JP6893074B2 - 生体組織損傷の修復又は止血に用いる試薬及びその応用 - Google Patents
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Description
一方、本発明は、生体組織損傷又は止血に用いる試薬を提供し、前記試薬は、光反応性架橋基で修飾された天然の生体高分子を含む。いくつかの好ましいモードでは、前記試薬には他の必要な成分が含まれる。好ましくは、前記他の必要な成分には、O−ニトロベンジル型のフォトトリガーで修飾された天然の生体高分子が含まれる。好ましくは、前記試薬は、光開始剤および/または脱イオン水をさらに含んでもよい。
1.光反応性架橋基は、光照射後に自己架橋するため、急速にゲル化する。
2.O−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子が光照射後にアルデヒドを生成し、アミノとの反応を提供して、コロイド機械的強度を高める。
実際には、O−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子の作用は、主に次のとおりである。
1.O−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子の光照射後に生成したアルデヒド基と、組織表面のアミノ基との反応により、ゲルに強い組織接着力を生じさせる。
2.O−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子の光照射後に生成したアルデヒド基と、光反応性架橋基で修飾された天然の生体高分子におけるアミノ基との反応により、コロイドの機械的強度を増加する。
本発明は、光反応性架橋基で修飾された天然の生体高分子およびO−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子を採用することにより、バイオセーフティと適用性が高いことを特徴とし、医療用止血および組織修復の分野で使用できる。前記生体組織接着剤は、1〜30秒以内にゲル化することができ、急速な止血と組織修復を実現する。
ここで説明する生体組織接着剤は、通常の接着剤ではなく、生体組織を修復したり、止血機能を有する試薬である。バイオ修復は一般に、生体組織、細胞、または臓器が損傷する創傷の治癒プロセスである。治癒を加速するためには、追加の試薬が必要だ。ここで説明する損傷とは、組織の手術中または手術後の創傷に対する縫合と止血、または他の場合に引き起こされた損傷の修復または止血を指す。ここで説明する損傷には、一般に、外科手術中の外傷、交通事故、戦争、自然災害などのイベントで生体組織、臓器又は細胞に与える損傷のような非外科的外傷、および組織や臓器に損傷を与える生理的疾患が含まれる。一般に、怪我には出血が伴うが、すべての怪我が出血ではない。しかし、ほとんどの場合、出血は傷害の現れである。本発明は、重度の損傷後の重度の出血などの重度の損傷の修復および止血に特に有用であり、本発明の試薬は、急速な止血の機能を備える。修復とは、本発明の試薬を使用して、急速に出血するだけでなく、創傷治癒も促進できることを指す。いずれにしても、本発明の試薬は、急速に止血することができ、または組織修復を加速することができ、あるいはその両方を行うことができる。
当方の発明チームは、光反応性架橋基で修飾された天然の生体高分子が、損傷した組織の修復又は止血のために使用できることを意外に発見した。この物質の一般的な役割は、創傷閉鎖である可能性がある。いわゆる創傷閉鎖は、パッチの役割と同じように、創傷をシールするだけであり、創傷治癒を促進したり、止血機能を発揮したりするものではない。しかしながら、この新しい役割および機能は、本発明において予想外に見出された。
いくつかの実施例では、前記O−ニトロベンジル型フォトトリガーのグラフト置換率は、1%〜100%である。いくつかの好ましい実施例では、前記O−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子は、式(I)で示されるように、式(I)におけるR1は−H、又は−CO(CH2)xCH3、−CO(CH2CH2O)xCH3、−CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3からのエステル結合で選択され、又は−(CH2)xCH3、−(CH2CH2O)xCH3、−(CH2)x(CH2CH2O)yCH3からのエーテル結合で選択され、又は−COO(CH2)xCH3、−COO(CH2CH2O)xCH3、−COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3からの炭酸結合選択され