WO2011061932A1 - セラミド及びコラーゲンの合成促進剤並びにコラーゲンの糖化抑制剤 - Google Patents
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- the ceramide synthesis promoter, collagen synthesis promoter and collagen saccharification inhibitor of the present invention preferably contain xylitol as an active ingredient in a proportion of 0.1 wt% to 99 wt%, and more preferably 1 It is contained in a proportion of from wt% to 90 wt%.
- the ceramide synthesis promoter, collagen synthesis promoter and collagen saccharification inhibitor of the present invention are characterized by being taken orally.
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Abstract
Description
コラーゲンは肌の弾力を維持する上で重要な役割を有しており、皮膚コラーゲン量の低下やコラーゲンの質的変化は、加齢による自然老化や、紫外線などによる光老化と相関して、しわやたるみの原因となることが知られている。質的変化のひとつであるコラーゲンの糖化は、加齢と共に進行する現象であり、近年では皮膚の老化現象の一つとして考えられている。
コラーゲン合成促進剤として、ザイモモナス発酵代謝液(非特許文献10)、植物抽出物(特許文献5~9)、コラーゲンペプチド様のジペプチドやトリペプチド(特許文献10~11)、γ-オリザノール分解物(特許文献12)等が開示されている。
しかし、これらの中には皮膚への刺激性が強いもの等もあり、安全性の面で不十分なものがある。また、培養細胞に有効成分を直接作用させて効果を評価しているものもあるが、ヒトや動物での使用を考えた場合、有効成分が体内に吸収されるのか、有効成分が体内で何らかの代謝を受けても効果を発揮できるのかという点が不明であり、十分な効果が得られるかどうか明確でない。つまり、その効果や安全性の面で十分であるとは言い難い。
すなわち、本発明は、キシリトールを有効成分として含有する、経口摂取するセラミド及びコラーゲンの合成促進剤並びにコラーゲンの糖化抑制剤に関する。
また、キシリトールは従来から菓子等の甘味料として使用されており、経口摂取してもその安全性については問題ない。
キシリトールはグリセリン、プロピレングリコール等のポリオール類の一つであり、保水力が高く皮膚に塗布することによってその水分保持機能を高める効果が期待できることから、外用剤の保湿成分として配合される場合がある。しかし、このような効果は外用した場合に期待できる効果であり、キシリトールを経口摂取しても、そのまま皮膚まで到達してこのような効果を発揮できるものではない。
キシリトールを経口摂取した場合の皮膚への効果については、キシリトールを5.0重量%及び10.0重量%という比較的高用量で含有するキシリトール混餌を与えたラットによる実験において、皮膚のコラーゲン量が増加し、さらにコラーゲンの糖化を抑制する作用が報告されている(非特許文献6、非特許文献7)。しかし、皮膚のセラミド合成に対する効果については知見がなかった。また、コラーゲンに対する効果についても、キシリトールをはじめとした糖アルコールをヒトが一度に多量に摂取した場合、下痢等の副作用が懸念されるため、より少ないキシリトール含量で同じような効果が期待できるかについての評価が望まれていた。
また、本発明のセラミド合成促進剤、コラーゲン合成促進剤及びコラーゲンの糖化抑制剤は、経口により摂取されることを特徴とする。
医薬品の場合、経口剤として投与される。経口剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、ドリンク剤等が挙げられる。医薬部外品の場合、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤等の剤形で利用される。飲食品の場合、ドリンク等の飲料品、キャンディ、せんべい、クッキー等の食品のほか、タバコやチューインガム等の嗜好品、飼料や飼料類、又はうがい薬、歯磨き等の化粧品類等が挙げられる。なお、これらはあくまでも例示にすぎず、キシリトールを経口で摂取できる限り、本発明はいかなる物品にも用いることができる。
