形態において、RNA(好ましくは、mRNA)は、少なくとも一つのチェックポイントモジュレーターまたはその断片もしくはバリアントをコードする、少なくとも一つのコード領域を含んでいる。
これに関して、自然免疫活性化因子は、例えばTLRに外性TLRリガンドを結合する反応のような、自然免疫反応(哺乳動物において)を引き出すことを可能にする、任意のヒトタンパク質またはペプチドを概して含む、特定のヒトアジュバントタンパク質において、哺乳類から選択され得る。より好ましくは、ヒトアジュバントタンパク質は、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11;NOD1、NOD2、NOD3、NOD4、NOD5、NALP1、NALP2、NALP3、NALP4、NALP5、NALP6、NALP6、NALP7、NALP7、NALP8、NALP9、NALP10、NALP11、NALP12、NALP13、NALP14、lIPAF、NAIP、CIITA、RIG−I、MDA5およびLGP2を含んでいるTLR、NLRおよびRLH、例えばTrifおよびCardifを含んでいるアダプタータンパク質を含んでいるTLRシグナリングのトランスデューサー信号;低分子GTPアーゼシグナリング(RhoA、Ras、Rac1、Cdc42、Rab等)の成分、PIPシグナリング(PI3K、Src−カイネース等)の成分、MyD88依存シグナリング(MyD88、IRAK1、IRAK2、IRAK4、TIRAP、TRAF6等)の成分、MyD88独立シグナリング(TICAM1、TICAM2、TRAF6、TBK1、IRF3、TAK1、IRAK1等)の成分;例えばAkt、MEKK1、MKK1、MKK3、MKK4、MKK6、MKK7、ERK1、ERK2、GSK3、PKCカイネース、PKDカイネース、GSK3カイネース、JNK、p38MAPK、TAK1、IKK、およびTAK1を含んでいる活性化カイネース;例えばNF−kB、c−Fos、c−Jun、c−Myc、CREB、AP−1、Elk−1、ATF2、IRF−3、IRF−7を含んでいる活性化転写因子を含んでいるパターン認識受容体のシグナリングネットワークの成分およびリガンドである、タンパク質から成る群から選択される。哺乳類、特にヒトアジュバントタンパク質は、HSP10、HSP60、HSP65、HSP70、HSP75およびHSP90、gp96、フィブリノーゲン、フィブロネクチンのIII型反復エキストラドメインA;またはC1q、MBL、C1r、C1s、C2b、Bb、D、MASP−1、MASP−2、C4b、C3b、C5a、C3a、C4a、C5b、C6、C7、C8、C9、CR1、CR2、CR3、CR4、C1qR、C1INH、C4bp、MCP、DAF、H、I、PおよびCD59を含んでいる補体系の構成要素、または例えばベータ−デフェンシン、細胞表面タンパク質を含んでいる誘導標的遺伝子;またはtrif、flt−3リガンド、Gp96またはフィブロネクチン等を含んでいるヒトアジュバントタンパク質、または任意の上記ヒトアジュバントタンパク質の任意のホモログ種など、ヒートショックタンパク質から成る群からさらに選択され得る。さらに、HGMB1は、アジュバントタンパク質として用いられ得る。
好ましい実施形態によると、本発明の組成物における少なくとも1つのRNAは、腫瘍または癌の発生に関係するタンパク質の機能またはシグナル経路を調節する(例えば、抑制する)、少なくとも1つの抗体および/または少なくとも1つのドミナント・ネガティブ受容体および/または少なくとも1つのデコイ受容体、または、それらのフラグメントもしくはそれらの変異体をコードしている。RNA含有組成物は、特定の抗体、または、それらのフラグメントもしくはそれらの変異体の重鎖をコードする少なくとも1つのRNA、および、上記特定の抗体、または、それらのフラグメントもしくはそれらの変異体の軽鎖をコードする少なくとも1つのさらなるRNA、を含むことが特に好ましい。これに関して、表12に示す抗体であることが特に好ましい。
特に好ましい実施形態において、上記デコイ受容体は可溶性CCR5(CD195としても知られる、5型ケモカイン受容体)である。
骨髄由来のサプレッサ細胞(MDSC)は、不均一な未成熟骨髄細胞集団であり、癌および関連疾患で増加する。MDSCは、成長因子を分泌する腫瘍によって誘導される。MDSCは、いくつかの機構を経て宿主免疫応答の抑制において重要な役割を果たす。さらに、MDSCは、血管形成および腫瘍侵襲の一因ともなり得る。従って、MDSCの阻害は、癌および関連疾患の治療のための方策となる。本発明に関して、MDSCの直接的な不活性化によって(例えば、抗IL−17抗体)、MDSCの成熟細胞への分化を阻止することによって(例えば、IL−12)、MDSCの細胞発生を阻止することによって、または、MDSCの減少によって(例えば、細胞毒性剤)、MDSCの阻害を達成することができる。従って、MDSCの阻害剤として、抗IL−17抗体およびIL−12を用いることが特に好ましい。
本発明のRNA含有組成物のさらに好ましい実施形態では、RNA、好ましくは少なくとも1つのIDP経路阻害剤をコードするmRNA、を含む。好ましくは、少なくとも1つのIDO経路阻害因子をコードするRNAは、阻害タンパク質またはIDO経路のドミナント・ネガティブ変異タンパク質をコードする。
アポトーシスは、しっかりとした細胞の過程(cellular process)を調整し、欠陥のあるアポトーシスの調整は、ヒトの癌の特徴である。腫瘍細胞のアポトーシスを回復させる目的を有する、標的の鍵となるアポトーシスのレギュレーターは、新しい癌の治療の方策として追求されている。アポトーシス阻害(IAP)タンパク質のメンバーである、XIAP、cIAP1およびcIAP2は、細胞死および生存の重要なレギュレーターであり、新しい癌の治療のための魅力的な標的である。SMAC/DIABLOタンパク質は、XIAP、cIAP1およびcIAP2の内在性のアンタゴニストである。この10年の間に、熱烈な研究の成果の結果、癌の治療のための重要な試みにおいて、今やいくつかの低分子SMAC模倣物(mimetics)の設計および開発が行われている。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、アポトーシス阻害タンパク質(IAPs)に結合する少なくとも1つのペプチドまたはタンパク質をコードする、少なくとも1つのコード領域を含む、少なくとも1つのRNAを含んでいるため、癌細胞をアポトーシスの死に感作する。
一実施形態によると、本明細書で規定される、少なくとも1つのタンパク質および/またはペプチドをコードする、組成物の少なくとも1つのRNAは、修飾RNAの形態のものであり、本明細書で規定される任意の修飾は、組成物の少なくとも1つのRNAに導入されてもよい。本明細書で規定される修飾は、好ましくは、本発明の組成物の少なくとも1つのRNAを安定化に導く。
本明細書で用いられる用語「RNA修飾」は、糖修飾または塩基修飾だけでなく、骨格修飾を含む化学修飾を示す。
ここに記述される修飾RNAに組み込まれ得る修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、糖部位を修飾することもできる。例えば、2’ヒドロキシル群(OH)は多数の異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基で修飾または置換することができる。「オキシ」2’ヒドロキシル群修飾の例は、アルコキシまたはアリルコキシ(−OR、例えば、R=H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは糖)、ポリエチレングリコール類(PEG)、−O(CH2CH2O)nCH2CH2OR、2’ヒドロキシル基が、例えば、同じリボース糖の4’炭素へのメチレン架橋によって連結されている「ロックト」核酸(locked nucleic acid:LNA)、およびアミノ群(例えばNRPなどのアミノ群はアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノであり得る、−O−アミノ)あるいはアミノアルコキシを含むが、これらに限定されない。
当該リン酸塩骨格は、修飾したヌクレオシドおよびヌクレオチド(ここに記述する修飾RNAに組み込まれていてもよい)を更に修飾してもよい。当該骨格のリン酸塩類は、一つまたはそれ以上の酸素原子を異なる置換基に置換することによって修飾することができる。さらに、当該修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、非修飾リン酸部位の、ここに定義する修飾リン酸部位への全置換を含んでもよい。修飾リン酸部位群の例は、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート類、ボランホスフェート類、ボランホスフェートエステル類、水素ホスホネート類、ホスホロアミデート類、アルキルまたはアリールホスホネート類およびホスホトリエステル類を含むが、これらに限定されない。ホスホロジチオエートは、硫黄で置換される両端非リンク酸素を有する。リン酸塩リンカーはまた、リンク酸素の、窒素(架橋ホスホロアミデート類)、硫黄(架橋ホスホロチオエート類)および炭素(架橋メチレンホスホネート)への置換によっても修飾され得る。
当該修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチド(ここに記述する修飾RNAに組み込まれていてもよい)は更に、核塩基部位を修飾することもできる。RNA中に見受けられる核塩基の例は、アデニン、グアニン、シトシンおよびウラシルを含むが、これらに限定されない。例えば、ここに記述するヌクレオシドおよびヌクレオチドは、主溝面上が化学的に修飾されてもよい。いくつかの実施例において、主溝の化学的修飾はアミノ群、チオニル群、アルキル群、ハロゲン群を含み得る。
特定の実施例において、修飾ヌクレオチドは5’−O−(1−三リン酸)−アデノシン、5’−O−(1−三リン酸)−シチジン、5’−O−(1−三リン酸)−グアノシン、5’−O−(1−三リン酸)−ウリジンまたは5’−O−(1−三リン酸)−シュードウリジンである。
さらにある実施例によれば、本明細書で規定される修飾RNAは、脂質修飾を含有し得る。かかる脂質修飾RNAは典型的にはここに定義されるRNAを含む。本明細書で規定されるかかる脂質修飾RNAは典型的には更に、少なくとも1つの、そのRNAと共有結合的に連結するリンカーおよび、少なくとも1つの、それぞれのリンカーと共有結合的に連結する脂質を含む。あるいは、当該の脂質修飾RNAは少なくとも1つの、ここに定義されるRNAおよび、少なくとも1つの、そのRNAと(リンカーなしで)共有結合的に連結する(二官能性)脂質を含む。3番目の代替例によれば、当該脂質修飾RNAは、本明細書で規定されるRNA分子、少なくとも1つの、そのRNAと共有結合的に連結するリンカー、および少なくとも1つの、それぞれのリンカーに共有結合的に結合する脂質、および少なくとも1つの、そのRNAと(リンカーなしで)共有結合的に連結する(二官能性)脂質を含む。ここにおいて、当該脂質修飾は直線RNA配列の両末端に存在することが特に望ましい。
本発明の特に好ましい実施形態によると、本発明の組成物のRNAは改変される。好ましくは、上記RNAは、改変されること、および、好ましくはそれらのコード領域のRNAのG(グアノシン)/C(シトシン)含量が増加することによって安定化される。それに関して、コード領域のRNAのG/C含量が、その特定の野生型コード配列、すなわち改変されていないRNAのコード領域のG/C含量と比較して増加する。しかしながら、RNAにコードされるアミノ酸配列は、好ましくは特定の野生型/非改変RNAにコードされるアミノ酸配列と比較して改変されない。
オリジナル配列(野生型mRNA)においてスレオニンをコードする全てのコドンをACC(またはACG)にした置換、および、
セリンをコードする全てのオリジナルコドンをUCC(またはUCGまたはAGC)にした置換;オリジナル配列においてイソロイシンをコードする全てのコドンをAUCにした置換、および、
リジンをコードする全てのオリジナルコドンをAGGにした置換、および、
チロシンをコードする全てのオリジナルコドンをUACにした置換;オリジナル配列においてバリンをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)にした置換、および、
グルタミン酸をコードする全てのオリジナルコドンをGAGにした置換、および、
アラニンをコードする全てのオリジナルコドンをGCC(またはGCG)にした置換、および、
アルギニンをコードする全てのオリジナルコドンをCGC(またはCGG)にした置換;オリジナル配列においてバリンをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)にした置換、および、
グルタミン酸をコードする全てのオリジナルコドンをGAGにした置換、および、
アラニンをコードする全てのオリジナルコドンをGCC(またはGCG)にした置換、および、
グリシンをコードする全てのオリジナルコドンをGGC(またはGGG)にした置換、および、
アスパラギンをコードする全てのオリジナルコドンをAACにした置換;オリジナル配列においてバリンをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)にした置換、および、
フェニルアラニンをコードする全てのオリジナルコドンをUUCにした置換、および、
システインをコードする全てのオリジナルコドンをUGCにした置換、および、
ロイシンをコードする全てのオリジナルコドンをCUG(またはCUC)にした置換、および、
グルタミンをコードする全てのオリジナルコドンをCAGにした置換、および、
プロリンをコードする全てのオリジナルコドンをCCC(またはCCG)にした置換;等。
本発明によると、さらに好ましい本発明の組成物の少なくとも1つのRNAの改変は、異なる頻度で生じる同じアミノ酸をコードするコドンを見出すことに基づく。本発明によると、本発明の組成物の改変された少なくとも1つのRNAにおいて、上記の規定されたペプチドまたはタンパク質(コード配列)の1つをコードする領域は、好ましくは、例えば表13に示すようなヒトコドン使用頻度にあるコドンの自然に生じる頻度に相当する、同じアミノ酸をコードするコドンの頻度のような野生型RNAの相当する領域と比較して改変される。
本発明の特に好ましい実施形態によると、細胞において比較的稀であるtRNAをコードする、本発明の組成物の少なくとも1つのRNAのコード領域の野生型配列の全てのコドンは、いずれの場合にも細胞において比較的高頻度であるtRNAをコードするコドンに交換され、いずれの場合にも比較的稀なtRNAと同一のアミノ酸を運搬することが好ましい。それゆえに、それぞれのアミノ酸をコードする、最も頻度の高いコドンが用いられる。(表13を参照、最も頻度の高いコドンにはアスタリスクを付す)。
他の実施形態によると、本発明の組成物の少なくとも1つのRNAは、RNAの、好ましくは少なくとも1つのRNAのコード領域の、C含量を増加させることによって改変され得る。
コドンGCG、GCA、GCUは、何れもアミノ酸アラニンをコードし、同一のアミノ酸をコードするコドンGCCに交換され得、および/または、
システインをコードするコドンUGUは、同一のアミノ酸をコードするコドンUGCに交換され得、および/または、
アスパラギン酸をコードするコドンGAUは、同一のアミノ酸をコードするコドンGACに交換され得、および/または、
フェニルアラニンをコードするコドンUUUは、同一のアミノ酸をコードするUUCに交換され得、および/または、
グリシンをコードするコドンGGG、GGA、GGUは、いずれも同一のアミノ酸をコードするコドンGGCに交換され得、および/または、
ヒスチジンをコードするコドンCAUは、同一のアミノ酸をコードするコドンCACに交換され得、および/または、
イソロイシンをコードするコドンAUA、AUUは、何れもコドンAUCに交換され得、および/または、
ロイシンをコードするUUG、UUA、CUG、CUA、CUUは、何れも同一のアミノ酸をコードするコドンCUCに交換され得、および/または、
アスパラギンをコードするコドンAAUは、同一のアミノ酸をコードするコドンAACに交換され得、および/または、
プロリンをコードするコドンCCG、CCA、CCUは、何れも同一のアミノ酸をコードするコドンCCCに交換され得、および/、または、
アルギニンをコードするコドンAGG、AGA、CGG、CGA、CGUは、何れも同一のアミノ酸をコードするコドンCGCに交換され得、および/または、
セリンをコードするコドンAGU、AGC、UCG、UCA、UCUは、何れも同一のアミノ酸をコードするコドンUCCに交換され得、および/または、
スレオニンをコードするコドンACG、ACA、ACUは、何れも同一のアミノ酸をコードするコドンACCに交換され得、および/または、
