JP6904966B2 - 血液サンプル中の分析対象物を検出するための、方法、組成物およびチップ - Google Patents
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Description
本発明は、血液サンプルに含まれる、グルコース等の分析対象物を検出するために使用される、方法、組成物およびチップに関する。
従来から、血液サンプル中に含まれる分析対象物（例えば、グルコース）を電気化学的手段（電極法）や光学的手段（比色法）により測定する技術が知られている。
例えば、特許文献１には、試料を点着する側の面の細孔の大きさが、発色を検出する側の面の細孔の大きさよりも大きい異方性膜から構成される、血液中のグルコース等を測定するための乾式分析要素に関する発明が記載されている。
特許文献１に記載の発明では、試料を点着する側の面に径の大きい孔を有し、発色を検出する側の面に径の小さい孔を有する異方性膜を用いている。これにより、血液に由来する成分のうち、赤血球のようなサイズの大きい成分は、異方性膜の発色を検出する側まで到達できずに濾別される。このため、特許文献１に記載の発明では、赤血球のようなサイズの大きい成分の非存在下で発色反応が行われる。しかしながら、かような異方性膜を用いた場合、試料に由来する成分や夾雑物等によって細孔が目詰まりを起こす可能性があり、これによって測定精度に影響を及ぼし得る。また、かような血液サンプルに由来する成分の分画を必要とする手法では、測定の迅速さの観点から十分でない場合がある。
一方で、血液サンプルに由来する成分の分画をせずに光学的手段により分析対象物の測定を行うとベースラインが高くなり（すなわち、ノイズが強くなり）、高精度での測定が困難となることが知られている。
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、血液サンプルに由来する成分の分画を必要とせずに、分析対象物を高精度に検出し得る手段を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った。その結果、屈折率調整剤を用いて赤血球と赤血球外液との屈折率差を減少させた分析サンプルを分析対象物の検出に供することにより、上記課題を解決し得ることを見出し、本発明の完成に至った。
本発明の第１の側面は、血液サンプル中の分析対象物を検出する方法であって、
（１）前記血液サンプルを準備すること、
（２）屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させることにより、赤血球と赤血球外液との屈折率差を減少させた分析サンプルを得ること、ならびに
（３）前記分析サンプルを用いて、前記分析対象物を検出すること、
を含む、方法に関する。
（１）前記血液サンプルを準備すること、
（２）屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させることにより、赤血球と赤血球外液との屈折率差を減少させた分析サンプルを得ること、ならびに
（３）前記分析サンプルを用いて、前記分析対象物を検出すること、
を含む、方法に関する。
本発明の第２の側面は、血液サンプル中の分析対象物を検出するための組成物であって、発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む、組成物に関する。
本発明の第３の側面は、血液サンプル中の分析対象物の検出用チップであって、発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む反応部を有する、チップに関する。
本発明の第１の側面は、血液サンプル中の分析対象物を検出する方法であって、
（１）前記血液サンプルを準備すること、
（２）屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させることにより、赤血球と赤血球外液との屈折率差を減少させた分析サンプルを得ること、ならびに
（３）前記分析サンプルを用いて、前記分析対象物を検出すること、
を含む、方法に関する。
（１）前記血液サンプルを準備すること、
（２）屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させることにより、赤血球と赤血球外液との屈折率差を減少させた分析サンプルを得ること、ならびに
（３）前記分析サンプルを用いて、前記分析対象物を検出すること、
を含む、方法に関する。
本発明の第２の側面は、血液サンプル中の分析対象物を検出するための組成物であって、発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む、組成物に関する。
本発明の第３の側面は、血液サンプル中の分析対象物の検出用チップであって、発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む反応部を有する、チップに関する。
本明細書において、上記の本発明のある側面についての記載は、他の側面に相互に適宜改変されて適用され得る。
本発明によれば、血液成分の分画を必要とせずに、分析対象物を高精度に検出し得る。本発明者らは、血液サンプルに由来する成分の分画をせずに光学的手段により分析対象物の測定を行った場合にベースラインが高くなる原因を種々検討した。血液サンプルに由来する成分の分画をせずに光学的手段により分析対象物の測定を行うと、赤血球と赤血球外液（すなわち、サンプル中に存在する赤血球以外の成分）との間の屈折率差により光の散乱が起こり、散乱光に由来するベースラインが高くなって測定精度を低下させることを見出した。かような問題に対し、本発明者らは、赤血球と赤血球外液との屈折率差を小さくする化合物を赤血球外液に溶解させることで、分析対象物の測定精度が向上することを、さらに見出した。例えば、浸透圧が高く、且つ、化合物が血液に溶解した際の屈折率も大きい化合物（例えば、実施例におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３など）を血液サンプルに溶解させてから分析対象物の測定を行うことで、浸透圧による収縮で上昇した赤血球自体の屈折率と、赤血球外液の屈折率とがバランスされ、これによって光の散乱が抑制されると考えられる。一方、浸透圧が赤血球と近く、且つ、化合物が血液に溶解した際の屈折率が上記化合物ほどは高くない化合物であっても（例えば、実施例におけるスクラロースなど）血液サンプルに溶解させてから分析対象物の測定を行うことで、浸透圧による赤血球の収縮は抑制しつつ赤血球外液の屈折率を血球内部の屈折率に近づけることにより赤血球／赤血球外液の屈折率差が減少し、結果として光の散乱が抑制されると考えられる。なお、上記メカニズムは推測であり、本発明の技術的範囲を制限するものではない。
以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。また、図面の寸法比率は、説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。
本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％ＲＨの条件で行う。
＜血液サンプル中の分析対象物検出方法＞
本発明の一側面は、血液サンプル中の分析対象物を検出する方法であって、
（１）前記血液サンプルを準備すること、
（２）屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させることにより、赤血球と赤血球外液との屈折率差を減少させた分析サンプルを得ること、ならびに
（３）前記分析サンプルを用いて、前記分析対象物を検出すること、
を含む、方法に関する。本発明の一側面にかかる方法では、赤血球を含む血液サンプルが使用される。本発明の一側面にかかる方法によると、かような赤血球を含むサンプルであっても、血液成分の分画を必要とせずに、分析対象物を高精度に検出し得る。
本発明の一側面は、血液サンプル中の分析対象物を検出する方法であって、
（１）前記血液サンプルを準備すること、
（２）屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させることにより、赤血球と赤血球外液との屈折率差を減少させた分析サンプルを得ること、ならびに
（３）前記分析サンプルを用いて、前記分析対象物を検出すること、
を含む、方法に関する。本発明の一側面にかかる方法では、赤血球を含む血液サンプルが使用される。本発明の一側面にかかる方法によると、かような赤血球を含むサンプルであっても、血液成分の分画を必要とせずに、分析対象物を高精度に検出し得る。
血液サンプルはヒト、または非ヒト動物に由来するものであってもよい。非ヒト動物としては、マウス、ラット、ハムスター等の実験動物；イヌ、ネコ、ウサギ等のペット；ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ニワトリ等の家畜類や家禽類が例示できるがこれらに限定されない。好ましくは、血液サンプルはヒトに由来する。好ましくは、血液サンプルは全血である。
本明細書における「屈折率調整剤」は、血液に溶解させることで赤血球と赤血球外液との屈折率差を減少させることができるものであれば特に制限されない。なお、「赤血球外液」とは、赤血球以外の血液サンプル由来成分、屈折率調整剤、および任意に用いられ得る発色試薬等のその他の試薬を含む液をいう。
赤血球と赤血球外液との屈折率差が減少したことは、分析サンプルの長波長領域（例えば、７００ｎｍ〜９５０ｎｍ）での透過率が、血液サンプルよりも高いことを指標として確認することができる。ある実施形態では、分析サンプルが、透過率５０％以上である波長を７００ｎｍ〜９５０ｎｍの範囲内に有するように、屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させる。すなわち、当該実施形態では、
（１）血液サンプルを準備すること、
（２）屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させて、透過率５０％以上である波長を７００ｎｍ〜９５０ｎｍの範囲内に有する分析サンプルを調製すること、ならびに
（３）前記分析サンプルを用いて、前記分析対象物を検出すること、
を含む、血液サンプル中の分析対象物を検出する方法が提供される。
（１）血液サンプルを準備すること、
（２）屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させて、透過率５０％以上である波長を７００ｎｍ〜９５０ｎｍの範囲内に有する分析サンプルを調製すること、ならびに
（３）前記分析サンプルを用いて、前記分析対象物を検出すること、
を含む、血液サンプル中の分析対象物を検出する方法が提供される。
好ましい一実施形態では、屈折率調整剤を溶解させた後の血液サンプル（すなわち、分析サンプル）は、透過率６０％以上である波長を７００ｎｍ〜９５０ｎｍの範囲内に有する。より好ましい一実施形態では、透過率６５％以上である波長を７００ｎｍ〜９５０ｎｍの範囲内に有する。さらに好ましい一実施形態では、透過率７０％以上である波長を７００ｎｍ〜９５０ｎｍの範囲内に有する。
なお、本明細書において、血液サンプルや分析サンプルの「透過率」および「吸光度」は光路長５０μｍで測定される値であり、例えば実施例＜スペクトル解析＞に記載される方法にて求めることができる。上記の透過率（Ｔ（％））の測定方法の一具体例として、実施例に記載される検出用チップを用いて、ヘマトクリット値４０の血液を点着してから５秒以降３０秒以前の吸光度（Ａｂｓ）から下記式によって換算することで求めることができる。ある実施形態では、下記式の吸光度（Ａｂｓ）は、８１０ｎｍにおける吸光度（Ａｂｓ）である。
なお、本発明の一側面に係る方法が実施例に記載される検出用チップを用いた手法に限定されるものでは無い。例えば、光路長１０ｍｍのセルを用いて分析した場合は、ランベルト・ベールの法則に従い、測定セル内に存在する血液サンプル中の分析対象物の濃度を考慮した補正を行って求めた吸光度から、「透過率（％）」を求めても良い。