医薬品や医薬部外品の場合、薬理学的に許容される一種または二種以上の担体、さらに必要に応じて他の治療のための有効成分を含有していてもよい。そのほか、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、界面活性剤、可塑剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等を含有していてもよい。
また、飲食品には、食品製造上許容される基材、担体、賦形剤、添加剤、増量剤、着色剤、香料等を含有していてもよい。
なお、キシリトール以外の成分に関しても、上記に限定されることはなく、本発明は公知のいかなる成分をも任意に含有していてもよい。
SD系ラット(雄性、11週齢、生育場出荷時体重:350~400g) 40匹を日本クレアより購入し実験に用いた。動物は、コンベンショナル動物飼育室にて室温23±1℃、湿度50±10%、明暗サイクル12時間(明期8:00~20:00)という環境下で飼育した。2週間の馴化飼育後に体重測定を行ない、各群の平均体重が均等になるよう表1に示す4つの試験群にラットを群分け、その後、試験飼料投与期間として11週間飼育を行なった。11週間経過時の体重に基づき、各試験群内の平均体重が均等になるよう3匹と7匹にグループを分けた。3匹に分けたグループは更に1週間だけ飼育し解剖した(計12週間、3ヶ月試験グループ)。7匹に分けたグループは更に13週間飼育し解剖を行なった(計24週間、6ヶ月試験グループ)。図1に試験スケジュールの概略を示す。
試験飼育2~3週後にキシリトール5%混餌群の1匹において背部の引っかき行動による外傷が認められ、その後治癒したが皮膚の解析への影響が考えられるので、この動物は解析対象から除外した。また、試験飼育10週目において、キシリトール1.5%混餌群の1匹に血尿が認められ、その後の体重が安定しなかったので、この動物は解析対象から除外した。
試験飼料投与開始から1~2日間、キシリトール5.0%混餌群のラット10匹中1匹に軟便(水分量の多い有形の便)を認めたが、一時的な症状であり、その後は回復した。また、3ヶ月飼育期間中の各群におけるラット平均体重の推移、1週間合計平均摂食量の推移、及び3ヶ月間の累計摂食量にも、飼育期間を通して各群間で摂食量に統計学的な差は見られなかった。
解剖は麻酔薬ソムノペンチル(共立製薬)を体重100gあたり0.1mL 腹腔内に投与して行なった。麻酔後、ラット背部の毛をバリカンで剃り、その後、瞬間接着剤(アロンアルファ)を塗布したスライドガラスを背部表面に1分間貼り付け、皮膚表面の皮脂を採取した。その後、背部皮膚(皮膚の一部をφ=1.8cmのパンチで、円形にカットした)、血漿(心臓採血)、肝臓、副睾丸脂肪を採取した。
皮膚からのtotal RNA抽出とcDNA作製
採取した皮膚組織を凍結した状態で破砕し、破砕した皮膚片約350mgをサンプルとして供した。皮膚組織からのtotal RNAの抽出はSV
Total RNA Isolation System(Promega)を用いて行なった。total RNA 2μgから逆転写反応(High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit、ABI)でcDNAを作製した。作製したcDNAはリアルタイムPCRでの解析に用いる為、滅菌水で5倍に希釈した。
96ウェルチューブ(ABI)に、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ(Spt)のプライマー及びプローブと、TaqMan(登録商標) Universal Master Mix II(ABI)を混合したリアルタイムPCR反応液24μLと、前項で作製したcDNA 5倍希釈サンプルを1μL加え、リアルタイムPCR(7300型、ABI)にて、遺伝子発現解析を行なった。プライマーおよびプローブは下記に示した配列を使用した。なお、プローブに用いたオリゴDNAの5’末端にはFAMを、3’末端にはTAMRAを結合した。mRNA量は、ハウスキーピング遺伝子であるβ-アクチン(Beta-actin)の発現量で補正した後、対照群に対する相対値として求めた。
Forward primer:5’- CAG TGC AGC CTG CTT TGC TA -3’(配列番号1)
Reverse primer 5’- GCC TTT CGA GGA TTC TTT TGA TC -3’(配列番号2)
Probe (rat SPT):5’- CCA GAA AGG ACT ACA GGC ATC ACG CAG -3’(配列番号3)
3ヶ月試験グループにおけるセリンパルミトイルトランフフェラーゼ遺伝子(Spt)の発現レベルを図2に、6ヶ月試験グループにおけるセリンパルミトイルトランフフェラーゼ遺伝子(Spt)の発現レベルを図3に、それぞれ示す。
