CN107789216A - 表皮细胞间功能强化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种表皮细胞间功能强化剂，其含有选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽、其衍生物或它们的盐。

Description

表皮细胞间功能强化剂
技术领域
本发明涉及表皮细胞间功能强化剂。
背景技术
胶原及其水解物、以及该水解物中所含的肽及其混合物一直以来以美容等目的应用于化妆品中，或者包含在食品等中。例如，日本特开2001－131084号公报有如下公开：涉及一种胶原合成促进剂，其通过上述肽混合物等来飞跃性地提高生物体内的胶原蛋白合成活性。日本特开2004－123637号公报有如下公开：涉及一种透明质酸产生促进剂，其通过使用同样的肽混合物等来促进生物体内的透明质酸的产生。日本特开2010－024200号公报有如下公开：涉及含有生物体胶原合成促进剂、以及具有生物体胶原合成促进作用的二肽或三肽的化妆品、准药品和治疗药。国际公开第2014/175001号有如下公开：涉及一种使用了上述肽混合物等的美白促进剂和特应性性皮炎改善剂。
Shimizu J.et al.,Oral collagen-derived dipeptides,prolyl-hydroxyproline and hydroxyprolyl-glycine,ameliorate skin barrier dysfunctionand alter gene expression profile in the skin,Biochem.Biophys.Res.Commun,456(2015)626-630、Oba C.et al.,Collagen hydrolysate intake improves the loss ofepidermal barrier function and skin elasticity induced by UVB irradiation inhairless mice,Photodermatol Photoimmunol Photomed,29(2013)204-211和Oba C.etal.,Effect of administered collagen hydrolysate on gene expression profilesin mouse skin:a DNA microarray analysis,Physiol Genomics,47(2015)355-363中记载了利用胶原的水解物来改善皮肤屏障功能。具体而言，经口摄取胶原水解物后的皮肤屏障功能异常小鼠，其皮肤的保水量得到改善且其水分蒸散量也减少，从而显示其异常得到了改善。
发明内容
在此，皮肤屏障功能是指由上皮组织(来自外胚层)的表皮和间充质(来自中胚层)的真皮构成的皮肤的保持水分和热的功能、以及对以来自外部的异物侵入为代表的外来刺激的防御功能等。当该皮肤屏障功能降低时，水分保持功能降低所导致的皮肤干燥、细菌或病毒的侵入和感染、以及炎症和过敏(所谓特应性性皮炎)的发病等的风险上升。因此，在考虑皮肤屏障功能的改善时，认为以位于生物体最外侧的表皮为其对象是最有效的，但是，上述文献中除国际公开第2014/175001号以外均没有公开上述肽混合物等是否改善了表皮的皮肤屏障功能。
进一步地，考虑到表皮的皮肤屏障功能的改善，优选不仅研究构成表皮的各层(基底层、有棘层、颗粒层、角质层)的细胞本身，而且对其细胞与细胞间(细胞间)的功能强化也进行研究，但国际公开第2014/175001号中并未言及细胞间的功能强化。因此，使表皮中的细胞间功能强化的上述那样的肽混合物等尚属未知。
本发明是鉴于上述情况而作出的，其目标在于提供一种表皮细胞间功能强化剂，其至少含有特定的肽，从而能够对表皮中的细胞间进行功能强化。
