JP6902577B2 - 腫瘍成長を増強する方法 - Google Patents
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Description
(i) 非ヒト哺乳動物での癌細胞の生成;
(ii) 哺乳動物への潜在的な薬剤の投与によって、潜在的な薬剤と癌細胞をコンタクトさせること;及び
(iii)癌細胞においての潜在的な薬剤の効果を測定すること、
ここで、哺乳動物での癌細胞の数の減少は癌細胞に対する潜在的な薬剤の有効性を示すことができ、そこで該方法は、ステップ(i)を行う前、ステップ(i)を実行後、若しくはステップ(i)を行う前と実行後の両方で、ナイーブ状態に幹細胞を維持する又は刺激受け(プライムド)肝細胞をナイーブ状態に戻す、薬剤と癌細胞をコンタクトさせることを含む。
(i) 非ヒト哺乳動物へ患者の癌細胞を移送する(transferring)こと;
(ii) 哺乳動物への潜在的な薬剤の投与により潜在的な薬剤と癌細胞をコンタクトさせること;また
(iii)癌細胞に対する潜在的な薬剤の効果を測定すること、
そこでは哺乳動物での患者の癌細胞の数の減少は、癌細胞に対する潜在的な薬剤の有効を示し、そこで該方法は、ステップ(i)を行う前、ステップ(i)を実行後、若しくはステップ(i)を行う前と実行後の両方で、ナイーブ状態に幹細胞を維持する又はプライムド肝細胞をナイーブ状態に戻す、薬剤と癌細胞をコンタクトさせることを含む。
(i) 遺伝子組み換え非ヒト哺乳動物の生成であって、ここで該哺乳動物はヒトMUC1あるいはMUC1*あるいはNMEタンパク質を生殖細胞と体細胞において発現し、該生殖細胞と体細胞は該哺乳動物に導入された組み換えヒトMUC1あるいはMUC1*あるいはNME遺伝子配列を含んでおり、そこでは遺伝子配列の発現は誘導可能で抑制可能な調節配列にコントロールされることができる;
(ii)遺伝子が幹若しくは原始細胞の数を増加させるように発現・誘導可能なように、非ヒト哺乳動物に、起源において異種である、幹細胞あるいは始原細胞を移送する(transferring)こと; また
(iii)異種植え付けされた幹細胞から組織を生成するように遺伝子発現を抑制すること。
(i) 非ヒト遺伝子組み換えの宿主哺乳動物の生成、そこでは哺乳動物はヒトMUC1あるいはMUC1*あるいはNMEタンパク質を生殖細胞か体細胞において発現し、生殖細胞と体細胞は該哺乳動物へ導入された組み換えヒトMUC1あるいはMUC1*あるいはNME遺伝子配列を含む;
(ii)NMEタンパク質の断片で哺乳動物を免疫すること;
(iii)哺乳動物へヒト腫瘍細胞を植え付けすること; 及び
(iv)有意に減少した腫瘍生着、腫瘍成長率若しくは腫瘍惹起潜在能をもたらすペプチドが免疫のためのペプチドとして選択されたコントロール遺伝子組み換え非ヒト哺乳動物に対して、哺乳動物での細胞の腫瘍生着、腫瘍成長率若しくは腫瘍惹起潜在能を比較すること。
GTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVPFPFSAQSGA(配列番号: 6)
によって定義される。MUC1開裂の正確なサイトは、その開裂する酵素に依存し、開裂酵素は細胞型、組織タイプあるいは細胞の進化における時間に依存して多様であるので、MUC1*細胞外ドメインの正確な配列はN末端で多様に変化する。
GTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVPFPFSAQSGA(配列番号: 6)
として述べられるMUC1成長因子レセプターの一次配列の頭字語である。この点では、「N-10 PSMGFR」、「N-15 PSMGFR」あるいは「N-20 PSMGFR」での「N-数」は、PSMGFRのN末端で削除されたアミノ酸残基の数を指す。同様に「C-10 PSMGFR」、「C-15 PSMGFR」あるいは「C-20 PSMGFR」での「C-数」は、PSMGFRのC末端で削除されたアミノ酸残基の数を指す。
KNAVSMTSSV LSSHSPGSGS STTQGQDVTL APATEPASGSAATWGQDVTS
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APDTRPAPGS TAPPAHGVTS APDTRPAPGS TAPPAHGVTSAPDNRPALGS
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DTYHPMSEYP TYHTHGRYVP PSSTDRSPYE KVSAGNGGSSLSYTNPAVAA
ASANL(配列番号: 1)は全長MUC1レセプター(ムチン1前駆物質、Genbank受入番号: P15941)を記述する。
3つまでのアミノ酸残基が、SEQ IDNOS:2、3および4におけるバリアントによって示されるようなC末端で欠失されうる.