バリンをコードするコドンGUG、GUA、GUUは、何れも同一のアミノ酸をコードするコドンGUCに交換され得、および/または、
チロシンをコードするコドンUAUは、同一のアミノ酸をコードするコドンUACに交換され得る。
本発明との関連において、ここに開示されたペプチドおよびタンパク質に加えて、ある程度の配列の同一性を示す、ペプチドおよびタンパク質を用いてもよい。それ故に、本明細書中に規定されているようなタンパク質およびペプチドの断片ならびに変異体が、本発明との関連において本明細書に開示される。
本発明の組成物の少なくとも一つのRNAのコーディング領域は、モノシストロン性、ジシストロン性、またはさらにマルチシストロン性のRNAとして存在してもよく、すなわち、一つ、二つ、またはそれ以上のタンパク質もしくはペプチドのコーディング配列を持っているRNAとして存在してもよい。ジシストロン性、またはさらにマルチシストロン性のRNAのそのようなコーディング配列は、少なくとも一つの配列内リボソーム進入部位(IRES)配列によって分離されていてもよい。従って、本発明に係る少なくとも一つのRNAは、特に、RNAが二つまたはそれ以上のペプチドもしくはタンパク質をコードする(バイシストロン性またはマルチシストロン性のRNA)場合、さらに、一つ以上の配列内リボソーム進入部位(IRES)配列またはIRESモチーフ、を含んでいてもよく、当該配列内リボソーム進入部位(IRES)配列または当該IRESモチーフは、いくつかのオープン・リーディング・フレームを分離していてもよい。例えば、配列内リボソーム進入部位配列は、EMCV(脳心筋炎ウイルス)またはFMVD(口蹄疫ウイルス)に由来していてもよい。さらに、自己切断型のシグナルペプチドが使用されていてもよく、当該自己切断型のシグナルペプチドは、いくつかのタンパク質またはペプチドを含んでいるポリペプチド産物の開裂を誘導し、例えば、自己切断型のシグナルペプチド配列は、FMDVからのF2Aペプチドに由来する。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、六つ、七つ、八つ、九つ、または十以上のRNAを含んでおり、当該RNAのそれぞれは、少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、六つ、七つ、八つ、九つ、または十以上のコーディング領域を含んでおり、当該コーディング領域は、以上に規定されているようなサイトカインを少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているようなケモカインを少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているような自殺遺伝子産物を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているような免疫原性のペプチドもしくはタンパク質を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているようなアポトーシス誘導因子を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているような血管新生阻害因子を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているようなヒートショックタンパク質を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているような腫瘍抗原を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているようなβ−カテニン阻害因子を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているようなSTING経路の活性化因子を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているようなチェックポイント調節因子を少なくとも一つ以上、および/または、自然免疫活性化因子を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているような抗体を少なくとも一つ以上、および/または、ドミナント・ネガティブ受容体を少なくとも一つ、および/または、デコイ受容体を少なくとも一つ以上、および/または、骨髄由来のサプレッサ細胞(MDSCs)の阻害因子を少なくとも一つ以上、および/または、IDO経路阻害因子を少なくとも一つ以上、および/または、以上に規定されているようなアポトーシスの阻害因子に結合するタンパク質またはペプチド、または、それらの変異体もしくは断片を少なくとも一つ以上、コードしている。
さらなる実施形態に基づくと、本発明の組成物の少なくとも一つのRNAは、好ましくは、以下の構造要素の少なくとも一つを含んでいる:5’非翻訳領域エレメント(UTRエレメント)および/または3’非翻訳領域エレメント、特に、TOP遺伝子の5’UTR、または、その断片、ホモログもしくは変異体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる5’UTRエレメント、または、安定なmRNAを提供する遺伝子またはそのホモログ、断片もしくは変異体に由来してもよい5’UTRエレメントおよび/または3’UTRエレメント;ヒストンステム−ループ構造、好ましくはその3’非翻訳領域におけるヒストンステム−ループ;5’CAP構造;ポリ−A尾部(ポリ(A)配列);またはポリ(C)配列。
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物の少なくとも一つのRNAは、ヒストンステム−ループ配列/構造を含んでいる。そのようなヒストンステム−ループ配列は、好ましくは、国際公開公報第WO2012/091780号(その開示が参照によって本明細書中に組み込まれる)に開示されているようなヒストンステム−ループ配列から選択される。
式(I)(ステム境界エレメントを有さないステム−ループ配列):
ステム1またはステム2の境界エレメントN1−6は、1〜6個の、好ましくは2〜6個の、より好ましくは2〜5個の、さらにより好ましくは3〜5個の、最も好ましくは4〜5個または5個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチド類似物、から選択され;
ステム1[N0−2GN3−5]は、ステム2のエレメントと逆相補的、または、部分的に逆相補的であり、かつ、5〜7個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここでN0−2は、0〜2個の、好ましくは0〜1個の、より好ましくは1個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチド類似物、から選択され;
ここでN3−5は、3〜5個の、好ましくは4〜5個の、より好ましくは4個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチド類似物、から選択され、ならびに、
ここでGは、グアノシンまたはその類似物であり、ステム2におけるその相補的なヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置き換えられている条件の下で、任意でシチジンまたはその類似物によって置き換えられてもよく;
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4]は、ステム1およびステム2のエレメントの間に位置しており、かつ、3〜5個のヌクレオチド、より好ましくは4個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここで、それぞれのN0−4は、別のN0−4から独立して、0〜4個の、好ましくは1〜3個の、より好ましくは1〜2個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチド類似物、から選択され;ならびに、
ここで、U/Tは、ウリジン、または任意でチミジンであり;
ステム2[N3−5CN0−2]は、ステム1のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ、5〜7個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここでN3−5は、3〜5個の、好ましくは4〜5個の、より好ましくは4個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチド類似物、から選択され;
ここでN0−2は、0〜2個の、好ましくは0〜1個の、より好ましくは1個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチド類似物、から選択され;ならびに、
ここでCは、シチジンまたはその類似物であり、ステム1におけるその相補的なヌクレオチドであるグアノシンがシチジンによって置き換えられている条件の下で、任意でグアノシンまたはその類似物によって置き換えられてもよく;
ここで、ステム1およびステム2は、お互いに、逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、当該塩基対の形成は、例えば、ヌクレオチドAおよびU/TもしくはGおよびCのワトソン−クリック塩基対形成によって、または、非ワトソン−クリック塩基対形成(例えば、揺らぎ塩基対形成、逆ワトソン−クリック塩基対形成、フーグスティーン型塩基対形成、逆フーグスティーン型塩基対形成)によって、ステム1およびステム2の間で生じ得る。または、ステム1およびステム2は、お互いに、部分的に逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、不完全な塩基対形成は、一方のステムにおける一つ以上の塩基が、他方のステムの逆相補的な配列において、相補的な塩基を有していないことに基づいて、ステム1およびステム2の間で生じる場合がある。
式(Ia)(ステム境界エレメントを有さないステム−ループ配列):
式(Ib)(ステム境界エレメントを有さないステム−ループ配列):
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物の少なくとも一つのRNAは、上述されているようなペプチドまたはタンパク質、またはその断片もしくは変異体、を少なくとも一つコードしているコーディング領域に加えて、ポリ−A テールとも呼ばれているポリ(A)配列を、好ましくは当該RNAの3’末端に、含んでいる。ポリ(A)配列が存在する場合、そのようなポリ(A)配列は、約25〜約400個のアデノシンヌクレオチドの配列、好ましくは約50〜約400個のアデノシンヌクレオチドの配列、より好ましくは約50〜約300個のアデノシンヌクレオチドの配列、さらにより好ましくは約50〜約250個のアデノシンヌクレオチドの配列、最も好ましくは約60〜約250個のアデノシンヌクレオチドの配列、を含んでいる。これに関連して、用語「約」は、当該用語「約」が付されている(複数の)値の±10%の偏差、を指す。このポリ(A)配列は、好ましくは、本発明に係るRNAに含まれるコーディング領域の3’に位置する。
さらに好ましい実施形態によると、本発明の組成物のRNAは、少なくとも10個のシトシン、好ましくは少なくとも20個のシトシン、より好ましくは少なくとも30個のシトシンの配列(いわゆる「ポリ(C)配列」)によって修飾され得る。特に、RNAは、一般的に約10〜200個のシトシンヌクレオチド、好ましくは約10〜100個のシトシンヌクレオチド、より好ましくは約10〜70個のシトシンヌクレオチド、またはさらにより好ましくは約20〜50個もしくはさらに20〜30個のシトシンヌクレオチド、のポリ(C)配列を含んでいてもよい。このポリ(C)配列は、本発明に係るRNAに含まれる、好ましくはコーディング領域の3’側、より好ましくは任意のポリ(A)配列の3’側、に位置する。
本発明の別の好ましい実施形態によると、本明細書中に規定されているような修飾RNA分子は、いわゆる「5’キャップ」構造の付加によって修飾され得、当該「5’キャップ」構造は、好ましくは、本明細書中に記載されているようなRNAを安定させる。5’キャップは、構成要素であり、一般的には修飾ヌクレオチドの構成要素であり、概して、成熟mRNAの5’末端に「キャップ」をする。5’キャップは、一般的には、修飾ヌクレオチドによって形成されてもよく、特に、グアニンヌクレオチドの誘導体によって形成されてもよい。好ましくは、5’キャップは、5’末端に対して5’−5’−三リン酸結合を介して連結される。5’キャップは、メチル化されてもよく、例えばm7GpppNであってもよい。m7GpppNにおいて、Nは、5’キャップを保有する核酸の、5’末端のヌクレオチドであり、一般的には、mRNAの5’末端である。m7GpppNは、ポリメラーゼIIによって転写されたmRNA中に天然に存在する5’キャップ構造であり、それ故に、m7GpppNは、好ましくは、これに関連して、修飾RNAにおいて含まれる修飾としては見なされない。従って、本発明の修飾RNAは、5’キャップとしてm7GpppNを含んでいてもよいが、付加的な修飾RNAは、一般的に、本明細書中に規定されているような修飾を少なくともさらに一つ、含んでいる。
別の特に好ましい実施形態によると、組成物の少なくとも一つのRNAは、代替的に、またはさらに、分泌シグナルペプチドをコードしてもよい。そのような分泌シグナル配列は、ペプチドの一続きであり、これは、一般的に約15〜30個のアミノ酸の長さを示し、かつ、好ましくは、コードされたペプチドのN末端に位置されるが、これらに限定されない。本明細書中に規定されているような分泌シグナル配列は、好ましくは、組成物の少なくとも一つのRNAの少なくとも一つのコーディング配列によってコードされているペプチドまたはタンパク質の、規定された細胞内区画、好ましくは、細胞表面、小胞体(ER)またはエンドソーム−リソソーム区画、への輸送を可能にする。本明細書中に規定されているような分泌シグナル配列の例は、古典的MHC分子または非古典的MHC分子の分泌シグナル配列(例えば、MHCI分子およびMHCII分子のシグナル配列、例えば、MHCクラスI分子HLA−A*0201のシグナル配列)、本明細書中に規定されているようなサイトカインまたは免疫グロブリンの分泌シグナル配列、本明細書中に規定されているような免疫グロブリンまたは抗体の不変鎖の分泌シグナル配列、Lamp1、タパシン、Erp57、カルレティキュリン、カルネキシンおよびさらなる膜関連タンパク質のシグナル配列、または、小胞体(ER)もしくはエンドソーム−リソソーム区画に関連したタンパク質のシグナル配列を含むが、これらに限定されない。
RNAは、技術的に知られる任意の方法を使用して調製され得る。当該任意の方法としては、例えば固相合成のような合成方法(RNAの化学合成)、および、RNAインビトロ転写反応のような、インビトロ方法、が挙げられる。
本発明によると、ペプチドまたはタンパク質をコードするRNAを組み合わせることが特に好ましい。これに関連して、以下の組み合わせが特に好ましい:
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つのケモカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つの自殺遺伝子産物をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つの免疫原性のタンパク質またはペプチドをコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つのアポトーシス誘導因子をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つの血管新生阻害因子をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つのヒートショックタンパク質をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つの腫瘍抗原をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つのβ−カテニン阻害因子をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つのSTING経路の活性化因子をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つのチェックポイント調節因子をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つの自然免疫活性化因子をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つの抗体をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つのデコイ受容体をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つの骨髄由来のサプレッサ細胞(MDSCs)の阻害因子をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、少なくとも一つのIDO経路阻害因子をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・少なくとも一つのサイトカインをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、アポトーシスの阻害因子に結合するタンパク質もしくはペプチドの少なくとも一つをコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ。