本发明人进行了深入研究，结果发现，选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽、其衍生物或它们的盐具有促进有助于强化细胞间的功能的基因的表达的作用，至此完成了本发明。即，本发明如下所述。
[1]本发明为一种表皮细胞间功能强化剂，其含有选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽、其衍生物或它们的盐。
[2]进一步地，本发明为一种表皮细胞间功能强化剂，其含有：选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly和Glu－Hyp组成的组中的选自由1种以上的肽、其衍生物或它们的盐；以及，选自由Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽、其衍生物或它们的盐。
[3]上述[1]或[2]所述的表皮细胞间功能强化剂优选为经口剂或经皮剂。
[4]上述[1]或[2]所述的表皮细胞间功能强化剂优选作用于表皮细胞。
[5]上述[1]或[2]所述的表皮细胞间功能强化剂优选为神经酰胺合成促进剂或紧密连接形成促进剂。
本发明的上述和其它目的、特征、发展阶段和优点将通过关于本发明的如下详细说明而得以明确。
具体实施方式
根据本发明，可以提供一种表皮细胞间功能强化剂，其至少含有特定的肽，从而能够对表皮中的细胞间进行功能强化。具体而言，含有选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽、其衍生物或它们的盐的表皮细胞间功能强化剂使编码丝氨酸棕榈酰转移酶、密蛋白(Claudin)1和闭合蛋白(occludin)的mRNA(信使RNA)的表达量增加。通过使这些的表达量增加，促进表皮内的细胞间的神经酰胺的合成和紧密连接(紧密结合)的形成，从而能够实现表皮细胞间功能强化、即强化表皮的皮肤屏障功能。
以下对本发明的表皮细胞间功能强化剂进行详细说明。在本说明书中，“X～Y”这种形式的记载是指范围的上限和下限(即，X以上且Y以下)，在X后没有记载单位而仅在Y之后记载单位的情况下，X的单位与Y的单位相同。
《表皮细胞间功能强化剂》
本发明的表皮细胞间功能强化剂含有选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽、其衍生物或它们的盐。
＜肽＞
本发明的表皮细胞间功能强化剂中所含的肽如上所述为选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上(以下也记作“本肽”)。表皮细胞间功能强化剂除了本肽以外还可以如后述那样含有其衍生物、本肽的盐及其衍生物的盐。表皮细胞间功能强化剂至少含有本肽、其衍生物、本肽的盐及其衍生物的盐中的任一者，从而可以使编码丝氨酸棕榈酰转移酶、密蛋白1和闭合蛋白的mRNA的表达量增加。通过使这些的表达量亢进，促进表皮细胞间的神经酰胺的合成和紧密连接的形成，从而能够实现表皮细胞间的功能强化。
在此，已知丝氨酸棕榈酰转移酶与神经酰胺的生物合成过程有关，为该过程的限速酶。可以认为，通过使编码丝氨酸棕榈酰转移酶的mRNA的表达量增加，从而促进神经酰胺的合成，表皮内的细胞间的神经酰胺量增加。
密蛋白是构成紧密连接的蛋白质之一，至少已发现24种同种型(isoform)。皮肤中以密蛋白1为主，该基因缺损的小鼠会由于从皮肤过量损失水分而在出生后1天死亡，因此推测密蛋白1对于紧密连接形成而言是一种重要因子。进一步地，认为密蛋白1介由支架蛋白ZO－1等与作为细胞骨架的肌动蛋白丝结合，从而还有助于细胞膜侧面的紧密连接的局部存在。如果使编码该密蛋白1的mRNA的表达量增加，则表皮细胞中密蛋白1量增加，表皮细胞间的紧密连接的形成受到促进。已知闭合蛋白与密蛋白同样地为构成紧密连接的跨膜型蛋白质之一。闭合蛋白参与紧密连接的形成的详细机制仍在研究之中，但可以认为编码闭合蛋白的mRNA的表达成为表皮细胞中的闭合蛋白量的指标、即紧密连接形成的指标。