(配列番号:24)
(配列番号:74)
(アミノ酸)
したがって、ヒト幹細胞およびヒト癌は、同じ成長因子:二量体型にあるNM23(NME1とも呼ばれる)あるいはNME7を経て成長する。
a)分化を阻害している間、全面的にヒトのES若しくはiPSの成長および多分化能をサポートする;
b)より幹様か、より癌様の状態へ体細胞を戻す;そして
c)腫瘍始原細胞とも呼ばれた、高度に転移性の癌幹細胞状態へ癌細胞を形質転換する。
1) ナイーブ状態に幹細胞を維持することができる物質(エンティティ)と癌細胞をコンタクトさせること;
2) 作用薬と癌細胞をコンタクトさせること;
3) 作用薬の癌細胞の成長若しくは転移性能を阻害する能力を評価すること;
4) 癌細胞の成長若しくは転移性能を阻害する作用薬は、癌患者を治療するのに適当であると決定すること; そして
5)決定された作用薬を該患者に投与すること。
癌細胞の転移性能の阻害は、CXCR4、E-カドヘリン、MUC1、NME1、NME7あるいは幹細胞マーカーOCT4、SOX2、NANOG、KLF2あるいはKLF4の発現における減少、あるいはMBD3、CHD4、BRD4あるいはJMJD6の発現の増加によって示される。
1)ヒト若しくはバクテリアでありうるNME1二量体、NME7あるいはその断片あるいはNME7-AB、2i阻害剤あるいは5i阻害剤を含む培地中で、癌細胞を培養することによる癌細胞のより転移性の癌細胞へ形質転換をさせること;
2)該細胞を生体外で試験薬と接触させる、又は動物に該細胞を植え付け、そして試験薬で該動物を処置すること;
3)腫瘍成長または転移性に関する試験薬の効果を評価すること;
4)腫瘍成長あるいはリモートサイトへの転移を阻害する試験薬が、癌と診断された患者、再発癌若しくは転移性の癌をもつ患者、又は癌発症のリスクを持つ患者の処置に適した薬剤であると結論すること。
好ましい態様では、試験動物はNMEタンパク質、2iあるいは5iを注入されるか、あるいはヒトNMEかヒトNME7、あるいはNME7-ABを発現するトランスジェニック動物である。あるいは、動物は、2iまたは5iによって阻害されたキナーゼが抑制される、あるいは、キナーゼを抑制する作用薬が試験動物に投与されるトランスジェニック動物である。
1) NMEまたはNME7の型を発現するトランスジェニック動物を生成する;
2) ヒト癌細胞を該動物に植え付ける;
3) 癌または転移性癌の治療のために候補薬で動物を処置する;
4) 癌のサイズ若しくは広がりについて、候補薬の効果を評価する;及び
5) 試験動物での癌の成長若しくは広がりを阻害する候補薬がヒトでの癌若しくは転移性癌の治療に適していると結論を下す。
1) 患者から癌細胞を得ること;
2) ヒト若しくはバクテリアでありうるNME1二量体、NME7あるいはその断片、NME7-AB、2i阻害剤あるいは5i阻害剤の存在下で患者癌細胞を培養すること;
3) 癌または転移の抑制のために該細胞を試験薬と接触させること;
4) 患者の癌細胞での化合物、生物学的製剤あるいは薬剤の、効能、毒性あるいは投与量を評価する、又は細胞によって発現される癌幹細胞マーカーのレベルで試験薬の効果を評価すること;そして
5) 癌細胞の生存能力を減少させる又は癌幹細胞マーカーとして既知の遺伝子の発現を減少させる試験薬が該患者の最適治療であると決定する。
1) 患者から癌細胞を得ること;
2) ヒト若しくはバクテリアでありうるNME1二量体、NME7あるいはその断片、NME7-AB、2i阻害剤あるいは5i阻害剤の存在下で患者癌細胞を培養すること;
3) ヒト若しくはバクテリアでありうるNME1二量体、NME7あるいはその断片、NME7-AB、2i阻害剤あるいは5i阻害剤をまた注入できる試験動物に、又はNMEタンパク質、NME7、NME7-ABを発現する、あるいは2iまたは5iの標的の発現を抑制するトランスジェニック動物である試験動物に、該細胞を移植すること;
4) 試験動物に、癌または転移の抑制のための試験薬を投与すること;
5) 動物における患者の癌細胞の増殖能、腫瘍サイズ、又は転移展開に関し、化合物、生物学的製剤あるいは薬剤の、効能、毒性あるいは投与量を評価すること;そして