、又は−CONH(CH2)xCH3、−CONH(CH2CH2O)xCH3、−CONH(CH2)x(CH2CH2O))yCH3からのイソシアネート結合で選択され、ここで、x及びyは0以上の整数であり、R2は−H或いは−O(CH2CH2O)xCH3、−O(CH2)x(CH2CH2O)yCH3から選択され、x及びyは0以上の整数であり、R3は、アミノ型結合−O(CH2)xCONH(CH2)yNH−、ハロゲン化型結合−O(CH2)x−及びカルボキシル型結合−O(CH2)xCO−からなるグループから選択され、x及びyは0以上の整数であり、または、R4は−Hであり、或いは−CONH(CH2)xCH3であり、xは0以上の整数であり、 P1はバイオ高分子である。
方法
(1)グループ化及び試薬
a、光制御バイオゲルの組成:10%GelMA(10%のグラフト率)、1.5%HA−NB(7%のグラフト率)、0.05%LAP、溶媒としての脱イオン水。
b、光制御バイオゲルの組成:10%GelMA(10%のグラフト率)、2.5%HA−NB(10%のグラフト率)、0.1%LAP、溶媒としての脱イオン水。
c、光制御バイオゲルの組成:10%GelMA(10%のグラフト率)、0.1%LAP、溶媒としての脱イオン水。
d、光制御バイオゲルの組成:10%ゼラチン、2.5%HA−NB(10%のグラフト率)、0.1%LAP、溶媒としての脱イオン水。
e、フィブリン接着剤、上海レイズ血液製品有限公司から購入、バッチ番号::Zhunzi S20030070。
f、ブランクコントロール:脱イオン水。
SDラットを利用し、各ラットは大規模な肝切除を受けて、創傷モデルを作成した。データの比較可能性を維持するために、6つの材料(a:5%GelMA、1.5%HA−NB、0.05%LAP、in−situゲル化; b:10%GelMA、2.5%HA−NA、0.1%LAP、in−situゲル化;c:10%GelMA、0.1%LAP、in−situゲル化;d:10%Gelatin、2.5%HA−NA、0.1%LAP in−situ gelatin;e:市販のフィブリン接着剤、f:blank control groupは、ラットの肝切除後の切断面に他の処理をせずに観察し、各グループには10匹のラットが含まれる。
(1)グループ化及び試薬
a、光制御バイオゲルの組成:5%GelMA(20%のグラフト率)、1.5%HA−NB(3%のグラフト率)、0.05%LAP、溶媒としての脱イオン水。
b、光制御バイオゲルの組成:10%GelMA(10%のグラフト率)、0.1%LAP、溶媒としての脱イオン水。
c、光制御バイオゲルの組成:10%ゼラチン、2.5%HA−NB(10%のグラフト率)、0.1%LAP、溶媒としての脱イオン水。
d、フィブリン接着剤、上海レイズ血液製品有限公司から購入。
e、ブランクコントロール:脱イオン水。
ニュージーランドのオスの白ウサギを利用し、実験の前に体重でランダム化された(各グループ5匹のウサギ):a:5%GelMA、1.5%HA−NB、0.05%LAP、in situゲル化; b:10%GelMA、0.1%LAP in−situゲル化; c:10%ゼラチン、2.5%HA−NA、0.1%LAP in−situゲル化; d:市販のフィブリン接着剤;e:ブランクモデルグループ。各動物は、それぞれ大腿動脈の傷(1mmの大きな切開)を受けて、動脈損傷モデルを確立した。材料を大腿動脈損傷に適用した後(塗りつけた後、グループa、bに波長が365nm、エネルギー密度が60mW/cm2の光で2秒間照射し;グループcに波長が365nm、エネルギー密度が60mW/cm2の光で30秒間照射し;グループd、eに照射しない)、近位の血管クランプを緩める。図3に示すように、グループaは30分で出血が観察されないため、光制御バイオゲルが動脈損傷での出血を止められることを証明した。血管の遠位端を切断すると、血液が噴出されるため、光制御バイオゲルが動脈をブロックしないことを証明した。グループbでは、近位の血管クランプを緩めた後、すぐに血液が噴出された。グループcでは、近位の血管クランプを緩めてから5秒以内に血液が噴出され、続いて出血が続いた。グループdでは、近位の血管クランプを緩めてから2秒以内に血液が噴出され、続いて出血が続いた。グループeでは、近位の血管クランプを緩めた直後に血液が噴出された。これらの結果は、光制御バイオゲルが市販の接着剤およびコントロールグループよりも優れた止血効果を持っていることを証明した。
(1)グループ化及び試薬
a、光制御バイオゲルの組成:5%GelMA(20%のグラフト率)、1.5%HA−NB(7%のグラフト率)、0.05%LAP、溶媒としての脱イオン水。
b、フィブリン接着剤、上海レイズ血液製品有限公司から購入。