表皮细胞间功能强化剂中所含的本肽优选为Pro－Hyp、Hyp－Gly和Glu－Hyp的至少任一者，更优选为Pro－Hyp和Hyp－Gly的至少任一者。进一步地，本肽还优选将选自上述组中的2种以上组合使用。
在本肽将2种以上的肽组合使用的情况下，优选为包含选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly和Glu－Hyp组成的组中的1种以上以及选自由Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的组合的混合物(以下也记作“肽混合物”)。表皮细胞间功能强化剂含有这样的组合的肽混合物，从而可以使编码丝氨酸棕榈酰转移酶、密蛋白1和闭合蛋白的mRNA的表达量更进一步地增加。
本肽例如可以使用现有公知的固相合成法或液相合成法由氨基酸来合成。固相合成法已知进一步有Fmoc法和Boc法，本肽也可以通过任一方法来合成。将使用这些方法合成的种类不同的肽混合，还可以制造肽混合物。
进一步地，本肽还可以通过将现有公知的内切型蛋白酶和外切型蛋白酶的2种以上组合来水解明胶而制造。本肽优选用上述蛋白酶进行水解后、对该水解物进行纯化而得到。本肽在使用上述蛋白酶进行水解的情况下，可以制造选自上述组中的1种肽，也可以制造包含选自上述组中的2种以上的肽混合物。
＜衍生物＞
本发明的表皮细胞间功能强化剂可以包含选自上述组中的1种以上的肽的衍生物。肽的衍生物是指：使用所谓的化学修饰相关技术对肽进行氧化、还原、或者原子置换或取代基置换等，从而在不会大幅改变肽的结构和特性的程度上进行了修饰的化合物。为了将本肽制成肽的衍生物，可以使用现有公知的化学修饰相关技术，其具体手段和处理条件使用现有公知的手段和条件即可。以下有时将选自上述组中的1种以上的肽的衍生物记作“本肽的衍生物”。
可以对肽中的每个氨基酸单元进行化学修饰。化学修饰的部位例如可以例示：氨基酸中所含的羟基、氨基和羧基、以及位于肽的N末端的氨基、位于肽的C末端的羟基或羧基等。通过这些官能团的化学修饰例如可以改变电荷，由此可以得到在水溶剂中的溶解性提高、与其它成分的相容性提高等效果。
作为羟脯氨酸的羟基的化学修饰，可以例示乙酰化。作为位于肽的N末端的氨基的化学修饰，可以例示：琥珀酰化、马来酰化、乙酰化等酰化、多肽基化、脱氨基化、苯甲酰基化、烷基磺酰化、烯丙基磺酰化、二硝基苯基化、三硝基苯基化、氨基甲酰化、苯基氨基甲酰化、硫醇化等。作为位于肽的C末端的羧基的化学修饰，可以例示酯化、酰胺化等。进一步地，还可以对本肽进行阳离子化，此时可以进行乙二胺化、精胺化等。
以下例示上述化学修饰的具体方法。首先，例如对羟基和氨基的乙酰化可以通过在水溶剂中或非水溶剂中使乙酸酐进行作用等而进行。对羧基的酯化可以通过悬浮于甲醇后通入干燥氯化氢气体等而进行。进一步地，对羧基的酰胺化可以通过使碳二亚胺等进行作用而进行。
＜肽或其衍生物的盐＞
本发明的表皮细胞间功能强化剂可以含有选自上述组中的1种以上的肽或其衍生物的盐。“肽的盐或肽的衍生物的盐”只要为药学上可接受的盐即可，可以例示例如：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、钙盐等金属盐；三甲基铵盐、三乙基铵盐、铵盐等有机或无机铵盐。为了将本肽制成肽的盐或肽的衍生物的盐，使用现有公知的方法即可。以下有时将选自上述组中的1种以上的肽或其衍生物的盐记作“本肽的盐或本肽的衍生物的盐”。
