JP5561614B2 - ヒアルロン酸増量剤 - Google Patents
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Description
しかし、ヒアルロン酸は皮膚に容易に吸収されないことから、ヒアルロン酸を皮膚に補充する方法では、十分な効果が得られない。
また、ヒアルロン酸の産生促進剤として、例えば、特許文献1に開示されているアスパラガス抽出物や、ブッチャーブルーム抽出物、特許文献2に開示されている植物抽出物、特許文献3、特許文献4、及び特許文献5に開示されている植物抽出物がある。しかし、これらの抽出物のほとんどは極性が高く、皮膚における利用性が低いことから、その効果が必ずしも満足できるものではない。
また、特許文献9は、糖、マルチトール、糖硫酸エステルまたはその塩、糖アルキルエーテル及び糖アシル化物から選ばれる1種乃至2種以上とリン脂質とカルボキシビニルアルキルクロスポリマーとを含む組成物を開示しており、この組成物が肌荒れ及び敏感肌に適用するメークアップ化粧料として利用できることを教えている。
(i) ホスファチジルセリン(以下、「PS」と略称することもある。)、ホスファチジルイノシトール(以下、「PI」と略称することもある。)、若しくはこれらの混合物からなるグリセロリン脂質を皮膚に塗布したり、経口摂取等することにより、皮膚のヒアルロン酸産生量が増大し、またヒアルロン酸分解が阻害され、その結果、皮膚中のヒアルロン酸量が増大する。
(ii) PSとPIとの混合物を皮膚に塗布したり、経口摂取等することにより、皮膚の粘弾性が著しく向上する。
項1. ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質を含むヒアルロン酸増量剤。
項2. グリセロリン脂質がホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールである項1に記載のヒアルロン酸増量剤。
項3. ホスファチジルセリンとホスファチジルイノシトールとの重量比率が、乾燥重量に換算して、ホスファチジルセリン:ホスファチジルイノシトール=0.5〜20:1である項2に記載のヒアルロン酸増量剤。
項4. グリセロリン脂質がホスファチジルイノシトールである項1に記載のヒアルロン酸増量剤。
項5. グリセロリン脂質がホスファチジルセリンである項1に記載のヒアルロン酸増量剤。
項6. 皮膚外用剤である項1に記載のヒアルロン酸増量剤。
項7. 経口投与用剤である項1に記載のヒアルロン酸増量剤。
項8. ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質の有効量をヒトに投与するヒアルロン酸増量方法。
項9. ヒアルロン酸増量のための、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質。
項10. ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質の、ヒアルロン酸増量剤の製造のための使用。
項11. ヒアルロン酸増量のための食品添加物の製造のための有効成分としての、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質の使用。
項12. 植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物を含むヒアルロン酸増量剤。
項13. 植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物の有効量をヒトに投与するヒアルロン酸増量方法。
項14. ヒアルロン酸増量のための、植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物。
項15. 植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物の、ヒアルロン酸増量剤の製造のための使用。
項16. ヒアルロン酸増量のための食品添加物の製造のための有効成分としての、植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物の使用。
項17. ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールを含む肌の弾力性改善剤。
項18. ホスファチジルセリンとホスファチジルイノシトールとの重量比率が、乾燥重量に換算して、ホスファチジルセリン:ホスファチジルイノシトール=0.5〜20:1である項17に記載の肌の弾力性改善剤。
項19. 皮膚外用剤である項17に記載の肌の弾力性改善剤。
項20. 経口投与用剤である項17に記載の肌の弾力性改善剤。
項21. ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールを含むグリセロリン脂質の有効量をヒトに投与する肌の弾力性改善方法。