6) 生着率、腫瘍成長率、若しくは転移展開性を減少させる試験薬剤が、患者にふさわしい治療剤であると決定する。
乳がん細胞の生着および成長を促進するために、40〜60日齢の免疫許容nu/nuマウスに、90日エストロジェンリリース・ペレットを植え付けした。ヒトのT47D乳癌細胞が、Matrigelと1:2に混合され、1グループ当たり6匹のマウスの横腹に注入された(マウスあたり400万)。第2のグループで、癌細胞は同じ1:2比率(100μL細胞: 200μl Matrigel)でMatrigelと混合された以外は、ヒト組み換えNME7-ABが細胞/Matrigelミックスへ16nMのNME7終濃度で、加えられた(6匹のマウス)。それらの6匹のマウスのうち、3匹は、14日後に、NME7注射 (32μMの100μL)を日毎投与するように、無作為に選ばれた。図1は、マウスの腫瘍細胞成長のグラフを示す。パネル(A)は、標準MatrigelあるいはNME7とMatrigelが混合され、免疫許容(nu/nu)マウスへ異種植え付けされたT47D乳がん細胞の成長のグラフを示す。経過日14の後に、その腫瘍細胞がNME7と混合されたグループのマウスも、ヒト組み換えNME7を毎日1回注入された。パネル(B)は、T47D乳がん細胞がNME7及びMatrigelと混合され、そして免疫許容マウスへ異種植え付けされたT47D乳がん細胞の成長のグラフを示す。経過日14の後に、マウスの半分も、ヒト組み換えNME7を毎日1回注入された。図2は、個々のマウスについて、ヒト腫瘍細胞の成長のグラフを示す。パネル(A)は、標準Matrigelと混合されたT47D乳癌細胞の成長のグラフを示す。6匹の植え付けされたマウスのうちの2つだけが、生着に特有の腫瘍成長を示した。パネル(B)は、Matrigel及びNME7と混合されたT47D乳癌細胞の成長のグラフを示す。6匹の植え付けされたマウスの4が生着に特有の腫瘍成長を示した。点線は、経過日14の後にNME7を注入されたマウスを示す。
40〜60日齢の免疫許容マウスのいくつかのグループに乳がん細胞の生着と成長を促進するために90日エストロジェンリリース・ペレット剤が植え付けされ、また各マウスの横腹へ植え付けされた。ヒトのT47D乳癌細胞が、Matrigel(100μL細胞: 200μl Matrigel)1と1:2で混合され、その後各マウス(400万、各マウス)の横腹の1に注入された。複数動物を未処理とし、腫瘍成長の割合を追跡するために、かつこの細胞株の腫瘍生着率を評価するために、腫瘍成長を測定した。図3は、標準Matrigelと混合され、40匹の免疫許容(nu/nu)マウスへ異種植え付けされたT47D腫瘍細胞のグラフを示す。グラフは、腫瘍容積における、衰微傾向の、22%の平均増加を示し、20匹のマウス各々の2つの同一グループの平均を示す。図4は、約25%の腫瘍生着を示し、40匹の個々のマウスでT47Dヒト乳がん細胞の成長のグラフを示す。図5は、Matrigelと混合され、6匹のNOD/SCIDマウスの横腹へ異種植え付けされたT47D乳癌細胞の成長のグラフを示す。パネル(A)は平均腫瘍成長を示す。パネル(B)は、6匹のマウスのうちの1匹だけが、標準分析法を使用して、よい腫瘍生着を持っていたことを明らかにし、個々のマウスでの腫瘍成長を示す。
ナイーブ状態に幹細胞を維持することができる作用薬は、癌細胞を、少数の細胞数を生着に必要とする癌幹細胞に形質転換する。癌細胞は標準的技法によって培養された。コントロールでは、癌細胞はそれらの一般的な培地によって培養された:T47D乳癌細胞、DU145およびPC3前立腺癌細胞用のRPMI。しかし、試験薬、組換え型タンパク質ヒトNME1二量体、バクテリアHSP593 NME1二量体、ヒトNME7-ABおよび2iが、血清中の多くの成長因子およびサイトカインからの干渉可能性を除去するために、無血清最小培地に添加された。さらなるコントロールとして、癌細胞は、NME1、NME7あるいは2iを含まない最小培地で培養され、増殖せず、また、得られた細胞は、癌幹細胞のマーカーをアップレギュレートもしなかった。
