JP6856534B2 - 活性化t細胞を用いるがん治療の方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年3月13日出願の国際出願PCT/CN2015/074227号の優先権の利益を主張するものであり、この内容は、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルによる以下の提出内容、すなわち、コンピューター読み取り可能な形式(CRF)の配列表(ファイル名:744852000141SEQLIST.TXT、記録日:2016年3月11日、サイズ:7.83KB)は、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
本発明は、がん免疫療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、活性化T細胞を用いて、個体中のがんを治療するための方法、組成物、及びキットを提供する。
細胞系免疫療法による手法における2つ目の方法は養子リンパ球療法と言い、患者の腫瘍から腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を単離することと、TILをex vivoで増殖させることと、患者が従来持っている非骨髄性リンパ球を枯渇させた後にそのTILを患者に投与して戻すことと、を含む。腫瘍の完全な退縮や長期にわたる無病生存期間などの劇的な臨床応答が、養子リンパ球療法の黒色腫患者への臨床応用において報告されている(Restifo NP,Dudley ME,and Rosenberg SA.(2012)「Adoptive immunotherapy for cancer:harnessing the T cell response.」Nat.Rev.Immunol.12:269〜81)。更に、TILの臨床上の利点が、TIL集団中に存在する腫瘍特異的T細胞と相関するか、又は、それら細胞から得られることが示されている(Robbins PF et al.(2013)「Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized by adoptively transferred tumor−reactive T cells.」Nature Medicine 19:747〜752、及びTran E et al.(2014)「Cancer immunotherapy based on mutation−specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer」Science 344:641〜645)。最近は、ある腫瘍抗原への親和性が改変された、遺伝子操作を受けたT細胞受容体、つまりキメラ抗原受容体(CAR−T)を有するT細胞によって、T細胞−腫瘍相互作用の微小環境を変えることにより、養子リンパ球療法の能力を更に拡大している。現在の養子リンパ球療法に関する大きな問題点は、臨床試験における、恐らく不適切な標的選択(いわゆるon−target off tumor作用)が関与する、CNS毒性などの重篤な有害事象の複数の報告、及び、T細胞集団の偏った増殖が関係している。この手法の別の問題点は、注入されたTリンパ球上に提示された腫瘍特異的抗原に対して、迅速に獲得された免疫寛容、並びに、がん細胞による免疫逃避のせいで、一部の患者において持続的な応答が見られないことである。
免疫寛容及び免疫逃避は、TREG及びMDSC(骨髄由来サプレッサー細胞)などの免疫抑制細胞数の増殖に加えて、腫瘍部位の微小環境においてT細胞と相互作用している細胞上のチェックポイント分子、つまり、共抑制シグナルによって仲介されることが多い。よく研究されているチェックポイント分子対は、T細胞上の免疫抑制PD−1受容体、及び、APC(例えばDC)、MDSC及びがん細胞上のPD−L1リガンドを含む。PD−1にPD−L1が結合すると、炎症性サイトカイン(例えば、IL−2)の産生及び細胞傷害性T細胞の増殖を阻害するシグナルを引き起こす。多くの計画では、PD−1へのPD−L1の結合が、細胞傷害性T細胞のアポトーシスを引き起こす。一方、PD−1/PD−L1シグナルはTREG細胞を誘導し、これが、腫瘍攻撃能を備えるT細胞を更に阻害するように作用する。T細胞チェックポイントの阻害により、腫瘍部位における免疫寛容及び免疫逃避を克服できるという理論に基づいて、がん免疫療法の異なる手法として、PD−1、PD−L1、及び他のチェックポイント分子(例えばT細胞上のCTLA−4)に対する抗体が、現在いくつかの製薬会社によって開発されている。チェックポイント阻害手法の抗腫瘍効果が、in vivoにおいて腫瘍特異的T細胞が予め存在していることを必要とすることは、注目に値する(Boussiotis VA(2014)「Somatic mutations and immunotherapy outcome with CTLA−4 blockade in melanoma」N.Engl.J.Med.371:2230〜2232、Wolchok JD and Chan TA,(2014)「Cancer:antitumor immunity gets a boost」Nature 515:496〜498)。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
個体のがんを治療する方法であって、前記個体に有効量の活性化T細胞を投与することを含み、前記活性化T細胞が、T細胞集団を、複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団と共培養することによって調製される、方法。
(項目2)
前記個体が、有効量の複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞を事前に投与されている、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記個体に有効量の複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞を投与することを更に含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記樹状細胞が、前記活性化T細胞の投与に先立って投与される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記樹状細胞が、前記活性化T細胞の投与の約7日間〜約21日間前に投与される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記方法が、前記T細胞集団を前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団と共培養することによって、前記活性化T細胞を調製することを更に含む、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記T細胞集団が、前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団と、約7日〜約21日間共培養される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記共培養に先立って、前記T細胞集団を免疫チェックポイント阻害剤と接触させる、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記T細胞集団が、免疫チェックポイント阻害剤の存在下で前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団と共培養される、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、TIM−3、BTLA、VISTA、及びLAG−3からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、項目8又は項目9に記載の方法。
(項目11)
前記方法が、前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団を調製することを更に含む、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団が、樹状細胞集団を前記複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させることによって調製される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団が、前記樹状細胞集団を、前記樹状細胞による複数の腫瘍抗原ペプチドの取り込みを促進する組成物の存在下で、前記複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させることによって調製される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記T細胞集団及び前記樹状細胞集団が、同一個体由来である、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記T細胞集団及び前記樹状細胞集団が、治療されている個体由来である、項目14に記載の方法。
(項目16)
活性化T細胞集団を調製する方法であって、
a)単球集団の樹状細胞集団への分化を誘導することと、
b)前記樹状細胞集団を複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させ、複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団を調製することと、
C)前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団及び非付着性PBMC集団を共培養し、活性化T細胞集団を得ることと、を含み、
前記単球集団及び前記非付着性PBMC集団が個体由来のPBMC集団から得られる、方法。
(項目17)
工程b)が、前記樹状細胞集団を、前記樹状細胞による前記複数の腫瘍抗原ペプチドの取り込みを促進する組成物の存在下で、前記複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させることを含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