c、ブランクコントロール:脱イオン水
ニュージーランドのオスの白ウサギを利用し、実験の前に体重でランダム化された(各グループ5匹のウサギ):a:5%GelMA、1.5%HA−NB、0.05%LAP、in situゲル化; b:市販のフィブリン接着剤; c:ブランクモデルグループ。各動物は、開腹術と大腸創傷治療(3mmの創傷)を受けて、腸漏れのモデルを確立した。
Claims (14)
- 光反応性架橋基で修飾された天然の生体高分子及び
O−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子を含む、
前記光反応性架橋基は、メタクリルアミドまたはメタクリル酸無水物である、
前記天然の生体高分子は、ヒアルロン酸、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、絹フィブロイン、キトサン、カルボキシメチルセルロースまたはコラーゲンの1つ又はいくつかの種類からなる混合物であることを特徴とする生体組織損傷の修復又は止血に用いる試薬。 - 光開始剤および/または脱イオン水を更に含むことを特徴とする請求項1に記載の試薬。
- 前記光開始剤は、2−ヒドロキシ−4’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルプロピオフェノンまたはフェニルメチルベンゾイルリン酸リチウム塩であることを特徴とする請求項2に記載の試薬。
- 前記光反応性架橋基で修飾された天然の生体高分子の最終質量濃度は、前記脱イオン水の質量に基づいて0.1〜10%であることを特徴とする請求項92に記載の試薬。
- 前記O−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子の最終質量濃度は、前記脱イオン水の質量に基づいて0.1〜10%であることを特徴とする請求項2に記載の試薬。
- 前記光開始剤の最終質量濃度は、前記脱イオン水の質量に基づいて0.001〜1%であることを特徴とする請求項2に記載の試薬。
- 前記光反応性架橋基で修飾された天然の生体高分子は、前記光応答性架橋基の10〜90%のグラフト置換率を有することを特徴とする請求項1に記載の試薬。
- O−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子におけるO−ニトロベンジル型フォトトリガーは、1〜100%のグラフト置換率を有することを特徴とする請求項1に記載の試薬。
- 前記光反応性架橋基で修飾された天然の生体高分子における光反応性架橋基のグラフト置換率は、5〜90%であることを特徴とする請求項1に記載の試薬。
- 前記光反応性架橋基で修飾された天然の生体高分子は、グラフト置換率が10%のメタクリル酸無水物で修飾されたゼラチン、グラフト置換率が90%のメタクリルアミドで修飾されたゼラチン、グラフト置換率が40%のメタクリル酸無水物で修飾されたゼラチン、グラフト置換率が20%のメタクリルアミドで修飾されたゼラチン、グラフト置換率が30%のメタクリル酸無水物で修飾されたコラーゲン、グラフト置換率が90%のメタクリル酸無水物で修飾されたコンドロイチン硫酸、又はグラフト置換率が10%のメタクリルアミドで修飾されたカルボキシメチルセルロースの1つ、又はいくつかの混合物であることを特徴とする請求項1に記載の試薬。
- O−ニトロベンジル型フォトトリガーで修飾された天然の生体高分子は、グラフト置換率が100%のO−ニトロベンジルで修飾されたヒアルロン酸、グラフト置換率が50%のO−ニトロベンジルで修飾されたアルギン酸ナトリウム、グラフト置換率が10%のO−ニトロベンジルで修飾されたコンドロイチン硫酸、グラフト置換率が30%のO−ニトロベンジルで修飾されたゼラチン、グラフト置換率が90%のO−ニトロベンジルで修飾された絹フィブロイン、グラフト置換率が100%のO−ニトロベンジルで修飾されたコラーゲン、または、グラフト置換率が10%のO−ニトロベンジルで修飾されたキトサンの1つ、又はいくつかの混合物であることを特徴とする請求項1に記載の試薬。
- 生体組織の病変の修復または止血のシステムであって、
前記病変又は出血の部位に塗りつけられる請求項1から11のいずれか一項に記載の試薬と、
前記試薬を固化させるために照射を提供する照射装置とを備えるシステム。 - 前記照射装置は、波長が350〜450nmおよびエネルギー密度が20〜150mW/cm2の光で照射することを提供するように設定されることを特徴とする請求項12に記載のシステム。
- 前記照射装置の照射時間は1〜10秒であるように設定されることを特徴とする請求項13に記載のシステム。
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