本发明的表皮细胞间功能强化剂优选含有总计0.001质量％以上的本肽、其衍生物或它们的盐，更优选含有0.01质量％以上。进一步地，最优选含有总计0.1质量％以上或1质量％以上的本肽、其衍生物或它们的盐。如果换算为摩尔浓度，则表皮细胞间功能强化剂优选含有0.1mM以上的本肽、其衍生物或它们的盐，进一步优选含有0.5mM以上。作为本发明的表皮细胞间功能强化剂的优选例子，可以列举例如使用“TYPE－S”(新田明胶株式会社制)来作为将2种以上本肽组合而成的肽混合物的例子。“TYPE－S”以上述肽混合物计合计含有3.2质量％。进一步地，“LCP”(新田明胶株式会社制)以上述肽混合物计合计含有1.6质量％。
在此，本发明的表皮细胞间功能强化剂中所含的肽、其衍生物或它们的盐的组成及其含量例如可以使用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)来测定。
使用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)测定时，本肽的具体测定条件如下所述。
首先，对样品的水溶液进行过滤，然后根据需要用碳酸氢铵缓冲液稀释，从而得到测定用样品。液相色谱中，固定相使用ODS柱(商品名：“Hypersil GOLD PFP”、ThermoFisher Scientific Inc.制)，流动相使用甲醇和含有0.2质量％甲酸的2mM乙酸铵水溶液。通过该液相色谱对测定用样品进行一次分离后，用质谱仪(商品名：“TSQ Vantage”、ThermoFisher Scientific Inc.制)进行解析，从而对目标肽进行定量。
＜经口剂和经皮剂＞
本发明的表皮细胞间功能强化剂优选为经口剂或经皮剂。即，表皮细胞间功能强化剂可以经口或经皮以各种形态来施予。其剂形为经口剂时，可以例示例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂、液剂、悬浮制剂、乳化制剂等。进一步地，经口剂中包含将表皮细胞间功能强化剂中所含的本肽(包括其衍生物或它们的盐)与饮食或饮料混合来摄取的形态。本肽几乎不会在消化管中分解为氨基酸、而是在肠道中迅速被吸收，因此适合于通过经口施予而摄取。
经皮施予时，表皮细胞间功能强化剂为经皮剂，此时的施予形态可以例示向皮肤的涂布、注射剂、经皮吸收剂、栓剂、滴鼻剂和吸入剂等。经皮剂的剂形可以例示直接向皮肤涂布的液剂、膜剂、软膏、乳霜剂、巴布剂等。
本发明的表皮细胞间功能强化剂的用量根据使用者的状态、体重、本肽的种类、施予途径等而不同，经口剂的情况下，成人每1天以本肽的含量计为约0.01～2000mg、优选约0.1～1000mg、更优选约0.5～500mg，特别优选约1～200mg。经皮剂的情况下，以本肽的含量相对于经皮剂整体计为约0.00001～20质量％、优选约0.0001～10质量％、更优选约0.001～5质量％。这些制剂可以分成1天1次～数次来施予或1～数天施予1次。在为将2种以上本肽组合而成的肽混合物的情况下，按照该肽混合物的合计达到上述施予量或上述含量的方式调整即可。
进一步地，在对本肽进行制剂化而形成表皮细胞间功能强化剂时的载体中，可以使用稀释剂、结合剂(糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮)、赋形剂(乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、甘氨酸)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅)、崩解剂(马铃薯淀粉)和润湿剂(月桂基硫酸钠)等。在将表皮细胞间功能强化剂作为经口剂或经皮剂的药物品或准药品使用时，可以按照现有公知方法将本肽、制剂用的成分(例如上述载体)和后述其它有效成分混合，从而制造表皮细胞间功能强化剂。
本发明的表皮细胞间功能强化剂可以在不损害其作用效果的范围内适当含有其它有效成分。作为其它有效成分，可以列举例如透明质酸等。其它有效成分的配合量可以在不损害本发明的作用效果的范围内适当变更。
