JPH0129774B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、注射可能な塞栓（embolization）
および閉塞（occlusion）溶液に関する。この溶
液は器官、その管系または血管を選択的に封鎖す
るはたらきをし、そしてカニユーレ、カテーテ
ル、内視鏡または適当なＸ線監視（control）下
のアプリケータの助けにより、簡単な方法で必要
な部位に導入され、そしてこの水性媒体中に沈澱
して、ある器官の関係する器官または部分からの
分泌またはそこへの血液の流れを遮断し、急性の
内部の出血を止め、血管の病理学的に変容した部
分を完全に抹消（obliterate）し、あるいはこれ
らの部分を一時的にまたは最終的に封鎖し、ある
いは生物学的材料でそれらを充てんする。適当な
半滅期をもつ ¹³³Iのような放射性物質または人
工アイソトープおよび／または細胞増殖抑制剤
（cytostatic agent）を本発明に従う溶液に加え
ると、腫瘍を供給する血管の塞栓により血液の供
給をカツトすることによつて得られる治療効果
は、全動脈樹状構造中に分布した、固定された放
射性物質および細胞増殖抑制剤によつて強化され
る。短に半滅期をもつ人工アイソトープを添加す
ると、放射線治療の目的のみならず診断の目的を
はたすことができる。 膵臓の分泌機能の分離除去（seperate elimin
ation）のために膵管の閉塞は、これまで巾着糸
結紮（purse−string ligature）および引き続く
乳頭のプラスチツク成形を用いる膵管オレフイス
の経十二指腸縫合（transduodenal suture）によ
るか、あるいは関連する連合した介在物
（interventions）を用いる完全な膵十二指腸吻合
術（pancreaticoducoduodenectomy）によつて
のみ、可能であつた。プラスチツクの注入により
膵管末端部分の経十二指腸閉塞を実施しようする
試みがなされてきた。慢性および急性の膵炎の処
置の手術は患者に非常に大きいひずみを与え、年
令が進むとこれをなすことができない。膵管の結
紮はほとんどの場合急性膵炎を起こした：プラス
チツクによる閉塞は副作用なしに完全にはまだ成
功していない。両者の方法の値の欠点は鑑別診断
のための生検試料の除去後膵瘤が形成することが
あるということである（慢性膵炎−膵癌）。 動脈のカテーテル塞栓は、これまで腎臓（術前
および期待的）、胃腸出血、腎出血（動静脈瘤）、
骨盤骨折、骨腫瘍、静脈瘤出血、腟出血（子宮腟
部癌の場合）、および脳内動静脈瘤の場合に実施
されてきた。 理想的な閉塞材料はまだ入手できない。広い範
囲の物質が使用されてきており、その例は自己の
血栓性物質、プラスチツク、合成物質（たとえ
ば、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリビニルア
ルコール、またはシリコーン樹脂）、自己の筋肉
線維、油脂、フイブリンフオーム、ゼラチンフオ
ーム、アルキルシアノアクリレートおよびイソプ
ロピルパルミテートである（参照、M.Thelen
etal.、Fortschr.Ro¨ntgenstr.、vol.124、３（1976
）
232−235ページ）。実際には、これらの物質はそ
れらの技術的応用において不満足であることがわ
かつた。カテーテルの助けによる固定の導入は困
難である。Ｘ線造影剤が存在しないと、モニター
に問題を生ずる。アルキルシアノアクリレートモ
ノマーの場合において、自然発生的重合のコント
ロールが困難である。 本発明の目的は、正しい粘度で適用し、次いで
血管の必要な部位において固化できる、注射可能
な塞栓および閉塞溶液を提供することである。驚
くべきことには、プロラミンの実質量を含有する
溶液を使用すると、器官、その管系または血管の
信頼性のある封鎖が副作用を起こさないで得られ
ることが発見された。本発明の他の目的は、注射
可能な塞栓および閉塞溶液の助けにより、動物お
よび人間における器官、その管系または血管を封
鎖する方法を提供することである。この方法は副
作用を起こさないで信頼性ある封鎖を確保する。 こうして本発明は特許請求の範囲に記載する主
題に関する。 塞栓および閉塞溶液は実際には次のようにして
調製される： 生理学的に適合する溶媒、好ましくは水と炭素
数２〜５のアルコールとの混合物を使用のため準