一実施形態では、屈折率調整剤を溶解させた後の血液サンプル（すなわち、分析サンプル）は、８００ｎｍ〜９５０ｎｍの波長範囲内における透過率が５０％以上であり、より好ましくは８００ｎｍ〜９００ｎｍの波長範囲内における透過率が６０％以上であり、さらに好ましくは７５０ｎｍ〜９００ｎｍの波長範囲内における透過率が６５％を超え、さらに好ましくは８００ｎｍ〜９００ｎｍの波長範囲内における透過率が７０％以上であり、特に好ましくは７５０ｎｍ〜９００ｎｍの波長範囲内における透過率が７０％以上である。
一実施形態では、７５０ｎｍ〜８５０ｎｍの波長領域において、分析サンプルの透過率は、血液サンプルの透過率よりも高い。より好ましい別の実施形態では、６５０ｎｍ〜９００ｎｍの波長領域において、分析サンプルの透過率は、血液サンプルの透過率よりも高い。さらに好ましい別の実施形態では、６００ｎｍ〜９５０ｎｍの波長領域において、分析サンプルの透過率は、血液サンプルの透過率よりも高い。
一実施形態では、屈折率調整剤として、下記の発色試薬の吸収ピーク波長での透過率が高いものが採用される。すなわち、発色試薬を用いて分析対象物の検出を行う場合は、発色試薬の吸収ピーク波長における屈折率調整剤のモル吸光係数は、２００Ｌ／（ｍｏｌ・ｃｍ）以下であることが好ましい。かような屈折率調整剤を発色試薬と組み合わせて使用することにより、より高精度での分析対象物の検出が可能となる。発色試薬の吸収ピーク波長における屈折率調整剤のモル吸光係数は、より好ましくは１５０Ｌ／（ｍｏｌ・ｃｍ）以下であり、さらに好ましくは７０Ｌ／（ｍｏｌ・ｃｍ）以下である（下限は０Ｌ／（ｍｏｌ・ｃｍ））。
波長５４５ｎｍおよび５７５ｎｍはヘモグロビンの吸光ピーク波長である。従って、これらの波長における透過率が高い分析サンプルを用いることで、波長５４５ｎｍおよび／または５７５ｎｍにおける吸光度に基づいた分析サンプル中のヘモグロビン量を算出しやすい。したがって、波長５４５ｎｍおよび５７５ｎｍにおける透過率が高い分析サンプルを用いることで、ヘモグロビン量に基づいて分析対象物含量の補正を行いやすいという点で利点がある。すなわち、分析サンプルは、５４５ｎｍおよび５７５ｎｍの少なくとも一方の波長に下に凸なピークが観察されることが好ましい。なお、本明細書において「５４５ｎｍに観察されるピーク」は、極小値が５４５±５ｎｍの波長範囲内に存在する最大ピークをいう。同様に、本明細書において「５７５ｎｍに観察されるピーク」は、極小値が５７５±５ｎｍの波長範囲内に存在する最大ピークをいう。また、波長５４５ｎｍおよび５７５ｎｍにおける分析サンプルの透過率は、屈折率調整剤の波長５４５ｎｍおよび５７５ｎｍにおける透過率を考慮しつつ、屈折率調整剤を任意に選択することで低くすることができる。
具体的には、分析サンプルは、５４５ｎｍに観察されるピークおよび５７５ｎｍに観察されるピークの少なくとも一方の透過率が１５％以上であることが好ましく、より好ましくは２０％以上である。さらに好ましい一実施形態では、分析サンプルは、５４５ｎｍに観察されるピークおよび５７５ｎｍに観察されるピークの透過率がいずれも１５％以上である。特に好ましい一実施形態では、分析サンプルは、５４５ｎｍに観察されるピークおよび５７５ｎｍに観察されるピークの透過率がいずれも２０％以上である。５４５ｎｍに観察されるピークおよび５７５ｎｍに観察されるピークの透過率もまた、光路長５０μｍで測定される値であり、例えば実施例に記載の方法により測定することもできる。
屈折率調整剤の溶解度が高い場合、幅広い屈折率に調整できるという利点がある。従って、屈折率調整剤は溶解性が高いものが好ましい。例えば、２０℃における水に対する溶解度が５０ｍＭを超える屈折率調整剤が用いられてもよい。屈折率調整剤は、２０℃における水に対する溶解度が１００ｍＭ以上であることが好ましく、２００ｍＭ以上であることがより好ましく、４００ｍＭ以上であることがより好ましく、１０００ｍＭ以上であることが特に好ましい。屈折率調整剤の溶解度の上限は特に制限されず、高いほど好ましいが、例えば２Ｍ程度でもよい。
屈折率調整剤としては、より具体的には、例えば、下記式（１）で表されるような色素や色原体、水に対する溶解度が２００ｍＭ以上のベンゾチアゾイル基を有するテトラゾリウム塩、多糖類、糖アルコール、ベンゼンスルホン酸化合物のようなイオン性の官能基を有する芳香族炭化水素化合物などが例示できる。これらの化合物は塩の形態であってもよく、より具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、および塩化物等のハロゲン化物等であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、上記の塩は、ナトリウム塩、またはカリウム塩である。
このうち、分析対象物の検出精度の観点から、屈折率調整剤は、下記式（１）で表される化合物、ベンゼンスルホン酸化合物および二糖類、ならびにこれらの塩からなる群から選択される１種以上であることが好ましい：
ただし、上記式（１）において、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立に、１以上の置換基を有していてもよいアリール基または含窒素複素環基を表し；前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、カルボキシ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、フェニル基、カルボキシフェニル基、およびスルホフェニル基からなる群から選択される。
式（１）で表される化合物において、「アリール基」としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、およびフェナントリル基等が例示でき、好ましくはフェニル基、およびナフチル基からなる群から選択される。
式（１）で表される化合物において、「含窒素複素環基」としては、ピロリジル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾイル基、ピラゾイル基、ピラゾロニル基、オキサゾイル基、チアゾイル基、ピラジル基、インドイル基、イソインドイル基、およびベンゾイミダゾイル基等が例示でき、好ましくはイミダゾイル基、ピラゾイル基、およびピラゾロニル基からなる群から選択される。
上記のアリール基や含窒素複素環基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、およびイソプロピル基）、炭素数１〜３のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポシキ基、およびイソプロポシキ基）、カルボキシ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、フェニル基、カルボキシフェニル基、およびスルホフェニル基からなる群から選択される置換基を１つ以上有していてもよい。また、アリール基や含窒素複素環基の置換基であるフェニル基は、上記のハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、およびイソプロピル基）、炭素数１〜３のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポシキ基、およびイソプロポシキ基）、カルボキシ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、フェニル基、カルボキシフェニル基、およびスルホフェニル基からなる群から選択される１以上の置換基によってさらに置換されていてもよい。
分析対象物の高精度な検出の観点から、好ましい一実施形態では、Ｑ１は、
で表される；ただしＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、スルホン酸塩の基、カルバモイル基、およびスルファモイル基からなる群から選択される。
分析対象物の高精度な検出の観点から、好ましい一実施形態では、Ｑ２は、
で表される；ただしＲ３１、Ｒ３２およびＲ４１は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、スルホン酸塩の基、アミノ基、カルバモイル基、およびスルファモイル基からなる群から選択され；Ｒ３３およびＲ４２は、それぞれ独立に、水素原子、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、およびスルホン酸塩の基からなる群から選択され；Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、スルホン酸塩の基、カルバモイル基、およびスルファモイル基からなる群から選択される。
より好ましい一実施形態では、Ｑ２は、
で表される；ただしＲ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、上述のとおりである。
好ましい一実施形態では、式（１）で表される化合物は
で表される；ただしＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、上述のとおりである。
上記の式（１）で表される化合物としては、より具体的には、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ １１、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ４９、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ５９、Ａｃｉｄ Ｏｒａｎｇｅ １２、Ｏｒａｎｇｅ Ｇ、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ １８、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ ２６、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ ２７、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ ８８、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ ５、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ ６、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ １１、Ｆｏｏｄ Ｙｅｌｌｏｗ ３、Ｆｏｏｄ Ｙｅｌｌｏｗ ５等が例示できる。このうち、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ １１、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ４９、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ５９、およびＦｏｏｄ Ｙｅｌｌｏｗ ３からなる群から選択される化合物が好ましく用いられる。より好ましい一実施形態では、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３が屈折率調整剤として使用される。
屈折率調整剤として使用されるベンゼンスルホン酸化合物としては、ベンゼンスルホン酸、１，２−ベンゼンジスルホン酸、１，３−ベンゼンジスルホン酸、１，４−ベンゼンジスルホン酸、１，２，４−ベンゼントリスルホン酸、１，３，５−ベンゼントリスルホン酸等が例示できる。このうち、ベンゼンスルホン酸化合物は、１，２−ベンゼンジスルホン酸、１，３−ベンゼンジスルホン酸、および１，４−ベンゼンジスルホン酸からなる群から選択されることが好ましく、より好ましくは１，３−ベンゼンジスルホン酸である。
屈折率調整剤として使用される二糖類としては、例えば、スクロース、マルトース、イソマルトース、ラクトース、トレハロース、スクラロース、セロビオース、ラクツロース、ツラノース、ガラクトスクロース、トレハロサミン、マルチトール、ラクチトール等が例示できるが、これらに限定されない。二糖類としては、スクロース、トレハロース、スクラロース、ガラクトスクロース、トレハロサミン、マルチトール、ラクチトール等の非還元性糖が好ましく、より好ましくはトレハロース、および／またはスクラロースが用いられる。特に、浸透圧の低いスクラロースは赤血球の収縮抑制効果が大きく、分析サンプルに多く溶解させることができるという点から好ましい。
