JP6877924B2 - 表皮細胞間機能強化剤 - Google Patents
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Description
本発明に係る表皮細胞間機能強化剤は、Pro−Hyp、Hyp−Gly、Glu−Hyp、Gly−Pro、Pro−Hyp−Gly、(Pro−Hyp−Gly)2、Pro−Ala−Gly、Glu−Hyp−Gly、Ser−Hyp−Gly、Pro−Ala、Phe−Hyp、Ala−HypおよびAla−Hyp−Glyからなる群より選択される1種以上のペプチド、その誘導体またはそれらの塩を含有する。
本発明に係る表皮細胞間機能強化剤に含有されるペプチドは、上述のとおりPro−Hyp、Hyp−Gly、Glu−Hyp、Gly−Pro、Pro−Hyp−Gly、(Pro−Hyp−Gly)2、Pro−Ala−Gly、Glu−Hyp−Gly、Ser−Hyp−Gly、Pro−Ala、Phe−Hyp、Ala−HypおよびAla−Hyp−Glyからなる群より選択される1種以上である(以下、「本ペプチド」とも記す)。表皮細胞間機能強化剤は、本ペプチドの他、後述するようにその誘導体、本ペプチドの塩およびその誘導体の塩を含むことができる。表皮細胞間機能強化剤は、本ペプチド、その誘導体、本ペプチドの塩およびその誘導体の塩のいずれかを少なくとも含有することにより、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ、クローディン1およびオクルディンをコードするmRNAの発現量を増加させることができる。これらの発現量の亢進を通じ、表皮細胞間のセラミドの合成およびタイトジャンクションの形成を促すことにより、表皮細胞間の機能強化を果たすことが可能となる。
本発明に係る表皮細胞間機能強化剤は、上記群より選択される1種以上のペプチドの誘導体を含むことができる。ペプチドの誘導体とは、所謂化学修飾に関する技術を用いてペプチドを酸化し、還元し、または原子あるいは置換基の置き換えを行なうことなどにより、ペプチドの構造および特性を大幅に変化させない程度に改変した化合物をいう。本ペプチドを、ペプチドの誘導体とするためには、従来公知の化学修飾に関する技術を用いることができ、その具体的手段および処理条件は、従来公知の手段および条件を用いればよい。上記群より選択される1種以上のペプチドの誘導体を以下、「本ペプチドの誘導体」と記す場合がある。
本発明に係る表皮細胞間機能強化剤は、上述した群より選択される1種以上のペプチドまたはその誘導体の塩を含むことができる。「ペプチドの塩またはぺプチドの誘導体の塩」は、薬学上許容され得る塩であればよく、たとえば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、アンモニウム塩などの有機または無機アンモニウム塩が例示される。本ペプチドをペプチドの塩またはぺプチドの誘導体の塩とするには、従来公知の方法を用いればよい。上記群より選択される1種以上のペプチドまたはその誘導体の塩を以下、「本ペプチドの塩または本ぺプチドの誘導体の塩」と記す場合がある。
本発明に係る表皮細胞間機能強化剤は、経口剤または経皮剤であることが好ましい。すなわち表皮細胞間機能強化剤は、経口的に、または経皮的に種々の形態で投与することができる。その剤形は、経口剤の場合、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁製剤、乳化製剤などが例示される。さらに、経口剤には、表皮細胞間機能強化剤に含有される本ペプチド(その誘導体またはそれらの塩を含む)を食事または飲料に混ぜて摂取させる形態が含まれる。本ペプチドは、消化管でアミノ酸への分解もほとんど起こらず、腸管で迅速に吸収されるため、経口投与による摂取に適している。
本発明に係る表皮細胞間機能強化剤は、表皮細胞に作用することが好ましい。具体的には、表皮細胞間機能強化剤は表皮角化細胞に作用し、角質層内または顆粒層内の細胞間機能に寄与する。角質層内の細胞間機能とは、セラミド、コレステロール、脂肪酸などを主体とした細胞間脂質が層状のラメラ構造を形成することにより果たされる表皮の角質層における水分保持機能、および外部からの異物侵入防止などの外的刺激に対する防御機能などをいう。顆粒層内の細胞間機能とは、タイトジャンクションの形成によって細胞同士が密着することにより果たされる表皮の顆粒層における水分保持機能、および外部からの異物侵入防止などの外的刺激に対する防御機能などをいう。このため、表皮細胞間機能強化剤は、たとえばセラミド合成促進作用を通じて角質層内の細胞間機能に寄与することにより、上記細胞間脂質の量(具体的にはセラミド量)が増加して上述した機能が充実するため、表皮の細胞間におけるバリア機能を強化することができる。さらに、表皮細胞間機能強化剤は、たとえばタイトジャンクション形成促進作用を通じて顆粒層におけるタイトジャンクションの形成密度を上昇させることにより上述した機能が充実するため、表皮の細胞間におけるバリア機能を強化することができる。
