JP6875275B2 - L1cam(cd17)と結合する抗体などの結合分子 - Google Patents
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Description
部は、SEQ ID No.2の配列をもつか、又は、前記重鎖はSEQ ID No.4によってコードされる。さらに、本発明は、前記結合分子をコードする核酸、その利用方法、並びに前記結合分子からなる薬学的組成物に係る。
また、特許文献1は、L1の第1のIgドメイン内でエピトープと結合する抗L1抗体9.3を開示する。
多くの治療に有効な薬剤は、細胞内でのみ効果を発揮する。これは、治療に有効な薬剤が未修飾の形態で細胞内に入ることができない場合に問題となる。したがって、腫瘍細胞内に効率的に内部移行し、結合剤と結合した薬剤を腫瘍細胞に導入できるモノクローナル抗体類、或いは、これら抗体類の抗原結合性フラグメント類などの結合剤が求められている。
本発明者らは、驚くべきことに、モノクローナル抗体L1−OV52.24が、L1−
保有哺乳類細胞内に、迅速且つ効率的に内部移行することを見出した。この発見は、実施例に示すように、それぞれ40、60、70又は90分間、L1−OV52.24と培養した細胞を、顕微鏡的に分析、並びにイメージングフローサイトメトリーで同定したものである。
ある実施形態中、本発明は、モノクローナル抗体L1−OV52.24により認識される同じL1エピトープと結合できる、L1と結合する結合分子に係る。L1−OV52.24の軽鎖の可変部は、好適にはSEQ ID No.1の配列をもつか、又は、前記軽鎖はSEQ ID No.3によってコードされることを特徴とする。また、L1−OV52.24の重鎖の可変部は、好適にはSEQ ID No.2の配列をもつか、又は、前記重鎖はSEQ ID No.4によってコードされることを特徴とする。
また、SEQ ID No.2はVDJドメイン、つまり、L1−OV52.24の重鎖の可変部に係る。前記重鎖の定常ドメインは当技術分野で公知であり、そのマウスcDNA配列を以下に記載する。
L1或いはL1CAMとして知られるものは、膜貫通タンパク質であり、神経細胞接着分子であり、L1タンパク質ファミリーの一員であり、200−220kDaを有し、治療抵抗性癌と密接に関係する軸索誘導や細胞移動に関与する。本発明によれば、L1は哺乳類L1タンパク質として理解されることが好ましく、ヒト又はマウスL1タンパク質として理解されることがより好ましい。ヒトL1タンパク質のジェンバンク登録は、NP_000416であり、マウスL1タンパク質のジェンバンク登録は、NP_032504である。L1CAMは、CD171とも称される。
る抗体のエピトープを決定する方法は当技術分野で知られており、目的とする領域の合成線型ペプチドを調製し、続いて、このペプチドに抗体が結合するか否かを試験することを含む(エピトープマッピング、実用方法、オクスフォード大学出版社、2001、Olwyn Westwood及びFrank Hay編集)。
或いは、目的の領域をカバーする様々な組換タンパク質を調製し、抗体との結合性を試験する(Oleszewski,M.,P.von der Lieth,W.Rauch,U.,Altevogt,P.L1−ニューロカン結合部位の分析。L1−L1同種親和性結合の意味。J.Biol.Chem. 275;34478−34485(2000))。
なお、拮抗性は、競合結合アッセイなど、当業者に周知の試験により測定できる。
1 DIVMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQNVG TNVAWYQQKP GHSPKALIYS
51 TSYRYSGVPD RFTGSGSGTD FTLTIRNVQS EDLAEYFCQQ YNTYPYTFGG
101 GTKLEIK (SEQ ID No: 1)
また、KabatによるL1−OV52.24の軽鎖(VJドメイン)のCDR類の配列は以下の通りである。
CDR-L1 (or LCDR1): KASQNVGTNVA (SEQ ID No: 5)
CDR-L2 (or LCDR2): STSYRYS (SEQ ID No: 6)
CDR-L2 (or LCDR2): STSYRYS (SEQ ID No: 6)
さらに、L1−OV52.24の重鎖(定常ドメインを除くVDJドメイン、つまり、可変領域)のタンパク質配列は以下の通りである。
1 EVQLQQSGAE LVRPGALVKL SCKASGFNIK DYYMQWVKQR PEQGLEWIGW
51 IDPENGKTVF DPKFRGKASI SADTSSNTAY LQLSSLTSED TAVYYCARWN
101 PLAFWGQGTL VTVSS (SEQ ID No: 2)
なお、KabatによるCDR類の配列を下線で示す。
次に、KabatによるL1−OV52.24の重鎖(VDJドメイン)のタCDR類の配列は以下の通りである。
CDR-H1 (or HCDR1): FNIKDYYMQ (SEQ ID No: 8)
CDR-H2 (or HCDR2): WIDPENGKTVFDPKFRG(SEQ ID No: 9)
CDR-H3 (or HCDR3: WNPLAF (SEQ ID No: 10)
コード:5’UTR(一部、つまり配列している限り)、リーダー:IGKV/IGKJ or IGHV/IGHD/IGHJ, IGKC or IGHC
(重鎖)
CTGCCtCATGAATATGcAAACATGAGtCTGTGATTATAAATACAgagATATCCAtACCAAACAACtTATGAgCACTGTTTTCTCTACAGTCACTGAATCTCAAgGTCCTTACAATGcAATGCAGCTGGGTCATCTTCTTCCTGATGGCAGTGGTTACAGGGGTCAATTCAGAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTTGTGAGGCCAGGGGCCTTAGTCAAGTTGTCCTGCAAAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACTACTATATGCAGTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAGAATGGTAAAACAGTTTTTGACCCGAAGTTCCGGGGCAAGGCCAGTATATCAGCGGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGATGGAACCCCCTTGCCT
TCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACGACACCCCCATCTGTCTATCCACTGGCCCCTGGATCTGCTGCCCAAACTAACTCCATGGTGACCCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTATTTCCCTGAGCCAGTGACAGTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGCGGTGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTGGAGTCTGACCTCTACACTCTGAGCAGCTCAGTGACTGTCCCCTCCAGCCCTCGGCCCAGCGAGACCGTCACCTGCAACGTTGCCCACCCGGCCAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAAATTGTGCCCAGGGATTGTGGTTGTAAGCCTTGCATATGTACAGTCCCAGAAGTATCATCTGTCTTCATCTTCCCCCCAAAGCCCAAGGATGTGCTCACCATTACTCTGACTCCTAAGGTCACGTGTGTTGTGGTAGACATCAGCAAGGATGATCCCGAGGTCCAGTTCAGCTGGTTTGTAGATGATGTGGAGGTGCACACAGCTCAGACGCAACCCCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACTTTCCGCTCAGTCAGTGAACTTCCCATCATGCACCAGGACTGGCTCAATGGCAAGGAGTTCAAATGCAGGGTCAACAGTGCAGCTTTCCCTGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGCAGACCGAAGGCTCCACAGGTGTACACCATTCCACCTCCCAAGGAGCAGATGGCCAAGGATAAAGTCAGTCTGACCTGCATGATAACAGACTTCTTCCCTGAAGACATTACTGTGGAGTGGCAGTGGAATGGGCAGCCAGCGGAGAACTACAAGAACACTCAGCCCATCATGAACACGAATGGCTCTTACTTCGTCTACAGCAAGCTCAATGTGCAGAAGAGCAACTGGGAGGCAGGAAATACTTTCACCTGCTCTGTGTTACATGAGGGCCTGCACAACCACCATACTGAGAAGAGCCTCTCCCACTCTCCTGGTAAATGA (SEQ ID No: 4)
(軽鎖)
TTTGATGACTGCTTTGCATAGATCCCTAGAGGCCAGCCCAGCTGCCCATGATTTATAAACCAGGTCTTTGCAGTGAGATCTGAAATACATCAGATCAGCATGGGCATCAAGATGGAGTCACAGACTCAGGTCTTTGTATACATGTTGCTGTGGTTGTCTGGTGTTGATGGAGACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTGGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGTCACTCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGACATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCCGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTACTTCTGTCAGCAATATAACACCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAAAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAGGACAGCAAAGACAGCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTCACGTTGACCAAGGACGAGTATGAACGACATAACAGCTATACCTGTGAGGCCACTCACAAGACATCAACTTCACCCATTGTCAAGAGCTTCAACAGGAATGAGTGTTAG (SEQ ID No: 3)
ここで、結合分子とは、目的の標的と特異的に結合するポリペプチドであると理解できる。本発明によれば、標的はL1タンパク質である。従って、本発明の結合分子類は、特異的にL1と結合する。好適には、結合分子は、免疫グロブリン含有分子である。つまり、少なくとも1個のIgドメイン、又は抗L1抗体を有するものである。
なお、「特異的結合」とは、ウエスタンブロットやELISAなどで測定したとき、結合分子のL1への結合が、アルブミンなどのコントロールタンパク質との結合よりも、少なくとも50倍、好適には少なくとも100倍強いこと、として理解できる。
また、本明細書中使用する「抗L1抗体」の用語は、天然に存在する抗体と類似な構造をもち、L1と結合可能な任意のポリペプチドを意味する。なお、結合特異性は、前記ポリペプチドのCDR類によって決定される。したがって、「抗L1抗体」は、L1と結合する免疫グロブリン由来の構造を意図する。また、抗原結合性フラグメントとは、完全長の抗体の少なくとも一個の抗原結合性フラグメントを有するポリペプチドとして理解される。なお、抗原結合性フラグメントは、重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインとから少なくとも構成され、両ドメインともに特定の抗原と結合できるように配置される。
コンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー(例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー)をスクリーニングすることで、本発明のポリペプチドに対するモノクローナル抗体を、同定し単離することができる。ファージディスプレイライブラリーの作製用及びスクリーニング用キットは市販されている(例えば、Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, カタログ番号27−9400−01;及びStratagene SurfZAP Phage Display
Kit,カタログ番号240612)。さらに、抗体ディスプレイライブラリーの作製用及びスクリーニング用に使用するに特に適した方法及び試薬の具体例は、例えば、米国特許第5,223,409号;WO92/18619:WO91/17271;WO92/20791;WO92/15679;WO93/01288;WO92/01047;WO92/09690;WO90/02809;Fuchs等、1991、Bio/Technology9:1370−1372;Hay等、1992、Hum.Antibod.Hybridomas 3:81−85;Huse等、1989、Science 246:1275−1281;Griffiths等、1993、EMBO J.12:725−734に見出すことができる。
てもよい。完全長抗体を生産するために、フラグメントの結合ドメインを、任意の定常ドメインと結合、又は、その他のタンパク質及びポリペプチドと融合してもよい。
scFvが解離すると、モノマーのscFvとなり、二量体(ジアボディ、diabody)、三量体(トリアボディ、triabody)、又は、タンダブ(TandAb)やフレキシボディ(Flexibody)などのより大きな集合体になることができる。
他方、重鎖の4個の可変ドメインと、軽鎖の4個の可変ドメインとを有する抗体構成物の開発が行われてきた。こうした具体例には、四価の二重特異性抗体が挙げられる(TandAb及びFlexibody、Affirmed Therapeutics AG、ハイデルベルグ、ドイツ)。二重特異性ジアボディとは対照的に、二重特異性TandAbは、1個のポリペプチドだけで構成されたホモ二量体である。2個の異なる鎖があるために、ジアボディは3個の異なる二量体を構築でき、この3個の内1個だけが機能する二量体を構築できる。従って、この同種産物を生産し、精製することが簡単かつ安価である。また通常、TandAbは、より良い結合特性(結合部位数の二倍所持)及びより良いインビボ安定性を示す。Flexibody類は、scFvとジアボディの多量体モチーフとの組み合わせなので、この結果、細胞表面で互いに非常に離れた場所に位置する2個の分子を結合させる高い柔軟性をもつ多価分子となる。仮に、3個以上の機能性抗原結合性ドメイン類が存在し、これらドメイン類が別個の抗原に対して特異性を有する場合、このような抗体は多特異性である。
である。
以上より、モノクローナル抗体の結合分子又は抗原結合性フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ジスルフィド結合のFv、scFv、(scFv)2、二価抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、diabody、triabody、tetrabody、又はミニボディ抗体である。