394mL DMEM/F12、GlutaMAX; 100mL KnockoutTM血清代替物; 5.0mL 100x MEM非必須アミノ酸溶液; 0.9mL β-メルカプトエタノール、55mMストック。
乳癌T47D細胞が、一般的なRPMI成長培地、あるいはNM23-H1として知られたヒトNME1二量体、バクテリアHSP593 NME1二量体、ヒトのHSP593 NME7ABあるいは「2i」として知られているキナーゼ阻害剤が加えられた最小幹細胞培地で、培養された。これらの作用薬が共通に持っていることは、それらがナイーブ状態のでの幹細胞の成長を各々促進することができるか、より少ない成熟したナイーブ状態へプライムド状態幹細胞を戻すができるということである。本発明者等は、これらの作用薬のうちのいずれかで培養されたT47D癌細胞のうちのいくつかが非付着になることを見出した。さらに、これらの「浮遊物」は形態学的に異なっていた。ロー・キナーゼ阻害剤、「Ri」あるいは「ROCi」と呼ばれた、の添加は、表面にほとんどの細胞を付着させた。図6-10のグラフ中で示されるRT-PCR測定は、浮遊性の細胞が、癌幹細胞マーカーあるいは幹細胞マーカーの最も高い発現をしているものであることを示す。ロー・キナーゼ阻害剤が加えられる場合、細胞はすべて付着し続けるが、しかし、RT-PCR測定は、得られる測定は、形質転換された細胞およびなかったか、まだなかったもとの混合物であることを示す。結果は、図6-10に示される。
ヒトNME1二量体、バクテリアNME1二量体、NME7-AB、又は2i阻害剤の何れかを伴って、上述されるように、前立腺癌細胞も培養された。T47D細胞と異なり、前立腺癌細胞は非付着にならなかった。したがって、癌幹細胞マーカーのRT-PCR測定はT47D細胞のそれより低く、形質転換細胞および非形質転換細胞の測定をなすことで、それを説明することができる。乳癌細胞の場合には、本発明者等が浮遊性の細胞を集めることにより、完全に形質転換された癌幹細胞を単離することができたが、ここではそうすることができなかった。DU145 MUC1陽性前立腺癌細胞を、コントロールとして、RPMI培地で、および組み換えヒトNME1/NM23二量体、バクテリアHSP593二量体あるいはヒトNME7-ABを添加された最少培地で、培養した。図11aは、10日間のrhNME1二量体あるいはrhNME7-ABでの培養が、癌幹細胞のマーカーの適度の増加をもたらしたことを示す。OCT4、MUC1およびCDH1/E-カドヘリンにおいて、約2-8倍の増加があった。しかしながら、これらの同じ培養条件下での連続継代後、癌幹細胞マーカーの発現の増加はより明白になった。本発明者等は、浮遊細胞を急速には回収できないので、連続継代が、細胞に形質転換のためにより多くの時間を許容したと推論した。図11bは、rhNME7-AB、バクテリアHSP593 NME1二量体あるいは rhNME1/NM23二量体のいずれかでの、9-10継代の後、しばしば前立腺癌で過剰発現する、CDH1/E-cadherinの発現が、そえぞれ9倍、8倍および6倍の増加することを示した。NANOGとOCT4の発現にさらに著しい増加があった。
この実施例において、癌細胞における「2i」阻害剤の効果がテストされた。2iは、MAPキナーゼ経路およびGSK3をそれぞれ阻害する、2つの低分子、CHIR99021およびPD0325901に与えられた名前である。幹細胞実験では、より少ない成熟したナイーブ状態に、2iがプライムド状態の幹細胞を戻すができることは実証された。この実験で、本発明者等は、2iあるいはNME7-ABが添加された最少培地でMUC1陽性T47D乳癌細胞を培養した。RT-PCR測定は、NME7-ABと同様に2iも、クロマチン再配列ファクターMBD3とCHD4の発現を抑制したことを示した、図13を参照。MBD3およびCHD4のsiRNA抑制が、ナイーブ状態へ幹細胞を戻す培地のキー添加物であることが報告された。MBD3とCHD4は、2i とrhNME1/NM23あるいはrhNME7-ABのいずれかとで培養された時、同様に抑えられた(図14)。