各群間に統計学的な有意差及び有意傾向は認められなかったが、いずれもキシリトール投与群において対照群よりも発現レベルが上昇していた。
皮膚セラミドの抽出
解剖時に背部皮膚表面からスライドガラスに採取した皮脂サンプルをヘキサン:エタノールを95:5で混合した溶媒に浸し、超音波処理によって、脂質成分を抽出した。抽出した脂質成分は、疎水性フィルター(Millex(登録商標)-FH、φ=0.45μm、ミリポア)でろ過後、試験管に移し、窒素ガスで濃縮・乾固させた。乾固された脂質成分はクロロホルムで再度溶解し、茶褐色のマイクロチューブに移し、窒素ガスで再度濃縮・乾固させた。この時、マイクロチューブの重量を予め測っておき、窒素ガスでの濃縮・乾固後の重量との差を総脂質量とした。
得られた総脂質1mgにつき、クロロホルムを10μL加え、脂質成分を溶解させ、これをTLC法に供する総脂質サンプルとした。
シリカゲルプレート(HPTLC、メルク)に総脂質サンプルを5μL(総脂質0.5mg相当量)スポットし、展開溶媒(クロロホルム:メタノール:酢酸=192:7:1)で展開させた。展開終了後、シリカゲルプレートを十分乾燥させてから表3に示す処方により調製した硫酸銅(II)-リン酸溶液(発色試薬)を噴霧し、150℃で10分程度加熱した。標品としてはウシ脳由来セラミド(Ceramide, Natural Mixture、フナコシ)を用いた。シリカゲルプレートに現れたスポットはイメージアナライザ(LAS-3000、フジフィルム)で数値化を行なった。
3ヶ月試験グループにおけるセラミドレベルの測定結果を図4に示す。各群間で統計学的な有意差及び有意傾向は認められなかったものの、キシリトール投与群では全体的に対照群よりも高い値を示し、特にキシリトール2.5%混餌群が対照群に比して高値であった。
6ヶ月試験グループにおけるセラミドレベルの測定結果を図5に示す。キシリトール1.5%混餌群と5.0%混餌群が対照群と比して、1.4~1.5倍と統計学的に有意に増加していた。キシリトール2.5%混餌群も統計学的な有意差及び有意傾向は認められなかったものの、対照群より高値であった。
トータルコラーゲンの抽出、分画
非特許文献8に準じて抽出・分画を行なった(図6参照)。
採取した皮膚を凍結破砕し、アセトンで脱脂・脱水処理を行ない、解剖鋏で裁断した。その後、ボールミル(Retsch)で凍結粉砕し、凍結乾燥を経て、皮膚粉末サンプルを得た。皮膚粉末サンプル30mgに9mLの0.5M酢酸を加え、4℃で16時間振盪抽出後、30,000G、4℃で30分遠心分離し、上清と沈殿に分けた。
上清には、終濃度が100mg/mLとなるようにペプシン1:10,000(生化学用、和光純薬)を加え、22℃で16時間反応させ、非コラーゲン性のタンパクを分解した。その後、最終モル濃度が1.8Mとなるように塩化ナトリウムを加え、再度30,000G、10分、4℃で遠心を行ない、得られた沈殿物を0.1M酢酸で溶解したものを酸可溶性画分とした。
一方、0.5M 酢酸抽出後の沈殿物に対しては、表4の組成で調製したコラゲナーゼバッファーで一度沈殿を洗った後、表5の組成で200unit/mLの濃度に調製したコラゲナーゼ酵素液を3mL加え、37℃で22時間反応させた。その後、30,000G、30分、4℃で遠心を行ない、上清をコラゲナーゼ可溶性画分とした。
非特許文献8及び非特許文献9に準じてヒドロキシプロリンの定量を行なった。
酸可溶性画分あるいはコラゲナーゼ可溶性画分20μLに、6N 塩酸を500μL加えて混合後、130℃で3時間、酸加水分解を行なった。冷却後、pH指示薬として、0.04%メチルレッド溶液を2μL加え、2.5N 水酸化ナトリウムを1150μL加えた。溶液の色がピンクと薄黄色の中間色の色となるよう、塩酸及び水酸化ナトリウムの希釈水溶液を適宜加えpH=6~7に調整した。
その後、表6、表7に記載の組成で調製した50mMクロラミンT溶液を1mL混合し、常温で20分反応後、18.9%過塩素酸水溶液を1mL混合し、常温で5分反応させた。その後、表8に記載の組成で調製した20% p -ジメチルアミノベンズアルデヒド溶液を1mL混合し、60℃の湯浴中で20分反応させた。その後、流水で5分冷却し、常温で1時間以上静置した後、分光光度計(U-3900H、日立)にて557nmの吸光度を測定し、検量線からヒドロキシプロリン量を求めた。こうして得られたヒドロキシプロリン量に換算係数7.25を乗じた値をコラーゲン換算値とした。
非特許文献6に準じて蛍光強度測定を行なった。酸可溶性画分及びコラゲナーゼ可溶性画分について、適宜希釈し、蛍光分光光度計(RF-5000、島津製作所)により励起波長Ex:370nm、測定波長Em:440nmで蛍光強度を測定した。各画分のヒドロキシプロリン量から算出したコラーゲン量あたりの蛍光強度を算出し、糖化コラーゲン量の指標とした。