備する。造影剤、細胞増殖抑制剤、殺菌剤、また
は特別な膵臓抑制剤（pancreas inhibitor）を使
用するとき、その必要とされる量を溶媒に加え
る。プロラミンを溶媒中に注意してかきまぜなが
ら溶解する。溶液のPHを約6.5〜6.8、好ましくは
約6.65に、生理学的に適合する酸または塩基で調
製する。25℃における溶媒の密度は約1.05〜1.1、
好ましくは1.08ｇ／mlである。25℃における溶液
の粘度は約350〜800、好ましくは400〜500センチ
ポアズである。粘度は12〜14時間後検査する。溶
液の粘度を上昇させるときは、この時点で生理学
的に適合する油を注意してかきまぜながら加え
る。その後は溶液は使用できる状態にあり、そし
て、たとえば、アンプルまたは小さなビンに注入
できる。充てん作業の直前に、プロピレンオキシ
ドのようなふつうの滅菌剤を溶液に加えることが
できる。 本発明に従う溶液を膵臓に注入した実験におい
て、いずれの場合においても膵フイステル
（fistula）は生じなかつた。 感染した管系において、管の封鎖は急性膵炎の
危険のために不可能である。膵のう胞（cyst）が
存在するとき、それが拡大し、破裂する危険が存
在する。 本発明に従う溶液を動物実験に使用したとき、
前述の欠点のいずれも起こらなつた。このように
して処置した膵臓は急性膵炎を決して発生しなか
つた。膵臓は組織は再形成し、そのとき膵島細胞
の構造および機能における変化はなかつた。島器
管を除去する、完全な膵十二指腸切除術
（pancreato duodenetctomy）の場合と対照合
に、膵のう胞や膵臓の他の疾病がある人の治療に
本発明を用いた場合、膵臓の全体の除去を行うこ
となく問題を処理できる。それ故、患者は長期の
糖尿病を発生する傾向が殆んど無く、且つもしそ
うなつても、膵臓の一部が患者に未だ残つている
ので糖尿病を長期に渡つて治療することができ
る。 犬についての動物実験において、人工感染によ
り膵炎を生成した。驚くべきことには、感染した
膵臓を本発明に従う溶液の導入により塞栓した
後、症候は急速に消失することがわかつた。人間
の波検者についての最初の臨床実験は、人間にお
ける膵炎の治療も可能であることを示した。 プロラミンは穀類の粒子や粉末の主タンパク質
成分を形成する。すべての他のタンパク質に似
ず、プロラミンは80％のアルコールで穀粉から抽
出できるが、無水アルコールと水に不溶性であ
る。最も重要なプロラミンはゼイン、グリアジン
およびホルデイン（hordein）である。ゼインは
本発明において好ましい。 プロラミン、好ましくはゼインは３〜60重量
％、好ましくは５〜45重量％の量で使用できる。 驚くべきことには、プロラミンを含有する本発
明に従う溶液は、プロラミンが生理学的に無害の
物質であり、調節可能な粘度をもつ液体の形で適
用し、次いで脈管中の要求された部位で固化でき
るので、特に適当であることがわかつた。 すべての他のタンパク質に似ず、プロラミンは
希アルコールと他の溶媒に可溶性であるが、水に
不溶性である。プロラミンのための溶媒の例は
C₂〜C₅アルコール（メタノールはプロラミンを
わずかに溶かすだけであり、そしてプロラミンを
変性する）、エチレンジアミン、１−アアセチピ
ペリジン、エチレングリコール、プロピレングリ
コール、グリセロール、Ｎ−メチルアセタミド、
ホルムアミド、ヒドラジン、ジメチルホルムアミ
ドおよびジメチルスルホキシドである。本発明に
従う塞栓溶液のための溶媒を選ぶとき、溶媒の物
理的性質および沈澱機構に関する最もすぐれた適
合性をその考え得る毒性と秤に掛けて考慮しなく
てはならない。好ましい溶媒はエタノールと水と
の混合物であり、そして水の量は、プロラミンの
沈澱速度に応じて、４〜50％の間で変化できる。 エタノール中で、プロラミンは粘稠な、多少チ
キソトロープ性の溶液を形成する。一定のプロラ
ミン含量において、溶液の粘度はエタノールの濃
度とともに増加する（表１参照）。 一定のエタノール濃度において、粘度はプロラ
ミンの濃度とともに増加する。（表２）。

【表】

【表】 プロラミンは加水分解分裂によりアミノ酸に分
解する。ゼインの加水分解物の分析は、ゼインが
実質量のグルタミン酸（23％）、ロイシン（19
％）、プロリン（９％）およびＬ−アラニン（９
％）を含有するが、リジンまたはトリプトフアン