本发明的表皮细胞间功能强化剂具体可以通过用于药物品、准药品、化妆品、特定保健用食品、健康食品等或者包含在各种食材中，从而对人、哺乳动物等施予。
＜角质层内和颗粒层内的细胞间的作用＞
本发明的表皮细胞间功能强化剂优选作用于表皮细胞。具体而言，表皮细胞间功能强化剂作用于表皮角化细胞，有助于角质层内或颗粒层内的细胞间功能。角质层内的细胞间功能是指：以神经酰胺、胆甾醇、脂肪酸等为主体的细胞间脂质形成层状的薄层结构而实现的表皮的角质层的水分保持功能、和防止来自外部的异物侵入等对外来刺激的防御功能等。颗粒层内的细胞间功能是指通过形成紧密连接而使细胞彼此密合、从而实现的表皮的颗粒层的水分保持功能和防止来自外部的异物侵入等对外来刺激的防御功能等。因此，表皮细胞间功能强化剂例如通过神经酰胺合成促进作用而有助于角质层内的细胞间功能，从而上述细胞间脂质的量(具体为神经酰胺量)增加，上述功能更充分，从而可以强化表皮细胞间的屏障功能。进一步地，表皮细胞间功能强化剂例如通过紧密连接形成促进作用而使颗粒层的紧密连接的形成密度提高，从而上述功能更充分，可以强化表皮的细胞间的屏障功能。
＜神经酰胺合成促进剂＞
本发明的表皮细胞间功能强化剂具有在表皮细胞中使丝氨酸棕榈酰转移酶的合成亢进的作用。如上所述，已知丝氨酸棕榈酰转移酶为表皮中的神经酰胺生物合成过程中的限速酶。因此，可以作为把握生物体内的神经酰胺合成活性的指标。因此，本发明具有在表皮细胞中使丝氨酸棕榈酰转移酶的合成亢进的作用，从而可以作为神经酰胺合成促进剂在角质层内的细胞间维持神经酰胺量或使其量增加。
＜紧密连接形成促进剂＞
本发明的表皮细胞间功能强化剂具有在表皮细胞中使密蛋白1和闭合蛋白的合成分别亢进的作用。如上所述，已知密蛋白1和闭合蛋白分别为构成表皮中的颗粒层内的紧密连接的蛋白质。因此，可以作为把握生物体内的紧密连接的形成的指标。因此，本发明具有在表皮细胞中使密蛋白1和闭合蛋白的合成亢进的作用，从而可以作为紧密连接形成促进剂在颗粒层的细胞间维持紧密连接的密度或使其密度增加。
神经酰胺合成促进剂和紧密连接形成促进剂的施予形态和剂形如表皮细胞间功能强化剂中所说明那样。即，优选为经口剂和经皮剂。神经酰胺合成促进剂和紧密连接形成促进剂也与表皮细胞间功能强化剂同样地可以用于药物品、准药品、化妆品、特定保健用食品、健康食品等，或者包含在各种食材中，从而对人、哺乳动物等施予。
【实施例】
以下列举实施例来更详细地说明本发明，但本发明不受这些例子限定。
《肽的准备》
通过上述肽固相合成法合成了以下的实施例1～13和比较例1的肽。进一步地，通过使用上述质谱仪，根据其质量确认了各实施例和比较例中合成的肽为如下所述的肽。
＜实施例1＞Pro－Hyp[PO]
＜实施例2＞Hyp－Gly[OG]
＜实施例3＞Glu－Hyp[EO]
＜实施例4＞Gly－Pro[GP]
＜实施例5＞Pro－Hyp－Gly[POG]
＜实施例6＞(Pro－Hyp－Gly)2[(POG)2]
＜实施例7＞Pro－Ala－Gly[PAG]
＜实施例8＞Glu－Hyp－Gly[EOG]
＜实施例9＞Ser－Hyp－Gly[SOG]
＜实施例10＞Pro－Ala[PA]
＜实施例11＞Phe－Hyp[FO]
＜实施例12＞Ala－Hyp[AO]
＜实施例13＞Ala－Hyp－Gly[AOG]
＜比较例1＞Gly－Pro－Hyp[GPO]。
进一步地，将上述合成的实施例1～13的肽组合，来准备实施例14～46的肽混合物。实施例14～46的肽混合物可以将各肽等量混合而使其合计为0.1mM(各0.05mM)。
＜实施例14＞PO+OG
＜实施例15＞PO+EO
＜实施例16＞PO+GP
＜实施例17＞PO+POG
＜实施例18＞PO+(POG)2
＜实施例19＞PO+PAG
＜实施例20＞PO+EOG
＜实施例21＞PO+SOG
＜实施例22＞PO+PA
＜实施例23＞PO+FO
＜实施例24＞PO+AO
＜实施例25＞PO+AOG
＜实施例26＞OG+EO
＜实施例27＞OG+GP