分析サンプルへ溶解させる屈折率調整剤の量は、例えば２００〜１５００（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）であり、好ましくは３００〜１５００（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）であり、より好ましくは３３０〜８００（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）である。このような量であれば、散乱光をより有効に抑制し、分析対象物をより高精度に検出できる。なお、上記の屈折率調整剤の量は、実施例に記載の計算方法により求めた値である。
本発明の一側面にかかる方法において、分析対象物の検出は比色法によって行われる。一実施形態では、検出方法は、血液サンプルまたは分析サンプルに発色試薬を溶解させて発色反応を行うことを含み、分析対象物の検出は、発色反応による発色強度に基づいて行われる。例えば、分析対象物の検出は、発色反応による発色試薬の吸収ピークにおける発色強度に基づいて行われ得る。
上記の発色試薬としては、特に制限されるものでは無く、例えば、血液サンプル中の各種の分析対象物を検出するために従来使用されてきたものも使用できる。好ましい一実施形態では、発色試薬は５５０〜７５０ｎｍの波長範囲内に吸収ピーク波長を有し、より好ましい一実施形態では、発色試薬は６００ｎｍ以上７００ｎｍ未満の波長範囲内に吸収ピーク波長を有する。
発色試薬としては、より具体的には、例えば、テトラゾリウム塩；４−アミノアンチピリン（４ＡＡ）、３−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン（ＭＢＴＨ）、２−ヒドラゾノ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−６−ベンゾチアゾールスルホン酸（ＳＭＢＴＨ）等のカプラーと、後述のアニリン化合物やフェノール類等のトリンダー試薬との組み合わせ；Ｎ−（カルボキシメチルアミノカルボニル）−４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ジフェニルアミンナトリウム塩（ＤＡ−６４）等のジフェニルアミン系色原体；１０−（カルボキシメチルアミノカルボニル）−３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジンナトリウム塩（ＤＡ−６７）等のフェノチアジン系色原体等が例示できる。上記発色試薬のうち、測定精度の観点から、テトラゾリウム塩が好ましく使用される。
上記の「テトラゾリウム塩」は、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩等の形態であり得る。テトラゾリウム塩としては、より具体的には、２−（４−ヨードフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩、２−（４−ヨードフェニル）−３−（２，４−ジニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩、２−ベンゾチアゾリル−３−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（２−スルホエチルカルバモイル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム塩、２，２’−ジベンゾチアゾリル−５，５’−ビス［４−ジ（２−スルホエチル）カルバモイルフェニル］−３，３’−（３，３’−ジメトキシ ４，４’−ビフェニレン）ジテトラゾリウム塩、２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩、２−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−３−［４−（４−スルホフェニルアゾ）−２−スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム、２−（４−ヨードフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−２Ｈ−テトラゾリウム塩、３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム塩、２，３−ビス−（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド塩、２，２’−ジ（４−ニトロフェニル）−５，５’−ジフェニル−（３，３’−ジメトキシ）−４，４’−ビスフェニレンジテトラゾリウム塩などが挙げられ、このうち、ベンゾチアゾリル構造を有するテトラゾリウム塩がより好ましく、２−ベンゾチアゾリル−３−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（２−スルホエチルカルバモイル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾリウムナトリウム塩（ＷＳＴ−４）が好ましい。
テトラゾリウム塩を用いた発色反応は、例えば、後述の酸化還元酵素を用いた反応であってもよい。例えば、分析対象物がグルコースであり、後述のグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）を用いた場合、以下の反応機構によって生じるホルマザンによる吸収波長（例えば、吸収ピーク波長）における吸光度を測定することにより、グルコースを定量的に検出できる。
本明細書において分析対象物は特に制限されず、例えば、グルコース、コレステロール、中性脂肪、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、乳酸、アルコール、尿酸などの検出に好適に用いられうる。このうち、本発明の好ましい形態によると、分析対象物は、グルコース、コレステロール、中性脂肪、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、および尿酸からなる群から選択される。
＜血液サンプル中の分析対象物検出用組成物＞
本発明の別の側面は、血液サンプル中の分析対象物を検出するための組成物であって、発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む、組成物に関する。
本発明の別の側面は、血液サンプル中の分析対象物を検出するための組成物であって、発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む、組成物に関する。
組成物に含まれる発色試薬および屈折率調整剤としては、本明細書に上記した発色試薬および屈折率調整剤が使用できる。
組成物における屈折率調整剤の含有量は特に制限されないが、屈折率調整剤は、発色試薬１モルに対して０．１〜１０モルの比率で配合する。赤血球と赤血球外液との屈折率差のさらなる低減効果の観点から、屈折率調整剤は、発色試薬１モルに対して好ましくは０．１〜８モルであり、より好ましくは０．２〜４モルの比率で配合する。
組成物に含まれる酸化還元酵素は特に制限されず、分析対象物の種類によって適切に選択されうる。酸化還元酵素の例としては、具体的には、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）（例えば、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）を補酵素とするグルコースデヒドロゲナーゼ（ＰＱＱ−ＧＤＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）を補酵素とするグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ−ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を補酵素とするグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ−ＮＡＤ）およびニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）を補酵素とするグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ−ＮＡＤＰ）等）、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、コレステロールデヒドロゲナーゼ、コレステロールオキシダーゼ、グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ、グリセロリン酸オキシダーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、乳酸オキシダーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アルコールオキシダーゼ、ウリカーゼ、尿酸デヒドロゲナーゼなどが挙げられる。ここで、酸化還元酵素は、１種を単独で使用しても、または２種以上を組み合わせてしてもよい。例えば、生体成分がグルコースである場合には、酸化還元酵素がグルコースデヒドロゲナーゼやグルコースオキシダーゼであることが好ましい。また、生体成分がコレステロールである場合には、酸化還元酵素がコレステロールデヒドロゲナーゼやコレステロールオキシダーゼであることが好ましい。ここで、酸化還元酵素は、１種を単独で使用しても、または２種以上を組み合わせてしてもよい。
例えば、分析対象物がグルコースである場合には、酸化還元酵素がグルコースデヒドロゲナーゼやグルコースオキシダーゼであることが好ましい。分析対象物がコレステロールである場合には、酸化還元酵素がコレステロールデヒドロゲナーゼやコレステロールオキシダーゼであることが好ましい。分析対象物が中性脂肪である場合には、酸化還元酵素がグリセロリン酸デヒドロゲナーゼやグリセロリン酸オキシダーゼであることが好ましい。上記酸化還元酵素に加えて、分析対象物や発色反応機構に応じてジアホラーゼ、ペルオキシダーゼ、リポプロテインリパーゼ、およびグリセロールキナーゼ等の他の酵素が組み合わせて使用され得る。
組成物における酸化還元酵素の含有量もまた特に制限されず、用いる酵素によって適宜設定できるが、例えば、発色試薬１モルに対して１×１０５〜５×１０７μｋａｔ（すなわち、６×１０６〜３×１０９Ｕ）であり、好ましくは５×１０５〜１×１０７μｋａｔ（すなわち、３×１０７〜６×１０８Ｕ）であり、より好ましくは１×１０６〜５×１０６μｋａｔ（すなわち、６×１０７〜３×１０８Ｕ）である。
組成物は、必要に応じて、電子キャリアーを含んでいてもよい。組成物に使用され得る電子キャリアーとしては、フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）、１−メトキシ−５−メチルフェナジニウムメチルサルフェート（ｍ−ＰＭＳ）、メルドラブルー、ジアホラーゼ、ジクロロフェノールインドフェノール、フェリシアン化カリウム、フェロセン、ルテニウム錯体、オスミウム錯体、ベンゾキノン等が挙げられるが、これらに限定されない。
酸化還元酵素と電子キャリアーとの組み合わせは特に制限されず、目的に応じて適宜設定され得るが、例えば、ＧＤＨ／フェナジンメトサルフェートの組み合わせ、ＧＤＨ／１−メトキシ−５−メチルフェナジニウムメチルサルフェートの組み合わせ、ＧＤＨ／フェリシアン化カリウムの組み合わせ、ＧＤＨ／ルテニウム錯体の組み合わせ、ＧＯＤ／フェリシアン化カリウムの組み合わせ、コレステロールデヒドロゲナーゼ／フェロセンの組み合わせ、グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ／ジアホラーゼの組み合わせ等が例示できる。
酸化還元酵素と電子キャリアーとの組み合わせは特に制限されず、目的に応じて適宜設定され得るが、例えば、ＧＤＨ／フェナジンメトサルフェートの組み合わせ、ＧＤＨ／１−メトキシ−５−メチルフェナジニウムメチルサルフェートの組み合わせ、ＧＤＨ／フェリシアン化カリウムの組み合わせ、ＧＤＨ／ルテニウム錯体の組み合わせ、ＧＯＤ／フェリシアン化カリウムの組み合わせ、コレステロールデヒドロゲナーゼ／フェロセンの組み合わせ、グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ／ジアホラーゼの組み合わせ等が例示できる。