を含有しないことを示す。タンパク質のプロラミ
ンは身体により生体内で吸収されることが期待さ
れ、そしてこれは事実ラツトとウサギについての
動物実験によつて確認された。ゼインから作つた
長さ１〜２cmの細い棒を筋肉内に移植し、吸収と
組織反応との両方を腸線の移植後それらの比較し
た。結果は、次のことを示した：プロラミンのゼ
インは腸線とほぼ同じ期間の４〜６週間以内に吸
収され、そしてこの方法は白血球の浸潤が伴い、
これはゼインの場合多少広範囲にわたるように思
われる。しかしながら、これらは本来ゼインによ
るのではなく、市販のプロラミン中に存在する不
純物のためであることがわかつた。とくに、ゼイ
ンの着色物質、すわち３，3′−カロテンジオー
ル、を石油エーテル中の沸とうにより除去するこ
とが必要である。 プロラミンは穀類の種および変種と、植物が生
長および熱す条件に従い多少挙動が異なる。この
事情は調製物を作るとき考慮しなくてはならな
い。決定的因子は固定された濃度ではなくて、使
用する溶媒中のプロラミンの一定の粘度である。 プロラミンの分子量は25000〜40000である。プ
ロラミン溶液の粘度は疑いなく分子量に関係する
ばかりでなく、また吸収時間にも関係する。なめ
し物質、たとえばクロム酸、ホルムアルデヒドお
よびグルタンジアルデヒドで橋かけすることによ
つて、吸収時間を必要に応じて増加できる：これ
はまたプロラミンの溶解性およびそれからつくつ
たゲルの性質を変える。イオン化放射線（2.5メ
ガラド）による処理はプロラミンにおける認めう
る望ましくない変化を引き起こさない。それでも
プロラミン溶液の粘度は未変化のままにとどま
る。ガンマ線はこのような溶液を滅菌する好まし
い方法である。しかしながら、また、エタノール
と水との混合物中のプロラミン溶液へ液状プロピ
レンオキシド（0.5〜1.0％ｗ／ｖ）を添加する
と、コンシステンシーと適合性を変化させない
で、満足な滅菌が確実に達成される。 プロラミン溶液を用いるカテーテル塞栓におい
て、ねらいは溶液の粘度を最高の可能な値に調節
して、プロラミン溶液が毛管を経て静脈中にはい
ることを防ぐことである。さらに、水と溶媒との
混合物中の水含量はできるだけ高くして、プロラ
ミンが血液の水相媒体と接触するときできるだけ
はやく沈澱するようにしなくてはならない。溶液
はカテーテル（２〜4Charr.）から出切るように
十分に希薄でなくてはならない。凝集と付着を調
節して、塞栓後カテーテルを引き抜くとき、引き
伸ばされた「糸（thread）」が形成せず、そして
塞栓がカテーテルに接着しないようにしなくては
ならない。これは生理学的に適合する油を添加す
ることによつて確保できる。このような油の一例
は落花生油であり、これはプロラミンの量が溶媒
の量に関して一定に保つ場合エタノール−水混合
物中にプロラミンの溶液の粘度をかなり増加し
（表３参照）、そしてプロラミン含量が調製物の合
計量に関して一定に保たれる場合実質的にさらに
増加する。 植物油は生理学的に無害でありかつ身体中で代
謝されるので、とくに適する。使用できる油の例
は、落花生油、オリーブ油、けしの実油、および
アーモンド油である。本発明に従う塞栓溶液中の
油の量は５〜45％ｗ／ｗの間であることができ
る。油はプロラミンが完全に溶けた後プロラミン
溶液に加える。プロラミンはある種の乳化作用を
もつので、乳化剤の使用は不必要である。

【表】 粘度の増加は添加する油の粘度に依存し、そし
て油の粘度は融点に依存する。たとえば、けしの
実油と落花生油の同量を水性エタノール中のプロ
ラミンのある溶液へ添加すると、異なる粘度が生
ずる。このような油の添加は粘度に影響を及ぼす
ばかりではなく、プロラミン溶液の粘着性と内部
弾性をも減少する。これは異なる量の油を含有す
るゼイン溶液を注ぐときの滴下速度（１分当りの
滴の数）および滴の重量の変化によつ証明できる
（表４参照）。

【表】 脈管の塞栓後のカテーテルにおける引離し
（breaking off）は、こうして成分の性質と比率
を適当に選ぶことによつて最適にすることができ
る。 油の添加はまた他の意味を有する。溶液中のプ
ロラミンは比較的固体のブロツクの形で水性媒体
中に沈澱する。しかし溶液が乳化した油を含有す
るとき、油の小球体は沈澱したプロラミンブロツ
ク中に捕捉され、それに多孔質構造を付与する。
これにより身体の結合組織はプロラミンブロツク