ヒト抗体又は少なくともヒト化抗体の利用は、ヒトへの用途、例えば、インビボでの予防、治療又は診断などの用途に好適である。
本発明の好適な一実施形態中、結合分子、特にモノクローナル抗体は、ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgE定常ドメイン、及びヒトIgA定常ドメインからなる群から選ばれる、重鎖免疫グロブリン定常ドメインを有する。
なお、ヒトには4つのIgGサブクラス(IgG1、2、3及び4)が存在し、血清中の量の多さの順に命名されている(IgG1が最も多い)。IgGサブクラスのFc領域間では約95%の相同性があるが、ヒンジ領域の構造は比較的相違している。この領域、すなわち、Fabアーム(抗原が結合するフラグメント)と、両方の重鎖の2個のカルボキシル末端ドメインであるCH2及びCH3、との間にあるこの領域が、前記分子の柔軟性を決定する。上部ヒンジ領域(アミノ末端に向かう)によって、Fabアーム間の角度可変性(Fab−Fab柔軟性)、並びに個々のFabの回転柔軟性が可能となる。一方、下部ヒンジ領域(カルボキシル末端に向かう)の柔軟性によって、Fc領域からのFabアームの位置(Fab−Fc柔軟性)が直接決定される。ヒンジ依存的なFab−Fab柔軟性、及びFab−Fc柔軟性は、相補的な活性化及びFc受容体結合などの作動因子の機能を誘発する上で重要である。つまり、ヒンジ領域の構造によって、4個のIgGサブクラスの各々にユニークな生物学的特徴が与えられる。
動く。IgG2は、IgG1よりも短いヒンジを有し、このヒンジは12アミノ酸残基と4個のジスルフィド架橋をもつ。IgG2のヒンジ領域はグリシン残基を欠いており、その長さは比較的短く、硬くて曲がらないポリプロリン二重らせんを含有し、追加の重鎖間ジスルフィド架橋によって安定している。こうした特性により、IgG2の柔軟性は制限される。また、IgG3はそのユニークで長く伸びたヒンジ領域(IgG1ヒンジの約4倍の長さ)により、他のIgGサブクラスとは異なっている。前記ヒンジ領域は、62個のアミノ酸を含み(21個のプロリンと11個のシステインを含む)、柔軟性のないポリプロリン二重らせんを形成する。IgG3中のFabフラグメントはFcフラグメントから比較的遠く離れて位置し、分子に大きな柔軟性を与えている。また、IgG3の長いヒンジにより、他のIgGサブクラスに比べて、大きな分子量を有する。一方、IgG4のヒンジ領域はIgG1のヒンジ領域よりも短く、その柔軟性はIgG1とIgG2との中間である。
従って、より好適な実施形態では、結合分子は、一本鎖の抗体、scFvの多量体(好適にはscFv及びジアボディ、トリアボディ、又はテトラボディ)、と、抗体断片(好適にはFab、Tandab、Flexibody、及び二重特異性抗体)、からなるグループから選ばれる。
さらに好適な実施形態では、結合分子はキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体であるか、或いは、これら抗体の抗原結合性フラグメントである。
よって、好適な実施形態では、前記エピトープはL1のフィブロネクチンドメインIII4−5(FNIII4−5)内に存在する。
L1−OV52.24は以下のCDR配列を有する。つまり、KASQNVGTNVA (LCDR1; SEQ ID No: 5), STSYRYS (LCDR2; SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (LCDR3; SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (HCDR1; SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (HCDR2; SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF (HCDR3; SEQ ID No: 10)である。
上記した配列は、当技術分野で周知のKabatの方法に従って決定された、モノクローナル抗体L1−OV52.24のCDRである。
従って、好適な実施形態中、結合分子は、抗L1モノクローナル抗体、又は、前記抗体の抗原結合性フラグメントである。ここで、前記抗L1モノクローナル抗体、又は、前記抗体の抗原結合性フラグメントの相補性決定領域類(CDR類)の少なくとも1個は、
a)KASQNVGTNVA (SEQ ID No: 5), STSYRYS (SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF (SEQID No: 10)から選ばれる配列の1つを有する。或いは、
b)上記a)で記載した配列に比べて、少なくとも一つの保守的アミノ酸置換を有する。
また、前記CDR類の配列は変更してもよく、保守的アミノ酸置換になる変更が好ましい。
一般に、配列の変更は、CDR領域同様にFRでの変換となり、アミノ酸残基の変換、削除、及び挿入を含む。また、こうした変更は、ランダム又は部位特異的変異導入により誘導されてもよい。また、先に述べたように、抗体ファージディスプレーシステムを、所
望の及び/又は改善した特徴を有する変異体の選別に用いてもよい。
好適な実施形態中、本発明の結合分子は、抗L1モノクローナル抗体、又はこの抗体の抗原結合性フラグメントであって、随意1箇所以上の保守的アミノ酸置換が存在する、相補性決定領域(CDR)QQYNTYPYT (SEQ ID No: 7) 及び WNPLAF (SEQ ID No: 10)を有することを特徴とする。
なお、SEQ ID No.7は、L1−OV52.24のLCDR3配列を表し、SEQ ID No.10は、L1−OV52.24のHCDR3配列を表す。LCDR3とHCDR3は、抗体の結合特性に重要であることが知られている。
No: 7), FNIKDYYMQ (SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF
(SEQ ID No: 10)を有し、ここで随意一箇所以上の保守的アミノ酸置換が存在する、ことを特徴とする。
ある好適な実施形態中、保守的アミノ酸置換は存在しない。
さらにより好適な実施形態中、本発明の結合分子は、結合分子が、抗L1モノクローナル抗体、又はこの抗体の抗原結合性フラグメントであって、以下の相補性決定領域類(CDR類)、つまり、KASQNVGTNVA(LCDR1;SEQ ID No: 5), STSYRYS (LCDR2;SEQ ID No: 6),
QQYNTYPYT (LCDR3;SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (HCDR1;SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (HCDR2;SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF (HCDR3;SEQ ID No: 10)を有し、ここで随意一箇所以上の保守的アミノ酸置換が存在する、ことを特徴とする。
他方、ある好適な実施形態では、保守的アミノ酸置換が存在しない。
更に又、より好適な実施形態では、前記の抗L1モノクローナル抗体、又はこの抗体の抗原結合性フラグメントは、IgG1抗体又はIgG1抗体の抗原結合性フラグメントである。
a)KASQNVGTNVA (SEQ ID No: 5), STSYRYS (SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF (SEQID No: 10) から選ばれる配列の少なくとも1個を有するか、或いは
b)上記a)で記載した配列に比べて、少なくとも一箇所の保守的アミノ酸置換を有する。
更に好適な実施形態では、本発明の結合分子は、QQYNTYPYT (SEQ ID No: 7) 及び WNPLAF (SEQ ID No: 10) の配列を有し、随意一箇所以上の保守的アミノ酸置換が存在することを特徴とする。