組成物における電子キャリアーの含有量もまた特に制限されないが、たとえば、発色試薬１モルに対して１×１０−３〜１モルであり、好ましくは２×１０−３〜１×１０−１モルであり、より好ましくは１×１０−２〜５×１０−２モルである。
組成物は、必要に応じて、補酵素を含んでいてもよい。組成物に使用され得る補酵素としては、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
このほか、組成物は、本発明の目的効果が損なわれない程度において、任意に、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、クエン酸−リン酸緩衝剤、トリス塩酸緩衝剤（トリスヒドロキシメチルアミノメタン−ＨＣｌ緩衝剤）、ＭＥＳ緩衝剤（２−モルホリノエタンスルホン酸緩衝剤）、ＴＥＳ緩衝剤（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸緩衝剤）、酢酸緩衝剤、ＭＯＰＳ緩衝剤（３−モルホリノプロパンスルホン酸緩衝剤）、ＭＯＰＳ−ＮａＯＨ緩衝剤、ＨＥＰＥＳ緩衝剤（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝剤）、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝剤などのＧＯＯＤ緩衝剤、グリシン−塩酸緩衝剤、グリシン−ＮａＯＨ緩衝剤、グリシルグリシン−ＮａＯＨ緩衝剤、グリシルグリシン−ＫＯＨ緩衝剤などのアミノ酸系緩衝剤、トリス−ホウ酸緩衝剤、ホウ酸−ＮａＯＨ緩衝剤、ホウ酸緩衝剤などのホウ酸系緩衝剤、イミダゾール緩衝剤等）、酵素（例えば、ジアホラーゼ、ペルオキシダーゼ、グルコキナーゼ、ヘキソナーゼ、リポプロテインリパーゼ、グリセロールキナーゼ等）、アニリン化合物（例えば、Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３−メチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３，５−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３−メトキシアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３，５−ジメトキシアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−スルホプロピル−３−メチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−スルホプロピル−３−メトキシアニリン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３，５−ジメトキシアニリン等）、フェノール類（例えば、フェノール、４−クロロフェノール、３−メチルフェノール、３−ジメチルアミノ安息香酸、３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード安息香酸等）、界面活性剤などを含んでいてもよい。
組成物の調製方法は特に制限されず、発色試薬、酸化還元酵素、屈折率調整剤、および任意に含まれるその他の成分を任意の手段で混合すればよい。組成物の各成分を混合する際は、水、メタノール、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキシド等の任意の溶媒や分散媒中で行ってもよい。
＜血液サンプル中の分析対象物検出用チップ＞
本発明の第３の側面は、血液サンプル中の分析対象物の検出用チップであって、発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む反応部を有する、チップに関する。
本発明の第３の側面は、血液サンプル中の分析対象物の検出用チップであって、発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む反応部を有する、チップに関する。
以下、本発明の一実施形態に係る分析対象物検出用チップ１２（以下、分析対象物検出用チップ１２を、単に「検出用チップ１２」とも称する。）、および検出用チップ１２を用いた分析対象物の検出に用いられる分析対象物検出装置１０（以下、分析対象物検出装置１０を、単に「検出装置１０」とも称する。）を例に、図１〜図４を参照しつつ本発明の第３の側面についてより詳細に説明するが、本発明が以下の実施形態に限定されるものでは無い。
検出装置１０は、図１に示すように、血液サンプル中の分析対象物（例えば、グルコース図）を測定する機器として構成されている。この検出装置１０は、主に、ユーザ（被験者）が操作するパーソナルユースとして用いられ得る。例えば、分析対象物がグルコースの場合、ユーザは、食前の血糖を測定して自身の血糖管理を行うこともできる。また、医療従事者が被検者の健康状態を評価するために検出装置１０を使用することもでき、この場合、検出装置１０を適宜改変して医療施設等に設置可能な構成としてもよい。
検出装置１０は、血液サンプル中に含まれる分析対象物の含有量を光学的に測定する、比色法の原理を採用している。特に、この検出装置１０は、所定波長の測定光を分析サンプルに照射し、分析サンプルを透過した光を受光する、透過タイプの測定部１４により分析対象物を検出する。
検出装置１０は、血液を取り込んだ検出用チップ１２を装着して、または検出用チップ１２を装着した状態で検出用チップ１２に血液を取り込み、測定部１４により分析対象物を検出する。検出用チップ１２は、１回の測定毎に廃棄するディスポーザブルタイプに構成されてもよい。一方、検出装置１０は、ユーザが測定を簡易に繰り返すことができるように、携帯可能且つ頑強な機器に構成されることが好ましい。
検出用チップ１２は、図２に示すように、板状に形成されたチップ本体部１８と、チップ本体部１８の内部で板面の面方向に延びる空洞部２０（液体用空洞部）とを備える。検出用チップ１２は、好ましくは、グルコース検出用チップである。
チップ本体部１８は、側面視で、検出装置１０の挿入および離脱方向（検出装置１０の先端および基端方向）に長い長辺２２を有すると共に、上下方向に短い短辺２４を有する長方形状に形成されている。例えば、チップ本体部１８の長辺２２の長さは、短辺２４の２倍以上の長さに設定されるとよい。これにより検出用チップ１２は、検出装置１０に対して充分な挿入量が確保される。
また、チップ本体部１８の厚みは、長方形状に形成された側面に比べて極めて小さく（薄く）形成される（図２では、敢えて十分な厚みを有するように図示している）。例えば、チップ本体部１８の厚みは、上述した短辺２４の１／１０以下に設定されることが好ましい。このチップ本体部１８の厚みについては、検出装置１０の挿入孔５８の形状に応じて適宜設計されるとよい。
検出用チップ１２は、空洞部２０を有するように、一対の板片３０と、一対のスペーサ３２とによりチップ本体部１８を構成している。
図３は、図１の検出用チップを示す側面図である。図３では、チップ本体部１８の角部が尖っているが、例えば角部は丸角に形成されてもよい。また、チップ本体部１８は、薄板状に限定されるものではなく、その形状を自由に設計してよいことは勿論である。例えば、チップ本体部１８は、側面視で、正方形状や他の多角形状、または円形状（楕円形状を含む）等に形成されてもよい。
チップ本体部１８の内部に設けられる空洞部２０は、チップ本体部１８の上下方向中間位置にあり、チップ本体部１８の長手方向にわたって直線状に形成される。この空洞部２０は、チップ本体部１８の先端辺２４ａに形成された先端口部２０ａと、基端辺２４ｂに形成された基端口部２０ｂにそれぞれ連なり、チップ本体部１８の外側に連通している。空洞部２０は、先端口部２０ａからユーザの血液を取り込むと、毛細管現象に基づき延在方向に沿って血液を流動させ得る。空洞部２０を流動する血液は少量であり、基端口部２０ｂまで移動しても張力により漏れが抑止される。なお、チップ本体部１８の基端辺２４ｂ側には、血液を吸収する吸収部（例えば、後述するスペーサ３２を基端側のみ多孔質体としたもの等）が設けられていてもよい。
また、空洞部２０の所定位置（例えば、図３中に示す先端口部２０ａと基端口部２０ｂの中間点よりも若干基端寄りの位置）には、発色反応が行われる反応部２６および検出装置１０により測定がなされる測定対象部２８が設定されている。反応部２６は、発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む。空洞部２０を基端方向に流動する血液が反応部２６と接触し、反応部２６の試薬成分が血液中に溶解して発色反応が進行することで呈色する。なお、空洞部２０の長手方向上において、反応部２６の塗布位置と測定対象部２８は互いにずれていてもよく、例えば反応部２６を測定対象部２８の血液流動方向上流側に設けてもよい。
反応部に含まれる各試薬成分の量は、一回の測定あたりに使用される血液サンプル量（チップ当たりの血液量）に応じて適宜設定され得る。なお、下記の反応部に含まれる各試薬成分の含有量は、実施例に記載の計算方法に準じて求めた値である。
反応部における屈折率調整剤の含有量は、例えば、２００〜１５００（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）であり、好ましくは３００〜１５００（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）であり、より好ましくは３３０〜８００（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）である。反応部における屈折率調整剤の含有量を上記のような範囲にすることで、血球由来の散乱光の発生がより一層抑制され、分析対象物の検出精度が向上する。なお、屈折率調整剤は１種単独で用いることができ、または、本発明の目的効果が達成される限りにおいて、２種以上を混合して用いてもよい。２種以上の屈折率調整剤を用いる場合、上記数値範囲はその合計量である。
反応部における発色試薬の含有量は、例えば、１１０〜８２５（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）であり、好ましくは１６５〜８２５（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）であり、より好ましくは１８０〜４５０（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）である。なお、発色試薬は１種単独で用いることができ、または、本発明の目的効果が達成される限りにおいて、２種以上を混合して用いてもよい。２種以上の発色試薬を用いる場合、上記数値範囲はその合計量である。
反応部における酸化還元酵素の含有量は、例えば、３×１０５〜２．５×１０６（μｋａｔ／Ｌ 赤血球外液）（すなわち、１．８×１０７〜１．５×１０８（Ｕ／Ｌ 赤血球外液））であり、好ましくは４．５×１０５〜２．５×１０６（μｋａｔ／Ｌ 赤血球外液）（すなわち、２．７×１０７〜１．５×１０８（Ｕ／Ｌ 赤血球外液））であり、より好ましくは５×１０５〜１．２×１０６（μｋａｔ／Ｌ 赤血球外液）（すなわち、３×１０７〜７．２×１０７（Ｕ／Ｌ 赤血球外液））である。なお、酸化還元酵素は１種単独で用いることができ、または、本発明の目的効果が達成される限りにおいて、２種以上を混合して用いてもよい。２種以上の酸化還元酵素を用いる場合、上記数値範囲はその合計量である。
反応部は、使用する酸化還元酵素に応じて、電子キャリアーを含んでいてもよい。反応部における電子キャリアーの含有量は、例えば、２〜１５（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）であり、好ましくは３〜１５（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）であり、より好ましくは３〜８（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）である。なお、電子キャリアーは１種単独で用いることができる。または、本発明の目的効果が達成される限りにおいて、電子キャリアーを添加しなくてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。２種以上の電子キャリアーを用いる場合、上記数値範囲はその合計量である。