＜实施例28＞OG+POG
＜实施例29＞OG+(POG)2
＜实施例30＞OG+PAG
＜实施例31＞OG+EOG
＜实施例32＞OG+SOG
＜实施例33＞OG+PA
＜实施例34＞OG+FO
＜实施例35＞OG+AO
＜实施例36＞OG+AOG
＜实施例37＞EO+GP
＜实施例38＞EO+POG
＜实施例39＞EO+(POG)2
＜实施例40＞EO+PAG
＜实施例41＞EO+EOG
＜实施例42＞EO+SOG
＜实施例43＞EO+PA
＜实施例44＞EO+FO
＜实施例45＞EO+AO
＜实施例46＞EO+AOG。
＜实施例47＞
作为实施例47，准备了作为将胶原水解而得到的肽混合物的、市售的肽混合物(商品名：“TYPE－S”、新田明胶株式会社制)。
对于该“TYPE－S”，使用LC/MS/MS(商品名：“TSQ Vantage”、Thermo FisherScientific Inc.制)按照上述条件进行了分析，本肽混合物中含有以下的肽。
作为选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly和Glu－Hyp组成的组中的1种以上的肽，含有PO：422ppm、OG：14581ppm、EO：58ppm。
作为选自由Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽，含有GP：672ppm、POG：340ppm、(POG)2：489ppm、PAG：12520ppm、EOG：308ppm、SOG：283ppm、PA：2141ppm、FO：283ppm、AO：120ppm、AOG：331ppm。
＜实施例48＞
作为实施例48，准备了作为将胶原水解而得到的肽混合物的、市售的肽混合物(商品名：“LCP”、新田明胶株式会社制)。
对于该“LCP”，使用上述LC/MS/MS按照与上述实施例相同的条件进行分析，结果本肽混合物中含有以下的肽。
作为选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly和Glu－Hyp组成的组中的1种以上的肽，含有PO：167ppm、OG：545ppm、EO：14ppm。
作为选自由Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽，含有GP：249ppm、POG：未检出、(POG)2：56ppm、PAG：15568ppm、EOG：126ppm、SOG：3ppm、PA：105ppm、FO：未检出、AO：50ppm、AOG：29ppm。
在上述通过LC/MS/MS进行的分析中，含量记载为“未检出”的肽表示其含量为检测限以下或不含。
《RNA表达量确认试验》
本试验中，通过添加上述实施例和比较例的肽或肽混合物来研究表皮细胞中后述靶基因的RNA表达量是否增加。将其结果示于表1～6。
本试验中，表皮细胞使用的是人正常表皮角化细胞NHEK(NB)(仓敷纺绩株式会社制)。将上述细胞按照3.6×104细胞/cm2的方式接种在市售的培养皿中，用无血清培养基(商品名：“HuMedia KG－2”、仓敷纺绩株式会社制)培养7天。在确认上述细胞在培养皿内铺满后，将培养皿内的培养基更换为不含生长因子的无血清培养基(商品名：“MCDB153培养基”、株式会社功能性肽研究所制)，将上述实施例和比较例的肽或肽混合物按照表1～6的浓度分别在3个样品中进行添加，并且在37℃、二氧化碳浓度5体积％的环境中培养72小时。然后，对样品逐一由细胞提取总RNA。然后对该提取物用现有公知的方法进行逆转录反应，得到cDNA。对于得到的cDNA，利用装置(商品名：“Step One Plus”、Applied Biosystems制)进行实时RT－PCR。