項22. 肌の弾力性改善のための、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールを含むグリセロリン脂質。
項23. ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールを含むグリセロリン脂質の、肌の弾力性改善剤の製造のための使用。
項24. ヒアルロン酸増量のための食品添加物の製造のための有効成分としての、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールを含むグリセロリン脂質の使用。
項25. 植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物を含む肌の弾力性改善剤。
項26. 植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物の有効量をヒトに投与する肌の弾力性改善方法。
項27. 肌の弾力性改善のための、植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物。
項28. 植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物の、肌の弾力性改善剤の製造のための使用。
項29. ヒアルロン酸増量のための食品添加物の製造のための有効成分としての、植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物の使用。
項30. ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質を、組成物全体に対して、乾燥重量に換算して、0.01〜40重量%含む食品組成物。
項31. ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質を含むヒアルロン酸産生促進剤又は分解阻害剤。
項32. ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質の有効量をヒトに投与するヒアルロン酸産生促進方法又は分解阻害方法。
項33. ヒアルロン酸産生促進又は分解阻害のための、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質。
項34. ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質の、ヒアルロン酸産生促進剤又は分解阻害剤の製造のための使用。
項35. ヒアルロン酸産生促進又は分解阻害のための食品添加物の製造のための有効成分としての、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質の使用。
項36. 植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物を含むヒアルロン酸産生促進剤又は分解阻害剤。
項37. 植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物の有効量をヒトに投与するヒアルロン酸産生促進方法又は分解阻害方法。
項38. ヒアルロン酸産生促進又は分解阻害のための、植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物。
項39. 植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物の、ヒアルロン酸産生促進剤又は分解阻害剤の製造のための使用。
項40. ヒアルロン酸産生促進又は分解阻害のための食品添加物の製造のための有効成分としての、植物由来レシチンとセリンとをホスホリパーゼDの存在下で反応させることにより得られるグリセロリン脂質混合物の使用。
また、このグリセロリン脂質は、大豆などの天然物由来の成分であるため安全であり、また自然に優しい方法で製造することができる。
(I)ヒアルロン酸増量剤
本発明のヒアルロン酸増量剤は、PS、及びPIからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質(以下、「本発明のグリセロリン脂質」と称することもある。)を有効成分として含む。
前述した通り、本発明のグリセロリン脂質は、ヒアルロン酸産生酵素量を増大させ、さらにヒアルロン酸分解酵素によるヒアルロン酸の分解を抑制し、その結果生体内のヒアルロン酸量を増大させる。このため、本発明のグリセロリン脂質はヒアルロン酸産生促進剤又はヒアルロン酸分解阻害剤の有効成分として使用できる。
本発明のグリセロリン脂質がPSとPIとの混合物である場合の、PSとPIとの重量比率については、乾燥重量に換算して、PS:PIが約0.5〜20:1であることが好ましく、約1〜10:1であることがより好ましく、約1〜4:1であることがさらにより好ましい。