本発明の目的効果が損なわれない程度において、反応部には、上記の発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤以外の試薬、例えば、上記の補酵素や、緩衝剤（例えば、Ｔｒｉｓ緩衝剤、Ｔｒｉｃｉｎｅ緩衝剤、ＨＥＰＥＳ緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等）、酵素（例えば、ジアホラーゼ、ペルオキシダーゼ、グルコキナーゼ、ヘキソナーゼ、リポプロテインリパーゼ、グリセロールキナーゼ等）、アニリン化合物（例えば、Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３−メチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３，５−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３，５−ジメトキシアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スルホプロピル）−３−メチルアニリン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３，５−ジメトキシアニリン等）、フェノール類（例えば、フェノール、４−クロロフェノール、３−メチルフェノール、３−ジメチルアミノ安息香酸、３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード安息香酸等）、界面活性剤などが含まれていてもよい。
反応部２６の形成方法は特に制限されない。例えば、板片３０のいずれか一方または両方に、発色試薬、酸化還元酵素、屈折率調整剤、および必要に応じて使用されるその他の試薬を含む塗布液（例えば、本発明の第２の側面に係る組成物）を塗布し、必要に応じて塗膜を乾燥させて形成することができる。反応部２６の形成に用いられる塗布液は、任意に溶媒を含んでもよい。かような溶媒としては、例えば、水、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ジアセトンアルコール等）、ジメチルスルホキシド、グリセリンなどから選択される１種または２種以上の混合物が例示できるが、これらに限定されない。
検出用チップ１２は、以上の空洞部２０を有するように、一対の板片３０と、一対のスペーサ３２とによりチップ本体部１８を構成している。一対の板片３０は、側面視でそれぞれ上述した長方形状に形成され、互いに積層方向に配置される。つまり、一対の板片３０は、チップ本体部１８の両側面（左側面および右側面）を構成している。各板片３０の板厚は、非常に小さく、例えば、５μｍ〜５０μｍ程度の同一寸法に設定されるとよい。２つ（一組）の板片３０の厚みは、相互に異なっていてもよい。
一対の板片３０は、面方向と直交する方向からある程度の押圧力が加えられても、板形状を維持して塑性変形しない強度を有する。また、各板片３０は、測定光が透過可能となるように透明又は半透明に構成される。さらに、各板片３０は、空洞部２０において血液を流動させ得るように適度な親水性を有する平坦状の板面に形成されている（又は板面に塗布剤が塗布されている）ことが好ましい。
各板片３０を構成する材料は、特に限定されるものではないが、熱可塑性樹脂材料、ガラス、石英等を適用するとよい。熱可塑性樹脂材料としては、例えば、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリプ口ピレンなど）、シクロオレフィンポリマー、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテフタレート、ポリエチレンナフタレートなど）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ＡＢＳ樹脂、アクリル樹脂、ポリアミド、フッ素樹脂等の高分子材料又はこれらの混合物が挙げられる。
また、一対のスペーサ３２は、一対の板片３０の間に挟まれるように配置され、所定の接合手段（接着剤等）よりに各板片３０の対向面に強固に接着される。つまり各スペーサ３２は、一対の板片３０同士を離間させるように間に配置されることで、一対の板片３０と一対のスペーサ３２自体の間に空洞部２０を形成させる部材である。この場合、一方のスペーサ３２は、図３中のチップ本体部１８の上側長辺２２ａに接し、この上側長辺２２ａに沿って先端および基端方向に延びるように配置される。他方のスペーサ３２は、図３中のチップ本体部１８の下側長辺２２ｂに接し、この下側長辺２２ｂに沿って先端および基端方向に延びるように配置される。
一対のスペーサ３２を構成する材料は、特に限定されるものではないが、例えば、スチレン系、ポリオレフィン系、ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、ポリブタジエン系、トランスポリイソプレン系、フッ素ゴム系、塩素化ポリエチレン系等の各種熱可塑性エラストマーが挙げられる。または、熱可塑性エス卜ラマ一以外にも、弾性変形可能な種々の材料を適用してもよく、また弾性変形可能な多孔質体（例えばスポンジ）等の構造体や両面テープを適用してもよい。さらに、一対の板片３０の間で硬化状態又は半硬化状態となることにより板片３０同士を接着する接着剤を基材の一方または両面に有するスペーサ３２として適用してもよい。またさらに、スペーサ３２は、反応部２６を含有することで、血液サンプルの流入に伴い空洞部２０に反応部２６を溶出する構成であってもよい。
板片３０やスペーサ３２は、親水化処理されたものであってもよい。親水化処理の方法としては、例えば界面活性剤、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、水溶性シリコーンの他、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド等の親水性高分子を含有した水溶液を浸漬法またはスプレー法等により塗布する方法や、プラズマ照射、グロー放電、コロナ放電、紫外線照射等の方法等が挙げられ、これらの方法を単独又は組み合わせてもよい。
スペーサ３２により形成される一対の板片３０間の距離は、例えば５μｍ〜２００μｍであり、好ましくは１０μｍ〜１００μｍである。
検出用チップ１２は以上のように構成される。次に検出装置１０の装置本体１６について説明する。
図１に示すように、検出装置１０は、外観を構成する筐体４０を有する。筐体４０は、ユーザが把持操作し易い大きさでその内部に検出装置１０の制御部４２を収容する箱体部４４と、箱体部４４の一辺（先端側）から先端方向に突出し内部に光学系の測定部１４を収容する筒状の測光ブロック４６とを含む。また、箱体部４４の上面には、電源ボタン４８、操作ボタン５０、ディスプレイ５２が設けられ、測光ブロック４６の上面にはイジェク卜レバー５４が設けられている。
電源ボタン４８は、ユーザの操作下に、検出装置１０の起動と起動停止を切り換える。操作ボタン５０は、起動状態となった検出装置１０において、ユーザの操作に基づき、分析対象物の測定や表示を行う、測定結果（過去の測定結果を含む）の表示を切り換える等の操作部として機能する。ディスプレイ５２は、液晶や有機ＥＬ等により構成され、測定結果の表示やエラー表示等のように測定操作においてユーザに提供する情報を表示する。
イジェク卜レバー５４は、先端および基端方向に移動可能に設けられ、測光ブロック４６内に設けられるイジェク卜ピン５６のロックを解除して、イジェク卜ピン５６を先端方向に進出可能とする（図２参照）。
一方、装置本体１６の測光ブロック４６は、ユーザの指等に先端を押し当てるために、箱体部４４から先端方向に長く延出している。図２に示すように、この測光ブロック４６には、挿入孔５８を有するチップ装着部６０と、血中の分析対象物を光学的に検出する測定部１４とが設けられる。
チップ装着部６０は、高い硬質性（剛性）を有する材料（例えば、ステンレス）により、外方向に突出するフランジ部６０ａを先端側に備え、軸方向に所定長さを有する筒状に形成される。このチップ装着部６０は、樹脂材料で構成された測光ブロック４６の先端面と軸心部（中心部）にわたって位置決め固定される。測光ブロック４６の内面には、図４Ａに示すように、チップ装着部６０を強固に固定する固定壁４６ａが突出形成されている。
チップ装着部６０を構成する材料としては、例えば、ステンレスやチタン等の金属、アルマイト皮膜処理をしたアルミニウム、液晶ポリマー、ガラスやマイカ等のフィラーを添加したプラスティック、ニッケルめっき等で表面を硬化皮膜したプラスティック、カーボンファイバー、ファインセラミック等、硬質で安易に寸法が変化せず、また繰り返し検出用チップ１２の抜き差しをしても摩耗しにくく、且つ寸法精度良く加工可能な材料が挙げられる。この中でも金属材料を適用すれば、チップ装着部６０の製造（射出成形やプレス成形等）時に、高い寸法精度且つ容易に挿入孔５８を成形することができる。なお、装置本体１６は、測光ブロック４６自体を硬質な材料（例えば、金属材料）により構成することで、チップ装着部６０を一体成形していてもよい。
チップ装着部６０の軸心部には、このチップ装着部６０の壁部６２に囲われることにより挿入孔５８が設けられる。挿入孔５８は、上下方向に長く、左右幅方向に短い断面長方形状に形成されている。挿入孔５８は、チップ装着部６０が測光ブロック４６に固着された状態で、その先端面から奥部（基端方向）に向かって所定深さを有する。
チップ装着部６０の先端側には、挿入孔５８に連なると共に、外部に連通する挿入開口部５８ａが形成される。この挿入開口部５８ａの上下方向の寸法は、検出用チップ１２の短辺２４の寸法（上下方向の長さ）に一致している。また、挿入開口部５８ａの左右幅方向の寸法、すなわち挿入孔５８の側面を構成する一対の壁部６２の間隔は、図４Ａに示すように、測定用チップ１２の積層方向の厚み（図４Ａ中のＴａｌｌ）と実質的に同じである。
チップ装着部６０は、図４Ａに示すように、挿入孔５８（測定用孔部５９）が延在する途中位置に、測光ブロック４６の固定壁４６ａと協働して一対の素子収容空間６４を形成している。一対の素子収容空間６４は、測定部１４の一部であり、挿入孔５８を挟んで互いに対向位置に設けられ、チップ装着部６０により形成された各導光部６６を介して測定用孔部５９に連通している。
測定部１４は、一方の素子収容空間６４に発光素子６８を収容することで発光部７０を構成し、他方の素子収容空間６４に受光素子７２を収容することで受光部７４を構成している。チップ装着部６０の導光部６６は、適宜な直径を有する円形状の穴に形成されることで、所謂アパーチャの役割を果たしている。
発光部７０の発光素子６８は、第１の波長を有する測定光を検出用チップ１２に照射する第１発光素子６８ａと、第１の波長とは異なる第２の波長を有する測定光を検出用チップ１２に照射する第２発光素子６８ｂとを含む（図２中では図示を省略する）。第１発光素子６８ａと第２発光素子６８ｂは、素子収容空間６４の導光部６６を臨む位置に並設されている。
発光素子６８（第１及び第２発光素子６８ａ、６８ｂ）は、発光ダイオード（ＬＥＤ）で構成され得る。第１の波長は、血糖量に応じた試薬２６の呈色濃度を検出するための波長であり、例えば、６００ｎｍ〜６８０ｎｍである。第２の波長は、例えば、血液中の赤血球濃度を検出するための波長であり、例えば、５１０ｎｍ〜５４０ｎｍである。箱体部４４内の制御部４２は、駆動電流を供給して、第１及び第２発光素子６８ａ、６８ｂをそれぞれ所定タイミングで発光させる。この場合、呈色濃度から得られる測定値を赤血球濃度から得られるヘマトクリット値を用いて補正し、分析対象物の含有量（例えば、血糖値）を求める。なお、さらに他の測定波長で測定することで、血球に起因するノイズを補正してもよい。
受光部７４は、素子収容空間６４の導光部６６を臨む位置に１つの受光素子７２を配置して構成される。この受光部７４は、検出用チップ１２からの透過光を受光するものであり、例えば、フォトダイオード（ＰＤ）で構成され得る。