工程b)が、前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団を、複数のToll様受容体(TLR)アゴニストと接触させ、前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団の成熟化を誘導することを更に含む、項目16又は項目17に記載の方法。
(項目19)
工程c)が、前記活性化T細胞集団を複数のサイトカインと接触させ、前記活性化T細胞集団の増殖及び分化を誘導することを更に含む、項目16〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記複数のサイトカインが、IL−2、IL−7、IL−15又はIL−21を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記共培養に先立って、前記非付着性PBMC集団を免疫チェックポイント阻害剤と接触させる、項目16〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
工程c)が、前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団及び前記非付着性PBMC集団を、免疫チェックポイント阻害剤の存在下で共培養することを含む、項目16〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、TIM−3、BTLA、VISTA、及びLAG−3からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、項目21又は項目22に記載の方法。
(項目24)
個体のがんを治療する方法であって、個体に、項目16〜23のいずれか一項に記載の方法によって調製された有効量の前記活性化T細胞集団を投与することを含む、方法。
(項目25)
前記PBMC集団が、治療されている個体から得られる、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記活性化T細胞が、少なくとも3回個体に投与される、項目1〜15及び24〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記活性化T細胞の各投与間隔が、約0.5ヶ月〜約5ヶ月である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記活性化T細胞が静脈内投与される、項目1〜15及び24〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記活性化T細胞が、個体当たり少なくとも約3×10 9 個の用量で投与される、項目1〜15及び24〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記活性化T細胞が、個体当たり約1×10 9 〜約1×10 10 個で投与される、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞が少なくとも3回投与される、項目2〜15及び24〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記樹状細胞の各投与間隔が、約0.5ヶ月〜約5ヶ月である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞が皮下投与される、項目2〜15及び24〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記樹状細胞が、個体当たり約1×10 6 〜約5×10 6 個の用量で投与される、項目2〜15及び24〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
個体のがんを治療する方法であって、
a)PBMC集団を複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させ、活性化PBMC集団を得ることと、
b)個体に、有効量の前記活性化PBMCを投与することと、を含む、方法。
(項目36)
工程(a)が、前記PBMC集団を、免疫チェックポイント阻害剤の存在下で複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させることを含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、TIM−3、BTLA、VISTA、及びLAG−3からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記活性化PBMCが少なくとも3回個体に投与される、項目35〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記活性化PBMCの各投与間隔が、約0.5ヶ月〜約5ヶ月である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記活性化PBMCが静脈内投与される、項目35〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記活性化PBMCが、個体当たり約1×10 9 〜約1×10 10 個の用量で投与される、項目35〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、それぞれ約20〜約40のアミノ酸長である、項目1〜41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、MHC−Iエピトープを含む少なくとも1つのペプチドを含む、項目1〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、MHC−IIエピトープを含む少なくとも1つのペプチドを含む、項目1〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
MHC−Iエピトープ又はMHC−IIエピトープを含む前記少なくとも1つのペプチドが、N末端、C末端、又は両方において、エピトープに隣接する追加のアミノ酸を更に含む、項目43又は項目44に記載の方法。
(項目46)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、一般的腫瘍抗原ペプチドである第1コアグループを含む、項目1〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、がん種特異的抗原ペプチドである第2グループを更に含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記第1コアグループが、約10〜約20個の一般的腫瘍抗原ペプチドを含む、項目46又は項目47に記載の方法。
(項目49)
前記第2グループが、約1〜約10個のがん種特異的抗原ペプチドを含む、項目47又は項目48に記載の方法。
(項目50)
前記複数の腫瘍抗原ペプチドがネオ抗原ペプチドを含む、項目1〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記ネオ抗原ペプチドが、個体由来の腫瘍サンプルの遺伝子プロファイルに基づいて選択される、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記がんが、肝細胞がん、子宮頸がん、肺がん、結腸直腸がん、リンパ腫、腎がん、乳がん、膵がん、胃がん、食道がん、卵巣がん、前立腺がん、上咽頭がん、黒色腫及び脳がんからなる群から選択される、項目1〜15及び24〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記個体に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを更に含む、項目1〜15及び24〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、TIM−3、BTLA、VISTA、及びLAG−3からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記個体が、がん中の突然変異荷重に基づく治療方法に対して選択される、項目1〜15及び24〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記個体のがんにおける突然変異荷重が低い、項目1〜15及び24〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記個体の1つ又は2つ以上のMHC遺伝子における突然変異荷重が低い、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記個体が、前記1つ又は2つ以上のMHC遺伝子中で、約10ヶ所以下の突然変異を有する、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記個体が、B2M中に突然変異を持たない、項目57又は項目58に記載の方法。
(項目60)
前記個体が、前記1つ又は2つ以上のMHC遺伝子の機能性領域中に突然変異を持たない、項目57〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記がんの突然変異荷重が、前記個体由来の腫瘍サンプルの配列決定により判定される、項目55〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記個体が、がん中に1つ又は2つ以上のネオ抗原を有することに基づく治療方法に対して選択される、項目1〜15及び24〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記個体が少なくとも5つのネオ抗原を有する、項目1〜15及び23〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記がんのネオ抗原を同定することと、ネオ抗原ペプチドを前記複数の腫瘍抗原ペプチド中に組み入れることと、を更に含み、前記ネオ抗原ペプチドが、前記ネオ抗原中のネオエピトープを含む、項目62又は項目63に記載の方法。