PSは、SIGMA社、BIOMOL社、日油株式会社などから市販されている。PIは、BIOMOL社などから市販されている。PSとPIとの混合物は、これら市販品を混合することにより調製できる。
また、PIは、大豆、菜種、ひまわり、パームなどの植物由来のレシチンから単離することができる。また、SLP-WHITE(ホスファチジルコリン(以下、「PC」と略称することもある。)25.6%、ホスファチジルエタノールアミン(以下、「PE」と略称することもある。)24.1%、ホスファチジン酸(以下、「PA」と略称することもある。)8%、PI12%、その他約30%)、SLP-PIパウダー(PC18%、PE22%、PA8%、PI17%、その他約35%)(いずれも辻製油製)などの市販レシチンから単離することもできる。PIの単離は、各種のクロマトグラフィーで行うことができる。
また、上記植物由来レシチン及び上記市販レシチンはPI、PC、及びPEを含むため、これらのレシチンにセリン及びPLDを作用させ塩基交換をさせることにより、PS及びPIを含むグリセロリン脂質混合物を得ることができる。必要に応じて、この混合物からPSとPIとの混合物を単離すればよい。PIとPSとの混合物は、その他のグリセロリン脂質などの夾雑物質が含まれた状態で製剤化することもできる
即ち、塩基交換反応を行う前に、レシチンを有機溶媒相と水相からなる二相系中で攪拌すればよい。有機溶媒は特に限定されないが、脂肪族炭化水素、環状脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル類、エーテル類、ケトン類等の公知のものを使用すればよい。水相としては緩衝液が好ましい。緩衝液の酸、塩基及び塩の合計濃度は約0.1〜2Mが好ましい。上記二相系において、水は有機溶媒に対して20重量%以下であることが好ましい。二層系中での攪拌は約10〜40℃の温度で、約30分〜2時間行えばよい。これにより、通常、グリセロリン脂質と有機溶媒と水とのエマルジョンが形成される。
次いで、この混合物にセリン及びPLDを添加するが、塩基交換反応系中のグリセロリン脂質の濃度は約5〜40重量%であることが好ましい。また、本反応系中のセリンの濃度は約20〜40重量%が好ましい。
塩基交換反応は、約3.5〜10のpH条件で、約10〜40℃の温度で、約1〜72時間行えばよい。
塩基交換反応は、PLDを加熱失活させることにより、終了させればよい。さらに、遠心分離法等により有機溶媒相を得たあと、有機溶媒を減圧除去することによって反応混合物を濃縮すればよい。次いで、アセトン又はエタノールで晶析を行い、固液分離によって固形物を得、乾燥することにより、PS及びPIを含むグリセロリン脂質混合物を単離することができる。
本発明のヒアルロン酸増量剤には、化粧品、医薬部外品、医薬品、食品組成物などが含まれる。
皮膚外用剤
本発明のヒアルロン酸増量剤の剤型としては、代表的には、皮膚外用剤が挙げられる。皮膚外用剤の剤型は特に限定されず、化粧品であれば、例えば、化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、化粧用ゲル、美容液、パック剤、ファウンデーション、口紅、リップクリーム、リップグロス、洗顔剤、ボディソープ、ハンドクリーム、シャンプー、リンス、整髪料等のスキンケア用品又はメイクアップ用品の形態が挙げられる。中でも、広範囲の部位に適用できる点で、化粧用ゲル、化粧用乳液、化粧用クリームが好ましく、化粧用ゲルがより好ましい。
医薬又は医薬部外品としての皮膚外用剤であれば、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、粉剤、懸濁剤、エアゾール剤、液剤などや、基剤を支持体上に支持させた硬膏剤、パップ剤、テープ剤、プラスター剤などの剤型が挙げられる。中でも、ベトツキ感なく均一に塗布することができる点で、ゲル剤、ローション剤、乳剤が好ましく、ゲル剤がより好ましい。
また、本発明のヒアルロン酸増量剤は、各種の経口投与製剤とすることができる。固形製剤としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、タブレット剤、丸剤、カプセル剤、チュアブル剤などが挙げられ、液体製剤としては、乳剤、液剤、シロップ剤などが挙げられる。中でも、服用し易く味がよい点で、顆粒剤、錠剤、タブレット剤、カプセル剤が好ましく、顆粒剤がより好ましい。