3ヶ月試験グループにおけるヒドロキシプロリン量を図7に、6ヶ月試験グループにおけるヒドロキシプロリン量を図8に、それぞれ示す。
3ヶ月試験グループについては、酸可溶性画分、コラゲナーゼ可溶性画分ともに各群間で統計学的な有意差及び有意傾向を認めなかったが、6ヶ月試験グループについては、いずれの画分においてもヒドロキシプロリン量が増加しており、特にコラゲナーゼ可溶性画分においては、キシリトール混餌群全てが対照群と比べて統計学的に有意に上昇していた。コラーゲンに特徴的なアミノ酸であるヒドロキシプロリンの量が増加していることから、キシリトール混餌群ではコラーゲンの合成量が増加したと考えられる。
3ヶ月試験グループにおけるヒドロキシプロリン量から算出したコラーゲン量あたりの蛍光強度(糖化コラーゲンレベル)を図9に、6ヶ月試験グループにおけるヒドロキシプロリン量から算出したコラーゲン量あたりの蛍光強度(糖化コラーゲンレベル)を図10に、それぞれ示す。
いずれの画分においても糖化コラーゲンレベル減少が見られ、特に3ヶ月試験グループについては、コラゲナーゼ可溶性画分においてキシリトール2.5%混餌群が対照群と比して有意に低値であった。また、6ヶ月試験グループについては、酸可溶性及びコラゲナーゼ可溶性の両画分で、すべてのキシリトール混餌群(1.5%、2.5%、5.0%)の値が対照群と比して有意に低値であった。
また、キリリトール投与群では、対照群と比較して、コラーゲンの合成促進効果及びコラーゲンの糖化を抑制する効果が見られた。
以下の処方に従って錠剤を調製した。
キシリトール 40%
結晶セルロース 25%
乳糖 25%
トウモロコシデンプン 8%
ステアリン酸マグネシウム 2%
上記成分を均一に混合し、その混合末を打錠にて錠剤とした。
以下の処方に従って錠剤を調製した。
キシリトール 80%
乳糖 8%
ヒドロキシプロピルセルロース 10%
ステアリン酸マグネシウム 2%
上記成分を均一に混合し、その混合末を打錠にて錠剤とした。
以下の処方に従ってシロップ剤を調製した。
単シロップ 30%
キシリトール 20%
精製水 50%
以下の処方に従ってカプセル剤を調製した。
キシリトール 99%
ステアリン酸マグネシウム 1%
上記成分を均一に混合し、その混合末をハードカプセルに充填した。
以下の処方に従ってカプセル剤を調製した。
キシリトール 90%
乳糖 8%
ステアリン酸マグネシウム 2%
上記成分を均一に混合し、その混合末をハードカプセルに充填した。
以下の処方に従って散剤を調製した。
キシリトール 65%
トウモロコシデンプン 9.9%
ヒドロキシプロピルセルロース 25%
l-メントール 0.1%
以下の処方に従ってドリンク剤を調製した。
キシリトール 5%
酸味料 1.2%
果糖ブドウ糖液糖 6%
香料 0.1%
精製水 87.7%
以下の処方に従ってドリンク剤を調製した。
キシリトール 1%
酸味料 1.4%
果糖ブドウ糖液糖 8%
香料 0.1%
精製水 89.5%
以下の処方に従ってドリンク剤を調製した。
キシリトール 0.1%
酸味料 1.2%
砂糖 2%
果糖ブドウ糖液糖 8%
香料 0.2%
精製水 88.5%
Claims (9)
- キシリトールを有効成分として含有することを特徴とする、経口摂取用のセラミド合成促進剤。
- キシリトールを0.1重量%~99重量%含有することを特徴とする、請求項1に記載の経口摂取用のセラミド合成促進剤。
- 1日当たりの投与量が被投与者の1日の食事で摂取するカロリー100kcal当たり0.4g~1.35gとなる量のキシリトールを有効成分として含有することを特徴とする、請求項1に記載の経口摂取用のセラミド合成促進剤。
- キシリトールを有効成分として含有することを特徴とする、経口摂取用のコラーゲン合成促進剤。
- キシリトールを0.1重量%~99重量%含有することを特徴とする、請求項4に記載の経口摂取用のコラーゲン合成促進剤。
- 1日当たりの投与量が被投与者の1日の食事で摂取するカロリー100kcal当たり0.4g~1.35gとなる量のキシリトールを有効成分として含有することを特徴とする、請求項4に記載の経口摂取用のコラーゲン合成促進剤。
- キシリトールを有効成分として含有することを特徴とする、経口摂取用のコラーゲン糖化抑制剤。
- キシリトールを0.1重量%~99重量%含有することを特徴とする、請求項7に記載の経口摂取用のコラーゲン糖化抑制剤。
- 1日当たりの投与量が被投与者の1日の食事で摂取するカロリー100kcal当たり0.4g~1.35gとなる量のキシリトールを有効成分として含有することを特徴とする、請求項7に記載の経口摂取用のコラーゲン糖化抑制剤。
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