本発明に係る表皮細胞間機能強化剤は、表皮細胞においてセリンパルミトイルトランスフェラーゼの合成を亢進する作用を有する。セリンパルミトイルトランスフェラーゼは、上述したように表皮におけるセラミド生合成プロセスにおける律速酵素として知られる。このため生体内でのセラミド合成活性を把握する指標とすることができる。したがって本発明は、表皮細胞においてセリンパルミトイルトランスフェラーゼの合成を亢進する作用を有することにより、セラミド合成促進剤として角質層内の細胞間においてセラミド量を維持し、またはその量を増加させることができる。
本発明に係る表皮細胞間機能強化剤は、表皮細胞においてクローディン1およびオクルディンの合成をそれぞれ亢進する作用を有する。クローディン1およびオクルディンは、上述したように表皮における顆粒層でのタイトジャンクションを構成するタンパク質としてそれぞれ知られる。このため生体内でのタイトジャンクションの形成を把握する指標とすることができる。したがって本発明は、表皮細胞においてクローディン1およびオクルディンの合成を亢進する作用を有することにより、タイトジャンクション形成促進剤として、顆粒層の細胞間においてタイトジャンクションの密度を維持し、またはその密度を増加させることができる。
上述したペプチド固相合成法により、以下の実施例1〜13および比較例1のペプチドを合成した。さらに、上述の質量分析計を用いることにより、その質量から各実施例および比較例で合成したペプチドが以下のとおりのものであることを確認した。
<実施例2> Hyp−Gly[OG]
<実施例3> Glu−Hyp[EO]
<実施例4> Gly−Pro[GP]
<実施例5> Pro−Hyp−Gly[POG]
<実施例6> (Pro−Hyp−Gly)2[(POG)2]
<実施例7> Pro−Ala−Gly[PAG]
<実施例8> Glu−Hyp−Gly[EOG]
<実施例9> Ser−Hyp−Gly[SOG]
<実施例10> Pro−Ala[PA]
<実施例11> Phe−Hyp[FO]
<実施例12> Ala−Hyp[AO]
<実施例13> Ala−Hyp−Gly[AOG]
<比較例1> Gly−Pro−Hyp[GPO]。
<実施例15> PO+EO
<実施例16> PO+GP
<実施例17> PO+POG
<実施例18> PO+(POG)2
<実施例19> PO+PAG
<実施例20> PO+EOG
<実施例21> PO+SOG
<実施例22> PO+PA
<実施例23> PO+FO
<実施例24> PO+AO
<実施例25> PO+AOG
<実施例26> OG+EO
<実施例27> OG+GP
<実施例28> OG+POG
<実施例29> OG+(POG)2
<実施例30> OG+PAG
<実施例31> OG+EOG
<実施例32> OG+SOG
<実施例33> OG+PA
<実施例34> OG+FO
<実施例35> OG+AO
<実施例36> OG+AOG
<実施例37> EO+GP
<実施例38> EO+POG
<実施例39> EO+(POG)2
<実施例40> EO+PAG
<実施例41> EO+EOG
<実施例42> EO+SOG
<実施例43> EO+PA
<実施例44> EO+FO
<実施例45> EO+AO
<実施例46> EO+AOG。
実施例47として、コラーゲンを加水分解することにより得られるペプチド混合物として、市販のペプチド混合物(商品名:「TYPE−S」、新田ゼラチン株式会社製)を準備した。
Gly−Pro、Pro−Hyp−Gly、(Pro−Hyp−Gly)2、Pro−Ala−Gly、Glu−Hyp−Gly、Ser−Hyp−Gly、Pro−Ala、Phe−Hyp、Ala−HypおよびAla−Hyp−Glyからなる群より選択される1種以上のペプチドとしてGP:672ppm、POG:340ppm、(POG)2:489ppm、PAG:12520ppm、EOG:308ppm、SOG:283ppm、PA:2141ppm、FO:283ppm、AO:120ppm、AOG:331ppmを含有。