(項目65)
前記ネオ抗原が、前記個体由来の腫瘍サンプルの配列決定により同定される、項目62〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記配列決定が、がん関連遺伝子のターゲットシークエンシングである、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記ネオエピトープのMHC分子への親和性を測定することを更に含む、項目64〜66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記ネオエピトープ及びMHC分子を含む複合体のT細胞受容体への親和性を測定することを更に含む、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記MHC分子がMHCクラスI分子である、項目67又は項目68に記載の方法。
(項目70)
前記MHC分子が前記個体由来である、項目67〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記活性化T細胞又は前記活性化PBMCの投与後に、前記個体を観察することを更に含む、項目1〜15及び24〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記観察が、前記個体における血中循環腫瘍細胞(CTC)数を測定することを含む、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記観察が、前記個体において前記複数の腫瘍抗原ペプチドに対する特異的免疫応答を検出することを含む、項目71又は項目72に記載の方法。
(項目74)
複数のカスタマイズした腫瘍抗原ペプチドを提供するため、前記複数の腫瘍抗原ペプチドが前記特異的免疫応答に基づいて調整される、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記治療方法が、前記複数のカスタマイズした腫瘍抗原ペプチドを用いて繰り返される、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記個体がヒト個体である、項目1〜15及び24〜75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
腫瘍特異的T細胞受容体のクローニング方法であって、
(a)項目1〜15及び24〜76のいずれか一項に記載の方法を用いて個体を治療することと、
(b)前記個体からT細胞を単離することであって、前記T細胞が、複数の腫瘍抗原ペプチド中のある腫瘍抗原ペプチドを特異的に認識する、ことと、
(c)前記T細胞からT細胞受容体をクローニングし、腫瘍特異的T細胞受容体を提供することと、を含む、方法。
(項目78)
前記個体が、前記腫瘍抗原ペプチドに対する強い特異的免疫応答を有する、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記T細胞が、前記個体のPBMCサンプルから単離される、項目77又は項目78に記載の方法。
(項目80)
前記腫瘍抗原ペプチドがネオ抗原ペプチドである、項目77〜79のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
項目77〜80のいずれか一項に記載の方法を用いてクローニングされる、腫瘍特異的T細胞受容体。
(項目82)
項目81に記載の腫瘍特異的T細胞受容体を含む、単離されたT細胞。
(項目83)
個体に、有効量の項目82に記載の単離されたT細胞を投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
(項目84)
項目16〜23及び42〜51のいずれか一項に記載の方法によって調製される、単離された細胞集団。
(項目85)
活性化T細胞を含み、前記活性化T細胞の約1%未満が制御性T(T REG )細胞である、単離された細胞集団。
(項目86)
約0.3%〜約0.5%のCD4 + CD25 + Foxp3 + 細胞を含む、項目84又は項目85に記載の単離された細胞集団。
(項目87)
約65%〜約75%のCD3 + CD8 + 細胞を含む、項目84〜86のいずれか一項に記載の単離された細胞集団。
(項目88)
約16%〜約22%のCD3 + CD4 + 細胞を含む、項目84〜87のいずれか一項に記載の単離された細胞集団。
(項目89)
約13%〜約15%のCD3 + CD56 + 細胞を含む、項目84〜88のいずれか一項に記載の単離された細胞集団。
(項目90)
前記活性化T細胞が、in vivo又はex vivoで、複数の腫瘍抗原ペプチドに対する特異的応答を誘発する能力がある、項目84〜89のいずれか一項に記載の単離された細胞集団。
(項目91)
前記活性化T細胞が、複数の炎症性分子を発現する、項目90に記載の単離された細胞集団。
(項目92)
前記複数の炎症性分子が、IFNγ、TNFα、グランザイムB、又はパーフォリンを含む、項目91に記載の単離された細胞集団。
(項目93)
前記活性化T細胞が、複数の免疫抑制サイトカインを発現しないか、又はその発現が低い、項目84〜92のいずれか一項に記載の単離された細胞集団。
(項目94)
前記複数の免疫抑制サイトカインがIL−10又はIL−4を含む、項目93に記載の単離された細胞集団。
(項目95)
前記活性化T細胞の約5%未満が免疫抑制分子PD−1を発現する、項目84〜94のいずれか一項に記載の単離された細胞集団。
(項目96)
前記単離された細胞集団中の少なくとも約90%の細胞が活性化T細胞である、項目84〜95のいずれか一項に記載の単離された細胞集団。
(項目97)
少なくとも10個の腫瘍抗原ペプチドを含む組成物であって、前記少なくとも10個の腫瘍抗原ペプチドのうちそれぞれが、配列番号1〜40からなる群から選択される少なくとも1つのエピトープを含む、組成物。
(項目98)
前記少なくとも10個の腫瘍抗原ペプチドが、hTERT、p53、サバイビン、NY−ESO−1、CEA、CCND1、MET、RGS5、MMP7、VEGFR、AFP、GPC3、HBVc、HBVp、CDCA、KRAS、PARP4、MLL3、及びMTHFRからなる群から選択される、がん関連遺伝子によってコードされる、1つ又は2つ以上のエピトープをそれぞれ含む、項目97に記載の組成物。
用語は、以下のように別途定義されない限り、当該技術分野において一般的に使用されるように本明細書において用いられる。
本発明は、個体におけるがんを治療する細胞系免疫療法、総じて多重抗原特異的細胞療法(MASCT)を提供する。この方法は、複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ抗原提示細胞(APC、例えば樹状細胞)と、複数の抗原を取り込んだAPCによって誘導された活性化T細胞を利用する。複数の抗原を取り込んだAPC及び活性化T細胞の両方は、細胞傷害性T細胞及びヘルパーT細胞による応答を含む、腫瘍抗原特異的T細胞応答をin vivo及びex vivoで誘発可能であり、メモリーT細胞を介して免疫記憶を生じさせる。したがって、MASCT法の様々な実施形態では、複数の抗原を取り込んだAPC(例えば樹状細胞)、活性化T細胞、APC及びT細胞(活性化PBMCを含む)の共培養、又はこれらの任意の組み合わせを、個体に投与し、がん若しくは腫瘍性疾患の治療、又は、腫瘍の再発、進行若しくは転移の予防をすることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗原提示細胞(APC)及び活性化T細胞を使用する。APCは、T細胞を活性化できる免疫系細胞である。APCとして、特定のマクロファージ、B細胞、及び樹状細胞(DC)が挙げられるが、これらに限定されない。樹状細胞は、リンパ系又は非リンパ系組織に存在する、様々な形態学的に類似した細胞型集団群である。これらの細胞は、独特の形態と、表面クラスI及びクラスII MHC分子の表面の高発現レベルを特徴とし、T細胞に抗原ペプチドを提示するタンパク質である。DC、その他APC、及びT細胞は、多くの組織源から、簡便には末梢血、例えば末梢血由来の末梢血単核球(PBMC)から、単離又は誘導(例えば分化)できる。
本発明は、樹状細胞集団を複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させることを含む、個体中でのMHC拘束性T細胞応答の誘発に有用な、複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団の調製方法を提供する。この方法によって調製された樹状細胞を、本明細書に記載されるMASCT法の任意の実施形態において、又は、次項に記載される、活性化T細胞の調製、若しくは、樹状細胞及びT細胞の共培養のために使用できる。
本発明に更に提供されるのは、T細胞集団を複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ抗原提示細胞集団(例えば樹状細胞)と共培養することを含む、個体におけるがんの治療に有用な活性化T細胞集団の調製方法である。上記項中の複数の抗原を取り込んだ樹状細胞の任意の実施形態を用いて、活性化T細胞を調製できる。いくつかの実施形態では、T細胞集団及び樹状細胞集団は、同一個体、例えばがん(例えば、低度〜中程度のグレードのがん)の個体由来である。いくつかの実施形態では、T細胞集団、樹状細胞集団、又はその両方は、自家原料由来、すなわち、活性化T細胞、複数の抗原を取り込んだ樹状細胞、又はその両方を投与される個体由来である。
PBMC系MASCTという名称のMASCTの変法は、個体のがんの治療に用いるためAPC(例えば樹状細胞)又はT細胞の単離又は誘導をせずに、APC及びT細胞を含むPBMCを直接用いる。
がんを治療するための本明細書に記載される方法は、単独療法で、並びに、別の薬剤との併用療法で使用できる。例えば、本明細書に記載される任意のMASCT法(PBMC系MASCT法を含む)を、1種又は2種以上(例えば、1種、2種、3種、4種、又はそれ以上)の免疫チェックポイント阻害剤の投与と組み合わせてもよい。