・IL−2をコードしているRNA(好ましくはmRNA)および/またはIL−12をコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、チミジンキナーゼをコードしているmRNAとの組み合わせ(アプローチ:サイトカイン+自殺遺伝子産物)、
・IL−2をコードしているRNA(好ましくはmRNA)および/またはIL−12をコードしているRNA(好ましくはmRNA)、
・IL−12をコードしているRNA(好ましくはmRNA)および/またはCD40LをコードしているRNA(好ましくはmRNA)、
・IL−15をコードしているRNA(好ましくはmRNA)および/またはIL−12をコードしているRNA(好ましくはmRNA)、
・IL−2をコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、インフルエンザNPタンパク質をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ、
・IL−2をコードしているRNA(好ましくはmRNA)および/またはIL−12をコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、シトクロムc/カスパーゼ3をコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ(サイトカイン+アポトーシス誘導)、
・CD40LをコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、IL−12をコードしているRNA(好ましくはmRNA)と、ΔRIGIをコードしているRNA(好ましくはmRNA)との組み合わせ。
本発明によると、本発明の組成物の少なくとも一つのRNAは、少なくとも一つのノンコーディングRNAを含んでいてもよい。当該ノンコーディングRNAは、好ましくは、低分子干渉RNA(siRNA)、アンチセンスRNA(asRNA)、環状RNA(circRNA)、リボザイム、アプタマー、リボスイッチ、免疫刺激性(immunostimulating)/免疫刺激性(immunostimulatory)RNA RNA、トランスファーRNA(tRNA)、リボソームRNA(rRNA)、核内低分子RNA(snRNA)、核小体低分子RNA(snoRNA)、マイクロRNA(miRNA)、およびPiwi−結合RNA(piRNA)からなる群から選択される。
同様に、さらなる代替方法によると、本発明の組成物の少なくとも一つのRNAは、免疫刺激性(immunostimulating)/免疫刺激性(immunostimulatory)RNAであり、当該免疫刺激性(immunostimulating)/免疫刺激性(immunostimulatory)RNAは、好ましくは、自然免疫応答を顕在化させる。そのような免疫賦活性RNA(免疫刺激性RNA)は、本明細書中に規定されているような、任意の(二本鎖の、または一本鎖の)RNA(例えば、コーディングRNA)であってもよい。好ましい実施形態において、免疫賦活性RNAは、ノンコーディングRNAである。好ましくは、免疫賦活性RNAは、一本鎖、二本鎖、または部分的に二本鎖であるRNAであってもよく、より好ましくは一本鎖RNAであってもよく、および/または、免疫賦活性RNAは、環状または直鎖状であるRNAであってもよく、より好ましくは直鎖状のRNAであってもよい。より好ましくは、免疫賦活性RNAは、(直鎖状の)一本鎖RNAであってもよい。さらにより好ましくは、免疫賦活性RNAは、(長い)(直鎖状の)(一本鎖の)ノンコーディングRNAであってもよい。これに関連して、インビトロにおいて転写されたRNAである場合には、isRNAは、その5’末端に三リン酸を保有していることが特に好ましい。免疫賦活性RNAは、また、本明細書中に規定されているような、短いRNAオリゴヌクレオチドとして存在してもよい。
GlXmGn (式(III))
式中、
Gは、グアノシン、ウラシル、または、グアノシンもしくはウラシルの類似物(analogue)であり;
Xは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン、または、上述のヌクレオチドの類似物であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Gは、グアノシンまたはその類似物であり、
l>1であるとき、ヌクレオチドの少なくとも50%は、グアノシンまたはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウラシルまたはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも3つ連続するウラシルまたはウラシルの類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Gはグアノシンまたはその類似物であり、
n>1であるとき、ヌクレオチドの少なくとも50%は、グアノシンまたはその類似物である。
式中、
Cは、シトシン、ウラシル、または、シトシンもしくはウラシルの類似物であり;
Xは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン、または、上述のヌクレオチドの類似物であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Cは、シトシンまたはその類似物であり、
l>1であるとき、ヌクレオチドの少なくとも50%は、シトシンまたはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウラシルまたはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも3つ連続するウラシルまたはウラシルの類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Cは、シトシンまたはその類似物であり、
n>1であるとき、ヌクレオチドの少なくとも50%は、シトシンまたはその類似物である。
(NuGlXmGnNv)a (式(V))
式中、
Gは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、または、グアノシン(グアニン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり、好ましくはグアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり、好ましくはウリジン(ウラシル)またはその類似物であり;
Nは、約4〜50個、好ましくは約4〜40個、より好ましくは約4〜30個または4〜20個の核酸の長さの核酸配列であり、各Nは、独立して、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物から選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも3つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
u、および、vは、互いに独立して、0〜50の整数であり、好ましくは、(a)u=0であるときに、v≧1であり、または、(b)v=0であるときに、u≧1であり;
式(IV)の核酸分子は、少なくとも50個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも100個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも150個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも200個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも250個のヌクレオチドの長さである。
式中、
Cは、シチジン(シトシン)、ウリジン(ウラシル)、または、シチジン(シトシン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり、好ましくはシチジン(シトシン)またはその類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、上述したヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり、好ましくはウリジン(ウラシル)またはその類似物であり;
Nは、互いに独立して、約4〜50個、好ましくは約4〜40個、より好ましくは約4〜30個または4〜20個の核酸の長さの核酸配列であり、各Nは、独立して、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物から選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも3つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物であり;
u、および、vは、互いに独立して、0〜50の整数とすることができ、好ましくは、
(a)u=0であるときに、v≧1であり、または、(b)v=0であるときに、u≧1であり;
本発明に係る式(V)の核酸分子は、少なくとも50個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも100個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも150個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも200個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも250個のヌクレオチドの長さである。
R2025:
GGGAGAAAGCUCAAGCUUAUCCAAGUAGGCUGGUCACCUGUACAACGUAGCCGGUAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGACCGUCUCAAGGUCCAAGUUAGUCUGCCUAUAAAGGUGCGGAUCCACAGCUGAUGAAAGACUUGUGCGGUACGGUUAAUCUCCCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAGUAAAUGCGUCUACUGAAUCCAGCGAUGAUGCUGGCCCAGAUCUUCGACCACAAGUGCAUAUAGUAGUCAUCGAGGGUCGCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGCCCAGUUCUGAGACUUCGCUAGAGACUACAGUUACAGCUGCAGUAGUAACCACUGCGGCUAUUGCAGGAAAUCCCGUUCAGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCCGCUCACUAUGAUUAAGAACCAGGUGGAGUGUCACUGCUCUCGAGGUCUCACGAGAGCGCUCGAUACAGUCCUUGGAAGAAUCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGUGCGACGAUCACAGAGAACUUCUAUUCAUGCAGGUCUGCUCUAG(配列番号5、394)
R3630:
GGGAGAAAGCUCAAGCUUAUCCAAGUAGGCUGGUCACCUGUACAACGUAGCCGGUAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGACCGUCUCAAGGUCCAAGUUAGUCUGCCUAUAAAGGUGCGGAUCCACAGCUGAUGAAAGACUUGUGCGGUACGGUUAAUCUCCCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAGUAAAUGCGUCUACUGAAUCCAGCGAUGAUGCUGGCCCAGAUCUUCGACCACAAGUGCAUAUAGUAGUCAUCGAGGGUCGCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGCCCAGUUCUGAGACUUCGCUAGAGACUACAGUUACAGCUGCAGUAGUAACCACUGCGGCUAUUGCAGGAAAUCCCGUUCAGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCCGCUCACUAUGAUUAAGAACCAGGUGGAGUGUCACUGCUCUCGAGGUCUCACGAGAGCGCUCGAUACAGUGCUUGGAAGAAUCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGUGCGACGAUCACAGAGAACUUCUAUUCAUGCAGGUCUGCUCUAG(配列番号10072)。
特に好ましい実施形態では、本発明のRNA含有組成物は、少なくとも1つのペプチドまたはタンパク質をコードする少なくとも1つのRNAと、上述したような少なくとも1つのノンコーディングRNAとを含み、好ましくは少なくとも1つの免疫賦活性RNAを含む。
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのサイトカイン(好ましくはIL−2、IL−12、IL−15またはCD40L)をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのケモカインをコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つの自殺遺伝子産物(好ましくは単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ)をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つの免疫原性のタンパク質またはペプチド(好ましくはインフルエンザNPタンパク質)をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのアポトーシス誘導因子(好ましくはチトクロームcまたはカスパーゼ3)をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つの血管新生誘導因子をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのヒートショックタンパク質をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つの腫瘍抗原をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのβ−カテニン抑制因子をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのSTING経路の活性化因子をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのチェックポイント調節因子(好ましくは、PD−1、PD−L1またはCTLA4に対して方向付けられた抗原)をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つの自然免疫活性化因子(好ましくは、RIG−1の構成活性変異体)をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つの抗体をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのデコイ受容体(好ましくは可溶性のPD−1受容体)をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つの脊髄由来のサプレッサ細胞(MDSCs)の阻害因子をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのIDO経路阻害因子をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号 XYまたはYYに従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、アポトーシスの阻害因子に結合する少なくとも1つのタンパク質またはペプチドをコードするmRNA。