の吸収過程中その上に容易に増殖できる。塞栓の
いつそうはやい組織化が存在し、これにより脈管
は恒久性に閉鎖され、そして再疎通が排除され
る。 水とプロラミンの溶媒に可溶性であり、そして
血管造影法に慣用される化合物はＸ線造影剤とし
て使用でき、例えばナトリウムアミドトリゾエー
ト（ナトリウムＮ，Ｎ−ジアセチル−３，５−ジ
アミノ２，４，６−トリヨードベンゾエード）、
５−アセトアミノ−２，４，６−トリヨードイソ
フタル酸メチルアミド−３、ナトリウムアセトリ
ゾエート（ナトリウム３−アセトアミノ−２，
４，６−トリヨードベンゾエート）およびナトリ
ウム２−ヨードヒプレートである。これらはプロ
ラミン溶液の基本的特性、ことに粘度を変化させ
ない（表５参照）。 沈澱したプロラミンのブロツク中に取り囲まれ
た造影剤は、適用中ばかりでなくその後において
も閉塞のＸ線監視（control）を可能として、そ
の効率と生じた変化をチエツクできる。

【表】 たとえば、部分緩和性腎塞栓（partial pallia
tive renal embolization）の場合のように、長
期のＸ線監視が計画され又は望まれる場合や、そ
の部位が可溶性造影剤を拡剤により逃散させやす
い場合には、硫酸バリウムのような水不溶性造影
剤またはナトリウム塩ではなくて酸の形である前
述の造影剤を使用できる。それゆえ溶液中の粒子
の沈降を防ぐためり、粒度の正確な調節が必要で
ある。粒子は40μｍ（ふるいNo.400、USP）
より小さくあるべきである。 腫瘍含有の器官または器官の部分へ導びく供給
血管の塞栓は血液循環からの絶縁を確保し、そし
てプロラミンはその時毛管を含む全動脈系に分布
される。本発明に従う塞栓溶液へ細胞増殖抑制剤
を添加することにより、破壊的であるとされる細
胞増殖抑制剤へRES（細胞内皮系）を暴露させな
いで腫瘍の領域に高い投与量の細胞増殖抑制剤を
配置できる。細胞増殖抑制剤として、アルキル化
剤、たとえば、メルフアラン（Melphalan）、ジ
クロレン（Dichloren）およびトリアジクオン
（Triaziquone）、または抗代謝物、たとえば、葉
酸拮抗質、プリン拮抗質およびピリミジン拮抗質
を使用できる。 殺菌剤はほとんど任意のこの種の薬、好ましく
は抗生物質またはスルホンアミドであることがで
きるが、四級アンモニウム化合物であることがで
きる。濃度は問題の適用の場合において期待され
る微生物についての物質のMIC（最小抑制濃度）
の多数倍（たとえば、1000−10000μｇ／mlのス
トレプトマイシンまたは5000−50000μｇ／mlの
ペニシリンＧ）であるべきである。 目的とする治療効果を重い膵炎における膵管の
閉塞により最適化しようとするために、膵抑制
剤、たとえば、BAEE（ベンゾイル−１−アルギ
ニンエチルエステル）、TAME（ｐ−トルエン−
スルホニル−１−アルギニンメチルエステル）、
インター−α−グロブリン、または血清α₁−アン
チトリプシンを溶液に加えることができる。 次の実施例により本発明を説明する。 実施例 １ 次の成分から注射可能な溶液を調製した： (A)エタノール、60％ｖ／ｖ 250ml ナトリウムアミドトリゾエート 60ｇ ゼイン 70ｇ けしの実油 50ｇ プロピレンオキシド ４ｇ (B)エタノール、70％、ｖ／ｖ 250ml ナトリウムアミドトリゾエート 65ｇ ゼイン 60ｇ 落花生油 60ｇ プロピレンオキシド ４ｇ (C)エタノール、60％ｖ／ｖ 250ml アミドトリゾイン酸 70ｇ ゼイン 60ｇ 落花生油 60ｇ プロピレンオキシド ４ｇ 溶液Ａ、ＢおよびＣの調製は必要な濃度のエタ
ノールを計量することによつて開始し、その後ナ
トリウムアミドトリゾエートまたは対応する遊離
酸をその中に溶かした。ナトリウム塩の代わり
に、等モル量の前記酸とNaOHを使用すること
もできる。密度とPHを検査した。ゼインを、注意
してかきまぜながら、加え、完全に溶解した（12
〜14時間）後、粘度を検査した。次いで油を加
え、かきまぜによつて乳化した。かきまぜは注意
してなさなくてはならない：激し過ぎると空気が
混入され、そして調節されない粘度変化が生ず
る。ビードエツジをもつアンプルまたはビンに溶
液を注入する直前にプロピレンオキシド（PO）
を加える。溶液の温度を十分に低くして、最終溶
液の滅菌に危険を及ぼすことがあるプロピレンオ