本明細書に記載される全てのMASCT法(PBMC系MASCT法を含む)及び細胞調製法では、複数の腫瘍抗原ペプチド(ネオ抗原ペプチドを含む)を用いて、APC(例えば樹状細胞)及び活性化T細胞、又は、特異的T細胞応答をex vivo及びin vivoで引き起こし得る活性化PBMCを調製する。
更に本明細書で提供されるのは、治療されている個体の遺伝子及び臨床反応に基づいて、個体に合わせてカスタマイズした、精密MASCTである。上記任意のMASCT法をカスタマイズして、精密MASCT法を提供できる。
いくつかの実施形態では、MASCT法は、個体のがんにおける総突然変異荷重が低い個体に特に好適である。いくつかの実施形態では、MASCT法は、個体のがんにおけるがん関連遺伝子中の突然変異荷重が低い個体に特に好適である。いくつかの実施形態では、MASCT法は、個体のがんにおけるT細胞応答関連免疫遺伝子中の突然変異荷重が低い個体に特に好適である。いくつかの実施形態では、MASCT法は、個体のがんにおけるMHC遺伝子中の突然変異荷重が低い個体に特に好適である。突然変異荷重は、全てのがん細胞、又は、原発性若しくは転移性腫瘍部位などのがん細胞のサブセット、例えば、腫瘍生検サンプル中の細胞中の突然変異荷重であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるMASCT法は、1つ又は2つ以上のネオ抗原を有する個体の治療に特に好適である。複数の腫瘍抗原ペプチド中に1つ又は2つ以上のネオ抗原ペプチドを用いる、本明細書に記載される任意のMASCT法は、個体において1つ又は2つ以上の(例えば少なくとも5つの)ネオ抗原を有することを基準に、治療方法に対して個体を選択する工程、並びに/又は、(i)個体のネオ抗原を同定する工程と、(ii)MASCT法に使用するために、複数の腫瘍抗原ペプチド中にネオ抗原由来のネオ抗原ペプチドを組み入れる工程と、を更に含んでよい。
本明細書に記載される任意のMASCT法は、個体にMASCTを行った後に観察工程を更に含む。治療後観察は、個体の治療レジメンを調整し、治療成績を最適化させるために有効な場合がある。
一般に、活性化T細胞、複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団、及び活性化PBMCの投与用量、投与スケジュール、及び投与経路は、個体の大きさ及び状態に従って、かつ、標準的な薬物療法的手法に従って決定され得る。代表的な投与経路として、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、小肺内、筋肉内、気管内、皮下、眼球内、くも膜下腔内、又は経皮が挙げられる。MASCT法のいくつかの実施形態では、複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞は皮下投与される。MASCT法のいくつかの実施形態では、活性化T細胞は静脈内投与される。PBMC系MASCT法のいくつかの実施形態では、活性化T細胞は静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、MASCT法は、例えば、活性化T細胞又はPBMCの調製(例えば、共培養工程前及び/若しくはその最中)において、並びに/又は併用療法において、免疫チェックポイント阻害剤を利用する。この項に記載する免疫チェックポイント阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない、任意の既知の免疫チェックポイント阻害剤を使用できる。
一態様の本発明は、本明細書に記載される任意のMASCT法(PBMC系MASCT及び精密MASCTを含む)で治療した個体から、腫瘍特異的T細胞受容体をクローニングする方法を更に提供する。
本発明は、活性化T細胞を含む単離された細胞集団を更に提供し、このとき約1%未満の活性化T細胞は、制御性T(TREG)細胞である。本明細書に記載される単離された細胞集団は、これまでの項に記載される活性化T細胞集団の任意の調製方法によって調製されてよい。本明細書に記載される単離された細胞集団は、個体におけるがんの治療、腫瘍進行の予防、又は免疫逃避の低減に有用である。
本発明は更に、本明細書に記載されるMASCT法(PBMC系MASCT法及び精密MASCTを含む)又は細胞(例えば抗原取り込みDC、活性化T細胞、又は活性化PBMC)調製方法の任意の実施形態で使用するための、キット、組成物(例えば医薬組成物)、及び腫瘍抗原ペプチドの商業用バッチを提供する。
実施形態1.いくつかの実施形態では、個体に有効量の活性化T細胞を投与することを含む、個体のがんを治療する方法が提供され、このとき活性化T細胞は、T細胞集団を、複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団と共培養することによって調製される。
緒言
肝細胞がん(HCC)は、死亡率が高いがんの1つで、慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染症の中国人患者において、高頻度で発症する。切除、肝移植、肝動脈化学塞栓術(TACE)などの現在の標準的治療(SOC)は、患者の生存期間を改善できるものの、HCCの治癒はまれであり、再発及び転移のリスクが高い。この試験では、HCCを患っており、かつHBVに同時感染している中国人患者群に、MASCT法を適用した。
製造プロセス及びMASCTの特徴
MASCT細胞療法の細胞製造プロセスを図2Aに示す。簡潔に言えば、患者のPBMCから単離された単球から分化された未熟樹状細胞(iDC)を、腫瘍抗原ペプチドプールでパルス適用し、TLRアゴニストの助けを借りて成熟DC(mDC)にした。同一原料のPBMC由来の自家T細胞を、サイトカイン中で維持し、その後上記のように調製したmDCと共に、更に7〜10日間共培養した。抗原ペプチドプールは、HCC患者のがん性肝細胞で過剰発現している複数の腫瘍関連抗原を含んでいた。これらの一部は、既に臨床試験で使用された(図2B)(1〜15)。HCC抗原ペプチドプールは、HCCなどの多くの種類の腫瘍細胞中で過剰発現している10種の腫瘍関連抗原(TAA)、例えば、サバイビン、NY−ESO−1、がん胎児性抗原(CEA)など、並びに、一般にHCC患者のがん性肝細胞で発現している、αフェトプロテイン(AFP)及びグリピカン−3(GPC3)という名称の2種のHCC特異的抗原を含んでいた。中国におけるHCC患者は、殆どが慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染と関連しているため、HBVコア抗原及びHBV DNAポリメラーゼという名称の2種のHBV関連抗原も、ペプチドプールに含まれていた。更に、20〜40のアミノ酸長を有し、クラスI及びクラスII両方のHLA分子に対する、いくつかの予め同定されたT細胞認識エピトープ(図2C)を含む、ペプチドをそれぞれ合成した。これらのペプチドは、GMP条件下で化学的に合成した。
得られたT細胞のサブセット解析により、患者から単離された非活性化T細胞(図5E)と比較して、主なサブセットであるCD3+CD8+細胞傷害性T細胞、並びに、少量のサブセットであるCD3+CD4+ヘルパーT細胞及びCD3+CD56+NKT細胞(16)(IFNγ、TNFα、及びグランザイムBの共発現を特徴とする)(図5C、D)における、多機能特性が明らかとなった。IFNγ及びTNFαなどの炎症性サイトカインも、得られた細胞の上清中に見いだされたが、わずかなIL10及びIL4などの免疫抑制サイトカインが検出された(図6A)。他の研究者(17、18)及び我々は、HCC患者由来の表面上に免疫抑制分子PD−1を発現しているCD3+CD8+及びCD3+CD4+サブセットのT細胞両方の出現頻度が、健康なドナーと比較して高いことを確認しており、HCC患者におけるT細胞の消耗を示唆している(図6B〜C)。しかしながら、このT細胞の免疫寛容状態は、複数の腫瘍抗原でパルス適用するDCの刺激によって、CD3+CD8+T細胞サブセット(n=7、p=0.02)及びCD3+CD4+T細胞サブセット(n=7、p<0.01)の両方において有意に回復できた(図6D〜E)。更に、HLA−A2+患者から生成した活性化T細胞は、HLA−A2+HCC細胞株HepG2に対して、HLA−A2−Huh−7細胞よりも優れた細胞傷害性活性を呈しており、HLA拘束性の死滅を示唆している。HLA−A2−患者(n=7)から生成して得られたT細胞が、HLA−A2+及びHLA−A2−HCC細胞株の両方に対して同様の細胞傷害性活性を呈したが、これは、CD3+CD56+NKT細胞によって行われる非特異的死滅に寄与し得る(図6F)。
MASCT治療が、HCC患者の免疫環境に改善をもたらし得るかを調べるため、患者のPBMC中のTREGの出現頻度を測定したところ、MASCTを3回適用後に、これらの細胞の有意な下方制御が判明した(図11A)。また、無関係のペプチドによる刺激と比較して、ペプチドプールによる刺激後に、患者のPBMC中の腫瘍抗原特異的T細胞の増殖(図11B)及びIFNγ生成(図11C)も検出した。更に、無関係のペプチドで刺激したPBMCと比較して、HCC−抗原ペプチドプールで刺激後に、HCC患者のPBMC(n=6)の応答が有意に増加していることを観察した(抗原特異的増殖:p=0.027;抗原特異的IFNγ産生:p=0.024、図11B及び11C)。IFNγを産生するHCC特異的CD8+T細胞は、その表面上にCD27及びCD28も共発現しており(図11D)、免疫記憶表現型の獲得可能性が高いことを示唆している(19、20)。更に、HCC抗原特異的T細胞増殖及びIFNγ産生がMASCT治療中に誘導又は増強されたかを調べるため、3回のMASCT治療前及び後の患者のPBMCの免疫応答を比較した。この結果は、これらのHCC特異的T細胞増殖及びIFNγ産生が安定しており、複数回のMASCT治療後に、患者において徐々に蓄積される免疫応答が検出されたことを示す(図11E及び11F)。したがって、MASCT治療をした患者では、TREGの下方制御及び腫瘍特異的T細胞の上方制御の両方が検出され、MASCT治療後のHCC患者における免疫環境の改善が示された。