また、挿入孔５８の底部（基端面）には、イジェクトレバー５４に連結されたイジェクトピン５６（イジェクト部）が設けられている。イジェクトピン５６は、測光ブロック４６の軸方向に沿って延びる棒部５６ａと、棒部５６ａの先端部で径方向外側に大径な受部５６ｂとを備える。受部５６ｂには、挿入孔５８に挿入された検出用チップ１２の基端辺２４ｂが接触する。また、挿入孔５８の底部とイジェクトピン５６の受部５６ｂの間には、イジェクトピン５６を非接触に囲うコイルバネ７６が設けられている。コイルバネ７６は、イジェクトピン５６の受部５６ｂを弾性的に支持する。
イジェクトピン５６は、ユーザによる検出用チップ１２の挿入に伴い受部５６ｂが押されることで基端方向に変位し、筐体４０内に設けられた図示しないロック機構によりロック（固定）される。コイルバネ７６は、受部５６ｂの変位に従って弾性的に収縮する。そして、ユーザのイジェクトレバー５４の操作により、イジェクトピン５６が多少移動するとロック機構のロックが解除され、コイルバネ７６の弾性復元力により先端方向にスライドする。これにより、検出用チップ１２がイジェクトピン５６に押し出されて、挿入孔５８から取り出される。
図１に戻り、装置本体１６の制御部４２は、例えば、図示しない演算部、記憶部、入出力部を有する制御回路によって構成される。この制御部４２は、周知のコンピュータを適用することが可能である。制御部４２は、例えば、ユーザの操作ボタン５０の操作下に、測定部１４を駆動制御して分析対象物を検出および算出し、ディスプレイ５２に算出した値（分析対象物の含有量）を表示する。
例えば、検出用チップ１２に対し測定光を透過させて分析対象物（例えば、グルコース）を測定する検出装置１０において、制御部４２は、以下の式（Ａ）で示すＢｅｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ則に基づいて測定結果を算出する。
上記式（Ａ）において、ｌ０は血液サンプルに入射する前の光の強度、ｌ１は血液サンプルから出射した後の光の強度、αは吸光係数、Ｌは測定光が通過する距離（セル長）である。
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。
＜屈折率調整剤の屈折率上昇能力＞
０〜３５０ｍｇ／ｍｌの範囲内で複数の濃度に調製した水溶液を、各屈折率調整剤について用意した。屈折計ＰＡＬ−ＲＩ（株式会社アタゴ）で、各水溶液の屈折率を求めた。横軸に各水溶液の濃度を、縦軸に屈折率を屈折率調整剤毎にプロットした図を作成し、近似直線の傾きを求めた（表１「屈折率上昇能力」の値は、１［ｍｇ／ｍｌ］あたりの屈折率増加量を指し、傾きが大きいほど屈折率調整剤の屈折率上昇能力が高いことを表す）。その結果を表１に示す。なお、表１において「測定不可」とは、沈殿の発生により水溶液を作製できなかったことを意味する。
０〜３５０ｍｇ／ｍｌの範囲内で複数の濃度に調製した水溶液を、各屈折率調整剤について用意した。屈折計ＰＡＬ−ＲＩ（株式会社アタゴ）で、各水溶液の屈折率を求めた。横軸に各水溶液の濃度を、縦軸に屈折率を屈折率調整剤毎にプロットした図を作成し、近似直線の傾きを求めた（表１「屈折率上昇能力」の値は、１［ｍｇ／ｍｌ］あたりの屈折率増加量を指し、傾きが大きいほど屈折率調整剤の屈折率上昇能力が高いことを表す）。その結果を表１に示す。なお、表１において「測定不可」とは、沈殿の発生により水溶液を作製できなかったことを意味する。
＜屈折率調整剤の赤血球縮小能力＞
１．０ｍｌの血液サンプル（ヘマトクリット値：４０）から、４００μＬ分の血漿を回収した。回収した４００μＬの血漿に対して、濃度が１２５ｍＭとなるように屈折率調整剤を添加した。屈折率調整剤添加後の血漿を元の血液サンプルと合一して、転倒混和した（血液サンプル中の屈折率調整剤の濃度は５０ｍＭとなる）。転倒混和から５分後のサンプルをヘマトクリット管に充填し、ヘマトクリット遠心器にて１１×１０３ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離後のヘマトクリット値（Ｈｔ）を読み取った。屈折率調整剤添加前のヘマトクリット値（＝４０）から遠心分離後のヘマトクリット値（Ｈｔ）を差し引いてヘマトクリット値変化量（ΔＨｔ）を求めた（ΔＨｔが大きいほど、屈折率調整剤の赤血球縮小能力が高いことを表す）。その結果を表１に示す。なお、表１中、「測定不可」は、屈折率調整剤の溶解度が低く測定できなかったことを示す。
１．０ｍｌの血液サンプル（ヘマトクリット値：４０）から、４００μＬ分の血漿を回収した。回収した４００μＬの血漿に対して、濃度が１２５ｍＭとなるように屈折率調整剤を添加した。屈折率調整剤添加後の血漿を元の血液サンプルと合一して、転倒混和した（血液サンプル中の屈折率調整剤の濃度は５０ｍＭとなる）。転倒混和から５分後のサンプルをヘマトクリット管に充填し、ヘマトクリット遠心器にて１１×１０３ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離後のヘマトクリット値（Ｈｔ）を読み取った。屈折率調整剤添加前のヘマトクリット値（＝４０）から遠心分離後のヘマトクリット値（Ｈｔ）を差し引いてヘマトクリット値変化量（ΔＨｔ）を求めた（ΔＨｔが大きいほど、屈折率調整剤の赤血球縮小能力が高いことを表す）。その結果を表１に示す。なお、表１中、「測定不可」は、屈折率調整剤の溶解度が低く測定できなかったことを示す。
＜スペクトル測定＞
スペクトル測定に用いた評価システムの概要を以下に示す。また、評価システムの概要を図６に示す：
光源 ハロゲン光源 ＳＰＬ−２Ｈ（ケイエルブイ株式会社）
ファイバコネクタ ＳＭＡ
適合ファイバ：コア径＝２００μ以上
分光計 小型ファイバ光学分光器 ＵＳＢ２０００＋（Ｏｃｅａｎ Ｏｐｔｉｃｓ社）
ディテクタ範囲 ２００〜１１００ｎｍ。
スペクトル測定に用いた評価システムの概要を以下に示す。また、評価システムの概要を図６に示す：
光源 ハロゲン光源 ＳＰＬ−２Ｈ（ケイエルブイ株式会社）
ファイバコネクタ ＳＭＡ
適合ファイバ：コア径＝２００μ以上
分光計 小型ファイバ光学分光器 ＵＳＢ２０００＋（Ｏｃｅａｎ Ｏｐｔｉｃｓ社）
ディテクタ範囲 ２００〜１１００ｎｍ。
各実施例および比較例で得られた血糖値検出用チップを用いて、スペクトル解析を行った。なお、血糖値検出用チップのスペーサ厚さが５０μｍであるため、光路長は５０μｍとなる。各実施例および比較例間での血液点着量の違いをノーマライズするため、各測定波長における吸光度（実測値）をクリアランス３５μｍの場合に補正し、補正後の吸光度から透過率を求めた。点着前のスペクトル解析から得られた透過率曲線を図７Ａに示す。なお、吸光度の補正は、各測定波長における吸光度（実測値）を各チップにおいて実測したクリアランス（ＣＬ）（μｍ）の値で除し、さらに３５（μｍ）を乗じることで行った。
次いで、上記の血糖値検出用チップに血液サンプル（ヘマトクリット値：４０）を点着し、点着後１０〜１５秒におけるスペクトル解析を行った。得られたスペクトル解析結果を元に、点着前と同様にして吸光度を補正して透過率を求めた。点着後のスペクトル解析から得られた透過率曲線を図７Ｂに示す。また、赤血球と赤血球外液との屈折率差が減少したことを示す指標として、８１０ｎｍにおける透過率を表１に示す。
点着後の透過率曲線から、５４５ｎｍに観察されるピーク極小値の透過率および５７５ｎｍに観察されるピーク極小値の透過率を求めた。その結果を表１に示す。なお、表１において、「◎」は、５４５ｎｍおよび５７５ｎｍに観察される両ピーク極小値の透過率が１５％以上であることを示す。表１において、「○」は、５４５ｎｍおよび５７５ｎｍに観察されるいずれかの一方のピーク極小値の透過率が１５％以上であることを示す。表１において、「×」は、５４５ｎｍおよび５７５ｎｍにおいてピークが観察されないか、または５４５ｎｍおよび５７５ｎｍに観察される両ピーク極小値の透過率が１５％未満であることを示す。なお、比較例２におけるＷｓｔ−１、および比較例３におけるＷｓｔ−８は、ＮａＯＨ水溶液によって処理した還元体の値を表１に記載した。
各実施例および比較例の条件では、点着前のチップを用いて測定される６５０ｎｍ（ＷＳＴ−４の吸収ピーク波長）における吸光度の値は、屈折率調整剤を水に溶解させて光路長５０μｍとして測定される吸光度値と実質的に相違しない。従って、点着前の透過率曲線から、ＷＳＴ−４の吸収ピーク波長である６５０ｎｍにおける屈折率調整剤の透過率を求めた。その結果を表１に示す。なお、表１において、「◎」は６５０ｎｍにおける透過率が６０％以上１００％以下であること、「○」は６５０ｎｍにおける透過率が４０％以上６０％未満であること、「×」は６５０ｎｍにおける透過率が４０％未満であることを示す。
＜析出物＞
血糖値検出用チップの製造工程において、塗膜形成後乾燥前に、目視にて析出物の有無を確認した。
血糖値検出用チップの製造工程において、塗膜形成後乾燥前に、目視にて析出物の有無を確認した。
＜溶解度＞
表１に示す屈折率調整剤の溶解度は、２０℃における水に対する溶解度である。なお、表１における「×」は、２０℃における水に対する溶解度が５０ｍＭ以下を意味する。
表１に示す屈折率調整剤の溶解度は、２０℃における水に対する溶解度である。なお、表１における「×」は、２０℃における水に対する溶解度が５０ｍＭ以下を意味する。
（実施例１−１）
３５μｋａｔ（２１０４Ｕ）のグルコースデヒドロゲナーゼ（酸化還元酵素；ＦＡＤ−ＧＤＨ ＧＤＬ−３５１、東洋紡株式会社）、１２．５μｍｏｌの２−ベンゾチアゾリル−３−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（２−スルホエチルカルバモイル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾリウムナトリウム塩（発色試薬；ＷＳＴ−４、吸収ピーク波長 ６５０ｎｍ）、０．２５μｍｏｌの１−メトキシ−５−メチルフェナジニウムメチルサルフェート（電子キャリアー；ｍ−ＰＭＳ）、および２２．５μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３（屈折率調整剤；ＡＹ２３）を１６２．５μｌの純水に溶解させ、塗布液を調製した。
３５μｋａｔ（２１０４Ｕ）のグルコースデヒドロゲナーゼ（酸化還元酵素；ＦＡＤ−ＧＤＨ ＧＤＬ−３５１、東洋紡株式会社）、１２．５μｍｏｌの２−ベンゾチアゾリル−３−（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（２−スルホエチルカルバモイル）フェニル］−２Ｈ−テトラゾリウムナトリウム塩（発色試薬；ＷＳＴ−４、吸収ピーク波長 ６５０ｎｍ）、０．２５μｍｏｌの１−メトキシ−５−メチルフェナジニウムメチルサルフェート（電子キャリアー；ｍ−ＰＭＳ）、および２２．５μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３（屈折率調整剤；ＡＹ２３）を１６２．５μｌの純水に溶解させ、塗布液を調製した。
次いで、上記塗布液を用いて図５に示す血糖値検出用チップを作製した。具体的には、親水化処理をしたポリエチレンテレフタレート製の板片３０ａ’に対して、１．５ｍｍ×３ｍｍのサイズで乾燥後厚さが約１５μｍとなるように上記の塗布液を塗布し、２５℃で１２時間塗膜を乾燥させ、反応部２６’を形成した。次いで、板片３０ａ’の両端に沿うように、反応部２６’の左右に、一対のスペーサ３２’（ポリエステルフィルム基材、厚さ５０μｍ）を粘着剤にて板片３０ａ’に貼り付けた。最後に、板片３０ａ’と同じ大きさの板片３０ｂ’を、上記一対のスペーサ３２’の板片３０ａ’と反対の面に粘着剤にて貼り付けた。こうして、血糖値検出用チップ１２’を得た。実際に得られたチップにおける反応部２６’の厚さは、Ｏｐｔｉｃａｌ ＭｉｃｒｏＧａｕｇｅ 厚み計（Ｃ１１０１１−０１、浜松ホトニクス株式会社）により測定した。板片３０ｂ’と反応部２６’との間のクリアランス（ＣＬ）は、スペーサ３２’の厚さ（５０μｍ）から反応部２６’の厚さを差し引いて求めた。
（実施例１−２）
実施例１−１におけるＷＳＴ−４の量を４９．９μｍｏｌに変更し、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２７．１μｍｏｌの１，３−ベンゼンジスルホン酸（ＤＳＢ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
実施例１−１におけるＷＳＴ−４の量を４９．９μｍｏｌに変更し、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２７．１μｍｏｌの１，３−ベンゼンジスルホン酸（ＤＳＢ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