更により好適な実施形態中、本発明の結合分子は、KASQNVGTNVA (SEQ ID No: 5), STSYRYS (SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (SEQ ID No: 9), 及びWNPLAF (SEQ ID No: 10) の配列を有し、随意一箇所以上の保守的アミノ酸置換が存在することを特徴とする。
他方、ある好適な実施形態では、保守的アミノ酸置換が存在しない。
また、ある好適な実施形態中、本発明の結合分子は、相補性決定領域類(CDR類)、KASQNVGTNVA (LCDR1; SEQ ID No: 5), STSYRYS (LCDR2; SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (LCDR3; SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ(HCDR1; SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (HCDR2; SEQ
ID No: 9), 及び WNPLAF (HCDR3; SEQ ID No: 10)を有する抗L1モノクローナル抗体であるか、或いは、前記抗体の抗原結合性フラグメントである。
L1に対する親和力は、本技術分野で周知の方法、例えば、表面プラズモン共鳴法により測定できる。L1−OV52.24の結合性分析は、CM5センサチップを備えたBIAcore3000を用いて行った。簡単に述べると、EDC/NHSでBIAcore
CM5チップを活性化し、様々なレベルのL1−Fcを活性表面上で固定化した。残りの活性化部位は、エタノールアミン/HClによってブロックした。L1−OV52.24はL1−Fc表面と結合し、経時的に解離することが可能となる。様々なL1−Fc密度のチップ表面のそれぞれへのそれぞれのインジェクションでの結合相と解離相をカイネティクス解析した。
従って、更に又好適な実施形態中、本発明の結合分子は、モノクローナル抗体又はこの抗体の抗原結合性フラグメントであることが好ましく、少なくとも10−9 Mの親和力(KD)、より好適には少なくとも10−10 M又は10−11 Mの親和力(KD)で、L1に結合することが好ましい。
有意に多いことを見出した。従って、L1−OV52.24又はその抗原結合性フラグメント、つまり、L1−OV52.24と同じエピトープを認識する結合分子は、治療に有効な薬剤の輸送、或いは、画像化を目的とするような診断薬の輸送に特に好適である。
好適な実施形態中、L1発現哺乳類細胞、好適にはSKOV3ip細胞での内部移行は、顕微鏡解析と定量、或いは、イメ−ジングフローサイトメトリーによって測定する。こうした測定方法は、実施例で記載したように行うことが好ましい。また、更に好適な実施形態では、WO2008/151819に記載するように、40、60、70又は90分インキュベーション後に、モノクローナル抗体9.3の内部移行に比べて、少なくとも2倍、好適には少なくとも4倍、より好適には少なくとも7倍、最も好適には10倍多く内部移行することが好ましい。また、更に好適な実施形態では、60又は90分インキュベーション後に、モノクローナル抗体5G3の内部移行に比べて、少なくとも2倍、より好適には少なくとも4倍多く内部移行することが好ましい。更にまた好適な実施形態では、
培養時間60又は90分後に、モノクローナル抗体UJ127.11の内部移行に比べて、少なくとも2倍、より好適には少なくとも4倍多く内部移行することが好ましい。
また、ある好適な実施形態中、L1−OV52.24の軽鎖可変領域が、好ましくはSEQ ID No.1の配列をもち、且つ、L1−OV52.24の重鎖可変領域が好ましくはSEQ ID No.2の配列をもつことが好ましい。
なお、上記のように、SEQ ID No.1及びSEQ ID No.2の配列は、VJドメイン、つまり、L1−OV52.24の軽鎖可変領域と、VDJドメイン、つまりL1−OV52.24の重鎖可変領域に、それぞれに係る。
従って、ある実施形態中、本発明はモノクローナル抗体L1−OV52.24、又は、前記抗体の抗原結合性フラグメントに係る。モノクローナル抗体L1−OV52.24は、ここで、前記軽鎖及び重鎖の可変領域の各配列(それぞれ、SEQ ID No.2及びSEQ ID No.1)によって明らかにされ、及び/又は、前記重鎖及び軽鎖をコードするcDNAによって明らかにされる(それぞれ、SEQ ID No.3及びSEQ ID No.4)。
本発明の治療に有効な物質は、動物、好適には哺乳類、より好適にはヒトにおける治療効果又は予防効果を有する化合物として理解される。
より好適な実施形態中、前記治療に有効な物質は動物において治療効果又は予防効果を有し、腫瘍性疾患及び/又はL1発現に伴う疾患の治療又は予防に有用である。
ある好適な実施形態中、前記治療に有効な物質は化学療法に有用な化合物、つまり、化学療法化合物である。また、ある好適な実施形態中、前記治療に有効な物質は細胞毒性化合物又は細胞増殖抑制化合物である。
従って、一実施形態中、本発明は、治療に有効な物質に結合された本発明の結合分子に関し、
好適には、アルキル化剤、抗悪性腫瘍性抗生物質、抗代謝剤、及び天然物誘導体から選ばれる化学療法化合物や、細胞毒性化合物、細胞増殖抑制化合物、サイトカイン、ナノ粒子、或いは放射性核種に関する。
好適なサイトカイン類は、例えば、TNFアルファ、IL−2及びIL−12である。
また、好適な化学療法化合物は、本技術分野で周知である。こうした化合物は数種類に分類され、例えば、アルキル化剤、抗悪性腫瘍性抗生物質、抗代謝剤、及び天然物誘導体などに分類される。
抗悪性腫瘍性抗生物質の例には、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンC)、マイトキサントロン、ペントスタチン、及びプリカマイシンが挙げられる。
また、抗代謝剤の例には、フルオロデオキシウリジン、クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルロウラシル、(例えば、5−フルロウラシル(5F
U))、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカトプリン、メトトレキセート、及びチオグアニンが挙げられる。
天然物誘導体の例には、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、タキサン(例えば、パクリタキセル)、テニポシド、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プレドニソン、及びタモキシフェンが挙げられる。
また、本発明に使用できる化学療法剤の追加例には、アスパラギナーゼ及びミトタンが挙げられる。
更に又、C2セラミドも使用できる。
従って、ある好適な実施形態では、結合分子は治療に有効な薬及び/又は診断薬と共有結合し、随意リンカーを介して共有結合する。
好適な放射性核種には、67/64Cu、131I、124I又は90Yが含まれる。こうした放射性核種は錯体形成部分を介して本発明の結合分子と、また、ヨウ素の場合には直接共有結合で、結合する。錯体形成部分は、好適には結合分子と共有結合で、或いは、リンカーを介して結合する。
このような抗体複合体は本技術分野で周知である(Wu AM、Senter PD.アーミング抗体:免疫複合体の展望と挑戦、Nature Biotechnol. 23: 1137−1146,2005; Pastan I, Hassan R, FitsGerald DJ, Kreitman RJ, 癌の免疫毒素治療、Annu. Rev.Med. 58:221−237,2007;WO90/12592, WO2007/030642; WO2004/067038; WO2004/003183; US2005/0074426; WO94/04189)。