プール中の各種腫瘍抗原ペプチドに対する特異的応答を更に調べるため、MASCT細胞療法を複数回治療した後の6人のHCC患者(全員がHBV+であった)由来のPBMCを単離し、個々の抗原ペプチドで刺激した。IFNγの産生は、ELISPOTアッセイによって測定した。腫瘍抗原ペプチドに対する特異的応答は、6人の患者全て(HBV+)において明らかに上昇したが、一方、各抗原ペプチドに対する特異的免疫応答パターンは異なっていた。多くの患者が、CEA(5/6)、HBVコア抗原(5/6)サバイビン(4/6)、VEGFR(4/6)、AFP(4/6)、GPC3(4/6)及びHBV DNAポリメラーゼ(4/6)に応答した。しかし、より少ない患者が、p53(2/6)、CCDN1(2/6)及びMET(1/6)に応答し(図12A)、これは、腫瘍における抗原発現の多様性と、異なる患者における免疫環境の可変性に起因し得る。しかしながら、MASCT細胞療法を受けなかった患者(n=5)において、これらの腫瘍抗原に対する免疫応答はほとんど見られなかった(図12B)。更に、MASCT細胞療法による治療中の、2人のHCC患者(Bステージ)における免疫応答の動的変化を長期的に調べ、腫瘍抗原ペプチドに対する特異的免疫応答が徐々に増加し、2人の患者における免疫応答パターンが異なっていることを発見した(図12C、12D)。最後のMASCT治療後4ヶ月を超えて、患者におけるT細胞の腫瘍抗原特異的応答を検出することができ(データ示さず)、メモリーT細胞による長期免疫応答の確立が示唆された。腫瘍抗原特異的T細胞のレベル上昇及びTREGのレベル減少の両方が、患者の臨床転帰の改善につながり得る。
MASCT細胞療法の臨床上の利点を調査するため、HCC患者のがんの進行状況を後ろ向きに調べた。2012年から現在まで、100人の患者がBステージのHCCであると診断された(図7A)。全患者のうち、33人が少なくとも1年間継続して治療されていたため、これらの症例を更に解析した。これらのうち、15人は、切除、TACE及びRFAなどのHCCに対する従来治療のみを受けていた(図8A)。一方の16人の患者は、標準的治療に加えてMASCT細胞治療を受けていた。これらのうち、13人の患者が、従来治療と組み合わせた1〜3ヶ月毎の反復MASCT細胞治療(≧3)を受けており(図9A)、単回MASCT細胞療法のみを受けた3人の患者は、反復治療のプロトコールに従わなかったため、更に解析を行わなかった。各治療中、2〜5×107個の細胞/kg体重(又は少なくとも1×109個/人)を注入した。明らかな毒性は見られなかった。腫瘍が、コンピューター断層撮影(CT)法によって再発、増殖、又は転移として検出された場合、患者をPD(進行)と評価した。診断から疾患の進行までの時間と受けた治療法を示した。腫瘍が進行性でなかった場合、診断1年後の時点の患者の評価、並びに、1年間全体で受けた治療を示した。1人の患者は1年の評価がなく、もう1人の患者は疾患が進行するまで何らかの治療を受けていなかったため、2人の患者を解析から除外した。1人の患者のみ(n=13、PD:7.69%)が進行したため、複数回治療のMASCT細胞療法を受けた患者の疾患進行の発生率は有意に低下した(p<0.0001)(表1)。従来療法のみを受けた患者の疾患の進行までの平均期間は、より短かった(中央値:6ヶ月)が、各患者が受けた治療の平均回数は比較的高かった(11ヶ月、表1及び図10A)ことも判明した。更に、単回MASCT細胞療法は、この患者コホートにおいて無増悪転帰をなんら改善できなかった(データ示さず)ことから、より良好な臨床転帰の原因となるのは、HCC患者における複数回のMASCT細胞治療に起因し、注入した活性化T細胞の総量に関連し得ることが示唆された。
2012年以降に診断され、継続的に治療され(MASCTの有無)、かつ、1年を超えて定期的にフォローアップされた、ステージBのHCC患者の疾患制御率(DCR)を後ろ向きに調べた(図7B及び表2)。医療記録の確認により、17人の患者が、切除、TACE、及びRFA(高周波アブレーション)などの従来治療(Con群)を受けていたことがわかった(図8B)。一方、15人の患者が、従来治療に加え、2〜3ヶ月毎にMASCT治療(≧3)を繰り返し受けていた(Con群+MASCT、図9B)。これら15人の患者は、治療前後に定期的な血液検査及び血液生化学的検査が実施されていた。また、皮疹、疲労、発熱、下痢、貧血、血小板減少、又はその他任意の重篤な副作用は報告されておらず、MASCTの良好な認容性を示している。診断1年後、Con群+MASCTのDCRは80%(15人のうち12人)であり、全奏功の4人の患者(1人の患者がCR、3人の患者がPR)、及び安定の8人の患者(SD)を含んだ。このDCRは、Con群のDCR(17.65%)(17人の患者のうち3人のみが制御疾患を示した)よりも有意に良好であった(p<0.0001)(表2及び図9B)。更に、両群においてPDと評価された患者について、疾患の進行までの期間の中央値を調べ、その期間が、Con群+MASCT患者(11ヶ月)において、Con群(6ヶ月)より長いことがわかった。Con群の平均回数(3.71)と比較して、Con群+MASCTの各患者が受けた従来治療の平均回数は2.6であった(図10B)これらのデータは、MASCT治療が、ステージBのHCC患者に臨床上の利点をもたらすことを明らかに示した。
患者
MASCT細胞療法を受けたNanfang Hospital of Southern Medical Universityの肝疾患科のHCC患者は、治療前に、インフォームドコンセントに署名をしなければならない。これらの患者全てが、1〜3ヶ月毎に、5〜10×107個/kg体重の得られたT細胞の注入を受けた。適格な組み入れ基準:年齢25〜80才、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)の活動状態のスコアが2以下、余命3ヶ月超、及び、重篤な心血管疾患、自己免疫疾患がなく、又は妊娠していないこと。
Nanfang Hospital of Southern Medical Universityの肝疾患科のコンピューター化データベースから、HCC患者の医療記録を確認した。このデータベースは、年齢、性別、腫瘍の特徴、BCLCステージ、治療法、及び転帰についての詳細を含む、患者の臨床病理学的情報が記録されていた。100人のBステージのHCC患者は、2012以降にこの診療科で診断された。これらのうち、33人の患者が、少なくとも1年間この診療科で継続的に治療されていたため、この試験に組み入れられた。これらのうち、1回のみMASCT細胞療法のみを受けた3人の患者は、反復治療のプロトコールに従わなかったため、更に解析を行わなかった。残りの患者(n=30)を、患者の選択によって2つの治療群のうち1つに割り付け、群1の患者は、標準的治療法のみを受け、一方群2の患者は、複数回のMASCT細胞療法と組み合わせた標準治療を受けた。1年の評価がなかったため、群1(n=13)の1人の患者を除外した。疾患が進行するまで何らかの治療を受けていなかったため、群2(n=15)の別の患者を除外した。これら2群の患者の特徴を、図8A及び図9Aに示す。主要評価項目は、1年間で進行(PD)した患者の割合と、PDまでの期間を調べることとした。この試験は、NanfangHospital of Southern Medical Universityの倫理委員会によって承認された。
複数回のMASCT細胞療法を受けた15人の患者について、それぞれMASCT細胞療法治療前後に定期的な血液検査及び血液生化学的検査を実施した。白血球数、好中球数及びリンパ球数などの炎症関連指標に有意差は見られなかった。AST、ALT及び総ビリルビンなどの様々な肝機能関連指標も明らかに検出されなかった。更に、皮疹、疲労、発熱、下痢、貧血及び血小板減少は見られなかった。
第2の後ろ向き解析中は、Nanfang Hospital of Southern Medical Universityの肝疾患センターのコンピューター化データベースから、患者の医療記録を使用した。このデータベースは、年齢、性別、腫瘍の特徴、ステージ、治療法、及びRECIST評価などの、患者の臨床病理学的情報が記録されていた。2012以降にステージBのHCCと診断され、継続的に治療され、かつ少なくとも1年間このセンターで定期的にフォローアップされた、患者のDCRを解析した(図7B)。この基準に合致した患者は合計53人であった。これらのうち、17人の患者は、SOCを受けたがMASCTは受けておらず、Con群に分類した。別の36人のステージBのHCC患者は、従来治療に加えてMASCTを受けていた。しかしながら、これらのうち21人は、1年間のMASCTの反復治療(≧3)の条件を満たさなかったため、除外された。残りの15人の患者をCon群+MASCTに分類した。これら2群の患者の特徴を、図8B及び図9Bに示す。Response Evaluation Criteria In Solid Tumors(RECIST v1.1)に従って、コンピューター断層撮影(CT)法によって、患者を完全奏功(CR)、部分奏功(PR)、安定(SD)、又は進行(PD)と判定した。主要目的は、診断1年後のステージBのHCC患者の疾患制御率を調査することであった。この試験は、Nanfang Hospital,Southern Medical Universityの倫理委員会によって承認された。
Lymphoprep(Nycomed Pharma,Oslo,Norway)での密度勾配遠心分離によって、HCC患者から末梢血単核球(PBMC)を得た。接着単球を、1000U/mL GM−CSF及び500U/mL IL−4を含むAIM−V培地で継続して培養し、未熟樹状細胞(DC)に分化させた。得られた未熟DCに、複数の腫瘍抗原ペプチドプール(1μg/mL/ペプチド)、続けてTLRアゴニストをパルス適用し、成熟DCに分化させた。一方、非接着PBMCは、抗CD3(eBioscience,San Diego,CA)及びインターロイキン−2(rIL−2;R&D Systems,Minneapolis,MN)を含むAIM−V培地で維持し、次に、サイトカインの存在下で、成熟DCと7〜14日間(例えば7〜10日間、又は9〜13日間)共培養した。患者は、1〜3ヶ月毎に、5〜10×107個/kg体重の得られたT細胞の注入を受けた。