（実施例１−３）
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて３０．２μｍｏｌのスクラロースを用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて３０．２μｍｏｌのスクラロースを用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
（実施例１−４）
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて３５．１μｍｏｌのトレハロースを用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて３５．１μｍｏｌのトレハロースを用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
（実施例１−５）
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２６．５μｍｏｌのＯｒａｎｇｅ Ｇ（ＯＧ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２６．５μｍｏｌのＯｒａｎｇｅ Ｇ（ＯＧ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
（実施例１−６）
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて１９．９μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｒｅｄ ２７（ＡＲ２７）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて１９．９μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｒｅｄ ２７（ＡＲ２７）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
（比較例１）
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２０．５μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｆｕｃｈｓｉｎ（ＡＦ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２０．５μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｆｕｃｈｓｉｎ（ＡＦ）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、血糖値検出用チップを得た。
（比較例２）
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて１８．４μｍｏｌの２−（４−ヨードフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムナトリウム塩を塗布液の調製に用いたが、血液サンプルに対する溶解性が低くスペクトル解析を行うことができなかった。
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて１８．４μｍｏｌの２−（４−ヨードフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムナトリウム塩を塗布液の調製に用いたが、血液サンプルに対する溶解性が低くスペクトル解析を行うことができなかった。
（比較例３）
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２０．０μｍｏｌの２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムナトリウム塩を塗布液の調製に用いたが、血液サンプルに対する溶解性が低くスペクトル解析を行うことができなかった。
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２０．０μｍｏｌの２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムナトリウム塩を塗布液の調製に用いたが、血液サンプルに対する溶解性が低くスペクトル解析を行うことができなかった。
（比較例４）
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２２．０μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｂｌｕｅ １を塗布液の調製に用いたが、水に対する溶解性が低く塗布液から析出物を生じた。また、血液サンプルに対する溶解性が低くスペクトル解析を行うことができなかった。
実施例１−１におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３に代えて２２．０μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｂｌｕｅ １を塗布液の調製に用いたが、水に対する溶解性が低く塗布液から析出物を生じた。また、血液サンプルに対する溶解性が低くスペクトル解析を行うことができなかった。
（参考例１）
反応部２６’を有しない以外は実施例１−１と同様のチップを作製した。当該チップを用いて、血液サンプルのスペクトル解析を行った。なお、波長８１０ｎｍにおける血液（ヘマトクリット値：４０）の透過率は、２５％であった。
反応部２６’を有しない以外は実施例１−１と同様のチップを作製した。当該チップを用いて、血液サンプルのスペクトル解析を行った。なお、波長８１０ｎｍにおける血液（ヘマトクリット値：４０）の透過率は、２５％であった。
上記表１および図７Ｂから、実施例では長波長領域での透過率が血液サンプルより向上している。このことから、赤血球と赤血球外液との屈折率差が低下していることで、ノイズとなる赤血球による散乱を低下させていることが分かる。ゆえに、本発明によれば、血液サンプルに由来する成分の分画を必要とせずに、分析対象物を高精度に検出し得る。
（実施例２）
３５μｋａｔ（２１０４Ｕ）のグルコースデヒドロゲナーゼ（酸化還元酵素；ＦＡＤ−ＧＤＨ ＧＤＬ−３５１、東洋紡株式会社）、１２．５μｍｏｌのＷＳＴ−４（発色試薬）、０．２５μｍｏｌのｍ−ＰＭＳ（電子キャリアー）、および２２．５μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３（屈折率調整剤；ＡＹ２３）を１９０μｌの純水に溶解させ、塗布液を調製した。
３５μｋａｔ（２１０４Ｕ）のグルコースデヒドロゲナーゼ（酸化還元酵素；ＦＡＤ−ＧＤＨ ＧＤＬ−３５１、東洋紡株式会社）、１２．５μｍｏｌのＷＳＴ−４（発色試薬）、０．２５μｍｏｌのｍ−ＰＭＳ（電子キャリアー）、および２２．５μｍｏｌのＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３（屈折率調整剤；ＡＹ２３）を１９０μｌの純水に溶解させ、塗布液を調製した。
塗膜の厚さを下記表２のように変更した以外は実施例１−１と同様の手法により、血糖値検出用チップを作製した。なお、反応部２６’の厚さは塗布回数を増減させることにより調整した。反応部２６’の厚さはＯｐｔｉｃａｌ ＭｉｃｒｏＧａｕｇｅ 厚み計（Ｃ１１０１１−０１、浜松ホトニクス株式会社）により測定した。板片３０ｂ’と反応部２６’との間のクリアランス（ＣＬ）は、スペーサ３２’の厚さ（５０μｍ）から反応部２６’の厚さを差し引いて求めた。下記式により血液点着後の赤血球外液の体積、ならびに血液サンプル点着後の発色試薬および屈折率調整剤それぞれの濃度（点着時濃度）を算出した。
上記の血糖値検出用チップに血液サンプル（ヘマトクリット値：４０）を点着し、８１０ｎｍの吸光度（実測値）を測定した。各血糖値検出用チップ間での血液サンプル点着量をノーマライズして比較するため、吸光度（実測値）を各チップのクリアランス（μｍ）の値で除し、さらに３５（μｍ）を乗じることでクリアランスを３５μｍに補正した。補正後の吸光度Ａｂｓを図８に示す。また、各チップのクリアランス（実測値）を、点着から２５秒後の吸光度（３５μｍ補正前の実測値）で除した値（ＣＬ／Ａｂｓ８１０）を表２に示す。ＣＬ／Ａｂｓ８１０はクリアランスに対する散乱光の影響度を表しており、この値の値が大きいほど、散乱光の発生が効率的に抑制されていることを示す。
（実施例３）
実施例２におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３をスクラロースに変更した以外は実施例２と同様に血糖値検出用チップを作製した。吸光度（実測値）をクリアランス３５μｍの場合に補正した結果を図９に示す。なお、図９の吸光度Ａｂｓもまた、実施例２と同様の手法により補正した。また、各チップのクリアランス（実測値）を、点着から２５秒後の吸光度（３５μｍ補正前の実測値）で除した値（ＣＬ／Ａｂｓ８１０）を表３に示す。ＣＬ／Ａｂｓ８１０はクリアランスに対する散乱光の影響度を表しており、この値の値が大きいほど、散乱光の発生が効率的に抑制されていることを示す。
実施例２におけるＡｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３をスクラロースに変更した以外は実施例２と同様に血糖値検出用チップを作製した。吸光度（実測値）をクリアランス３５μｍの場合に補正した結果を図９に示す。なお、図９の吸光度Ａｂｓもまた、実施例２と同様の手法により補正した。また、各チップのクリアランス（実測値）を、点着から２５秒後の吸光度（３５μｍ補正前の実測値）で除した値（ＣＬ／Ａｂｓ８１０）を表３に示す。ＣＬ／Ａｂｓ８１０はクリアランスに対する散乱光の影響度を表しており、この値の値が大きいほど、散乱光の発生が効率的に抑制されていることを示す。
本出願は、２０１６年９月２８日に出願された日本特許出願第２０１６−１９０３７９号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として本開示に引用される。
１０ 検出装置、
１２，１２’ 検出用チップ、
１４ 測定部、
１６ 装置本体、
１８ チップ本体部、
２０ 空洞部、
２０ａ 先端口部、
２０ｂ 基端口部、
２２ 長辺、
２２ａ 上側長辺、
２２ｂ 下側長辺、
２４ 短辺、
２４ａ 先端辺、
２４ｂ 基端辺、
２６，２６’ 反応部、
２８ 測定対象部、
３０，３０’ 板片、
３２，３２’ スペーサ、
４０ 筺体、
４２ 制御部、
４４ 箱体部、
４６ 測光ブロック、
４８ 電源ボタン、
５０ 操作ボタン、
５２ ディスプレイ、
５４ イジェクトレバー、
５６ イジェクトピン、
５６ａ 棒部、
５６ｂ 受部、
５８ 挿入口、
５８ａ 挿入開口部
５９ 測定用孔部、
６０ チップ装着部、
６０ａ フランジ部、
６２ 壁部、
６４ 素子収容空間、
６６ 導光部、
６８ 発光素子、
７０ 発光部、
７２ 受光素子、
７４ 受光部、
７６ コイルバネ。
１２，１２’ 検出用チップ、
１４ 測定部、
１６ 装置本体、
１８ チップ本体部、
２０ 空洞部、
２０ａ 先端口部、
２０ｂ 基端口部、
２２ 長辺、
２２ａ 上側長辺、
２２ｂ 下側長辺、
２４ 短辺、
２４ａ 先端辺、
２４ｂ 基端辺、
２６，２６’ 反応部、
２８ 測定対象部、
３０，３０’ 板片、
３２，３２’ スペーサ、
４０ 筺体、
４２ 制御部、
４４ 箱体部、
４６ 測光ブロック、
４８ 電源ボタン、
５０ 操作ボタン、
５２ ディスプレイ、
５４ イジェクトレバー、
５６ イジェクトピン、
５６ａ 棒部、
５６ｂ 受部、
５８ 挿入口、
５８ａ 挿入開口部
５９ 測定用孔部、
６０ チップ装着部、
６０ａ フランジ部、
６２ 壁部、
６４ 素子収容空間、
６６ 導光部、
６８ 発光素子、
７０ 発光部、
７２ 受光素子、
７４ 受光部、
７６ コイルバネ。
Claims (17)
- 血液サンプル中のグルコースを検出する方法であって、
（１）屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させることにより、赤血球と赤血球外液との屈折率差を減少させた分析サンプルを得ること、ならびに