より好適な実施形態中、治療に有効な物質は、化学療法剤、細胞毒性化合物又は細胞増殖抑制化合物であり、細胞増殖抑制化合物は、DNA損傷剤、特にアクチノマイシン−D、ミトマイシンC、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン、5−FU、天然物誘導体とタキサン、好適にはパクリタキセル及びカルボプラチンから選ばれる。
診断薬は直接又は間接的検出によって、シグナルを発することができる化合物である。ある好適な実施形態中、診断薬は哺乳類などの動物、より好適にはヒトへの投与に適する。本実施形態では、結合した結合分子はインビトロ及びインビボの両方で好適に使用できる。別の実施形態では、診断薬は哺乳類などの動物、或いはヒトへの投与に適さず、この実施形態では、結合した結合分子はインビトロで好適に使用できる。また、診断薬は直接又は間接的に検出される。直接検出する場合、本発明で好適に使用できる診断薬は、色素原類、蛍光群、化学発光群(例えば、アクリジニウムエステル又はジオキソエタン)、電気化学発光群、触媒、酵素、酵素基質、色素、蛍光色素、(例えば、フルオレセイン、クマリン、ローダミン、オキサジン、レゾルフィン、シアニン、及びこれらの誘導体)、コロイド状金属及び非金属粒子、有機ポリマーラテックス粒子などの、検出可能なマーカー群から選ぶことができる。診断薬の他の例として、ルテニウム又はユーロピウム錯体などの発光金属錯体及び放射性同位体が挙げられる。
はストレプトアビジンの対、糖とレクチンの対、核酸や核酸類似体と相補的核酸の対、及びステロイドホルモン受容体とステロイドホルモンのような受容体とリガンドの対、が挙げられる。
よって、更なる実施形態では、本発明は、放射性核種、化学発光化合物、蛍光化合物、色素又は酵素から選ばれることが好ましい診断薬と結合した、本発明の結合分子に係る。
実施例に示したように、L1−OV52.24モノクローナル抗体は、蛍光化合物又は蛍光色素、つまりAlexa色素(Alexa488)と良好に結合した。
また、別の実施形態では、本発明の抗L1モノクローナル抗体を生産する融合細胞(ハイブリドーマ)に本発明は係る。
(i)本発明の結合分子をコードする核酸、及び/又は
(ii)本発明の結合分子の少なくとも1個の鎖をコードする核酸、及び/又は
(iii)SEQ ID No.3の配列、及び/又は、SEQ ID No.4の配列を有する核酸、及び/又は
(iv)KASQNVGTNVA (SEQ ID No: 5), STSYRYS (SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF (SEQ ID No: 10)から選ばれる少なくとも1個の配列をコードする配列(類)を有する核酸,
である。
更にある好適な実施形態では、本発明の核酸はベクターの一部分である。このようなベクターは、大腸菌などのバクテリア、イースト菌細胞、昆虫細胞又は哺乳類細胞における発現用ベクターであることが好ましい。また、本発明の核酸は、好適にはベクター中のプロモーターやエンハンサーなどの好適な制御配列によって制御されるので、ホスト細胞で発現できる。これらベクターは、ホスト細胞中で複製できる配列をもつことが好ましい。
更に別の実施形態中、本発明は、医薬又は診断薬として利用できる、本発明の結合分子に係る。
特に好適な実施形態では、医薬品として使用する結合分子は、上記のように、治療に有効な物質と結合した結合分子である。前記結合分子は、前記治療に有効な物質を腫瘍細胞内に輸送し、この腫瘍細胞中で、前記結合分子に結合した治療に有効な物質が治療効果を発揮できる。
好適な実施形態中、前記治療に有効な物質は治療有効量で投与される。
さらに、ある好適な実施形態中、診断用に用いる結合分子は、診断薬と結合させた結合分子である。この結果、患者の画像化診断が可能となるので、本発明の結合分子によって、治療の予後又はモニタリングなどの診断が可能となる。従って、診断薬と結合させた本発明の結合分子は、本発明の治療に有効な物質と結合させた結合分子のためのコンパニオン診断薬であることが好ましい。
ある化合物が、診断薬及び治療に有効な物質の両者を兼ね備えることは可能である。例えば、131Iなどの放射性核種は、インビボの画像化及び腫瘍治療の両方に好適に使用
できる。
一般に、本発明の薬学的組成物は、本発明の結合化合物を治療有効量有し、1個以上の薬学的に許容な担体を随意含有する。また、特定の実施形態中、「薬学的に許容」の用語は、動物、より好適にはヒトへの使用が連邦政府又は州政府の規制当局に承認されている、或いは、米国薬局方又は一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
また、「担体」の用語は、治療剤と一緒に投与される、希釈剤、補助剤、賦形剤、又は、ビークルを表す。こうした薬学的担体には水や油類などの無菌液があり、例えば、石油性、動物性、植物性、合成由来の油類がある。以下に限定されるものではないが、ピーナッツオイル、大豆オイル、鉱油、ごま油などがこれに含まれる。なお、薬学的組成物を経口投与する場合、水が好適な担体となる。一方、薬学的組成物を静注投与する場合、生理食塩水及びブドウ糖水溶液が好適な担体となる。また、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及びグリセリン水溶液は、注射液用の液体担体として好適に使用される。好適な薬学的賦形剤としては、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。
本発明の治療薬は、そのままの形態又は塩の形態として製剤化できる。薬学的に許容される塩類には、塩酸、リン酸や、酢酸、シュウ酸、酒石酸などの遊離カルボキシ基で形成される塩類、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの遊離アミノ基で形成される塩類、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄などに由来する塩類、がある。
、有効投与量は、インビトロ、或いは動物モデルの試験系による、用量反応曲線から推定できる。一般に、坐薬は0.5重量%〜10重量%の範囲で有効成分を含有し、経口剤では10%〜95%の活性成分を含有するのが好ましい。
別の実施形態では、ベシクル、具体的にはリポソームで治療薬を輸送可能であり(Langer、1990、Science 249:1527−1533)、より具体的には陽イオン性リポソーム(WO98/40052)が挙げられる。
更に又別の実施形態では、放出制御システムによって治療薬を輸送できる。ある実施形態では、ポンプを用いてもよい(Langer、上記論文)。また、別の実施形態では、治療ターゲットの近傍に放出制御システムを設置してもよく、この場合、全身投与量の一部だけですむ。
本発明のこの態様において、本発明は、患者の腫瘍疾患を治療又は予防する方法も含んでいる。この方法は、治療有効量の結合分子、好適には、本発明のモノクローナル抗体又はこの抗体の抗原結合性フラグメントを、この患者に投与することを含む。
本発明によれば、「腫瘍性疾患の治療」の用語は、腫瘍細胞を死滅させること、腫瘍細胞の増殖を減少させること(例えば、少なくとも30%、少なくとも50%又は少なくとも90%まで)の両方を意味するのみならず、腫瘍性疾患を患う患者の腫瘍細胞の増殖を完全に阻害することも意味する。更に、前記用語は、腫瘍原性疾患の予防を意味し、例えば、将来腫瘍細胞になる、又はなり易い細胞を死滅させること、並びに腫瘍転移の予防も意味する。
また、本発明において適用される個々の治療が、患者の健康状態や疾患の重症度などに
依存し、このために、ケースバイケースで調整せねばならないことを、当業者は理解するであろう。
また、本発明はモノクローナル抗体又はこの抗体の抗原結合性フラグメント、或いは本発明の結合分子からなる薬学的組成物に係る。前記薬学的組成物は、先に述べた実施形態全てに適用される。