樹状細胞(DC)をチャンバースライド(Thermo Scientific,USA)中で培養し、リポソーム封入した、又はしていない、FITCで標識したペプチドをパルス適用した。2時間後、DCをDAPI(Molecular Probes)及びLYSOTRACKER(商標)(Molecular Probes)で標識し、それぞれ核及びリソソームを同定した。蛍光像を、共焦点レーザー走査型顕微鏡(TCS SP5II、Leica,Ernst−Leitz−Strasse,Germany)を用いて記録した。
細胞表面染色のための抗体は、BD Biosciencesから入手した(抗ヒトCD3−PE、CD3−FITC、CD8−PerCP、CD8−APC、CD56−PE、NKG2D−APC、CD4−FITC、CD4−PerCP、CD107a−FITC、CD25−APC、CD45RO−FITC、CD27−PerCPCY5.5、CD57−APC、CCR7−PE、PD−1−PE)。単球及び樹状細胞表面染色のための抗体も、BD Biosciencesから入手した(抗ヒトCD14−APC、CD80−PE、CD83−APC、CD86−FITC、HLA−DR−FITC)。細胞内サイトカイン染色のための抗体は、BD Biosciencesから入手した(抗ヒトIFN−γ−APC、TNF−α−PECY7、グランザイムB−FITC、FoxP3−PE)。細胞内サイトカイン染色は、cytofix/cytoperm(BD Biosciences)を用いて細胞を固定し、透過処理を行うことによって実施した。フローサイトメトリーは、FACS CantoII(BD Biosciences)フローサイトメーターを用いて実施し、データはFlowjoプログラムで解析した。
成熟DC又は培養したT細胞の上清を、遠心分離して微粒子状残渣を除去し、使用するまで−80℃で保存した。IL−12p70及びIL−10を、特異的ELISAキット(eBioscience)により、製造業者のプロトコールに従って測定した。IFN−γ、TNF−α及びIL−4は、Procarta Plex Multiplex Immunoassays(Affymetrix)によって検出した。
HepG2又はHuh7を、10%不活化ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、Glutamax、MEM NEAA(Gibico,Carlsbad,CA)を加えたDMEM中で培養した。細胞傷害性アッセイを製造業者のマニュアル通りに実施した。HepG2又はHuh7細胞をD−PBS(Invitrogen)で洗浄し、患者のエフェクターT細胞と共に、AIM−V中で、4時間、96ウェルの丸底プレート中三つ組で、エフェクター:標的(E:T)比を40:1として共培養した。細胞傷害性は、溶解後に放出された最大LDHの割合で示され、Cytotox 96アッセイキット(Promega G1780,Canada)で測定した。
患者由来のPBMCを、50U/mL IL−2を含むAIM−V培地中にプレーティングし(1×106個/ウェル)、10μg/mLのペプチドプールで3日間刺激した。特異的T細胞の増殖割合を判定するため、Click−iT EdU Alexa Fluor 488 Flow Cytometryアッセイキット(Invitrogen)に記載されるようにFACS分析を実施した。また、特異的T細胞のIFNγ産生は、細胞内サイトカイン染色及びFACS分析によっても検出した。10μg/mLの無関係のペプチドとインキュベートしたPBMCを、陰性対照として使用した。これらの結果は、特異的ペプチド群:無関係のペプチド群によって計算される、倍率値として示した。
患者由来のPBMCを、細胞培養プレートにおいて、任意のサイトカインを含まないAIM−V培地中にプレーティング(1×106個/ウェル)し、それぞれ無関係のペプチド、MASCT抗原ペプチドプール、及び個々の抗原ペプチドで、48時間更に刺激した。次に、IFNγ検出のため、PBMCを96ウェルのELISPOTアッセイプレート(U−CyTech Biosciences)に移した。PBMCを、ペプチドで更に16時間刺激した。ELISPOTアッセイを行い、製造業者の説明書に従って分析した。スポット形成単位の数は、コンピューターを使った画像解析ソフトウェア(ChampSpot;Saizhi)で判定した。応答は、105個のPBMC/ウェル当たりのスポット形成単位として示された。結果を、無関係のペプチドによる刺激に対する特異的ペプチドによる刺激の比によって計算される、IFNγ−産生倍率値として示した。
養子細胞療法(ACT)は、がん患者、特に、手術、放射線療法、及び化学療法などの従来のがん治療法による治療に失敗した患者を治療するための、効果的な代替療法として最近広く受け入れられている。腫瘍特異的TILは、50%超の全奏功率[21]で転移性黒色腫患者の治療に成功しているが、抗CD19CAR改変T細胞は、慢性リンパ性白血病(CLL)及び急性リンパ性白血病(ALL)の両方において顕著な臨床上の利点を示しており[22、23]、腫瘍特異的T細胞を用いるACTは、依然として大きな課題に直面している。腫瘍環境において、特定の腫瘍抗原をその表面に発現し、提示している腫瘍細胞は、特定の腫瘍抗原のエピトープを特異的に認識する腫瘍浸潤T細胞によって標的とされ得る。認識後、T細胞は、パーフォリン及びグランザイムBなどの細胞傷害性因子、並びに、IFNγ及びTNFαなどの機能性サイトカインを放出し、腫瘍細胞を溶解する。しかしながら、がん患者中では、免疫学的監視の機構が停止する可能性が高い。TREGなどの阻害細胞の数が多いこと、腫瘍特異的TILに欠けること、及び腫瘍細胞中の腫瘍抗原発現がないことの全てが、失敗に関与し得る。
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子宮頸がんは、2番目に多い婦人科悪性腫瘍であり、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染患者に起こることが多い。子宮頸がんに有効な治療法(手術及び化学放射線同時治療を含む)により、初期疾患(ステージI〜II)の女性において80%の治癒率を得ることができる。しかしながら、血管浸潤、不完全なリンパ節切除は、初期子宮頸がんの予後不良を予測する最も一般的な因子である。病理標本の確認によって血管浸潤を有する患者は、手術後近い将来に転移性疾患を発症する可能性が高い。ここでは、HPV+転移性子宮頸がん患者を、複数の腫瘍抗原でパルス適用した樹状細胞(DC)及びこれらのDCによって刺激されたTリンパ球を用いて治療するための、MASCT(複数抗原刺激細胞療法)という名称の免疫療法を提唱する。
「根治的切除又は高周波アブレーション(RFA)後の肝細胞がん(HCC)患者における、複数抗原特異的細胞療法(MASCT)」という名称の第1/2相MASCT臨床試験は、2013年7月に開始され、オンラインデータベースであるClinicalTrials.govに、識別子NCT02026362で登録されている。この試験の説明及びいくつかの特徴は、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02026362に記載されており、参照することにより本明細書に組み込む。この臨床試験は進行中である。
1.肝細胞がん(HCC)と診断されている患者
2.組み入れ8週間以内にHCCの根治的手術を受けた患者
3.腫瘍数が2以下
4.門脈本幹、肝管の第1枝、肝静脈の第1枝、又は下大静脈にがん細胞塞栓がない
5.門脈リンパ節転移がない
6.肝外転移がない
7.根治的手術後4週間以内(4週間を含む)の造影CT又はMRI画像で確認するとき、切除縁において残留腫瘍がなく、完全に腫瘍が切除されている
8.根治的手術前に患者の血清AFPレベルの上昇が検出された場合、AFPレベルが8週間以内に正常値に戻っていること
9.Child−Pughスコア≦9
10.ECOG活動状態(ECOG−PS)≦2
11.予測される生存期間が2年超
12.血液、肝及び腎検査が以下の基準を満たす:
a.WBC>3×109/L
b.好中球数>1.5×109/L
c.ヘモグロビン≧85g/L
d.血小板数≧50×109/L
e.PTが正常又は延長時間<3s
f.BUN、上限値の≦1.5倍
g.血清クレアチニン、上限値の≦1.5倍
13.その地方の組織及び/若しくは大学の、ヒト実験委員会、及び/又は、中央の施設内倫理委員会(IRB)の要件、又は適切な他の要件に従って、患者の同意が取得され、署名されている。
1.妊娠中若しくは授乳中、又は2年以内に妊娠を予定している女性
2.肝外転移又は肝残存腫瘍
3.門脈本幹、肝管の第1枝、肝静脈の第1枝、又は下大静脈にがん細胞塞栓がある
4.組み入れ6ヶ月前:免疫調節薬(例えば、インターフェロン、サイモシン、伝統的漢方薬)の全身的かつ継続使用期間が3ヶ月を超える
5.組み入れ6ヶ月前:免疫抑制薬(例えば副腎皮質ホルモン薬)の全身的かつ継続使用期間が1ヶ月を超える
6.組み入れ前6ヶ月以内に、任意の細胞療法(NK、CIK、DC、CTL、幹細胞療法など)を受けた
7.HIV抗体又はHCV抗体陽性
8.免疫不全疾患又は自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、バージャー病、多発性硬化症又は1型糖尿病)の既往歴
9.組み入れ前5年以内に別の悪性腫瘍に罹患した患者(皮膚がん、限局性前立腺がん、又は子宮頸がんを除く)
10.臓器不全を伴う患者
11.重篤な精神疾患を伴う患者
12.組み入れ前1年以内の薬物依存症(アルコール依存症を含む)
13.スクリーニング前3ヶ月以内に別の臨床試験に参加した
14.研究者が試験には不適と見なすその他理由。
この実施例は、T細胞の共培養の時間及びサイクルの差、並びに、共培養中の、抗PD−1モノクローナル抗体などの免疫チェックポイント阻害剤の有無など、様々な代表的なT細胞活性化プロトコールを用いて調製された細胞傷害性T細胞のin vitro特異性及び機能を比較する。