（２）前記分析サンプルを用いて、透過光測定により前記グルコースを検出すること、
を含み、
前記方法は、前記血液サンプルに由来する成分の分画を必要とせず、
前記（１）において、前記血液サンプルまたは前記分析サンプルに発色試薬を溶解させて発色反応を行うことを含み、
前記（２）において、前記グルコースの検出は、前記発色反応による発色強度に基づいて行われ、
前記屈折率調整剤は、下記式（１）で表される化合物、ベンゼンスルホン酸化合物および二糖類、ならびにこれらの塩からなる群から選択される１種以上であり、
ただし、上記式（１）において、Ｑ １ およびＱ ２ は、それぞれ独立に、１以上の置換基を有していてもよいアリール基または含窒素複素環基を表し；前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、カルボキシ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、フェニル基、カルボキシフェニル基、およびスルホフェニル基からなる群から選択され、
前記ベンゼンスルホン酸化合物は、ベンゼンスルホン酸、１，２−ベンゼンジスルホン酸、１，３−ベンゼンジスルホン酸、１，４−ベンゼンジスルホン酸、１，２，４−ベンゼントリスルホン酸および１，３，５−ベンゼントリスルホン酸からなる群から選択され、
前記屈折率調整剤の２０℃における水に対する溶解度は、５０ｍＭを超えるものである、方法。 - 前記（１）において、前記分析サンプルが透過率５０％以上である波長を７００ｎｍ〜９５０ｎｍの範囲内に有するように、前記屈折率調整剤を前記血液サンプルに溶解させる、請求項１に記載の方法。
- 前記発色試薬の吸収ピーク波長における前記屈折率調整剤のモル吸光係数は、２００Ｌ／（ｍｏｌ・ｃｍ）以下である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記発色試薬は、テトラゾリウム塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記屈折率調整剤の２０℃における水に対する溶解度は、１００ｍＭ以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- ７５０ｎｍ〜８５０ｎｍの波長領域において、前記分析サンプルの透過率は、前記血液サンプルの透過率よりも高い、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記式（１）において、
前記Ｑ １ は、
で表される；ただし、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ ２１ 、Ｒ ２２ およびＲ ２３ は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、スルホン酸塩の基、カルバモイル基、およびスルファモイル基からなる群から選択され、
前記Ｑ ２ は、
で表される；ただしＲ ３１ 、Ｒ ３２ およびＲ ４１ は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、スルホン酸塩の基、アミノ基、カルバモイル基、およびスルファモイル基からなる群から選択され；Ｒ ３３ およびＲ ４２ は、それぞれ独立に、水素原子、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、およびスルホン酸塩の基からなる群から選択され；Ｒ ５１ 、Ｒ ５２ Ｒ ５３ およびＲ ５４ は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、スルホン酸塩の基、カルバモイル基、およびスルファモイル基からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。 - 前記式（１）で表される化合物は、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ １１、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ４９、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ５９、Ａｃｉｄ Ｏｒａｎｇｅ １２、Ｏｒａｎｇｅ Ｇ、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ １８、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ ２６、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ ２７、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ ８８、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ ５、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ ６、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ １１、Ｆｏｏｄ Ｙｅｌｌｏｗ ３およびＦｏｏｄ Ｙｅｌｌｏｗ ５からなる群から選択される化合物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記二糖類は、スクロース、マルトース、イソマルトース、ラクトース、トレハロース、スクラロース、セロビオース、ラクツロース、ツラノース、ガラクトスクロース、トレハロサミン、マルチトールおよびラクチトールからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 血液サンプル中のグルコースを検出するための組成物であって、
発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含み、
前記検出は、請求項１に記載の方法によって行われ、
前記屈折率調整剤は、下記式（１）で表される化合物、ベンゼンスルホン酸化合物および二糖類、ならびにこれらの塩からなる群から選択される１種以上であり、
ただし、上記式（１）において、Ｑ １ およびＱ ２ は、それぞれ独立に、１以上の置換基を有していてもよいアリール基または含窒素複素環基を表し；前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、カルボキシ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、フェニル基、カルボキシフェニル基、およびスルホフェニル基からなる群から選択され、
前記ベンゼンスルホン酸化合物は、ベンゼンスルホン酸、１，２−ベンゼンジスルホン酸、１，３−ベンゼンジスルホン酸、１，４−ベンゼンジスルホン酸、１，２，４−ベンゼントリスルホン酸および１，３，５−ベンゼントリスルホン酸からなる群から選択され、
前記屈折率調整剤の２０℃における水に対する溶解度は、５０ｍＭを超えるものである、組成物。 - 前記発色試薬の吸収ピーク波長における前記屈折率調整剤のモル吸光係数は、２００Ｌ／（ｍｏｌ・ｃｍ）以下である、請求項１０に記載の組成物。
- 前記発色試薬は、テトラゾリウム塩である、請求項１０または１１に記載の組成物。
- 前記式（１）において、
前記Ｑ １ は、
で表される；ただし、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ ２１ 、Ｒ ２２ およびＲ ２３ は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、スルホン酸塩の基、カルバモイル基、およびスルファモイル基からなる群から選択され、
前記Ｑ ２ は、
で表される；ただしＲ ３１ 、Ｒ ３２ およびＲ ４１ は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、スルホン酸塩の基、アミノ基、カルバモイル基、およびスルファモイル基からなる群から選択され；Ｒ ３３ およびＲ ４２ は、それぞれ独立に、水素原子、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、およびスルホン酸塩の基からなる群から選択され；Ｒ ５１ 、Ｒ ５２ Ｒ ５３ およびＲ ５４ は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボン酸塩の基、スルホ基、スルホン酸塩の基、カルバモイル基、およびスルファモイル基からなる群から選択され、
前記二糖類は、スクロース、マルトース、イソマルトース、ラクトース、トレハロース、スクラロース、セロビオース、ラクツロース、ツラノース、ガラクトスクロース、トレハロサミン、マルチトールおよびラクチトールからなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物。 - 前記式（１）で表される化合物は、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ １１、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ２３、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ４９、Ａｃｉｄ Ｙｅｌｌｏｗ ５９、Ａｃｉｄ Ｏｒａｎｇｅ １２、Ｏｒａｎｇｅ Ｇ、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ １８、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ ２６、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ ２７、Ａｃｉｄ Ｒｅｄ ８８、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ ５、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ ６、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｙｅｌｌｏｗ １１、Ｆｏｏｄ Ｙｅｌｌｏｗ ３およびＦｏｏｄ Ｙｅｌｌｏｗ ５からなる群から選択される化合物である、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記屈折率調整剤の含有量は、前記発色試薬１モルに対して０．２〜５モルである、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
- 血液サンプル中のグルコースの検出用チップであって、
発色試薬、酸化還元酵素、および屈折率調整剤を含む反応部を有し、
前記検出は、請求項１に記載の方法によって行われ、
前記屈折率調整剤は、下記式（１）で表される化合物、ベンゼンスルホン酸化合物および二糖類、ならびにこれらの塩からなる群から選択される１種以上であり、
ただし、上記式（１）において、Ｑ １ およびＱ ２ は、それぞれ独立に、１以上の置換基を有していてもよいアリール基または含窒素複素環基を表し；前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、カルボキシ基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、フェニル基、カルボキシフェニル基、およびスルホフェニル基からなる群から選択され、
前記ベンゼンスルホン酸化合物は、ベンゼンスルホン酸、１，２−ベンゼンジスルホン酸、１，３−ベンゼンジスルホン酸、１，４−ベンゼンジスルホン酸、１，２，４−ベンゼントリスルホン酸および１，３，５−ベンゼントリスルホン酸からなる群から選択され、
前記屈折率調整剤の２０℃における水に対する溶解度は、５０ｍＭを超えるものである、チップ。 - 前記反応部における前記屈折率調整剤の含有量は、３３０〜８００（ｍｍｏｌ／Ｌ 赤血球外液）である、請求項１６に記載のチップ。
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