キドの蒸発を防ぎ、こうしてその濃度の調節され
ない変動を防ぐようにしなくてはならない。 実施例 ２ 豚における腎動脈のカテーテル塞栓 腎動脈のカテーテル塞栓を豚において、本発明
に従う3.5mlの製剤（60％ｖ／ｖのエタノールお
よび７％ｗ／ｖの落花生油中の35％ｗ／ｖのゼイ
ン）を用いて実施した；34日後、次の事実がわか
つた： 組織学的写真は、動脈、髄、および腎皮質に影
響を及ぼす腎組織のかなりの破壊を示した。動脈
管腔中に、吸収の途中にある塞栓物質の種々の大
きい残留物質が存在し、他はすでに広範囲に吸収
されていた。 吸収は多数の血管の内腔を貫通（penetrate）
する白血球の凝集物を通して行つた。動脈壁は白
血球の浸潤および粒状化の組織によつて破壊さ
れ、そしてそれらの構築は完全に塞栓された。広
い浸潤および粒状化の組織が隣接静脈上へも侵入
したので、これらは同様に破壊され且つしばしば
視認できなかつた。腎髄は粒状化組織と線維組織
によつてほとんど完全におおわれ、そして多量の
線維芽細胞の増殖およびコラーゲン線維の形成が
伴つた。排出集合細管系（system of efferent
collecting tubles）は広く塞栓されるか、あるい
は線維の組織化により萎縮し、これは同じように
腎皮質にも又部分的に影響を及ぼした。他の面に
おいて、腎皮質はすでに巨視的に説明した梗塞壊
死（infract necrosis）の帯を示した。破壊した
腎細管はすでにいくつかの場合において石灰化を
示した。 別の検査した腎動脈の切片は、縁形
（boardershaped）をした厚壁の領域において、
血管の同様な変化をを示し、それには限局性
（circumscribed）の壊死および粒状化組織、白
血球の封入、および結合組織合増殖が伴なわれた
（組織学的染色：ヘマトキシリン−エオシン、
PAS反応、エラスチカ−van Giesonの染色）。 臨床試験は、腎動脈の手術の塞栓が伴発症を全
く生じないことを示した。腎動脈の制御された封
鎖が起こつたが、このことは続いて行なわれた器
官の摘除手術によつて確認された。この手術前の
塞栓によつて手術は大変容易になつた。血液の損
失および腎動脈を通じての腫瘍細胞の逸出の可能
性は防止された。塞栓とＸ線スクリーン上でのモ
ニターは技術的困難を全く生じさせない。 実施例１に従う塞栓溶液を用いて同様な結果が
得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 生理学的に適合する溶媒中にプロラミンを含
   有することを特徴とする器官、その管系または血
   管の閉塞用の注射可能な溶液。 ２ プロラミンはゼインであり、そして溶媒は
   C₂−C₅アルコール、好ましくはエタノールと水
   との混合物であることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載の溶液。 ３ エタノールの濃度は50〜96％ｖ／ｖであり、
   そしてゼインの濃度は５〜45w／ｖであることを
   特徴とする特許請求の範囲第２項記載の溶液。 ４ ５〜45％ｗ／ｗの生理学的に適合する油が溶
   液中に乳化されていることを特徴とする特許請求
   の範囲第１〜３項のいずれかに記載の溶液。 ５ 溶液は少なくとも１種の殺菌剤を含有するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１〜４項のいず
   れかに記載の溶液。 ６ 生理学的に適合する溶媒中にプロラミン及び
   Ｘ線造影剤を含有することを特徴とする器官、そ
   の管系または血管の閉塞用の注射可能な溶液。 ７ 溶液は少なくとも１種の殺菌剤を含有するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の溶
   液。 ８ 生理学的に適合する溶媒中にプロラミン及び
   放射性物質を含有することを特徴とする器官、そ
   の管系または血管の閉塞用の注射可能な溶液。 ９ 生理学的に適合する溶媒中にプロラミン及び
   少なくとも１種の細胞増殖抑制剤を含有すること
   を特徴とする器官、その管系または血管の閉塞用
   の注射可能な溶液。 １０ 生理学的に適合する溶媒中にプロラミン及
   び少なくとも１種の膵臓抑制剤を含有することを
   特徴とする器官、その管系または血管の閉塞用の
   注射可能な溶液。