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのサイトカイン(好ましくはIL−2、IL−12、IL−15またはCD40L)をコードするmRNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つの免疫原性のタンパク質またはペプチド(好ましくはインフルエンザNPタンパク質)をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのサイトカイン(好ましくはIL−2、IL−12、IL−15またはCD40L)をコードするmRNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つの自然免疫活性化因子(好ましくは、RIG−1の構成活性変異体)をコードするmRNA、
・好ましくは配列番号5、394または10072に従う免疫賦活性RNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのサイトカイン(好ましくはIL−2、IL−12またはIL−15)をコードするmRNA、+RNA、好ましくは、少なくとも1つのさらなるサイトカイン(好ましくはCD40L)をコードするmRNA。
本発明の組成物の少なくとも1つのRNAは、さらなるいずれの賦形剤、担体、トランスフェクション剤、錯体形成剤とも関連することなく、むき出しのままで投与されてもよい。
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x (式(VII))
ここで、l+m+n+o+x=8−15であり、l、m、nまたはoは、互いと独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15から選択される任意の数であってよく、ただし、Arg、Lys、HisおよびOrnの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも50%に相当することが条件であり、また、Xaaは、Arg、Lys、HisおよびOrn以外の、天然(=自然界に存在する)アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってよく、また、xは、0、1、2、3、4から選択される任意の数であってよく、ただし、Xaaの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の50%を超えないとすることが条件である。これに関連して、特に好ましいカチオン性のペプチドは、例えば、Arg7、Arg8、Arg9、H3R9、R9H3、H3R9H3、YSSR9SSY、(RKH)4、Y(RKH)2Rなどである。これに関連して、WO 2009/030481の開示が参考として本明細書に引用される。
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa’)x(Cys)y} 式(VIIa)
ここで、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)oおよびxは、ここに規定された通りのものであり、また、Xaa’は、Arg、Lys、His、OrnおよびCys以外の、天然(=自然界に存在する)アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってよく、また、yは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21−30、31−40、41−50、51−60、61−70、71−80および81−90から選択される任意の数であってよく、ただし、Arg(アルギニン)、Lys(リジン)、His(ヒスチジン)、Orn(オルニチン)の全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも10%に相当することが条件である。
Cys(Arg7)、Cys(Arg8)、Cys(Arg9)、Cys(Arg10)、Cys(Arg11)、Cys(Arg12)、Cys(Arg13)、Cys(Arg14)、Cys(Arg15)、Cys(Arg16)、Cys(Arg17)、Cys(Arg18)、Cys(Arg19)、Cys(Arg20)。
Cys1{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}Cys2 式(VIIb)
ここで、式(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x(式(VII))は、ここに規定された通りのものであり、また、(準実験的な)式(I)に従ってアミノ酸シーケンスのコアを形成し、ここで、Cys1およびCys2は、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)xの基部または末端のシステインである。実験的な例には、2つのCysによって挟まれた上述のシーケンス、および、以下のシーケンスのうちの任意のものが含まれ得る:
Cys(Arg7)Cys、Cys(Arg8)Cys、Cys(Arg9)Cys、Cys(Arg10)Cys、Cys(Arg11)Cys、Cys(Arg12)Cys、Cys(Arg13)Cys、Cys(Arg14)Cys、Cys(Arg15)Cys、Cys(Arg16)Cys、Cys(Arg17)Cys、Cys(Arg18)Cys、Cys(Arg19)Cys、Cys(Arg20)Cys(配列番号: 10−23)。
L−P1−S−[S−P2−S]n−S−P3−L 式(VIII)
ここで、
P1およびP3は、
互いに異なるまたは同一であり、直線状または枝分かれした親水性の重合体鎖を表し、P1およびP3の各々は、少なくとも1つの−SH部分を提示し、成分P2との、または、(AA)、(AA)xまたは[(AA)x]z(このような成分がP1とP2の間またはP3とP2の間で結合剤として用いられる場合。)との、および/または、さらなる成分(例えば(AA)、(AA)x、[(AA)x]zまたはL)との、縮合に基づいて、ジスルフィド結合を形成することができ、上記の直線状または枝分かれした親水性の重合体鎖は、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ−N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ−2−(メタクリロイロキシ)エチルホスホリルコリン、ポリ(ヒドロキシアルキル L−アスパラギン)、ポリ(2−(メタクリロイロキシ)エチルホスホリルコリン)、ヒドロキシエチルスターチ、またはポリ(ヒドロキシアルキル L−グルタミン)から、互いから独立して選択され、親水性の重合体鎖は、約1kDaないし約100kDa、好ましくは約2kDaないし約25kDa、またはより好ましくは約2kDaないし約10kDa、例えば、約5kDaないし約25kDa、または5kDaないし約10kDaの分子量を有し、
P2は、
例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性の成分によって形成された重合体担体に対して上で規定されたような、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質であり、好ましくは、約3個ないし約100個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約3個ないし約50個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約3個ないし約25個のアミノ酸の長さを有しており、例えば、約3個ないし10個、5個ないし15個、10個ないし20個、または15個ないし25個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約5個ないし約20個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約10個ないし約20個のアミノ酸の長さを有しており、
または、P2は、
例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性の成分によって形成された重合体担体に対して上で規定されたような、カチオン性またはポリカチオン性の重合体であり、典型的には、約0.5kDaないし約30kDaの分子量を有し、約1kDaないし約20kDaの分子量を含み、さらにより好ましくは、約1.5kDaないし約10kDaの分子量であり、または、約0.5kDaないし約100kDaの分子量を有し、約10kDaないし約50kDaの分子量を含み、さらにより好ましくは、約10kDaないし約30kDaの分子量であり、
各P2は、少なくとも2つの−SH部分を提示し、さらなる成分P2または成分P1および/またはP3と、あるいは、さらなる成分(例えば(AA)、(AA)x、[(AA)x]zまたはL)と、縮合して、ジスルフィド結合を形成することができ、
−S−S−は、
(可逆的な)ジスルフィド結合(より読みやすくするためには、括弧を省略する)であり、ここで、Sは、好ましくは、(可逆的な)ジスルフィド結合を形成する硫黄または−SHを有する部分であり、(可逆的な)ジスルフィド結合は、好ましくは、成分P1とP2との、P2とP2との、または、P2とP3との、または、随意的に、ここで規定されたようなさらなる成分(例えば、L、(AA)、(AA)x、[(AA)x]zなど)の、−SH部分の縮合によって形成され、−SH部分は、これらの成分の構造の一部であってもよく、または、以下に規定されるような修飾によって加えられてもよく、
Lは、
随意的なリガンドであり、あってもなくてもよく、RGD、トランスフェリン、葉酸塩、シグナルペプチドまたはシグナル配列、局在化シグナルまたは局在化配列、核局在化シグナルまたは核局在化配列(NLS)、抗体、細胞貫通ペプチド、(例えばTATまたはKALA)、受容体のリガンド(例えばサイトカイン、ホルモン、成長因子など)、小分子(例えば、マンノースまたはガラクトースのような炭水化物または合成リガンド)、小分子アゴニスト、受容体のインヒビターまたはアンタゴニスト(例えばRGDペプチド模倣性の類縁物質)、または、ここで規定されたような任意のさらなるタンパク質などから独立して選択されてもよく、
nは、
整数であり、典型的には、約1ないし50の範囲から選択され、好ましくは、約1、2または3ないし30の範囲から選択され、より好ましくは、約1、2、3、4または5ないし25の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし20の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし15の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし10の範囲から選択され、または、例えば、約4ないし9、4ないし10、3ないし20、4ないし20、5ないし20または10ないし20の範囲、または、約3ないし15、4ないし15、5ないし15または10ないし15の範囲、または、約6ないし11または7ないし10の範囲を含み、最も好ましくは、nは、約1、2、3、4または5ないし10の範囲であり、より好ましくは、約1、2、3または4ないし9の範囲、約1、2、3または4ないし8の範囲、または約1、2または3ないし7の範囲である。
L−P1−S−[Cys−P2−Cys]n−S−P3−Lここで、L、P1、P2およびP3は、ここに規定された通りであり、Sは硫黄であり、各Cysはジスルフィド結合のための1つの−SH部分を提供する。
L−P1−S−{[S−P2−S]a[S−(AA)x−S]b}−S−P3−L
ここで、x、S、L、AA、P1、P2およびP3は、好ましくは、ここに規定された通りである。上の式(VIIIa)では、単一の成分[S−P2−S]および[S−(AA)x−S]のうちの任意のものが、副式{[S−P2−S]a[S−(AA)x−S]b}内にて任意の順序で生じてもよい。副式{[S−P2−S]a[S−(AA)x−S]b}中の単一の成分[S−P2−S]および[S−(AA)x−S]の数は、整数aおよびbによって決定され、a+b=nである。nは整数であり、式(VIII)に対して上のように規定される。
好ましくは薬品としての使用のために、より好ましくは免疫賦活剤またはアジュバントとしての使用のために、好ましくは癌または腫瘍疾患の治療のために、
(a)担体として、好ましくは上で規定されたような、より好ましくは式VII、VIIa、VIIbまたはVIIに従う、ジスルフィド架橋されたカチオン性化合物によって形成された重合体担体、および、
(b)カーゴとして、少なくとも1つの核酸分子、好ましくは免疫賦活性RNA、最も好ましくは配列番号5、394または10072に従うRNA配列を含むRNA、
を含むまたはそれから成っており、
ここで、重合体担体カーゴ錯体は、好ましくは腫瘍内に投与される。
免疫賦活剤またはアジュバントとしての使用のために、
(a)担体として、好ましくは上で規定されたような、より好ましくは式VII、VIIa、VIIbまたはVIIに従う、ジスルフィド架橋されたカチオン性化合物によって形成された重合体担体、および、
(a)(b)カーゴとして、少なくとも1つの第1の核酸分子、好ましくは免疫賦活性RNA、最も好ましくは配列番号5、394または10072に従うRNAシーケンスを含むRNA、
および、少なくとも1つの第2の核酸分子、好ましくはRNA、より好ましくは、少なくとも1つのペプチドまたはタンパク質をコードするmRNA、最も好ましくは、RNAをコーディングするための上述したようなもの、を含んでおり、
ここで、本発明の組成物は、好ましくは腫瘍内に投与される。
免疫賦活剤またはアジュバントとしての使用のために、
(a)担体として、好ましくは上で規定されたような、より好ましくは式VII、VIIa、VIIbまたはVIIに従う、ジスルフィド架橋されたカチオン性化合物によって形成された重合体担体、および、
(a)(b)カーゴとして、少なくとも1つの第1の核酸分子、好ましくは免疫賦活性RNA、最も好ましくは配列番号5、394または10072に従うRNAシーケンスを含むRNA、
を含んでおり、
ここで、この重合体担体カーゴ錯体は、少なくとも1つの第2の核酸分子、好ましくはRNA、より好ましくは、少なくとも1つのペプチドまたはタンパク質をコードするmRNA、最も好ましくは、RNAをコーディングするための上述したようなもの、と組み合わせて投与され、
ここで、カーゴ錯体および第2の核酸分子は、好ましくは腫瘍内に投与される。
さらに、本発明の組成物は、少なくとも1つの追加の薬学的に活性な成分/化合物を含んでもよい。代替として、またはそれに加えて、本発明の組成物と同時に、一緒に、少なくとも1つの追加の薬学的に活性な成分/化合物が投与されてもよい。それゆえ、上記の少なくとも1つの追加の薬学的に活性な成分/化合物は、本発明の組成物の少なくとも1つのRNAと、または、本発明のRNAを含む組成物と、または、組み合わせて投与されてもよい。
これに関連して、「コーディングRNA」に関連して上で記載されたようなタンパク質ベースのサイトカイン、または、断片およびその変種が、追加の薬学的に活性の成分として用いられ得る。あるいは、これらのタンパク質または断片およびその変種をコードする核酸が、追加の薬学的に活性の成分として用いられ得る。
これに関連して、「コーディングRNA」に関連して上で記載されたようなタンパク質ベースのケモカイン、または、断片およびその変種が、追加の薬学的に活性の成分として用いられ得る。あるいは、これらのタンパク質または断片およびその変種をコードする核酸が、追加の薬学的に活性の成分として用いられ得る。
これに関連して、「コーディングRNA」に関連して上で記載されたようなタンパク質ベースの自殺酵素、または、断片またはその変種が、追加の薬学的に活性の成分として用いられてもよい。あるいは、これらのタンパク質をコードする核酸または断片またはその変種が、追加の薬学的に活性の成分として用いられてもよい。
これに関連して、「コーディングRNA」に関連して上で記載されたようなタンパク質ベースの免疫原性のタンパク質またはペプチド、または、断片またはその変種が、追加の薬学的に活性な成分として用いられてもよい。あるいは、これらのタンパク質またはペプチドをコードする核酸または断片またはその変種が、追加の薬学的に活性な成分として用いられてもよい。