固形製剤は、有効成分である本発明のグリセロリン脂質に、薬学的に許容される担体や添加剤を配合して調製される。例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニットのような賦形剤;アラビアゴム、ゼラチン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのような結合剤;カルメロース、デンプンのような崩壊剤;無水クエン酸、ラウリン酸ナトリウム、グリセロールのような安定剤などが配合される。さらに、ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウなどでコーティングしたり、カプセル化したりしてもよい。また、液体製剤は、例えば、上記の有効成分を、水、エタノール、グリセリン、単シロップ、又はこれらの混液などに、溶解又は分散させることにより調製される。これらの製剤には、甘味料、防腐剤、粘滑剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤のような添加剤が添加されていてもよい。
また、本発明のヒアルロン酸増量剤が医薬品である場合、注射剤や座剤などの剤型にすることもできる。
注射剤は、本発明のグリセロリン脂質を、注射用蒸留水または生理用食塩水などに溶解又は分散させることにより得ることができる。また、pH調整剤等として水溶性無機酸又はその塩、水溶性有機酸又はその塩、中性アミノ酸、酸性アミノ酸又はその塩、塩基性アミノ酸の塩などが含まれていてもよい。また、緩衝剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤などが含まれていてもよい。
注射剤中の本発明のグリセロリン脂質の含有量は、以下の通りである。即ち、有効成分がPS又はPIである場合は、PS又はPIの含有量が、乾燥重量に換算して、製剤全体に対して、約0.002〜2.5重量%であることが好ましく、約0.02〜1重量%であることがより好ましく、約0.08〜0.5重量%であることがさらにより好ましい。また、有効成分がPS及びPIを含むグリセロリン脂質混合物である場合は、PS及びPIの合計含有量が、乾燥重量に換算して、製剤全体に対して、約0.001〜5重量%であることが好ましく、約0.01〜1重量%であることがより好ましく、約0.05〜0.5重量%であることがさらにより好ましい。上記範囲であれば、適量の使用によって十分なヒアルロン酸増量作用が得られる。
座剤中の本発明のグリセロリン脂質の含有量は、以下の通りである。即ち、有効成分がPS又はPIである場合は、PS又はPIの含有量が、乾燥重量に換算して、製剤全体に対して、約0.05〜5重量%であることが好ましく、約0.1〜3重量%であることがより好ましく、約0.5〜2重量%であることがさらにより好ましい。また、有効成分がPS及びPIである場合は、PS及びPIの合計含有量が、乾燥重量に換算して、製剤全体に対して、約0.02〜5重量%であることが好ましく、約0.05〜3重量%であることがより好ましく、約0.1〜2重量%であることがさらにより好ましい。上記範囲であれば、適量の使用によって十分なヒアルロン酸増量作用が得られる。
本発明のヒアルロン酸増量剤が食品組成物である場合は、上記説明した本発明のグリセロリン脂質を乾燥重量に換算して約0.01〜40重量%含む組成物である。本発明のグリセロリン脂質の含有量は、約0.02〜30重量%であることが好ましく、約0.05〜20重量%であることがより好ましい。グリセロリン脂質がPS及びPIである場合には、約0.01〜30重量%であることが好ましく、約0.02〜20重量%であることがより好ましい。上記範囲であれば、無理なく摂取できる量の食品中に、十分なヒアルロン酸増量作用を得ることができ、また肌の弾力性を改善することができるだけのグリセロリン脂質が含まれることになる。
本発明の食品組成物は、食品に通常用いられる賦形剤または添加剤を配合して、錠剤、タブレット剤、丸剤、顆粒剤、散剤、粉剤、カプセル剤、水和剤、乳剤、液剤、エキス剤、またはエリキシル剤等の剤型に調製することができる。中でも、服用しやすく味が良い点で、錠剤、タブレット剤、顆粒剤が好ましく、顆粒剤がより好ましい。
食品に通常用いられる賦形剤としては、シロップ、アラビアゴム、ショ糖、乳糖、粉末還元麦芽糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドンのような結合剤;ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコールのような潤沢剤;ジャガイモ澱粉のような崩壊剤;ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤等が挙げられる。添加剤としては、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤などが挙げられる。
本発明には、(i) 本発明のグリセロリン脂質を含有するヒアルロン酸増量用食品組成物、又は肌の弾力性改善用食品組成物、(ii) ヒアルロン酸増量用食品組成物、又は肌の弾力性改善用食品組成物の製造における本発明のグリセロリン脂質の使用、(iii) 本発明のグリセロリン脂質を含有するヒアルロン酸増量作用、又は肌の弾力性改善作用を有する食品組成物、(iv)ヒアルロン酸増量、又は肌の弾力性改善のための食品添加物の製造のための有効成分としての、本発明のグリセロリン脂質の使用、も包含される。