実施例48として、コラーゲンを加水分解することにより得られるペプチド混合物として、市販のペプチド混合物(商品名:「LCP」、新田ゼラチン株式会社製)を準備した。
Gly−Pro、Pro−Hyp−Gly、(Pro−Hyp−Gly)2、Pro−Ala−Gly、Glu−Hyp−Gly、Ser−Hyp−Gly、Pro−Ala、Phe−Hyp、Ala−HypおよびAla−Hyp−Glyからなる群より選択される1種以上のペプチドとしてGP:249ppm、POG:不検出、(POG)2:56ppm、PAG:15568ppm、EOG:126ppm、SOG:3ppm、PA:105ppm、FO:不検出、AO:50ppm、AOG:29ppm。
本試験では、上述した実施例および比較例のペプチドまたはペプチド混合物の添加によって、表皮細胞において後述する標的遺伝子のRNA発現量が増加するか否かを調べた。その結果を表1〜6に示す。
表1、2から理解されるように、本実施例のペプチド、すなわちPro−Hyp、Hyp−Gly、Glu−Hyp、Gly−Pro、Pro−Hyp−Gly、(Pro−Hyp−Gly)2、Pro−Ala−Gly、Glu−Hyp−Gly、Ser−Hyp−Gly、Pro−Ala、Phe−Hyp、Ala−HypおよびAla−Hyp−Glyからなる群より選択される1種以上のペプチドは、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの遺伝子発現を亢進させた。これにより、本ペプチドを含有する表皮細胞間機能強化剤は、セラミド合成促進剤としてセラミド合成を促すことにより、表皮における角質層内の細胞間においてセラミド量を維持し、またはその量を増加させることができることが分かる。
上記の評価結果に基づき、本実施例のペプチド、すなわちPro−Hyp、Hyp−Gly、Glu−Hyp、Gly−Pro、Pro−Hyp−Gly、(Pro−Hyp−Gly)2、Pro−Ala−Gly、Glu−Hyp−Gly、Ser−Hyp−Gly、Pro−Ala、Phe−Hyp、Ala−HypおよびAla−Hyp−Glyからなる群より選択される1種以上のペプチドを含有する表皮細胞間機能強化剤を化粧品(化粧料)および飲食品の用途で処方し、官能試験を行なったので、以下に説明する。各処方例において、これに用いる各製品は、常法により製造される。このため、各処方例では各製品の含有量のみを示した。さらに各処方例中、「適量」とは、本発明の作用効果を害しない範囲で、従来公知の含有量の範囲とすることを意味し、具体的には、0.001〜10質量%から選択される量をいう。
本試験は、33〜35歳の肌の乾燥を自覚している健康な女性10名を被験者とし、表7に示す組成(数値の単位は質量%)の化粧水(実施例49および比較例2)を1日2回(朝および晩)、洗顔後に顔面に塗布させることにより行なった。具体的には、女性10名の被験者のうち5名に実施例49の化粧水を使用させ、残り5名の被験者に比較例2の化粧水を使用させた。この被験者10名に対し、試験の開始から4週間後に、肌の潤い感、肌のキメ、化粧のりについて、試験の開始時を3点とする5段階の点数による評価(1点:悪化した、2点:やや悪化した、3:変わらない、4点:やや良化した、5点:良化した)をヒアリングした。ヒアリングした点数をその平均値として表8に示す。使用期間中に体調を崩す、または皮膚の異常を訴えた被験者はいなかった。
本試験は、31〜56歳の肌の乾燥を自覚している健康な女性10名を被験者とし、表9に示す組成(数値の単位は質量%)の美容ドリンク(実施例50および比較例3)を1日1本(20g)、飲用させることにより行なった。具体的には、女性10名の被験者のうち5名に実施例50の美容ドリンクを飲用させ、残り5名の被験者に比較例3の美容ドリンクを飲用させた。この被験者10名に対し、試験の開始から4週間後に、肌の潤い感、肌のキメ、化粧のりについて、試験の開始時を3点とする5段階の点数による評価(1点:悪化した、2点:やや悪化した、3:変わらない、4点:やや良化した、5点:良化した)をヒアリングした。ヒアリングした点数をその平均値として表10に示す。使用期間中に体調を崩す、または皮膚の異常を訴えた被験者はいなかった。