インフルエンザウイルスタイプAまたはBまたは任意の他のオルトミクソウイルス(インフルエンザウイルスタイプC)、
ピコルナウイルス、例としてライノウイルスまたは肝炎Aウイルス、
トガウイルス、例としてアルファウイルスまたはルビウイルス、例えばシンドビス、セムリキ森林ウイルス(Semliki-Forest)または麻疹ウイルス(rubeolavirus)(はしかウイルス)、
風疹ウイルス(ドイツはしかウイルス)、
コロナウイルス、特にサブタイプHCV−229EまたはHCV−OC43、
ラブドウイルス、例として狂犬病ウイルス、
パラミクソウイルス、例としておたふく風邪ウイルス、
レオウイルス、例としてグループA、BまたはCのロタウイルス、
ヘパドナウイルス、例として肝炎Bウイルス、
パポウイルス、例として任意の血清型の、特に1ないし75の、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、
アデノウイルス、特にタイプ1ないし47、
ヘルペスウイルス、例として単純疱疹ウイルス1、2または3、
サイトメガロウイルス(CMV)、好ましくはCMVpp65、
エプスタインバーウイルス(EBV)、
ワクシニアウイルス、および、
バクテリウム属のクラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)(クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae))。
フラビウイルス、例としてデング熱ウイルスタイプ1ないし4、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、
肝炎Cウイルス、
カリシウイルス、
フィロウイルス、例としてエボラウイルス、
ボルナウイルス、
ブンヤウイルス、例としてリフトバレー熱ウイルス、
アレナウイルス、例としてLCMV(リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス)または出血熱ウイルス、
レトロウイルス、例としてHIV、および、
パルボウイルス。
これに関連して、「コーディングRNA」に関連して上で記載されたようなアポトーシス誘導剤、断片またはその変種が、追加の薬学的に活性な成分として用いられてもよい。あるいは、これらのタンパク質またはペプチドをコードする核酸または断片またはその変種が、追加の薬学的に活性の成分として用いられてもよい。
これに関連して、「コーディングRNA」に関連して上で記載されたようなタンパク質ベースの血管新生阻害因子、または、断片またはその変種が、追加の薬学的に活性な成分として用いられてもよい。あるいは、これらのタンパク質またはペプチドをコードする核酸または断片またはその変種が、追加の薬学的に活性な成分として用いられてもよい。
これに関連して、「コーディングRNA」に関連して上で記載されたようなタンパク質ベースのヒートショックタンパク質、または、断片およびその変種が、追加の薬学的に活性な成分として用いられ得る。あるいは、これらのタンパク質質またはペプチドまたは断片およびその変種をコードする核酸が、追加の薬学的に活性な成分として用いられ得る。
これに関連して、「コーディングRNA」に関連して上で記載されたようなタンパク質ベースの腫瘍抗原、または、断片およびその変種が、追加の薬学的に活性な成分として用いられ得る。あるいは、これらのタンパク質またはペプチドまたは断片およびその変種をコードする核酸が、追加の薬学的に活性の成分として用いられ得る。
これに関連して、「コーディングRNA」に関して以上に開示されているような、タンパク質に基づくβ−カテニン阻害因子、またはその断片およびバリアントは、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。代替的に、これらのタンパク質もしくはペプチドまたはその断片もしくはバリアントをコードしている核酸は、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。
本発明によれば、本発明の組成物に含有され得る、および/または、本発明の組成物と共に投与もしくは併用され得る、少なくとも1つのさらなる活性な薬学的な成分は、化学的なβ−カテニン阻害因子であり得る。本発明にしたがって投与され得る化学的なβ−カテニン阻害因子は、当該分野において知られている。好ましくは、上記化学的なβ−カテニン阻害因子は、以下の一覧:PKF118−310、CGP049090、PKF115−584、PKF222−815、PKF118−744、ICG001、CCT036477、XAV939、アシルヒドラゾン(HQBA)、2,3,6−三置換ピリド[2,3,−b]ピラジン コア骨格を有している分子、カルノシン酸、CCT031374、iCRT−3、5、14、NC043、イブプロフィン、アスピリンから選択される。
これに関連して、「コーディングRNA」に関して以上に開示されているような、STING経路の、タンパク質に基づく活性化因子、またはその断片およびバリアントは、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。代替的に、これらのタンパク質もしくはペプチドまたはその断片もしくはバリアントをコードしている核酸は、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。好ましくは、STING経路の少なくとも1つの活性化因子(刺激因子)は、STING経路の、活性化しているタンパク質または恒常的に活性なタンパク質、好ましくはDDX41、STING、cGAS、IRF3、TBK1もしくはSTAT6またはその断片もしくはバリアントから選択される。
さらなる好ましい実施形態において、さらなる任意の薬学的に活性な成分が、環状ジヌクレオチドおよびキサンテノン類似物から好ましく選択され、これらは、STING経路の化学的な活性化物質として使用される。
これに関連して、「コーディングRNA」に関して以上に開示されているような、タンパク質に基づくチェックポイント調節因子は、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。代替的に、これらのタンパク質もしくはペプチドまたはその断片もしくはバリアントをコードしている核酸は、薬学的に活性なさらなる成分として使用され得る。
これに関連して、「コーディングRNA」に関して以上に開示されているような、タンパク質に基づく自然免疫活性化因子は、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。代替的に、これらのタンパク質もしくはペプチドまたはその断片もしくはバリアントをコードしている核酸は、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。
これに関連して、「コーディングRNA」に関して以上に開示されているような、タンパク質に基づく抗体、デコイ受容体もしくはドミナント・ネガティブ受容体、またはその断片およびバリアントは、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。代替的に、これらのタンパク質またはその断片もしくはバリアントをコードしている核酸は、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。
これに関連して、「コーディングRNA」に関して以上に開示されているような、骨髄由来のサプレッサ細胞(MDSC)の、タンパク質に基づく阻害剤またはその断片もしくはバリアントは、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。代替的に、これらのタンパク質もしくはペプチドまたはその断片もしくはバリアントをコードしている核酸は、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。
これに関連して、「コーディングRNA」に関して以上に開示されているような、IDO経路阻害因子の、タンパク質に基づく阻害剤またはその断片もしくはバリアントは、薬学的に活性な、さらなる成分として使用され得る。代替的に、これらのタンパク質もしくはペプチドまたはその断片もしくはバリアントをコードしている核酸は、薬学的に活性なさらなる成分として使用され得る。
さらに好ましい実施形態において、薬学的に活性な、さらなる成分は、IDO経路阻害因子(小分子阻害剤から好ましく選択される)から選択され得る。好ましくは、IDO経路阻害因子は、以下の一覧:インドキシモド(1−メチル−トリプトファンのD異性体)およびNLG919から選択される。
アポトーシスは、厳重に制御されている細胞過程であり、アポトーシスの不完全な制御は、ヒトの癌の顕著な特徴である。腫瘍細胞におけるアポトーシスを回復するために、重要なアポトーシス制御因子を標的にすることは、癌の新たな治療戦略として進められている。アポトーシスタンパク質の阻害因子(IAP)の一員である、XIAP、cIAP1およびcIAP2は、細胞死および細胞生存の決定的な制御因子であり、新たな癌治療にとって興味深い標的である。SMAC/DIABLOタンパク質は、XIAP、cIAP1およびcIAP2の内在性アンタゴニストである。この10年に、集中的な研究の試みは、癌処置にとっての臨床試験中である種々の小分子SMAC模倣物の設計および開発をもたらしている。
本発明によれば、本発明の組成物に含有され得る、および/または、共投与され得る、薬学的に活性な、さらなる成分の少なくとも1つは、抗菌剤であり得る。これに関連して、当業者に知られている任意の抗菌剤は、本明細書に規定されているような、本発明の組成物の成分と組み合わせて使用され得る。抗菌剤の非限定的な例としては、アミカシン、アモキシシリン、アモキシシリン−クラブラン酸、アンフォテリシンB、アンピシリン、アンピクリン(Ampicllin)−スルバクタム、アプラマイシン、アジスロマイシン、アストレオナム、バシトラシン、ベンジルペニシリン、カスポフンギン、ケファクロール、ケファドロキシル、ケファレキシン、ケファロチン、ケファゾリン、ケフジニル、ケフェピム、ケフィキシム、ケフメノキシム、ケフォペラゾン、ケフォペラゾン−スルバクタム、ケフォタキシム、ケフォキシチン、ケフビロム、ケフポドキシム、ケフポドキシム−クラブラン酸、ケフドキシム−スバルクタム、ケフブロジル、ケフキノム、ケフタジジム、ケフチブチン、ケフチオフル、ケフトビプロル、ケフトリアクソン、ケフロキシム、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリシチン、コトリモキサゾール(トリムトプリム/スルファメトキサゾール)、デルババンシン、ダルフォプリスチン/キノプリスチン、ダプトマイシン、ジベカチン、ジクロキサシリン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エンロフロキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、フルクロキサシリン、フルコナゾール、フルシトシン、フォスフォマイシン、フシジン酸、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲンタマイシン、イミペネム、イトラコナゾール、カナマイシン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロラカルベフ、メシルナム(アムジノシリン)、メロペネム、メトロニダゾール、メジオシリン、メジオシリン−スルバクタム、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナリジクス酸、ネオマイシン、メチルミシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペフロキサシン、ペニシリンV、ピペラシリン、ピペラシリン−スルバクタム、ピペラシリン−タゾバクタム、リファンピシン、ロキシスロマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スルバクタム、スルファムトキサゾール、テイコプラミン、テラバンシン、テリスロマイシン、テモシリン、テトラシクリン(Tetracyklin)、チカルシリン、チカルシリン−クラブラン酸、チゲサイクリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、チロシン(Tylosin)、バンコマイシン、ビルギニアミシンおよびボリコナゾールが挙げられる。
本発明によれば、本発明の組成物に含有され得る、および/または、共投与され得る、薬学的に活性なさらなる成分/化合物の少なくとも1つは、抗ウイルス剤(これらに限定されないが、好ましくはヌクレオシド類似物(例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドキシウリジン、トルフルリジンおよびラバビリン)、フォスカーネット、アマンタジン、ペラミビル、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、アルファインターフェロンおよび他のインターフェロン、AZt、t−705、ザナミビル(Relenza(登録商標)およびオセルタミビル(Tamiflu(登録商標))))であり得る。他の抗ウイルス剤としては、インフルエンザウイルスワクチン(例えば、(Fluarix(登録商標))(Glaxo SmithKline)、FluMist(登録商標)(Medlmmune Vaccines)、Fluvirin(登録商標)(Chiron Corporation)、Flulaval(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Afluria(登録商標)(CSL Biotherapies Inc.)、Agriflu(登録商標)(Novartis)またはFluzone(登録商標)(Aventis Pasteur))が挙げられる。
いくつかの実施形態において、薬学的に活性な、さらなる成分/化合物は、少なくとも1つの薬剤を含み得る。用語「薬剤」は、生体の身体に導入または吸収されたときに通常の身体機能または細胞機能を変更する任意の物質を包含していることを意図されている。好適な薬剤(薬剤の、組み合わせおよび代替形態(例えば、代替的な塩の形態、遊離酸の形態、遊離塩基の形態、プロドラッグ、および水和物)が挙げられる)の非限定的な一部の例としては、鎮痛剤/解熱剤(例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナトリウムナプロキセン、ブプレノルフィン、プロポキシフェンヒドロクロリド、プロポキシフェンナプシレート、メペリジンヒドロクロリド、ヒドロモルホンヒドロクロリド、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン重酒石酸塩、ペンタゾシン、ヒドロコドン重酒石酸塩、レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、ナルブヒンヒドロクロリド、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタル、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、メトトリメプラジン、シナメドリンヒドロクロリドおよびメプロバメート);抗喘息薬(例えば、ケトチフェンおよびトラキサノクス);抗生物質(例えば、ネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリン、およびシプロフロキサシン);抗うつ剤(例えば、ネフォパム、オキシペルチン、ドキセピン、アモキサピン、トラゾドン、アミトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トラニルシプロミン、フルオキセチン、イミプラミン、パモ酸イミプラミン、イソカルボキサジド、トリミプラミンおよびプロトリプチリン);抗糖尿病薬(例えば、ビグアニドおよびスルホニル尿素誘導体);抗真菌剤(例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンフォテリシンB、ニスタチンおよびカンジシン);血圧降下剤(例えば、プロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、ニフェジピン、レセルピン、トリメタファン、フェノキシベンザミン、パルギリンヒドロクロリド、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチジン一硫酸塩、ミノキシジル、レシンナミン、ニトロプルシドナトリウム、ラウウォルフィアセルペンチン、アルセロキシロンおよびフェントラミン);抗炎症薬(例えば、(非ステロイド性)インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