(4)使用方法
本発明のヒアルロン酸増量剤の使用量は、医薬品である場合、対象の年齢や肌の状態により異なるが、概ね以下の通りである。即ち、経口投与剤である場合は、PS又はPIの投与量が、乾燥重量に換算して、1日当たり、約0.02〜0.5gであることが好ましい。PS及びPIを有効成分とする場合は、PS及びPIの合計投与量が、乾燥重量に換算して、1日当たり、約0.01〜0.5gであることが好ましい。
また、注射剤である場合は、PS又はPIの投与量が、乾燥重量に換算して、1日当たり、約0.01〜100mgであることが好ましい。PS及びPIを有効成分とする場合は、PS及びPIの合計投与量が、乾燥重量に換算して、1日当たり、約0.005〜100mgであることが好ましい。
皮膚外用剤である場合は、製剤の使用量が、1日あたり、通常使用量である約0.1〜1mLであればよい。
また、本発明のヒアルロン酸増量剤が食品組成物である場合、この食品組成物の摂取量は、摂取者の体重や、肌の状態などによって異なるが、PS又はPIの摂取量が、乾燥重量に換算して、1日当たり、約0.02〜0.5gであることが好ましい。PS及びPIを有効成分とする場合は、PS及びPIの合計摂取量が、乾燥重量に換算して、1日当たり、約0.1〜1.5gであることが好ましい。
本発明は、上記説明した本発明のグリセロリン脂質の有効量を哺乳動物、特に人に投与する、生体におけるヒアルロン酸増量方法、具体的にはヒアルロン酸産生促進方法、及びヒアルロン酸分解阻害方法、並びに肌の弾力性改善方法も包含する。
本発明の肌の弾力性改善剤は、PI及びPSを有効成分として含む。肌の弾力性改善剤には、化粧品、医薬品、医薬部外品、食品組成物などが含まれる。その他の構成は、ヒアルロン酸増量剤について説明した通りである。
製造例1(PI・PS含有リン脂質混合物の製造)
大豆レシチン(UltralecP(ADM社);PC=24重量%, PE=17重量%, PI=14重量%含有)7gをヘプタン・アセトン混合液(ヘプタン:アセトン=4:1)70mLと混合し、溶解させ、レシチン溶液を得た。これとは別に、セリン20g及びPLD(ナガセケムテックス社製)500Uを1M酢酸緩衝液(pH4.5)67mL中に含む酵素含有セリン溶液を調製した。
上記レシチン溶液に酵素含有セリン溶液を加え、30℃にて5時間攪拌した。次いで、この混合液に、上記ヘプタン・アセトン混合液75mL及び塩化ナトリウム20gを加え、1時間攪拌し、これを静置して、水相と有機溶媒相とを分離した後、有機相を回収し、PI及びPS含有有機溶媒溶液を得た。この有機溶媒溶液は固形分8gを含有していた。その固形分の組成を下記条件のHPLCで調べたところ、次の通りであった。PS 32重量%、PI 21重量%、PC 2重量%、PE 9重量%、PA 13重量%。
<HPLC条件>
使用カラム:ジーエルサイエンス社製 Unisil Q NH2(4.6mm I.D.×250mm)
移動相:アセトニトリル/メタノール/50mMリン酸二水素アンモニウム
=1856/874/270
流速:1.3mL/分
検出:UV 205nm
製造例1の固形分をクロロホルムで溶解し、エバポレートした。Milli-Q水で分散液を調製し、氷水中で超音波処理を行い、PI・PSリポソームを調製した。
製造例3(PIリポソームの製造)
BIOMOL社のL-α-phosphatidylinositol Naをクロロホルム/メタノール(容量比:9/1)混液で溶解し、エバポレートした。Milli-Q水で分散液を調製し、氷水中で超音波処理を行い、PIリポソームを調製した。
SIGMA社のL-α-phosphatidylserineをクロロホルム/メタノール(容量比:9/1)混液で溶解し、エバポレートした。Milli-Q水で分散液を調製し、氷水中で超音波処理を行い、PSリポソームを調製した。
製造例5(PI・PS含有リン脂質乳化液の製造)
グリセリン5%(w/v)、エタノール5%(v/v)、メチルパラベン0.1%(w/v)、プロピルパラベン0.05%(w/v)水溶液に、製造例1で製造した固形分を0.5%含ませ、均一な乳化液を調製した。
ヒアルロン酸合成酵素HAS2のmRNA発現増強効果に関する解析
正常ヒト線維芽細胞(NHDF(AD);クラボウ)を8×105 / wellで6well plateに播種した。24時間前培養後、培地を除去し、製造例2〜4のリン脂質リポソームをそれぞれ含む培地と置き換え、24時間培養した。培地中のPI、PSの濃度は図1中に示した通りである。次いで、培地を除去し、ISOGEN(ニッポンジーン)を1mL添加し、ISOGEN添付の定法に従って細胞からRNAを抽出した。