更に、ある実施形態では、本発明は上記したように、本発明の結合分子と、随意1個以上の薬学的に許容な担体と、を含有する薬学的組成物に係る。
(a)KASQNVGTNVA (SEQ ID No: 5), STSYRYS (SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF (SEQ ID No: 10)から選ばれる配列の1個を有し、
(b)上記(a)の配列と比較して、少なくとも一箇所の保守的アミノ酸置換を有することを特徴とする。
また、別の実施形態では、本発明はL1と結合する結合分子に係り、前記結合分子は、
(a)KASQNVGTNVA (SEQ ID No: 5), STSYRYS (SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF (SEQ ID No: 10)から選ばれる配列の少なくとも1個を有し、
(b)上記(a)の配列と比較して、少なくとも一箇所の保守的アミノ酸置換を有することを特徴とする。
ここに記載した本発明の好適な実施形態は、本発明の全ての結合分子類、モノクローナル抗体類及びこれら抗体類の抗原結合性フラグメント類に適用される。
(細胞株)
ヒト卵巣癌細胞SKOV3ipを、American Type Culture Collection(米国、バージニア州、マナサス)から入手した。この細胞株はGerman Resource Center for Biological Material(ブラウンシュウェイグ、ドイツ)により認証を受け、全培養を通して通常の細胞形態であることを評価した。マイコプラズマ非検出培養であることを毎週試験して確認した。10%の熱失活処理したウシ胎児血清(FCS)(Biochem、ベルリン、ドイツ)、2mMのL−グルタミン(Invitrogen、カールスルーヘ、ドイツ)及び1mMのピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)を加えたDMEM培地(Sigma−Aldrich、ダイゼンホッフェン、ドイツ)で、細胞を培養した。全細胞は、37℃及び5%CO2の加湿雰囲気下で培養された。
(モノクローナル抗体類)
ヒトL1CAMに対するモノクローナル抗体、mAb-L1−9.3は、先に説明されている(非特許文献6、特許文献1)。
L1−OV52.24は、L1の外部ドメインを有するヒトL1−Fcタンパク質でマウスを免疫して、又はSKOV3ip細胞を免疫に使用して、生産した。
L1−OV52.24モノクローナル抗体の免疫グロブリン遺伝子のcDNA配列を決定し、先に上記した(軽鎖:SEQ ID No.3及び重鎖:SEQ ID No.4)。
No: 5), STSYRYS (LCDR2; SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (LCDR3; SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (HCDR1; SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (HCDR2; SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF (HCDR3; SEQ ID No: 10)である。
両方のモノクローナル抗体はIgG1アイソタイプである。
アイソタイプ・コントロールモノクローナル抗体は、Bio X Cell(West
Lebanon、ニューハンプシャー州、米国)から入手した。L1CAM モノクローナル抗体は、メーカーの説明書に従い標識化キット(Invitrogen)を用いてAlexa488と結合した。簡単にいえば、100μgの抗体を1バイアルの標識化試薬と混合し、1時間インキュベートし、その後、カラムで精製した。類似した標識効力をもつことを確かめるために、標識化の程度を測定した。
(表面プラズモン共鳴(SPR)平衡分析)
結合分析は、CM5センサチップを備えたBIAcore 3000を用いて行った。簡単にいえば、BIAcoreCM5チップをEDC/NHSで活性化し、様々なレベルのL1−Fcを、活性化した表面上に固定化した。残った活性部位は、エタノールアミン/HClでブロックした。L1モノクローナル抗体(L1−mAb)はL1−Fc表面と結合し、経時的に解離することができる。様々なL1−Fc密度のチップ表面のそれぞれへのそれぞれのインジェクションでの結合相と解離相をカイネティクス解析した。
[エピトープ認識化]
エピトープ特異性を測定するために、異なるIgドメインを有する一連のL1−Fcタンパク質を構築した(非特許文献6参照)。ファインマッピングのために、最近発表されたV5タグ付組み換えL1フラグメントを使用した(Gouveia RM, Moras VA, Peixoto C.等、Spodoptera frugiperda (シマジロクサヨトウ)Sf9細胞由来の、ヒト組換L1細胞接着糖タンパクの含機能トランケート型ソリュブルフォームの産生と精製、Protein Expr Purif
2007、52:182−93参照)。エピトープマッピング用に、ELISA又はウエスタンブロット分析において組換タンパク質を使用した。
(イメージングフローサイトメトリー用(ImageStream(登録商標))
Skov3ip細胞をトリプシン/EDTAではがし、培養培地中で再び懸濁し、計数し、等細胞数の試料に分配した(200,000個の細胞)。標識化抗体(10μg/mL)の存在下、異なるタイムポイント、37℃で細胞をインキュベートした。また、タイムポイント0分では氷の上でインキュベートした。それぞれのタイムポイント毎に800×gで細胞を沈降させ、氷冷PBSで一回洗浄し、4%PFA(Thermo Fischer)を用い、氷の上で15分間固定した。固定した細胞はPBSで二回洗浄し、25μg/mLのヤギ抗マウスAlexa647二次抗体(Invitrogen、カールスルーヘ、ドイツ)と共に20分間インキュベートし、その後PBSにて二回洗浄した。
(共焦点レーザー走査顕微鏡用)
25,000個の細胞を8ウェルマイクロスライド(Invitrogen、ミュンヘン、ドイツ)にまき、24時間生育した。標識化抗体(10μg/mL)の存在下、異なるタイムポイントにおいて37℃で細胞をインキュベートした。それぞれのタイムポイント毎に細胞を氷冷PBSで一回洗浄し、4%PFA(Thermo Fischer)を用い、氷の上で15分間固定した。固定した細胞はPBSで二回洗浄し、25μg/mLのヤギ抗マウスAlexa647二次抗体(Invitrogen、カールスルーヘ、ドイツ)と共に20分間インキュベートし、その後PBSにて二回洗浄した。
60×対物と拡張被写界深度(EDF)作動を選択し、100%設定の488nmレーザー及び80%設定の561nmレーザーを用い、Amnis ImageStreamX(ISX)(Amnis Corp.,シアトル、米国)にて、試料を測定した。チャンネル2及び5、同様にチャンネル1の明視野画像を記録し、試料毎に4000個の細胞を採取した。Alexa488結合L1CAMモノクローナル抗体のコンペンセーション
コントロールとして、各抗体用の細胞の一部を、固定後かつ抗マウスAlexa647で対比染色する前に、とりわけた。結合した抗体と同濃度で、それぞれの非結合L1モノクローナル抗体で、氷の上で細胞を染色した。更に、抗マウスAlexa647抗体で対比染色用のコンペンセーションコントロールとして、同じ抗マウスAlexa647二次抗体で細胞を対比染色した。コンペンセーションコントロールはISXのそれぞれの補正設定に用いた。