、(ステロイド性)コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコルト、デフラザコルト、セレコキシブ、レフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン);抗新生物薬(例えば、シクロフォスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ゲミシタビン、カルボプラチン、カルムスチン(BCNU)、メチル−CCNU、シスプラチン、エトポシド、カンプトセシンおよびその誘導体、フェネステリン、パクリタキセルおよびその誘導体、ドセタキセルおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ゴセレリン、レウプロリド、タモキシフェン、インターフェロンアルファ、レチノイン酸(ATRA)、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤およびピポサルファン);抗不安剤(例えば、ロラゼパム、ブスピロン、パラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼブ酸二カリウム、ジザゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、ヒドロキシジンヒドロクロリド、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノンおよびダントロレン);免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビンおよびFK506(タクロリムス));抗偏頭痛剤(例えば、エルゴタミン、プロパノロール、ムチン酸イソメテプテンおよびジクロルアルフェナゾン);鎮静剤/睡眠剤(例えば、バルビツール酸塩(例えば、ペントバルビタール、ペントバルビタールおよびセコバルビタール));およびベンゾジアザピン(例えば、フルラゼパムヒドロクロリド、トリアゾラムおよびミダゾラム);抗狭心症剤(例えば、ベータ−アドレナリン遮断薬;カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム));硝酸塩(例えば、ニトログリセリン、イソソルビドジニトラート、ペンテアリスリトールトテラニトラートおよびエルスリチルテトラニトラート);抗精神病剤(例えば、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、ロキサピンヒドロクロリド、チオリダジン、チオリダジンヒドロクロリド、チオチキセン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウムおよびプロクロルペラジン);抗躁病剤(例えば、炭酸リチウム);抗不整脈薬(例えば、ブレチリウムトシラート、エスモロール、ベラパミル、アミオダロン、エンカミド、ジゴキシン、ジギトキシン、メキシレチン、リン酸ジソピラミド、プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、酢酸フレカミド、トカミドおよびリドカイン);抗関節炎剤(例えば、フェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラニン、サルサラート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナメート、金チオリンゴ酸ナトリウム、ケトプロフェン、オーラノフィン、オーロチオグルコースおよびトルメチンナトリウム);抗痛風剤(例えば、コルキシンおよびアロプリノール);抗凝固剤(例えば、ヘパリン、得hパリンナトリウムおよびワルファリンナトリウム);血栓溶解剤(例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼおよびアルテプラーゼ);抗線維素溶解剤(例えば、アミノカプロン酸);血液流動剤(例えば、ペントキシフィリン);抗血小板剤(例えば、アスピリン);抗痙攣薬(例えば、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、フェニロイン、フェニロインナトリウム、クロナゼパム、ピリミドン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メフォバルビタール、メフェニロイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトニン、フェナセミド、セコバルビタールナトリウム、クロラゼブ酸二カリウムおよびトリメタジオン);抗パーキンソン剤(例えば、エトスクシミド);抗ヒスタミン剤/止痒剤(例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、シクロヘプタジンヒドロクロリド、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラジン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、メトジラジンおよび);カルシウム調節に有用な剤(例えば、カルシトニンおよび副甲状腺ホルモン);抗菌剤(例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、メトロニダゾールヒドロクロリド、硫酸ゲンタマイシン、リノマイシンヒドロクロリド、硫酸トブラマイシン、バンコマイシンヒドロクロリド、硫酸ポリミキシンB、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムおよびコリスチン硫酸);抗ウイルス剤(例えば、インターフェロン アルファ、ベータまたはガンマ、ジドブジン、アマンタジンヒドロクロリド、リバビリンおよびアシクロビル);抗微生物剤(例えば、セファロスポリン(例えば、セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロル、セファリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフロキシム アクセチル、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファレキシン、セファロチンナトリウム、セファレキシンヒドロクロリド一水和物、セファマンドールナファート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアクソンナトリウム、セファチジム、セファドロキシル、セフラジンおよびセフロキシムナトリウム);ペニシリン(例えば、アンピシリン、アモキシリン、ペニシリンGベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンGカリウム、ペニシリンVカリウム、ピペラシンナトリウム、オキサシリンナトリウム、バカンピシリンヒドロクロリド、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アズロシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、ペニシリンGプロカイン、メチシリンナトリウムおよびナフシリンナトリウム);マクロライド(例えば、アジスロイマイシン、クラリスロマイシンおよびエリスロマイシン(例えば、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシンラクトビオナート、ステアリン酸エリスロマイシンおよびエチルコハク酸エリスロマイシン));テトラサイクリン(例えば、テトラサイクリンヒドロクロリド、ドキシサイクリンヒクラートおよびミノサイクリンヒドロクロリド));抗感染薬(例えばGM−CSF);気管支拡張薬(例えば、交感神経模倣薬(例えば、エピネフリンヒドロクロリド、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、イソエタリンメシラート、イソエタリンヒドロクロリド、硫酸アルブテロール、アルブテロール、ビトルテロールメシラート、イソプロテロールヒドロクロリド、硫酸テルブタリン、重酒石酸エピネフリン、メタプロテレノール、エピネフリンおよび重酒石酸エピネフリン);抗コリン作用薬(例えば、イプラトロピウムブロミド);キサンチン(例えば、アミノフィリン、ジフィリン、硫酸メタプロテレノールおよびテオフィリン);マスト細胞安定化剤(例えば、クロモリンナトリウム);吸入コルチコステロイド(例えば、二プロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)および二プロピオン酸ベクロメタゾン一水和物;サルブタモール;イプラトロピウムブロミド;ブデソニド;サルメテロール;キシナフォアート;トリアムシノロン;ネドクロミルナトリウム;フルニソリド;プロピオン酸フルチカゾン);ステロイド化合物およびステロイドホルモン(例えば、アンドロゲン(例えば、ダナゾール、テストステロンシピオナート、フルオキシメステロン、エチルテストステロン、テストステロンエナテート、メチルテストステロン);エストロゲン(例えば、エストラジオール、エストロピペートおよび複合エストロゲン);プロゲスチン(例えば、酢酸メトキシプロゲステロンおよび酢酸ノルチンドロン);コルチコステロイド(例えば、トリアムシノロン、ベータメタゾン、リン酸ベータメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁物、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾン、リン酸プレドニゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、トリアムシノロンヘキサカトニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオナート、プレドニゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロンテブタート、酢酸プレドニゾン、リン酸プレドニゾンナトリウム、およびチオイドホルモン(例えば、レボチロキシンナトリウム));血糖降下剤(例えば、ヒトインスリン、精製ビーフインスリン、精製ブタインスリン、グルブリド、メトフォルミン、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミドおよびトラザミド);脂質低下剤(例えば、クロフィブラート、デキストロチロキシンナトリウム、プロブコール、プラバスチチン、アトロバスタチン、ロボスタチンおよびナイアシン);タンパク質(例えば、DNaseA、アルギナーゼ、スーパーオキシドジムスターゼおよびリパーゼ);核酸(例えば、アンチセンス核酸);赤血球産生刺激に有用な剤(例えば、エリスロポエチン);
本発明によれば、本発明の組成物に含有され得る、および/または、共投与され得る、少なくとも1つのさらなる活性な薬学的な成分/化合物は、特定の腫瘍疾患または癌疾患の処置のために使用される任意の標準的な療法(例えば、任意の化学療法、チェックポイント修飾因子、キナーゼ阻害剤など)から選択され得る。
本発明によれば、本発明の組成物に含有され得る、および/または、共投与され得る、少なくとも1つのさらなる活性な薬学的な成分/化合物は、アジュバントであり得る。特定の実施形態によれば、本発明の組成物は、アジュバントを含み得る。これに関連して、アジュバントは、自然免疫系の免疫応答(例えば非特異定な免疫応答)を惹起または増強させるために適した任意の化合物と理解され得る。言い換えると、本発明の組成物は、投与されたときに、必要に応じてそれに含まれているアジュバントによって、自然免疫応答を好ましく引き出す。
さらなる態様において、本発明はまた、本明細書に規定されるようなRNA含有組成物ならびに薬学的に許容可能な担体および/またはビヒクルを含んでいる薬学的組成物を提供する。好ましくは、薬学的組成物は、腫瘍内使用(好ましくは腫瘍組織への注入による)のために調製されている。本発明の薬学的組成物の注入可能な滅菌の形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤を用いて、当該分野に知られている手法にしたがって調合され得る。
本発明の組成物または本発明の薬学的組成物は、従来の針注入または針なしの注入によって腫瘍組織内に投与され得る。好ましい実施形態において、本発明の組成物または本発明の薬学的組成物は、ジェット式注射によって投与される。ジェット式注射は、本発明の組成物および必要に応じてさらなる好適な賦形剤を含んでいる液体が、オリフィスを通して押し出され、哺乳類の皮膚を貫通可能な高圧の超微細な液体流を生じる、針なしの注入法を指す。原理的には、液体流は、穴(これを通って液体流が標的組織(すなわち腫瘍組織)に押し込まれる)を、皮膚に形成する。本発明によれば、ジェット式注射は、本発明の組成物の腫瘍内使用のために使用され得る。
特に好ましい他の態様によれば、本発明の組成物または本発明の薬学的組成物は、ワクチンとして提供または使用され得る。典型的に、そのようなワクチンは、薬学的組成物について、以上に規定されている通りである。さらに、そのようなワクチンは、本明細書に規定されるような少なくとも1つのRNA、複数のRNAを含んでいる本発明の組成物を、典型的に含有している。好ましくは、少なくとも1つのRNAは、以上に規定されるような少なくとも1つの腫瘍抗原、または少なくとも1つの免疫賦活化因子をコードしている。本発明のワクチンはまた、本発明の薬学的組成物について本明細書に規定されるような、薬学的に許容可能な、担体、アジュバントおよび/またはビヒクルを含んでいる。本発明のワクチンに特に関連して、薬学的に許容可能な担体の選択範囲は、本発明のワクチンが投与される方法によって、原則として決定される。本発明のワクチンは、腫瘍組織内に局所的に投与され得る。
さらなる態様において、本発明は、以上に記載のようなRNA含有組成物もしくは以上に記載のような薬学的組成物、またはその成分、ならびに必要に応じて、当該成分の投与および用量に関する情報を有している技術的な指示書を含んでいる、キットまたはキットの一部に関する。
本発明は、本明細書に規定されるような、本発明のRNA含有組成物、または薬学的組成物、またはワクチン、またはキットもしくはキットの一部の、いくつかの用途および利用をさらに提供する。本発明の主な態様として、組成物または薬学的組成物またはキットもしくはキットの一部は、医薬として(すなわち腫瘍疾患またはがん疾患の処置のために)、使用され得る。これに関連して、処置は、腫瘍内使用(特に腫瘍組織内への注入)によって、好ましくなされる。他の態様によれば、本発明は、以上に記載のようなRNA含有組成物もしくは薬学的組成物、またはワクチン、またはキットもしくはキットの一部(これらは、腫瘍疾患またはがん疾患の処置のための腫瘍内使用(投与)を特に目的とする医薬の調製に使用される)の、第2の医療用途に関する。
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物または薬学的組成物もしくはワクチンを受ける対象は、癌の標準的な処置を受けている、または当該処置を受けた、癌または腫瘍を有している患者であり得る。好ましくは、患者は、標準的な処置を受けた後に、部分奏功に達している、または不変の疾患を有している。
これに関連して、以上に規定されるような、RNA含有組成物または薬学的組成物またはワクチンの腫瘍内使用は、異なる剤/薬学的に活性な成分/化合物の使用と組み合わせられることが特に好ましい。抗体(例えば、チェックポイント調節因子(例えば、抗CTL4、抗OX40、抗PD1または抗PD−L1))またはリガンド(例えば、CD40L)が、特に好ましい。
−RNAdjuvant(i.t.)+抗CTLA4(タンパク質として)(i.p./i.v.)
−RNAdjuvant(i.t.)+抗CTLA4(タンパク質として)(i.t.)
−RNAdjuvant(i.t.)+抗PD1(タンパク質として)(i.p./i.v.)
−RNAdjuvant(i.t.)+抗PD1(タンパク質として)(i.t.)
−RNAdjuvant(i.t.)+抗PD−L1(タンパク質として)(i.p./i.v.)
−RNAdjuvant(i.t.)+抗PD−L1(タンパク質として)(i.t.)
−RNAdjuvant(i.t.)+CD40L(i.t.)(タンパク質として、または核酸、好ましくはRNA、より好ましくはmRNAによってコードされている)
−RNAdjuvant(i.t.)+IL−12をコードしているmRNA+可溶性PD−1受容体をコードしているmRNA+抗CD73(i.p./i.v.)
−RNAdjuvant(i.t.)+IL−12をコードしているmRNA+可溶性PD−1受容体をコードしているmRNA+抗CD137(i.p./i.v.)
−RNadjuvant(i.t.)