上記の評価結果に基づき、本実施例のペプチド、すなわちPro−Hyp、Hyp−Gly、Glu−Hyp、Gly−Pro、Pro−Hyp−Gly、(Pro−Hyp−Gly)2、Pro−Ala−Gly、Glu−Hyp−Gly、Ser−Hyp−Gly、Pro−Ala、Phe−Hyp、Ala−HypおよびAla−Hyp−Glyからなる群より選択される1種以上のペプチドを含有する表皮細胞間機能強化剤の化粧品(化粧料)および飲食品の用途としてのその他の処方例を以下に示す。各処方例において、これに用いる各製品は、常法により製造される。このため、各処方例では各製品の含有量のみを示した。さらに各処方例中、「適量」とは、本発明の作用効果を害しない範囲で、従来公知の含有量の範囲とすることを意味し、具体的には、0.001〜10質量%から選択される量をいう。
1.水 残部
2.メチルグルセス−10 5
3.グリセリン 10
4.1,3−ブチレングリコール 10
5.アルギニン 0.8
6.カルボマー 0.3
7.防腐剤 適量
8.本実施例48のペプチド混合物 0.1。
1.水 残部
2.ラウリル硫酸TEA 10
3.ココイルグルタミン酸K 2
4.ラウラミドプロピルベタイン 1.5
5.コカミドDEA 3
6.グアーヒドロキシトリモニウムクロリド 0.1
7.防腐剤 適量
8.pH調整剤 適量
9.香料 適量
10.本実施例48のペプチド混合物 0.1。
1.水 残部
2.ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド 3
3.セタノール 5
4.モノステアリン酸グリセリン 1
5.エチルヘキサン酸セチル 1
6.オリーブ油 2
7.防腐剤 適量
8.pH調整剤 適量
9.香料 適量
10.本実施例48のペプチド混合物 0.1。
1.水 残部
2.砂糖 2
3.果糖ぶどう糖液糖 10
4.リンゴ濃縮果汁 2
5.リンゴ酸 0.1
6.酒石酸 0.1
7.クエン酸三ナトリウム 0.1
8.ゲル化剤 1
9.香料 適量
10.本実施例48のペプチド混合物 1。
1.ソルビトール 残部
2.ショ糖脂肪酸エステル 2
3.スクラロース 0.1
4.リンゴ酸 2
5.グレープフルーツフレーバー 適量
6.レモンフレーバー 適量
7.本実施例48のペプチド混合物 1。
1.小麦粉 40
2.食用油脂 10
3.砂糖 20
4.全卵 15
5.脱脂粉乳 10
6.コーンスターチ 3
7.食塩 0.2
8.香料 適量
9.本実施例48のペプチド混合物 1。
Claims (5)
- Pro−Hyp、Hyp−Gly、Glu−Hyp、Gly−Pro、Pro−Hyp−Gly、(Pro−Hyp−Gly)2、Pro−Ala−Gly、Glu−Hyp−Gly、Ser−Hyp−Gly、Pro−Ala、Phe−Hyp、Ala−HypおよびAla−Hyp−Glyからなる群より選択される1種以上のペプチド、その誘導体(環状ペプチドを除く。)またはそれらの塩を含有し、
前記誘導体は、前記ペプチドのC末端に位置する水酸基がアセチル化され、もしくは前記ペプチドのN末端に位置するアミノ基がスクシニル化、マレイル化、アセチル化または脱アミノ化され、もしくは前記ペプチドのC末端に位置するカルボキシル基がエステル化またはアミド化され、もしくは前記ペプチドがカチオン化された誘導体である、表皮顆粒層内における細胞間機能強化に用いる表皮細胞間機能強化剤。 - Pro−Hyp、Hyp−GlyおよびGlu−Hypからなる群より選択される1種以上のペプチド、その誘導体(環状ペプチドを除く。)またはそれらの塩と、
Gly−Pro、Pro−Hyp−Gly、(Pro−Hyp−Gly)2、Pro−Ala−Gly、Glu−Hyp−Gly、Ser−Hyp−Gly、Pro−Ala、Phe−Hyp、Ala−HypおよびAla−Hyp−Glyからなる群より選択される1種以上のペプチド、その誘導体(環状ペプチドを除く。)またはそれらの塩とを含有し、
前記誘導体は、前記ペプチドのC末端に位置する水酸基がアセチル化され、もしくは前記ペプチドのN末端に位置するアミノ基がスクシニル化、マレイル化、アセチル化または脱アミノ化され、もしくは前記ペプチドのC末端に位置するカルボキシル基がエステル化またはアミド化され、もしくは前記ペプチドがカチオン化された誘導体である、表皮顆粒層内における細胞間機能強化に用いる表皮細胞間機能強化剤。 - 前記表皮細胞間機能強化剤は、経口剤または経皮剤である、請求項1または2に記載の表皮細胞間機能強化剤。
- 前記表皮細胞間機能強化剤は、表皮細胞に作用する、請求項1〜3のいずれかに記載の表皮細胞間機能強化剤。
- 前記表皮細胞間機能強化剤は、タイトジャンクション形成促進剤である、請求項1〜4のいずれかに記載の表皮細胞間機能強化剤。
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