図15は、活性化T細胞の調製のための実験構成の概略を示す。0日目、Lymphoprep(Nycomed Pharma,Oslo,Norway)での密度勾配遠心分離によって、HBV陽性のHCC患者から末梢血単核球(PBMC)を得た。接着単球を、1000U/mL GM−CSF及び500U/mL IL−4を含むAIM−V培地で継続して培養し、未熟樹状細胞(DC)に分化させた。この未熟DCに、HBVコア抗原ペプチド(5μg/mL)並びにTLRアゴニストでパルス適用し、成熟DCに分化させた。PBMC分画も、同じ抗原ペプチドでパルス適用し、固定した。一方、非接着PBMCを、抗CD3(eBioscience,San Diego,CA)及びインターロイキン−2(rIL−2;R&D Systems,Minneapolis,MN)を含むAIM−V培地中で8日目まで維持し、維持T細胞を得た。次に、この維持T細胞を、成熟DCのみ、又は、抗PD−1抗体(ニボルマブ、又はSHR−1210)との組み合わせ、又は、陰性対照であるIgG4と共に、9日目から13日目までサイトカインの存在下で共培養し、活性化T細胞(すなわち、細胞傷害性Tリンパ球又はCTL)を得た。14日目、固定したペプチド−パルス適用済みPBMCをCTLに加え、T細胞刺激の第2サイクルとして5日間共培養した。あるいは、T細胞刺激の第2サイクルには、固定したペプチド−パルス適用済みPBMCの代わりに、第2バッチのペプチド−パルス適用済み成熟DCを使用してもよい。
図18は、活性化T細胞の調製のための実験構成の概略を示す。0日目、Lymphoprep(Nycomed Pharma,Oslo,Norway)での密度勾配遠心分離によって、EBV陽性の健康ドナーから末梢血単核球(PBMC)を得た。接着単球を、1000U/mL GM−CSF及び500U/mL IL−4を含むAIM−V培地で継続して培養し、未熟樹状細胞(DC)に分化させた。この未熟DCに、複数の腫瘍抗原ペプチドプール(1μg/mL/ペプチド)、並びにTLRアゴニストをパルス適用し、成熟DCに分化させた。PBMC分画も、同じ腫瘍抗原ペプチドプールでパルス適用し、固定した。一方、非接着PBMCを、IL2、IL7、IL15及びIL21を含むAIM−V培地中で維持し、8日目までに維持T細胞を得た。次に、この維持T細胞を、成熟DCのみ、又は、抗PD−1抗体(ニボルマブ、又はSHR−1210)との組み合わせ、又は、陰性対照であるIgG4と共に、9日目から18日目までサイトカインの存在下で共培養し、活性化T細胞(すなわち、細胞傷害性Tリンパ球又はCTL)を得た。14日目、活性化T細胞画分を、固定したペプチド−パルス適用済みPBMCと混合し、T細胞刺激の第2サイクルとして5日間培養した。あるいは、T細胞刺激の第2サイクルには、固定したペプチド−パルス適用済みPBMCの代わりに、第2バッチのペプチド−パルス適用済み成熟DCを使用してもよい。
この実施例は、次世代配列決定法(NGS)を用いて、がん細胞ドライバー変異及びヒト白血球抗原(HLA)クラスI遺伝子の突然変異荷重を評価することによる、PD−I阻害剤又は複数抗原特異的がん治療(MASCT)などの主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI拘束性免疫療法の、奏効率及び有効性の予測を目的とする試験について記載する。
次世代配列決定法(NGS)は、腫瘍組織における大量の突然変異データを提供するため、迅速かつハイスループットに腫瘍組織の配列決定を行うことができる。バイオインフォマティクス法をその突然変異データに適用して臨床的に重要な突然変異を入手し、それによって、以下の領域において、がん患者に有用な情報を提供できる。1.臨床的及び分子的層別化、2.好適な薬剤標的の選択、及び、3.MHC−I拘束性免疫療法の有効性の予測かかる情報は、各患者に対して正確な介入を提供し、がん免疫療法を高精度医療の時代に導くことができる。精密免疫細胞療法、精密免疫学的薬物療法などのがん精密免疫療法により、がん精密療法の重要な飛躍、患者の生活の質の大幅な改善、及び患者の生存期間の延長が約束されている(例えば、Qian Qijun,Mengchao Wu.Precision cancer immunotherapy:From theory to practice[J].Chin J Cancer Biother,2015,22(2):151〜158参照)。
サンプル原料
35人の患者由来の腫瘍サンプルを配列決定した。これら患者のうち、18人は男性、17人は女性、年齢27〜88才、平均年齢は56才であった。患者から腫瘍サンプルを入手し、333種類のOncoGxOne(商標)がん関連遺伝子及びHLA−I遺伝子に重点を置いた配列解析に使用した。次世代配列決定(NGS)を行って、333種類のがん関連遺伝子に重点を置いて、腫瘍組織中の遺伝子突然変異情報、例えば点変異、インデル、融合、コピー数多型などを得た。35人のうち5人の患者は、PD−1阻害剤(キイトルーダ)単独療法、MASCT単独療法、又は併用療法で更に治療された(図22)。全ての臨床試験について、患者からインフォームドコンセントを取得した。
質が低い読み取り値及びアダプター配列を生配列データから除いた後、HLA−Iサブタイプの予測にPolysolver分析ツール(例えば、Shukla SA,Rooney MS,Rajasagi M,et al.Comprehensive analysis of cancer−assoicated somatic mutations in class I HLA genes.Nature Biotechnology,2015,33:1152〜1158参照)を用いた。
各患者のHLA−Iサブタイプの結果に基づき、NetMHC3.4などの複数のアルゴリズムを用いて、腫瘍組織由来の333種類のがん関連遺伝子の点変異座位のアミノ酸配列を解析した。変異したアミノ酸の患者の対応するHLA−I分子に対する親和性を予測し、野生型と変異体抗原ペプチドとの間の親和性の差を比較し、野生型より親和性が高い変異体抗原ペプチドを選択した。次に、HLA−I分子に高い親和性を持つ上記で選択した変異体抗原ペプチドを用いて、T細胞受容体(TCR)結合親和性を予測し、野生型と変異体抗原ペプチドとの間のTCR結合親和性の差を比較した。野生型抗原よりもTCRへの結合親和性が高い変異体抗原ペプチドを、免疫応答を誘導し得る予測されるネオ抗原として選択した。これら予測されるネオ抗原の配列を健康個体のヒト全ゲノムにマッピングし、臨床試験における有害反応を避けるため、交差反応の可能性がある配列を有するネオ抗原をプールから除いた。
1.1オープンソースソフトウェアRStudioバージョン0.99.473を用いて、点変異座位数、点変異を有する遺伝子数、インデル座位数、インデルを有する遺伝子数、融合遺伝子数、コピー数多型を有する遺伝子数、及び変異座位及び遺伝子の総数について、解析を実施した。Dirichlet Multinomial Mixture(DMM)モデル(例えば、Holmes IK,Quince C.Harris.Dirichlet Multinomial Mixtures:Generative Models for Microbial Metagenomics[J].PLoS ONE,2012,7(2):e30126参照)を用いる、35種類の腫瘍サンプルの層別解析に、これらの突然変異誘発特性を利用した。
333種類のがん関連遺伝子の層別化クラスター分析
点変異座位数、点変異を有する遺伝子数、インデル座位数、インデルを有する遺伝子数、融合遺伝子数、コピー数多型を有する遺伝子数、及び変異座位及び遺伝子の総数などの、突然変異誘発特性データを、各腫瘍サンプル中の333種類のがん関連遺伝子について統計解析し、これらのデータを、35種類の腫瘍組織サンプルに対するDMM層別解析に用いた。図23Aに示されるように、35サンプルのうち最適クラスターは2つのグループである。各サンプルのラベル化クラスターを図23Bに示すが、ここでは、最低分離距離(MDS1)に基づいて2つのグループのメンバーの有効な分離を示しており、14種類の腫瘍サンプルがグループDMM1に含まれ、21種類の腫瘍サンプルがグループDMM0に含まれていた。
HLA−I遺伝子突然変異数を更に解析すると、2つのDMMグループ間の統計的有意差が示された。DMMグループ1(赤)である、14種類の腫瘍サンプルのHLA−I遺伝子突然変異荷重は、DMMグループ0(緑)である、21種類の腫瘍サンプルより有意に高く、p値は1.076e−5であった(図25A)。更に、DMMグループ1のHLA−I遺伝子突然変異荷重の総突然変異荷重に対する割合は、DMMグループ0より有意に高く(図25A)、HLA−I遺伝子突然変異が、DMMグループ1であるがん細胞の重要な内部突然変異である可能性を示唆している。HLA−I遺伝子の突然変異荷重が高いと、がん細胞の免疫学的監視からの逃避を促進でき、MHC−I拘束性免疫療法が無効となる可能性につながる。
患者ID1−LQL
患者ID1−LQLは、肺腺がんであり、クラスター解析に基づいてDMMグループ1であると予測された。55の突然変異が、HLA−I遺伝子座位に検出され、HLA−I高突然変異荷重と分類された(図22)。MHC−I拘束性免疫療法は、臨床的に無効と予測された。
患者ID2−SJSは、食道がんであり、クラスター解析に基づいてDMMグループ1であると予測された。8つの突然変異が、HLA−I遺伝子座位に検出され、HLA−I高突然変異荷重と分類された(図22)ため、MHC−I拘束性免疫療法が無効であると示唆された。
患者ID3−HJL(女性、73才)は、左腎盂の移行上皮がんであり、左副腎、左鎖骨上及び縦隔リンパ節、並びに両肺への複数箇所の転移があった。この患者は、次世代配列決定(NGS)の結果に基づいて、DMMグループ0にクラスタリングされ、2つの突然変異がHLA−I遺伝子座位に検出され、HLA−I低突然変異荷重と分類された。患者のHLA−Iサブタイプから、6種類のネオ抗原が予測された。したがって、MHC−I拘束性免疫療法は、この患者に有効なCBRをもたらすと予測された。
患者ID4−LKS(男性、61才)は、根治手術後、脳及び縦隔リンパ節に転移を伴うステージIVの中分化左肺腺がんを患った。この患者は、NGSの結果に基づいて、DMMグループ0にクラスタリングされ、2つの突然変異がHLA−I座位に検出され、HLA−I低突然変異荷重と分類された。患者のHLA−Iサブタイプから、6種類のネオ抗原が予測された。したがって、MHC−I拘束性免疫療法は、この患者に有効なCBRをもたらすと予測された。
養子T細胞免疫療法後の「可逆的HLA−I欠損」を有する患者では、T細胞は、IFN−γを局所的に分泌し、HLA−I分子の発現を上方制御できる。したがって、養子T細胞免疫療法を受ける前に、患者が「不可逆的HLA−I欠損」を有するかどうかを評価することは、臨床的に非常に重要であろう。