この実施例において、繊維芽細胞が、組み換えヒトNME1/NM23二量体、バクテリアHSP593 NME1二量体あるいはNME7-ABが存在する状態で培養された。繊維芽細胞は、コントロールとしてそれらの通常培地において培養され、それは、500 mLあたり、ウシ胎児血清(FBS)の50 mL、445mL DMEM高グルコース基礎培地、5mL GlutaMAXである。NME1/NM23二量体、バクテリアHSP593 NME1二量体あるいはNME7-ABのいずれかでの培養15-20日後に、それらが繊維芽細胞としてもはや認識可能でない、細胞の形態は完全に変わった。RT-PCRは、得られた細胞が、非常に幹細胞マーカー遺伝子OCT4およびNANOGの発現の増加を示した。図15を参照。ちょうど癌細胞がそうであるように、さらに、それらはBRD4、JMJD6、MBD3およびCHD4の発現を減少させた。図16は、クロマチン再配列ファクターBRD4、JMJD6、MBD3およびCHD4をコードする遺伝子の発現のRT-PCR測定のグラフを示す。図17は、報告によると、ある癌幹細胞あるいは転移性癌細胞で過剰発現する、クロマチン再配列ファクターBRD4、JMJD6、MBD3およびCHD4をコードする遺伝子の発現のRT-PCR測定のグラフを示す。ここで、「マイナスROCi」は、非付着になり、表面から浮遊した細胞を指す。
NME7-ABでの培養によって生成された癌幹細胞は、わずか50細胞の植え付けでマウスでの腫瘍としての活動を開始する。
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Claims (10)
- 非ヒト哺乳動物にヒト腫瘍を生着させるための方法であって、該方法は非ヒト哺乳動物へヒト腫瘍細胞を注入する若しくは植え付けすることを含み、
該方法は、腫瘍細胞をナイーブ状態に幹細胞を維持する若しくはナイーブ状態にプライムド幹細胞を戻す作用薬と、注入若しくは植え付け工程前に、注入若しくは植え付け工程後に、若しくは注入若しくは植え付け工程の前及び後の両方で、コンタクトさせることを含み、
該ナイーブ状態に幹細胞を維持する若しくはナイーブ状態にプライムド幹細胞を戻す作用薬は、NME1二量体、NME7モノマー、NME7-AB、NME6二量体、バクテリアNME、または2iであり、
非ヒト哺乳動物へ注入する若しくは植え付けする腫瘍細胞の量は、30〜1,000,000、50〜500,000、50〜100,000、または1,000〜1,000,000である、
方法。 - 哺乳動物はげっ歯動物である、請求項1に記載の方法。
- げっ歯動物はマウス若しくはラットである、請求項2に記載の方法。
- 非ヒト哺乳動物は遺伝子組み換えであり、該哺乳動物はヒトMUC1あるいはMUC1*あるいはNMEタンパク質を生殖細胞若しくは体細胞において発現し、該生殖細胞と体細胞は該哺乳動物へ導入された組み換えヒトMUC1あるいはMUC1*あるいはNME遺伝子配列を含む、請求項1に記載の方法。
- ヒトMUC1あるいはMUC1*あるいはNMEタンパク質を発現する遺伝子は、誘導可能なプロモータにコントロールされる、請求項4に記載の方法。
- プロモータは、非ヒト哺乳動物の自然発生タンパク質に誘導可能に反応する、請求項5に記載の方法。
- ナイーブ状態に幹細胞を維持する若しくはナイーブ状態にプライムド幹細胞を戻す作用薬は、非ヒト哺乳動物での癌細胞の生成のステップ(i)を行なう前に癌細胞とコンタクトする、請求項1に記載の方法。
- ナイーブ状態に幹細胞を維持する若しくはナイーブ状態にプライムド幹細胞を戻す作用薬は、非ヒト哺乳動物での癌細胞の生成のステップ(i)を行なった後に癌細胞とコンタクトする、請求項1に記載の方法。
- ナイーブ状態に幹細胞を維持する若しくはナイーブ状態にプライムド幹細胞を戻す作用薬は、非ヒト哺乳動物での癌細胞の生成のステップ(i)を行なう前及び後に癌細胞とコンタクトする、請求項1に記載の方法。
- NME1二量体、NME7モノマー、NME7-AB、NME6二量体、バクテリアNMEは、単一の成長因子として無血清培地中に存在する、請求項1に記載の方法。
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