HyD検出器を備えたLeica SP5 II(Leica microsystems、ウェルツラー、ドイツ)共焦点レーザー走査顕微鏡で試料を測定した。488nmのアルゴンレーザーを使用してAlexa−488結合L1 モノクローナル抗体を励起し、633nmのHeNeレーザーラインを使用してAlexa−647を励起した。Z切片は、類似z位置で獲得した。全ての抗体について、n=30の細胞を獲得して定量化した。Fiji(ImageJ,NIH,ベセスダ、米国)を使用して画像を解析した。マウスAlexa−647で対比染色した細胞表面のシグナルを用いて、一つの細胞の境界と細胞内傾向強度を区分、同定し、続いて、全細胞蛍光強度を決定した。結果を、Excel(Microsoft、レッドモンド、米国)を用いて、細胞の全蛍光強度に対するAlexa488結合モノクローナル抗体 L1−9.3及びL1−OV52.54の細胞内蛍光強度を示す棒グラフとしてプロットした。
mAb L1−9.3及びmAb L1−OV52.24は、L1CAM細胞表面分子の別々の細胞表面エピトープと結合した。mAb9.3は、第1のIgドメイン(1.Ig−L1−Fc[特許文献1参照])から構成される融合タンパク質と明らかに反応した。ウエスタンブロット解析で、mAb L1−OV52.24はL1の4−5FNIIIドメインを認識することを確認した。mAb L1−9.3は、第1Igドメインに結合し、他方、L1−OV52.24は4−5FNIIIドメインのエピトープと結合した。mAb 9.3はKD(M)=8.5*10−11[非特許文献6参照]のL1への親和力を有し、他方、mAb L1−OV52.24はKD(M)=2.41*10−9のL1への親和力を有した。L1−OV52.24は、ウエスタンブロット及びFACS分析実験で優れており、免疫組織化学(IHC)実験でも良好であった。
本発明者らは、上記の材料及び方法の項目で概略したように、Alexa−488結合モノクローナル抗体を用い、SKOV3ip細胞への内部移行アッセイを行った。内部移行は、FACSと蛍光分析を組み合わせた、数千個の細胞を定量できるImageStr
eamX 分析で測定した。データは、IDEASソフトウエアで解析した。L1−9.3の分析から、タイムポイント0分、60分及び90分で、ゆっくりとした内部移行を示し(図1のA−F)、最終タイムポイントでは平均値7.8%であった。これに対し、mAb L1−OV52.24はずっと速く内部移行し、最終タイムポイントでは平均値40%にまで達した(図2のA−F)。これらデータを図3で直接比較した。
(細胞株)
ヒト卵巣癌細胞SKOV3ipを、American Type Culture Collection(マナサス、バージニア州、米国)から入手した。この細胞株はGerman Resource Center for Biological Material(ブラウンシュウェイグ、ドイツ)により認証を受け、全培養を通して通常の細胞形態であることを評価した。マイコプラズマ非検出培養液であることを毎週試験して確認した。10%の熱失活処理したウシ胎児血清(FCS)(Biochem、ベルリンドイツ)、2mMのL−グルタミン(Invitrogen、カールスルーヘ、ドイツ)及び1mMのピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)を加えたDMEM培地(Sigma−Aldrich、ダイゼンホッフェン、ドイツ)で、細胞を培養した。37℃及び5%CO2の加湿雰囲気下で、全細胞を培養した。
(モノクローナル抗体)
ヒトL1CAMに対するモノクローナル抗体、mAbL1−9.3及びmAb UJ127.11は、先に説明した通りである(非特許文献6)。
L1−OV52.24は、L1の外部ドメインを有するヒトL1−Fcタンパク質でマウスに免疫して、又はSKOV3ip細胞を免疫に使用して生産した。
L1−OV52.24モノクローナル抗体の免疫グロブリン遺伝子のcDNA配列を決定し、上記した(軽鎖:SEQ ID No.3及び重鎖:SEQ ID No.4)。
ID No.1)。更に、カバット番号付けシステムによりL1−OV52.24のCDR配列類を決定した。L1−OV52.24のCDR配列類は、KASQNVGTNVA (LCDR1; SEQ ID No:5), STSYRYS (LCDR2; SEQ ID No: 6), QQYNTYPYT (LCDR3; SEQ ID No: 7), FNIKDYYMQ (HCDR1; SEQ ID No: 8), WIDPENGKTVFDPKFRG (HCDR2; SEQ ID No: 9), 及び WNPLAF (HCDR3; SEQ ID No: 10)である。
また、モノクローナル抗体、mAbL1−9.3、mAbL1−OV52.24、mAbUJ127.11は、IgG1のアイソタイプである。モノクローナル抗体、mAb5G3はIgG2aのアイソタイプである。また、対応するアイソタイプコントロールモノクローナル抗体は、Bio X Cell(ウエスト レバノン、ニューハンプシャー州)から入手した。L1CAM モノクローナル抗体は、メーカーの説明書に従い標識化キット(Invitrogen)を用いてAlexa488と結合した。簡単にいえば、100μgの抗体を1バイアルビンの標識化試薬と混合し、1時間インキュベートし、その後、カラムで精製した。類似した標識効力をもつことを確かめるために、標識化の程度を
測定した。Alexa488と結合したmAb5G3は、Novus Biologicals(リットルトン、米国)から購入した。
(イメージングフローサイトメトリー用(Imagestream))
Skov3ip細胞をトリプシン/EDTAではがし、培養培地中で再懸濁し、計数し、等細胞数の試料に分配した(200,000個の細胞)。標識化抗体(10μg/mL)の存在下、異なるタイムポイント、37℃で細胞をインキュベートした。また、タイムポイント0分では氷の上でインキュベートした。それぞれのタイムポイント毎に800×gで細胞を沈降させ、氷冷PBSで一回洗浄し、4%PFA(Thermo Fischer)を用い、氷の上で15分間固定した。固定した細胞はPBSで二回洗浄し、25μg/mLのヤギ抗マウスAlexa647二次抗体(Invitrogen、カールスルーヘ、ドイツ)と共に20分間インキュベートし、その後PBSにて二回洗浄した。
(共焦点レーザー走査顕微鏡用)
25,000個の細胞を8ウェルマイクロスライド(Invitrogen、ミュンヘン、ドイツ)にまき、24時間生育した。標識化抗体(10μg/mL)の存在下、異なるタイムポイントにおいて37℃で細胞をインキュベートした。それぞれのタイムポイント毎に細胞を氷冷PBSで一回洗浄し、4%PFA(Thermo Fischer)を用い、氷の上で15分間固定した。固定した細胞はPBSで二回洗浄し、25μg/mLのヤギ抗マウスAlexa647二次抗体(Invitrogen、カールスルーヘ、ドイツ)と共に20分間インキュベートし、その後PBSにて二回洗浄した。
60×対物と拡張被写界深度(EDF)作動を選択し、100%設定の488nmレーザー及び80%設定の561nmレーザーを用い、Amnis ImageStreamX(ISX)(Amnis Corp.,シアトル、米国)にて、試料を測定した。チャンネル2及び5、同様にチャンネル1の明視野画像を記録し、試料毎に10000個の細胞を採取した。Alexa488結合L1モノクローナル抗体のコンペンセーションコントロールとして、各抗体用の細胞の一部を、固定後かつ抗マウスAlexa647で対比染色する前に、とりわけた。細胞を結合した抗体と同濃度で、それぞれの非結合L1モノクローナル抗体で、氷の上で染色した。更に、抗マウスAlexa647抗体での対比染色用のコンペンセーションコントロールとして、同じ抗マウスAlexa647二次抗体で、細胞を対比染色した。コンペンセーションコントロールはISXのそれぞれの補正設定に用いた。
HyD検出器を備えたLeica SP5 II(Leica microsystems、ウェルツラー、ドイツ)共焦点レーザー走査顕微鏡で試料を測定した。488nmのアルゴンレーザーを使用してAlexa−488結合L1 モノクローナル抗体を励起し、633nmのHeNeレーザーラインを使用してAlexa−647を励起した。Z切片は、類似z位置で獲得した。全ての抗体について、n=30の細胞を獲得して定量化した。代表的画像を示す。