cDNAの分取には、SuperScriptIII First-Strand Synthesis System for RT-PCR (Invitrogen)を使用し、本キットに添付の操作手順に準じて行った。以下プライマーを用いてRT-PCRを行った。
HAS2(Forward): GCCTCATCTGTGGAGATGGT(配列番号1)
HAS2(Reverse): ATGCACTGAACACACCCAAA(配列番号2)
β-actin(Forward): GGACTTCGAGCAAGAGATGG(配列番号3)
β-actin(Reverse): AGCACTGTGTTGGCGTACAG(配列番号4)
得られた各cDNAを94℃で1分間、58℃で1分間、72℃で1分間の条件でHAS2プライマーセットを用いて29サイクル、β-actinプライマーセットを用いて21サイクルでPCRを行った。DNA polymeraseはGoTaq(Promega)を使用した。PCR終了後のサンプルを1.5%アガロースゲルにて電気泳動を行い、PCR産物の解析を行った。それぞれのバンド強度についてデンシトメトリー解析を行い、HAS2/β-actin比を取ることによってコントロールに対するHAS2 mRNA発現増強量について半定量的に解析した。
ヒアルロン酸産生促進効果の検討
正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF(AD);倉敷紡績株式会社)を2×105 / wellで24well plateに播種した。24時間前培養後、培地を除去し、製造例2で得たPI及びPS含有リポソーム、製造例3で得たPIリポソーム又は製造例4で得たPSリポソームを100μg/mL含む培地と置き換え、24時間培養した。培養上清を分取し、ヒアルロン酸をELISA法にて定量した。
ヒアルロン酸結合蛋白質(HABP;生化学工業社)を2μg/mLで96well plateに添加し、4℃で24時間静置した後、各wellを洗浄した。ブロックエース(大日本住友製薬)を用いて、4℃で24時間ブロッキングを行った。各wellを洗浄した後、ヒアルロン酸スタンダード(和光純薬工業社)あるいは培養上清を添加し、37℃で1時間インキュベートした。各wellを洗浄後、ビオチン化したHABP(生化学工業社)を添加し、37℃で2時間インキュベートした。アビジンアルカリフォスファターゼコンジュゲート(和光純薬工業社)を添加し、37℃で1時間インキュベート後、洗浄し、p-ニトロフェニルフォスフェート(和光純薬工業社)を添加し、37℃で30分反応後、405nmの吸光度を測定した。
結果を図2に示す。PI、PS、PI及びPSを接触させることにより、ヒト皮膚線維芽細胞のヒアルロン酸産生量が顕著に増大した。特に、PI及びPSは低量でも高いヒアルロン酸産生量を示した。
ヒアルロニダーゼ阻害効果の検討
製造例1のPI・PS含有リン脂質混合物を1%DMSOを含む酢酸緩衝液(0.1M、pH4)に分散、試料溶液とした。試料溶液は、前記リン脂質混合物濃度が100μg/mlの溶液と200μg/mlの溶液の2種類を作製した。0.1M酢酸緩衝液(pH4)にウシ精巣由来ヒアルロニダーゼ(TypeIV-S、Sigma社)を2mg/mlになるように溶解して、酵素溶液とした。0.1M酢酸緩衝液(pH4)、3.8mg/ml CaCl2にCompound48/80(ヒスタミン遊離剤;N-methyl-p-methoxyphenethylamine とホルムアルデヒドの縮合物;sigma社)を0.5mg/mlになるように溶解して、酵素活性化溶液とした。0.1M酢酸緩衝液(pH4)にヒアルロン酸ナトリウム(鶏冠由来)を4mg/mlになるように溶解して、基質溶液とした。ホウ酸4.95gを水100mlに溶解して、ホウ酸溶液(pH9.1)とした。p−ジメチルアミノベンズアルデヒド5gを酢酸44ml、10N HClの6mlに溶解し、さらに使用時に、酢酸で10倍希釈したものをp-DAB試薬とした。
試料溶液0.1mlと酵素溶液0.05mlとを37℃で20分間インキュベートした後、酵素活性化溶液0.1mlを添加し、37℃で20分インキュベートした。さらに、基質溶液0.25mlを添加し、37℃で40分間酵素反応を行った。0.4N NaOHの0.1ml、ホウ酸溶液0.1mlを添加し、3分間煮沸した後、急冷した。P-DAB試薬3mlを加え、37℃で20分インキュベートした後、吸光度(585nm)を測定した。585nmにおける吸光度は、ヒアルロン酸ナトリウムの分解物の濃度に比例する。
皮膚モデルを用いたヒアルロン酸産生促進・分解阻害効果の検討
ヒトの皮膚の状態を再現した正常細胞三次元モデルTESTSKIN LSE-high(東洋紡績)を用いて、PI・PS含有リン脂質混合物が皮膚モデル中のヒアルロン酸量に与える影響を評価した。
具体的には、PI・PS含有リン脂質混合物を5mg/mlの濃度になるように10mMクエン酸緩衝液(pH5.5)に分散したものを試料溶液とした。コントロール溶液として10mMクエン酸緩衝液(pH5.5)を用いた。