在实时RT－PCR中，对上述实施例和比较例的样品逐一地测定作为靶基因的丝氨酸棕榈酰转移酶(引物：Hs00272311＿ml)、密蛋白1(引物：Hs00221623＿ml)和闭合蛋白(引物：Hs00170162＿ml)的mRNA量。内部标准(校正基因)选择了GAPDH。计算使用了标准曲线法。实时RT－PCR中使用了试剂盒(商品名：“TaqMan(注册商标)Gene Expression Assays”、Applied Biosystems公司制)。
由RT－PCR得到的数据按照以下方式进行解析。首先，分别算出3种靶基因的mRNA量(基因表达量)。然后，将3种靶基因的基因表达量用作为校正基因的GAPDH的mRNA表达量进行校正。具体而言，分别求出用3种靶基因的基因表达量除以GAPDH的mRNA表达量而得的值(相对值)。
表1、2中示出各实施例和比较例中的丝氨酸棕榈酰转移酶的基因表达量的相对值。表3、4中示出各实施例和比较例中的密蛋白1的基因表达量的相对值。表5、6中示出各实施例和比较例中的闭合蛋白的基因表达量的相对值。各表中的值为各实施例和比较例中的3个样品的平均值±标准偏差。各表中的＊、＊＊表示在Paired－t－test中相对于对照分别在P＜0.05、P＜0.01的水平具有显著性差异。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
《评价结果》
如由表1、2可以理解那样，本实施例的肽、即选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽使丝氨酸棕榈酰转移酶的基因表达亢进。由此可知，含有本肽的表皮细胞间功能强化剂作为神经酰胺合成促进剂而促进神经酰胺合成，从而在表皮中的角质层内的细胞间维持神经酰胺量或使其量增加。
如由表3～6可以理解那样，本实施例的肽、即选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽使密蛋白1和闭合蛋白的基因表达量增加。由此可知，含有本肽的表皮细胞间功能强化剂作为紧密连接形成促进剂而在表皮中的颗粒层的细胞间促进紧密连接的形成，从而可以维持紧密连接的密度或使其密度增加。
《感官试验》
基于上述评价结果，将含有本实施例的肽、即选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽的表皮细胞间功能强化剂，按照化妆品(化妆料)和饮食品的用途来处方并进行感官试验，以下进行说明。在各处方例中，其中使用的各制品按照常规方法来制造。因此，在各处方例中仅示出各制品的含量。进一步地，在各处方例中，“适量”是指在不损害本发明的作用效果的范围内设为现有公知的含量范围，具体而言，是指从0.001～10质量％中选择的量。
＜使用化妆水的使用效果试验＞
本试验如下进行：以33～35岁的自己感觉皮肤干燥的健康女性10名作为被检者，将表7所示的组成(数值的单位为质量％)的化妆水(实施例49和比较例2)按照1天2次(早晨和晚上)在洗脸后涂布在脸部，由此进行。具体而言，使10名女性被检者中的5名使用实施例49的化妆水，使其余5名被检者使用比较例2的化妆水。在试验开始起的4周后，对该10名被检者听取皮肤滋润感、皮肤细腻感、化妆品涂布性的评价，所述评价是以将试验开始时设为3分的5等级分数进行的评价(1分：变差、2分：稍稍变差、3分：没有变化、4分：稍稍变好、5分：良好)。将所听取的分数以其平均值形式示于表8。使用期间内，没有提出身体不适、或皮肤异常的被检者。
【表7】
处方成分 实施例49 比较例2
柠檬酸 0.02 0.02
柠檬酸钠 0.08 0.08
甘油 2.5 2.5
黄原胶 0.2 0.2
1,3-丁二醇 5 5
防腐剂 适量 适量
实施例47的肽混合物 0.1 0
水 余量 余量
【表8】
调查项目 实施例49 比较例2
皮肤滋润感 4.6 3.2
皮肤细腻感 3.8 3.0
化妆品涂布性 4.4 3.2