[統計解析]
少なくとも3つの個別の実験条件間で、統計的に有意な増加または減少の確立をスチューデントのt−検定を用いて決定した。両側検定、独立t−検定を行った。値は、平均±標準偏差として棒グラフで表示した。p値<0.05のとき統計的に有意であると考えた。グラフ中、優位性はアステリスクを用いて表示した。また、アステリスクは以下を表す:*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
[結果]
実施例2の結果を図5から図7に示す。本発明者らは、上記の材料及び方法の項目で概略したように、Alexa−488結合モノクローナル抗体を用い、SKOV3ip細胞への内部移行アッセイを行った。内部移行は、FACSと蛍光分析とを組み合わせた数千個の細胞を定量できる、ImageStreamX 分析で測定した。データは、IDEASソフトウエアで解析した。解析結果は、従来技術のモノクローナル抗体類、L1−9.3、5G3及びUJ127.11が、タイムポイント0分、60分及び90分で、ゆっくりとした内部移行を行うことを示した。(図6)。これに対し、本発明のモノクローナル抗体、mAb L1−OV52.24はずっと速く内部移行し、最終タイムポイントでは平均値41.7%にまで達した(図6)。これらのデータを図7にまとめた。驚くべきことに、90分でのL1−OV52.24の内部移行は、先行技術の抗L1モノクローナル抗体類、9.3、5G3、UJ127.11の如何なる抗体よりも統計的に速いことを見出した。それぞれp値<0.01である。
Claims (19)
- L1に結合する結合分子であって、
前記結合分子は、
抗L1モノクローナル抗体、又は、前記抗L1モノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであり、または、
一本鎖抗体、抗体フラグメント、タンダブ(TandAb)、フレキシボデー(Flexibody)、および、二重特異性抗体からなる群から選ばれ、
及び/又は、
キメラ抗体、ヒト化抗体、或いは、これら抗体の抗原結合性フラグメントであり、
前記結合分子は、相補性決定領域(CDR)がKASQNVGTNVA (LCDR1; SEQ ID No: 5)、 STSYRYS (LCDR2; SEQ ID No: 6)、 QQYNTYPYT (LCDR3; SEQ ID No: 7)、 FNIKDYYMQ (HCDR1; SEQ ID No: 8)、 WIDPENGKTVFDPKFRG (HCDR2; SEQ ID No: 9)、 およびWNPLAF (HCDR3; SEQ ID No: 10)である、
ことを特徴とする結合分子。 - 前記結合分子は、抗L1モノクローナル抗体又は前記抗L1モノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントである、
ことを特徴とする、請求項1に記載する結合分子。 - 前記結合分子は、L1を発現する哺乳類細胞で内部移行することを特徴とする、請求項1または請求項2の何れか1項に記載する結合分子。
- 前記結合分子は前記モノクローナル抗体L1−OV52.24であって、
前記したL1−OV52.24の軽鎖の可変部がSEQ ID No.1の配列を有する、又は、前記軽鎖はSEQ ID No.3でコードされ、及び、
前記したL1−OV52.24の重鎖の可変部がSEQ ID No.2の配列を有する、又は、前記重鎖はSEQ ID No.4でコードされる、
ことを特徴とする請求項1に記載する結合分子、
又は、その結合分子の抗原結合性フラグメント。 - 前記L1と結合する結合分子は、
(i)一本鎖抗体がscFvおよび、二量体、三量体又は四量体のようなscFvの多量体から選択される、又は
(ii)前記抗体フラグメントはFabである、
ことを特徴とする請求項1に記載のL1に結合する結合分子。 - 前記結合分子は、L1を発現する細胞がSKOV3ip細胞である、ことを特徴とする、請求項3に記載の結合分子。
- 前記結合分子は、前記モノクローナル抗体L1−OV52.24であって、
前記L1−OV52.24の軽鎖の可変部がSEQ ID No.1の配列を有し、前記L1−OV52.24の重鎖の可変部がSEQ ID No.2の配列を有する、
ことを特徴とする、請求項4に記載の結合分子、
又は、その結合分子の抗原結合性フラグメント。 - 前記結合分子は、
(a)治療に有効な物質と結合し、及び/又は、
(b)診断用化合物と結合する、
ことを特徴とする請求項1から請求項7の何れか1項に記載の結合分子。 - 前記結合分子であり、
(i)前記治療に有効な物質が、化学療法剤、細胞毒性化合物、細胞増殖抑制化合物、サイトカイン、ナノ粒子、又は放射性核種であり、
(ii)前記診断用化合物が、放射性核種、化学発光化合物、蛍光化合物、色素、又は酵素から選ばれる、
ことを特徴とする請求項8に記載の結合分子。 - 前記結合分子であり、
(i)化学療法剤が、アルキル化剤、抗悪性腫瘍抗生物質、代謝抵抗物質、及び天然物誘導体から選ばれ、又は
(ii)化学療法剤、細胞毒性化合物又は細胞増殖性化合物はDNA損傷剤から選ばれる、
ことを特徴とする請求項9に記載の結合分子。 - 前記結合分子であり、
前記DNA損傷剤が、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン、5−FU、天然物誘導体およびタキサン、から選ばれる、
ことを特徴とする請求項10に記載の結合分子。 - 前記結合分子は、(a)の前記治療に有効な物質、及び/又は、前記(b)の診断用化合
物に、随意リンカーを介して、共有結合をする、
ことを特徴とする請求項8に記載の結合分子。 - 請求項2、請求項4又は請求項7に記載する前記抗L1モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞。
- 核酸であり、
(i)請求項1から請求項7の何れか1項に記載する結合分子をコードし、及び/又は、
(ii)請求項1から請求項7の何れか1項に記載する結合分子の少なくとも1本の鎖をコードし、及び/又は、
(iii)SEQ ID No.3及び/又はSEQ ID No.4の配列を有し、及び/又は、
(iv)相補性決定領域(CDR)配列である、KASQNVGTNVA (LCDR1; SEQ ID No: 5)、 STSYRYS (LCDR2; SEQ ID No: 6)、 QQYNTYPYT (LCDR3; SEQ ID No: 7)、 FNIKDYYMQ (HCDR1; SEQ ID No: 8)、 WIDPENGKTVFDPKFRG (HCDR2; SEQ ID No: 9)、及び WNPLAF (HCDR3; SEQ ID No: 10)をコードする配列を有する、
ことを特徴とする核酸。 - 前記核酸はベクターの一部である、ことを特徴とする請求項14に記載の核酸。
- 請求項1から請求項12の何れか1項に記載する結合分子を、診断薬又は生物工学的薬剤として使用する方法。
- 腫瘍性疾患の治療又は予防に使用するための請求項1から請求項12の何れか1項に記載する結合分子。
- 腫瘍性疾患の治療又は予防に使用するための請求項17に記載する結合分子であって、前記腫瘍性疾患は、上皮腫瘍性疾患、及び/又は、星状細胞腫、乏突起膠細胞系腫瘍、髄膜腫、神経線維腫、膠芽腫、上衣腫、シュワン細胞腫、神経線維肉腫、髄芽腫、メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、頭頚部癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、肝癌、大腸癌、中皮腫、及び類表皮癌からなる群から選ばれる、
ことを特徴とする結合分子。 - 請求項1から請求項12の何れか1項に記載する結合分子と、1個以上の薬学的許容な担体と、を有する薬学的組成物。
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