TESTSKIN LSE-highのウェル上に試料溶液を50μl添加し、CO2インキュベーター内で37℃で24時間インキュベートした。24時間後、皮膚モデルを剥離し、60℃で2時間減圧乾燥した。2.5%アクチナーゼE(科研ファルマ)を含む10mM Tris-HCl緩衝液(pH8.0)を1ml加え、55℃で24時間酵素反応を行った。24時間後、100℃で10分間加熱処理した。次いで、12,000rpmで10分間遠心し、上清を得て、上清中のヒアルロン酸を、実施例2と同条件のELISA法にて定量した。
結果を図3に示す。図中のPIPSは、PI・PS含有リン脂質混合物を含む試料溶液を示す。コントロール溶液で処理した皮膚モデル組織中のヒアルロン酸量は620ng/mg(乾燥組織重量)であるのに対し、PI・PS含有リン脂質混合物を含む試料溶液で処理した皮膚モデル組織中のヒアルロン酸量は910ng/mg(乾燥組織重量)であった。このように、PI・PS含有リン脂質混合物は、皮膚モデルにおけるヒアルロン酸量を増大させた。
ヒトでの皮膚モニター試験、皮膚外用剤
30〜40歳代の被験者(男性2名、女性2名)に製造例5で製造した0.5% PI・PS含有リン脂質乳化液、またはグリセロリン脂質を加えない他は製造例5と同様にして調製したコントロール液を、1日2回ずつ(朝晩)4週間にわたり、1回約0.5mL、右手(製造例5の乳化液)または左手(コントロール液)の甲にそれぞれ塗布してもらった。塗布前、及び塗布後4週間時点で皮膚の粘弾性をCUTOMETOR(CUTOMETER SEM575; Courage + Khazaka社)で測定した。塗布4週間時点で左手の甲の粘弾性に対する右手の甲の粘弾性の相対値を算出し、paired t検定で統計学的有意差検定を行った。
結果を図4に示す。0.5% PI・PS含有リン脂質乳化液を手の甲に4週間塗布することにより、皮膚粘弾性が顕著に増大した。
また、このとき、皮膚水分量と経皮水分蒸散量についても、各々CORNEOMETER CM 825とAS-TW2を用いて測定したが、0.5% PI・PS含有リン脂質乳化液塗布前の測定値と塗布4週間後の測定値に顕著な差は認められなかった。
ヒトでの皮膚モニター試験、経口投与剤
30〜40歳代の被験者(男性3名、女性2名)に、1日1回づつ(朝)4週間にわたり、製造例1で製造したPI・PS含有リン脂質400mgを含有する顆粒剤を内服させた。服用前と服用後4週間時点で皮膚の粘弾性を実施例5と同じ方法で測定し、有意差検定を行った。
結果を図5に示す。PI・PS含有リン脂質を4週間内服することにより、皮膚粘弾性が顕著に増大した。
また、このとき、皮膚水分量と経皮水分蒸散量についても、各々CORNEOMETER CM 825とAS-TW2を用いて測定したが、服用前の測定値と服用4週間後の測定値に顕著な差は認められなかった。
ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる少なくとも1種のグリセロリン脂質は、生体内のヒアルロン酸量を増大させる。また、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールを含むグリセロリン脂質は、肌の弾力性を向上させる。従って、これらのグリセロリン脂質は、医薬品、化粧品、保健機能食品などの有効成分として好適に使用できる。
Claims (8)
- ホスファチジルセリンとホスファチジルイノシトールとの重量比率が、乾燥重量に換算して、ホスファチジルセリン:ホスファチジルイノシトール=0.5〜20:1であるグリセロリン脂質を含有する、ヒアルロン酸増量剤(ただし、食品を除く。)。
- 皮膚外用剤である請求項1に記載のヒアルロン酸増量剤。
- 経口投与用剤である請求項1に記載のヒアルロン酸増量剤。
- ヒアルロン酸増量のための、ホスファチジルセリンとホスファチジルイノシトールとの重量比率が、乾燥重量に換算して、ホスファチジルセリン:ホスファチジルイノシトール=0.5〜20:1であるグリセロリン脂質(ただし、食品を除く。)。
- ホスファチジルセリンとホスファチジルイノシトールとの重量比率が、乾燥重量に換算して、ホスファチジルセリン:ホスファチジルイノシトール=0.5〜20:1であるグリセロリン脂質を有効成分として含有する、肌の弾力性改善剤(ただし、食品を除く。)。
- 皮膚外用剤である請求項5に記載の肌の弾力性改善剤。
- 経口投与用剤である請求項5に記載の肌の弾力性改善剤。
- 肌の弾力性改善のための、ホスファチジルセリンとホスファチジルイノシトールとの重量比率が、乾燥重量に換算して、ホスファチジルセリン:ホスファチジルイノシトール=0.5〜20:1であるグリセロリン脂質(ただし、食品を除く。)。
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