如由表8可以理解那样，使用本实施例的肽混合物的化妆水与比较例相比，皮肤滋润感、皮肤细腻感、化妆品涂布性的各评价均优异。因此表明，本发明的表皮细胞间功能强化剂通过经皮作用于表皮角化细胞而有助于角质层内或颗粒层内的细胞间功能，从而，具有表皮的皮肤屏障功能的改善效果。
＜使用美容饮料的使用效果试验＞
本试验如下进行：以31～56岁的自己感觉皮肤干燥的健康女性10名作为被检者，使其1天饮用1瓶(20g)表9所示的组成(数值的单位为质量％)的美容饮料(实施例50和比较例3)。具体而言，使10名女性被检者中的5名饮用实施例50的美容饮料，使其余5名被检者饮用比较例3的美容饮料。在试验开始起的4周后，对该10名被检者听取皮肤滋润感、皮肤细腻感、化妆品涂布性的评价，所述评价是以将试验开始时设为3分的5等级分数进行的评价(1分：变差、2分：稍稍变差、3分：没有变化、4分：稍稍变好、5分：良好)。将所听取的分数以其平均值形式示于表10。使用期间内，没有提出身体不适、或皮肤异常的被检者。
【表9】
处方成分 实施例50 比较例3
还原糖稀 0.8 0.8
葡糖酸 5 5
海藻糖 1 1
葡萄香料 0.5 0.5
三氯蔗糖 0.1 0.1
香料 适量 适量
实施例47的肽混合物 1 0
水 余量 余量
【表10】
如由表10可以理解那样，使用本实施例的肽混合物的美容饮料与比较例相比，皮肤滋润感、皮肤细腻感、化妆品涂布性的各评价均优异。因此，本发明的表皮细胞间功能强化剂通过经口作用于表皮角化细胞而有助于角质层内或颗粒层内的细胞间功能，从而表明具有表皮的皮肤屏障功能的改善效果。
《其它处方例》
基于上述评价结果，以下示出含有本实施例的肽、即选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽的表皮细胞间功能强化剂作为化妆品(化妆料)和饮食品的用途的其它处方例。在各处方例中，其中使用的各制品按照常规方法来制造。因此，各处方例中仅示出各制品的含量。进一步地，各处方例中，“适量”是指在不损害本发明的作用效果的范围内设为现有公知的含量范围，具体而言，是指从0.001～10质量％中选择的量。
以上对本发明的实施方式和实施例进行了说明，但上述各实施方式和实施例的构成进行适当组合或各种变形也包含在本发明的主旨内。
对本发明的实施方式进行了说明，但在此公开的实施方式应理解为在所有方面均是例示性而非限制性的。本发明的范围如权利要求书所示，并意图包含与权利要求书等同的意义和范围内的全部变更。

Claims (5)

1.一种表皮细胞间功能强化剂，其含有选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly、Glu－Hyp、Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽、其衍生物或它们的盐。
2.一种表皮细胞间功能强化剂，其含有：选自由Pro－Hyp、Hyp－Gly和Glu－Hyp组成的组中的1种以上的肽、其衍生物或它们的盐；以及，
选自由Gly－Pro、Pro－Hyp－Gly、(Pro－Hyp－Gly)2、Pro－Ala－Gly、Glu－Hyp－Gly、Ser－Hyp－Gly、Pro－Ala、Phe－Hyp、Ala－Hyp和Ala－Hyp－Gly组成的组中的1种以上的肽、其衍生物或它们的盐。
3.根据权利要求1或2所述的表皮细胞间功能强化剂，其中，所述表皮细胞间功能强化剂为经口剂或经皮剂。
4.根据权利要求1或2所述的表皮细胞间功能强化剂，其中，所述表皮细胞间功能强化剂作用于表皮细胞。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的表皮细胞间功能强化剂，其中，所述表皮细胞间功能强化剂为神经酰胺合成促进剂或紧密连接形成促进剂。
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