(i.t.=腫瘍内、i.p.=腹腔内、i.v.=血管内=intravenous)
が、特に好ましい。
図1:IL−12をコードしているmRNA(IL−12 mRNA)または組換えIL−12タンパク質(rIL−12タンパク質)を用いた腫瘍内処理後の、E.G7−OVA腫瘍を有しているマウスの、生存率を示す。実験を実施例1に記載の通りに実施した。カプランマイヤー生存曲線が示されている。
方法:RNAの調製
1. DNAコンストラクトおよびRNAコンストラクトの調製
本実施例のために、表17に示したRNAをコードしているDNA配列を調製し、当該DNA配列を、続くRNAインビトロ転写反応に使用した。
上記の第1節に従って調製したそれぞれのDNAプラスミドを、T7ポリメラーゼを使用して、インビトロにて転写した。IL−12、NP,PpLuc、CD40Lおよび可溶性PD−1をコードしているコンストラクトのRNAインビトロ転写反応を、CAP類似物(m7GpppG)の存在下において、実行した。isRNA R2025を、CAP類似物を用いないで調整した。続いて、RNAを、Pure Messenger(登録商標)(CureVac、テュービンゲン、ドイツ;国際公開公報第2008/077592A1号)を使用して精製した。
ポリマー担体のカチオン性成分として、以下のカチオン性ペプチドを使用した:配列番号7に基づく(Cys−Arg12−CysまたはCR12C)。
プロタミンをmRNAに対して比率(1:2)(W/W)にて添加することによって、mRNA(R2650)をプロタミンと複合体化させた(アジュバント成分(免疫賦活成分))。10分間のインキュベート後に、抗原提供mRNAとして使用される遊離mRNAを、同量添加した。このワクチン調製物は、本明細書中において、(国際公開公報第2010037539に基づいて)R2651と名付けられる。ワクチンは、乳酸リンゲル液で投与した。
むき出しの(つまり、非調製の)PpLucmRNA(R2244,R491))、IL−12mRNA(R2763、R1328)、可溶性PD−1mRNA(R3971)、CD40LmRNA(R3571)を、乳酸リンゲル(RiLa)中で投与した。むき出しのmRNAおよびポリマー担体カーゴ複合体「RNAdjuvant」(R2391)の共調製物もまた、注入前に両方の成分を直接的に混合した後、乳酸リンゲル(RiLa)で投与した。
処置群あたり、5匹のメスのC57BL/6マウスに、106細胞のE.G7−OVA細胞を、最初の処置の5日前に接種した。5匹の処置群の各々に関して、確立した(約100mm3)、皮内に移植されたE.G7−OVA腫瘍を処置した。腫瘍に、MmIL−12(MmIL−12(GC))−sc−Flag)(R1328)をコードしているmRNAを16μg、または、0.5μgのMmIL−12タンパク質を、0、2、4、21、23、および25日目に、50μg(1μg/μl)で、処置した。コントロールとして、マウスに、無関係のmRNA(pPLuc)(R491)を処置した。
図1は、IL−12をコードしたmRNA(IL−12mRNA)を用いた腫瘍内処置が、コントロール群と比較して、生存マウスを有意に増加させたことを示す。さらに、生存マウスは、組換え体のIL−12タンパク質(rIL−12タンパク質)の腫瘍内適用よりも、多かった。
以下の表18に、実施例2のために使用したRNAコンストラクトを要約する。
図2に、IL−12をコードしたmRNA(R2763)およびRNAdjuvant(登録商標)(R2391)の組み合わせを用いた腫瘍内処置が、全てのコントロール群と比較して、腫瘍接種の21日後に、腫瘍体積の統計的に有意な減少という結果になったことを示す。
この実験の目的は、予め存在する免疫応答が、確立された腫瘍を抑え込むことができるか否か、を検証することである。この目的のために、マウスに、インフルエンザ核タンパク質(NP)をコードしているRNActive(プロタミンと複合体化したワクチン調製物)(R2651)を用いて最初のワクチン接種を行った。これによって、高レベルの抗NP CD8+ T細胞応答を誘導した。その後、CT26腫瘍細胞を接種し、続いて、NPをコードしているむき出しのRNA(R2650)を腫瘍内処置した。
を監視した。腫瘍体積は、以下の式に従って計算した:
図4に、予め存在する免疫性(当該免疫性を、このモデルにおいて、NPワクチン接種によって誘導した)が、NPをコードしているmRNAの腫瘍内適用を受けたマウスの平均生存期間(MST)を、バッファーのみを処置したマウスと比較して、増加させたことを示す(それぞれ、MST=28対MST=21)。
表22に、本実施例において用いられるときの処置を要約する。RNAdjuvantならびにIL−12および可溶性PD−1をコードしているmRNAコンストラクトを、腫瘍内に(i.t.)投与した。CT26腫瘍接種したマウスにおいて、生存率および腫瘍の成長の平均を解析した。
60匹のBalb/cマウスに、マウス1匹あたり1×106のCT26細胞(PBS100μlの容量)を、右側の腹に、実験の0日目に、皮内に接種した。8日目に、マウスを腫瘍の大きさに従って並び替えた。腫瘍の大きさに従って(腫瘍は、約40〜50mm3の大きさを有するだろう)、最初のワクチン接種を、8日目または9日目に行った。マウスに、上記の表に従って、mRNAおよびRNAdjuvantの種々の組み合わせをワクチン接種した。6回のワクチン接種を行った。腫瘍内注射のための体積は50μlであった。
図5Aに、IL−12をコードしているmRNAおよび可溶性PD−1をコードしているmRNAを含んでいる本発明の組成物がRNAdjuvantとの組み合わせにおいて(表22によると「A」群)、他の処置(表22によるとB〜D群)と比較して、平均腫瘍体積を大きく減少させたことを示す。さらに、図5Bに、IL−12をコードしているmRNAおよび可溶性PD−1をコードしているmRNAを含んでいる本発明の組成物がRNAdjuvantとの組み合わせにおいて(表22によると「A」群)、他の処置(表22によるとB〜D群)と比較して、腫瘍接種したマウスの生存を大きく増加させたことを示す。
表23に、本実施例において用いられるときの処置を要約する。RNAdjuvantならびにIL−12および可溶性PD−1をコードしているmRNAコンストラクト(これらを、腫瘍内に(i.t.)投与した)に加えて、抗CD73抗体(BioXCell)を、イントラペリトレラリー(intraperitoreally)(i.p.)共投与した。CT26腫瘍を接種したマウスにおいて、生存率を解析した。
先の実施例に従って、腫瘍接種を実行した(実施例4を参照のこと)。表23に示した指示計画に従って、マウスに注射した。実験の結果を図6に示した。
図6に、抗CD73抗体のi.p.投与と組み合わせて、IL−12をコードしているmRNA(R2763)、sol−PD−1をコードしているmRNA(R3971)およびRNAdjuvant(登録商標)(R2391)を用いた腫瘍内処置(表23によると「A」群)が、抗CD73抗体のみを受けたコントロール群(表23によると「C」群)と比較して、生存マウスの統計的に有意な増加という結果になったこと、ならびに、IL−12+RNAdjuvant+可溶性PD−1およびコントロール抗体(ラットIgG2a、BiOXCell)を用いた処置(表23によると「B」群)と比較して、生存率の増加という結果になったこと、を示す。
表24に、本実施例において用いられるときの処置を要約する。RNAdjuvantならびにIL−12および可溶性PD−1をコードしているmRNAコンストラクト(これらを、腫瘍内に(i.t.)投与した)に加えて、抗CD137抗体(BioXCell)を、イントラペリトレラリー(intraperitoreally)(i.p.)共投与した。CT26腫瘍を接種したマウスにおいて、生存率を解析した。
先の実施例に従って、腫瘍接種を実行した(実施例4を参照のこと)。表24に示した指示計画に従って、マウスに注射した。実験の結果を図7に示した。
図7に、抗CD−137抗体のi.p.投与と組み合わせて、IL−12(R2763)sol−PD−1(R3971)をコードしているmRNAおよびRNAdjuvant(登録商標)(R2391)を用いた腫瘍内処置(表24によると「A」群)が、抗体抗CD−137のみを受けたコントロール群(表24によると「C」群)と比較して、生存マウスの有意な増加という結果になったこと、ならびに、IL−12+RNAdjuvant+可溶性PD−1およびコントロール抗体(ラットIgG2a、BiOXCell)を用いた処置(表24によると「B」群)と比較して、生存率の増加という結果になったこと、を示す。
表25に、本実施例において用いられるときの処置を要約する。RNAdjuvant(当該RNAdjuvantを(i.t.)投与した)に加えて、チェックポイント阻害剤抗PD−1(BioXCell)を、i.p.投与した。CT26腫瘍を接種したマウスにおいて、生存率を解析した。
先の実施例に従って、腫瘍接種を実行した(実施例4を参照のこと)。表25に示した指示計画に従って、マウスに注射した。実験の結果を図8に示した。
図8に、抗PD−1抗体のi.p.投与と組み合わせて、RNAdjuvant(登録商標)(R2391)を用いた腫瘍内(i.t.)処置(表25によると「C」群)が、チェックポイント阻害剤抗PD−1抗体のみを受けた関連したコントロール群(表25によると「D」群)と比較して、生存マウスの増加という結果になったこと、ならびに、RNAdjuvantおよびコントロール抗体(抗ハムスターIgG、BioXCell)を用いた処置(表25によると「B」群)と比較して、生存率の増加という結果になったこと、を示す。
表26に、本実施例において用いられるときの処置を要約する。RNAdjuvantならびにIL−12およびマウスCD40リガンド(CD40L)をコードしているmRNAコンストラクトを腫瘍内(i.t.)投与した。CT26腫瘍を接種したマウスにおいて、生存率を解析した。
先の実施例に従って、腫瘍接種を実行した(実施例4を参照のこと)。表26に示した指示計画に従って、マウスに注射した。実験の結果を図9に示した。
図9は、IL−12をコードしているmRNAおよびCD40LをコードしているmRNAを含んでいる本発明の組成物が、RNAdjuvantとの組み合わせにおいて(表26によると「A」群)、他の処置(表26によるとB〜C群)と比較して、腫瘍接種の平均生存マウスを大きく増加させたことを示す。
Claims (42)
- 少なくとも一つのコーディングRNAを含んでいる、腫瘍および/または癌疾患の処置または予防に使用するための、RNA含有組成物であって、
上記コーディングRNAは、少なくとも1つのサイトカイン、または、その断片もしくはバリアントをコードしている、少なくとも1つのコーディング領域を含んでおり、
上記サイトカインは、インターロイキン−12(IL−12)であり、
上記断片またはバリアントは、天然の全長タンパク質と比較して、同じ生物学的機能を有しており、
上記少なくとも1つのコーディングRNAは、mRNAであり、
上記RNA含有組成物は、腫瘍内に投与されるものであって、CTLA4阻害因子とPD−1経路阻害因子とから選ばれたチェックポイント調節因子を受けた、または、受けている患者に投与されるものである、RNA含有組成物。 - 上記チェックポイント調節因子は、抗CTLA4抗体、抗PD−1抗体、または、抗PD−L1抗体である、請求項1に記載のRNA含有組成物。
- 上記RNA含有組成物は、腫瘍組織内への注射によって投与されるものである、請求項1または2に記載のRNA含有組成物。
- 上記RNA含有組成物は、コーディングRNAおよびノンコーディングRNAからなる群から選択される更なるRNAを少なくとも一つ含んでいる、請求項1〜3の何れか1項に記載のRNA含有組成物。
- 上記コーディングRNAは、少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコード領域を含んだものである、請求項4に記載のRNA含有組成物。
- 上記コーディングRNAは、mRNA、ウイルスRNA、レトロウイルスRNA、およびレプリコンRNAからなる群から選択されるものである、請求項5に記載のRNA含有組成物。
- 上記コーディングRNAは、mRNAである、請求項1〜6の何れか1項に記載のRNA含有組成物。
- 上記少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質は、サイトカイン、ケモカイン、自殺遺伝子産物、免疫原性のタンパク質もしくはペプチド、アポトーシス誘導因子、血管新生阻害因子、ヒートショックタンパク質、腫瘍抗原、β−カテニン阻害因子、STING経路の活性化因子、チェックポイント調節因子、自然免疫活性化因子、抗体、ドミナント・ネガティブ受容体およびデコイ受容体、骨髄由来のサプレッサ細胞(MDSCs)の阻害因子、IDO経路阻害因子、ならびに、アポトーシスの阻害因子に結合するタンパク質もしくはペプチド、からなる群から選択されるものであるか、または当該群に由来するものである、請求項5〜7の何れか1項に記載のRNA含有組成物。
- 上記サイトカインは、インターロイキンである、請求項8に記載のRNA含有組成物。
- 上記サイトカインは、以下の一覧から選ばれるものである、請求項9に記載のRNA含有組成物:
IL−1α、IL−1β、IL−1ra、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−13、IL14、IL−15、IL−16、IL−17A、IL−17B、IL−17C、IL−17D、IL−17E、IL−17F、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−25、IL−26、IL−27、IL−28A/B、IL−29、IL−30、IL−31、IL−32、IL−33、IL−35。 - 上記サイトカインは、TNFファミリーのメンバーである、請求項8に記載のRNA含有組成物。
- 上記サイトカインは、以下の一覧から選ばれるものである、請求項11に記載のRNA含有組成物:
TNF、TNFα、LTα、LTβ、LIGHT、TWEAK、APRIL、BAFF、TL1A、GITRL、OX40L、CD40L、FASL、CD27L、CD30L、4−1BBL、TRAIL、RANKリガンド。 - 上記サイトカインは、以下の一覧から選ばれるものである、請求項8に記載のRNA含有組成物:
FLT3リガンド、G−CSF、GM−CSF、IFNα/β/ω、IFNγ、LIF、M−CSF、MIF、OSM、幹細胞因子、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TSLPリガンド。 - 上記ケモカインは、以下の一覧から選ばれるものである、請求項8に記載のRNA含有組成物:
CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9/10、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、XCL1、XCL2、CX3CL1。 - 上記自殺遺伝子産物は、自殺酵素である、請求項8に記載のRNA含有組成物。
- 上記自殺遺伝子産物は、ヌクレオチド代謝酵素である、請求項15に記載のRNA含有組成物。
- 上記ヌクレオチド代謝酵素は、以下の一覧から選ばれるものである、請求項16に記載のRNA含有組成物:
チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、デオキシヌクレオシドキナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ。 - 上記ヌクレオチド代謝酵素は、以下の一覧から選ばれるものである、請求項17に記載のRNA含有組成物:
単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ、細菌のシトシンデアミナーゼまたは酵母のシトシンデアミナーゼ、キイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)のデオキシヌクレオシドキナーゼ、哺乳類のデオキシシチジンキナーゼ、細菌のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ。 - 上記少なくとも一つのRNAは、少なくとも一つのコネキシン、および、少なくとも一つの自殺遺伝子産物をコードしているものである、請求項8、15〜18の何れか1項に記載のRNA含有組成物。
- 上記RNA含有組成物は、少なくとも一つの自殺遺伝子産物をコードしている少なくとも一つのRNAを含んでおり、
上記RNA含有組成物は、少なくとも一つのコネキシンをコードしているさらなるRNA、および/または、コネキシンファミリーのタンパク質または当該タンパク質の一部もしくは断片、と組み合わせて使用される、請求項8、15〜18の何れか1項に記載のRNA含有組成物。 - 上記免疫原性のタンパク質またはペプチドは、病原体のタンパク質またはペプチドである、請求項8に記載のRNA含有組成物。
- 上記免疫原性のタンパク質またはペプチドは、ウイルスまたは細菌である病原体のタンパク質またはペプチドである、請求項21に記載のRNA含有組成物。
- 上記免疫原性のタンパク質またはペプチドは、以下の一覧の、一つのウイルスまたは細菌の、少なくとも一つのタンパク質またはペプチドである、請求項21または22に記載のRNA含有組成物:
A型もしくはB型インフルエンザウイルスまたは任意の他のオルトミクソウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、セムリキ森林もしくは風疹ウイルス(rubeolavirus)、風疹ウイルス(rubella virus)、コロナウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、レオウイルス、ヘパドナウイルス、パポウイルス(papovirus)、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ワクシニアウイルス、細菌のクラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、フラビウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、カリシウイルス、フィロウイルス、ボルナウイルス、ブニヤウイルス、アレナウイルス、レトロウイルス、パルボウイルス。 - 上記免疫原性のタンパク質またはペプチドは、以下の一覧の、一つのウイルスまたは細菌の、少なくとも一つのタンパク質またはペプチドである、請求項23に記載のRNA含有組成物:
C型インフルエンザ、ライノウイルス、A型肝炎ウイルス、アルファウイルス、ルビウイルス、シンドビス、サブタイプHCV−229E、HCV−OC43、狂犬病ウイルス、ムンプスウイルス、A群、B群、またはC群ロタウイルス、B型肝炎ウイルス、任意のセロタイプのヒトパピローマウイルス、1型〜47型アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス1、2、または3、CMVpp65、1型〜4型のデングウイルス、エボラウイルス、リフトバレー熱ウイルス、リンパ球性脈絡骨髄膜炎ウイルスまたは出血熱ウイルス、HIV。 - 上記免疫原性のペプチドまたはタンパク質は、インフルエンザ核タンパク質に由来するものである、請求項21〜24の何れか1項に記載のRNA含有組成物。
- 上記アポトーシス誘導因子は、Bcl−2ファミリー、腫瘍抑制タンパク質p53、膜貫通型細胞死受容体のリガンド、アポトーシス促進性(pro-apoptic)受容体アゴニスト、および、ベクリン−1からなる群から選ばれるものである、請求項8に記載のRNA含有組成物。
- 上記アポトーシス誘導因子は、TNF受容体遺伝子スーパーファミリーのリガンドである、請求項26に記載のRNA含有組成物。
- 上記アポトーシス誘導因子は、以下の一覧から選ばれるものである、請求項8、26または27に記載のRNA含有組成物:
Bcl−10、Bax、Bak、Bid、Bad、Bim、Bik、Blk、シトクロムc,カスパーゼ、デスドメイン、TNFα、Apo2L/TRAIL、DR4および/またはDR5のアゴニスト、Apo3L、DR4アゴニスト抗体、DR5アゴニスト抗体、タンパク質キナーゼR(PKR)、グランザイムB。 - 上記アポトーシス誘導因子は、以下の一覧から選ばれるものである、請求項28に記載のRNA含有組成物:
カスパーゼ3、カスパーゼ6、カスパーゼ7、カスパーゼ8、カスパーゼ9、Fas、FasL。 - 上記血管新生阻害因子は、以下の一覧から選ばれるものである、請求項8に記載のRNA含有組成物:
IFN−α、IFN−β、IFN−γ、CXCL9、CXCL10、IL−12、PF−4、TNF−α、sFLT−1、FLK−1、アンジオスタチン、エンドスタチン、バソスタチン、カンスタチン(Canstatin)、タムスタチン、16kDプロラシン(prolacin)断片、TIMP−1、TIMP−2、TIMP−3、TSP−1、TSP−2、マスピン、PEX、sTie1、sTie2、アンジオポエチン−1、アンジオポエチン−2、抗VEGFR2抗体、抗VEGF抗体および抗VEGFR1抗体。 - 上記ヒートショックタンパク質は、以下の一覧から選ばれるものである、請求項8に記載のRNA含有組成物:
HSP27、HSP47、HSP60、HSP70、HSC70、GRP78、HSP90、HSP110、GRP94、GRP170、PDI/PDIA、CRT/CALR。 - 上記腫瘍抗原は、以下の一覧から選ばれるものである、請求項8に記載のRNA含有組成物:
1A01_HLA−A/m;1A02;5T4;ACRBP;AFP;AKAP4;アルファ−アクチン−_4/m;アルファ−メチルアシル−コエンザイム_A_ラセマーゼ;ANDR;ART−4;ARTC1/m;AURKB;B2MG;B3GN5;B4GN1;B7H4;BAGE−1;BASI;BCL−2;bcr/abl;ベータ−カテニン/m;BING−4;BIRC7;BRCA1/m;BY55;カルレチクリン;CAMEL;CASPA;カスパーゼ_8;カテプシン_B;カテプシン_L;CD1A;CD1B;CD1C;CD1D;CD1E;CD20;CD22;CD276;CD33;CD3E;CD3Z;CD4;CD44_アイソフォーム_1;CD44_アイソフォーム_6;CD52;CD55;CD56;CD80;CD86;CD8A;CDC27/m;CDE30;CDK4/m;CDKN2A/m;CEA;CEAM6;CH3L2;CLCA2;CML28;CML66;COA−1/m;コアクトシン(coactosin)様タンパク質;コラーゲン_XXIII;COX−2;CP1B1;CSAG2;CT−_9/BRD6;CT45A1;CT55;CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1A;CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1B;CTCFL;Cten;サイクリン_B1;サイクリン_D1;cyp−B;DAM−10;DEP1A;E7;EF1A2;EFTUD2/m;EGFR;EGLN3;ELF2/m;EMMPRIN;EpCam;EphA2;EphA3;ErbB3;ERBB4;ERG;ETV6;EWS;EZH2;FABP7;FCGR3A_バージョン_1;FCGR3A_バージョン_2;FGF5;FGFR2;フィブロネクチン;FOS;FOXP3;FUT1;G250;GAGE−1;GAGE−2;GAGE−3;GAGE−4;GAGE−5;GAGE−6;GAGE7b;GAGE−8_(GAGE−2D);GASR;GnT−V;GPC3;GPNMB/m;GRM3;HAGE;ヘプシン;Her2/neu;HLA−A2/m;ホメオボックス_NKX3.1;HOM−TES−85;HPG1;HS71A;HS71B;HST−2;hTERT;iCE;IF2B3;IL−10;IL−13Ra2;IL2−RA;IL2−RB;IL2−RG;IL−5;IMP3;ITA5;ITB1;ITB6;カリクレイン−2;カリクレイン−4;KI20A;KIAA0205;KIF2C;KK−LC−1;LDLR;LGMN;LIRB2;LY6K;MAGA5;MAGA8;MAGAB;MAGE−_B1;MAGE−_E1;MAGE−A1;MAGE−A10;MAGE−A12;MAGE−A2;MAGE−A3;MAGE−A4;MAGE−A6;MAGE−A9;MAGE−B10;MAGE−B16;MAGE−B17;MAGE−B2;MAGE−B3;MAGE−B4;MAGE−B5;MAGE−B6;MAGE−C1;MAGE−C2;MAGE−C3;MAGE−D1;MAGE−D2;MAGE−D4;MAGE−E1_(MAGE1);MAGE−E2;MAGE−F1;MAGE−H1;MAGEL2;マンマグロビン_A;MART−1/メラン−A;MART−2;MC1_R;M−CSF;メソテリン;MITF;MMP1_1;MMP7;MUC−1;MUM−1/m;MUM−2/m;MYO1A;MYO1B;MYO1C;MYO1D;MYO1E;MYO1F;MYO1G;MYO1H;NA17;NA88−A;Neo−PAP;NFYC/m;NGEP;N−myc;NPM;NRCAM;NSE;NUF2;NY−ESO−1;OA1;OGT;OS−9;オステオカルシン;オステオポンチン;p53;PAGE−4;PAI−1;PAI−2;PAP;PATE;PAX3;PAX5;PD1L1;PDCD1;PDEF;PECA1;PGCB;PGFRB;Pim−1_−キナーゼ;Pin−1;PLAC1;PMEL;PML;POTE;POTEF;PRAME;PRDX5/m;PRM2;プロステイン;プロテイナーゼ−3;PSA;PSB9;PSCA;PSGR;PSM;PTPRC;RAB8A;RAGE−1;RARA;RASH;RASK;RASN;RGS5;RHAMM/CD168;RHOC;RSSA;RU1;RU2;RUNX1;S−100;SAGE;SART−_1;SART−2;SART−3;SEPR;SERPINB5;SIA7F;SIA8A;SIAT9;SIRT2/m;SOX10;SP17;SPNXA;SPXN3;SSX−1;SSX−2;SSX3;SSX−4;ST1A1;STAG2;STAMP−1;STEAP−1;サバイビン;サバイビン−2B;SYCP1;SYT−SSX−1;SYT−SSX−2;TARP;TCRg;TF2AA;TGFbeta1;TGFR2;TGM−4;TIE2;TKTL1;TPI/m;TRGV11;TRGV9;TRPC1;TRP−p8;TSG10;TSPY1;TVC_(TRGV3);TX101;チロシナーゼ;TYRP1;TYRP2;UPA;VEGFR1;WT1;XAGE1。 - 上記β−カテニン阻害因子は、以下の一覧から選ばれるものである、請求項8に記載のRNA含有組成物:
TAT−NLS−BLBD−6、アキシン−1、TCF−4、GSK−3b、DKK−1、Dvl−1。 - 上記STING(インターフェロン遺伝子の刺激因子)経路の活性化因子は、STING経路の活性化タンパク質または恒常的活性型タンパク質である、請求項8に記載のRNA含有組成物。
- 上記STING(インターフェロン遺伝子の刺激因子)経路の活性化因子は、DDX41、STING、cGAS、IRF3、TBK1またはSTAT6の活性化タンパク質または恒常的活性型タンパク質である、請求項34に記載のRNA含有組成物。
- 上記チェックポイント調節因子は、以下のものの調節因子である、請求項8に記載のRNA含有組成物:
B7−1/CD80、B7−2/CD86、B7−H1/PD−L1、B7−H2、B7−H3、B7−H4、B7−H6、B7−H7/HHLA2、BTLA、CD28、CD28H/IGPR−1、CTLA−4、ICOS、PD−1、PD−L2/B7−DC、PDCD6、VISTA/B7−H5/PD−1H、BTN1A1/ブチロフィリン、BTN2A1、BTN2A2/ブチロフィリン2A2、BTN3A1/2、BTN3A2、BTN3A3、BTNL2/ブチロフィリン−様2、BTNL3、BTNL4、BTNL6、BTNL8、BTNL9、BTNL10、CD277/BTN3A1、LAIR1、LAIR2、CD96、CD155/PVR、CRTAM、DNAM−1/CD226、ネクチン−2/CD112、ネクチン−3、TIGIT、LILRA3/CD85e、LILRA4/CD85g/ILT7、LILRB1/CD85j/ILT2、LILRB2/CD85d/ILT4、LILRB3/CD85a/ILT5、LILRB4/CD85k/ILT3、4−1BB/TNFRSF9/CD137、4−1BBリガンド/TNFSF9、BAFF/BLyS/TNFSF13B、BAFF R/TNFRSF13C、CD27/TNFRSF7、CD27リガンド/TNFSF7、CD30/TNFRSF8、CD30リガンド/TNFSF8、CD40/TNFRSF5、CD40リガンド/TNFSF5、DR3/TNFRSF25、GITR/TNFRSF18、GITRリガンド/TNFSF18、HVEM/TNFRSF14、LIGHT/TNFSF14、リンホトキシン−アルファ/TNF−ベータ、OX40/TNFRSF4、OX40リガンド/TNFSF4、RELT/TNFRSF19L、TACI/TNFRSF13B、TL1A/TNFSF15、TNF−アルファ、TNF RII/TNFRSF1B、2B4/CD244/SLAMF4、BLAME/SLAMF8、CD2、CD2F−10/SLAMF9、CD48/SLAMF2、CD58/LFA−3、CD84/SLAMF5、CD229/SLAMF3、CRACC/SLAMF7、NTB−A/SLAMF6、SLAM/CD150、TIM−1/KIM−1/HAVCR、TIM−3、TIM−4、CD7、CD96、CD160、CD200、CD300a/LMIR1、CRTAM、DAP12、デクチン−1/CLEC7A、DPPIV/CD26、EphB6、インテグリンアルファ4ベータ1、インテグリンアルファ4ベータ7/LPAM−1、LAG−3、TIM−1/KIM−1/HAVCR、TIM−4、TSLP R、または、これらの任意の組み合わせ。 - 上記チェックポイント調節因子は、アゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、ドミナント・ネガティブ受容体、デコイ受容体、およびリガンドからなる群から選択されるものである、請求項8または36に記載のRNA含有組成物。
- 上記アンタゴニスト抗体は、PD−1、PD−L1またはCTLA−4に対するものである、請求項37に記載のRNA含有組成物。
- 上記アゴニスト抗体は、OX−40に対するものである、請求項37に記載のRNA含有組成物。
- 上記デコイ受容体は、可溶性PD−1受容体である、請求項37に記載のRNA含有組成物。
- 上記抗体は、アゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または中和抗体である、請求項8に記載のRNA含有組成物。
- 上記抗体は、腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に対するものである、請求項8または41に記載のRNA含有組成物。
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