患者XMZ(男性、58才)は、結腸がんと診断され、結腸切除を受けた。病理分析では、ステージIIの結腸がんであることを示された。結腸切除3年後、患者のCTCを観察すると、CTC量が194個/10mLであることが示された。この患者は、図28に概略が示される、3回の治療サイクルの精密MASCTを受けた。
この実施例は、患者におけるネオ抗原数(すなわちネオ抗原荷重)及びHLA分子の突然変異荷重に基づいて、MHC拘束性療法、例えばMASCT治療(精密MASCTを含む)を受ける患者の予後予測及び層別化を提供する代表的なモデルを示す。
45人の肝細胞がん患者をMASCTで治療し、臨床反応、肝及び腎機能、定期的血液検査結果、及び有害反応などの臨床データを収集して、後ろ向きに解析した。これらの患者は、何らかのその他免疫療法を受けておらず、MASCTを受ける前の最後に受けた治療(手術、放射線療法、化学療法)は、MASCTに先立って少なくとも1ヶ月又はそれ以上前に完了していた。図30Aは、45人の患者の臨床的特徴を示す。
Claims (20)
- 個体の肝細胞がんを治療するための、活性化T細胞を含む組成物であって、前記個体に有効量の活性化T細胞が投与されることを特徴とし、前記活性化T細胞が、T細胞集団を、少なくとも14個の腫瘍抗原ペプチドを含む複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団と共培養することによって調製されている、組成物であって、前記少なくとも14個の腫瘍抗原ペプチドが、配列番号1〜35のエピトープを含む、組成物。
- (i)前記個体が、有効量の複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞を事前に投与されているか;又は
(ii)前記個体に、有効量の複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞が更に投与されることを特徴とし、必要に応じて、
(a)前記樹状細胞が、前記活性化T細胞の投与に先立って投与されるか;又は
(b)前記樹状細胞が、前記活性化T細胞の投与の約7日間〜約21日間前に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。 - 前記T細胞集団が、前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団と、約7日〜約21日間共培養されている、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記活性化T細胞の調製が、前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団を調製することを更に含み、必要に応じて、前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団が、樹状細胞集団を前記複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させることによって調製されており、必要に応じて、前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団が、前記樹状細胞集団を、前記樹状細胞による複数の腫瘍抗原ペプチドの取り込みを促進する組成物の存在下で、前記複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させることによって調製されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記T細胞集団及び前記樹状細胞集団が、同一個体由来であり、必要に応じて、前記T細胞集団及び前記樹状細胞集団が、治療されている個体由来である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 活性化T細胞集団を調製する方法であって、
a)単球集団の樹状細胞集団への分化を誘導することと、
b)前記樹状細胞集団を複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させ、複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団を調製することと、
c)前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞集団及び非付着性PBMC集団を共培養し、活性化T細胞集団を得ることと、を含み、
前記単球集団及び前記非付着性PBMC集団が個体由来のPBMC集団から得られ、そして、
前記複数の腫瘍抗原ペプチドが少なくとも14個の腫瘍抗原ペプチドを含み、前記少なくとも14個の腫瘍抗原ペプチドが、配列番号1〜35のエピトープを含む、方法。 - (i)前記活性化T細胞が、少なくとも3回個体に投与され、必要に応じて、前記活性化T細胞の各投与間隔が、約0.5ヶ月〜約5ヶ月であるか;
(ii)前記活性化T細胞が静脈内投与のために製剤化されているか;及び/または
(iii)前記活性化T細胞が、個体当たり少なくとも約3×109個の用量で投与され、必要に応じて、前記活性化T細胞が、個体当たり約1×109〜約1×1010個で投与されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。 - (i)前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞が少なくとも3回投与され、必要に応じて、前記樹状細胞の各投与間隔が、約0.5ヶ月〜約5ヶ月であるか;
(ii)前記複数の腫瘍抗原ペプチドを取り込んだ樹状細胞が皮下投与されるか;及び/又は
(iii)前記樹状細胞が、個体当たり約1×106〜約5×106個の用量で投与されることを特徴とする、請求項2〜5及び7のいずれか一項に記載の組成物。 - 個体の肝細胞がんを治療するための、PBMC集団を複数の腫瘍抗原ペプチドと接触させることによって得られた活性化PBMC集団を含む組成物であって、前記複数の腫瘍抗原ペプチドが少なくとも14個の腫瘍抗原ペプチドを含み、前記少なくとも14個の腫瘍抗原ペプチドが、配列番号1〜35のエピトープを含み、そして、前記個体に、有効量の前記活性化PBMCが投与されることを特徴とし、必要に応じて、
(i)前記活性化PBMCが少なくとも3回個体に投与され、必要に応じて、前記活性化PBMCの各投与間隔が、約0.5ヶ月〜約5ヶ月であるか;
(ii)前記活性化PBMCが静脈内投与のために製剤化されているか;及び/又は
(iii)前記活性化PBMCが、個体当たり約1×109〜約1×1010個の用量で投与されることを特徴とする、組成物。 - (i)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、それぞれ約20〜約40のアミノ酸長であるか;
(ii)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、MHC−Iエピトープを含む少なくとも1つのペプチドを含むか;
(iii)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、MHC−IIエピトープを含む少なくとも1つのペプチドを含み、必要に応じて、MHC−Iエピトープ又はMHC−IIエピトープを含む前記少なくとも1つのペプチドが、N末端、C末端、又は両方において、エピトープに隣接する追加のアミノ酸を更に含むか;
(iv)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、一般的腫瘍抗原ペプチドである第1コアグループを含み、必要に応じて、
(a)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、がん種特異的抗原ペプチドである第2グループを更に含み、必要に応じて、前記第1コアグループが、約10〜約20個の一般的腫瘍抗原ペプチドを含むか;及び/又は
(b)前記第2グループが、約1〜約10個のがん種特異的抗原ペプチドを含むか;及び/又は
(v)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、それぞれがhTERT、p53、サバイビン、NY−ESO−1、CEA、CCND1、MET、RGS5、MMP7、VEGFR、AFP、GPC3、HBVc、HBVp、CDCA、KRAS、PARP4、MLL3、及びMTHFRからなる群から選択される、がん関連遺伝子によってコードされる、1つまたは2つ以上のエピトープを含む少なくとも10個の腫瘍抗原ペプチドを含む、請求項1〜5および7〜9のいずれか一項に記載の組成物。 - (i)前記個体が、がん中の突然変異荷重に基づいて治療に対して選択されるか;及び/又は
(ii)前記個体のがんにおける突然変異荷重が低く、必要に応じて、
(a)前記個体の1つ又は2つ以上のMHC遺伝子における突然変異荷重が低い;
(b)前記個体が、前記1つ又は2つ以上のMHC遺伝子中で、約10ヶ所以下の突然変異を有する;
(c)前記個体が、B2M中に突然変異を持たない;
(d)前記個体が、前記1つ又は2つ以上のMHC遺伝子の機能性領域中に突然変異を持たない;及び/又は
(e)前記がんの突然変異荷重が、前記個体由来の腫瘍サンプルの配列決定により判定される、請求項1〜5及び7〜10のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記活性化T細胞又は前記活性化PBMCの投与後に、前記個体が観察されることを特徴とし、必要に応じて、
(i)前記観察が、前記個体における血中循環腫瘍細胞(CTC)数を測定することを含む;及び/又は
(ii)前記観察が、前記個体において前記複数の腫瘍抗原ペプチドに対する特異的免疫応答を検出することを含み、必要に応じて、
(a)複数のカスタマイズした腫瘍抗原ペプチドを提供するため、前記複数の腫瘍抗原ペプチドが前記特異的免疫応答に基づいて調整される;及び/又は
(b)前記治療が、前記複数のカスタマイズした腫瘍抗原ペプチドを用いて繰り返されることを特徴とする、請求項1〜5及び7〜11のいずれか一項に記載の組成物。 - 腫瘍特異的T細胞受容体のクローニング方法であって、T細胞からT細胞受容体をクローニングし、腫瘍特異的T細胞受容体を提供することを含み、前記T細胞は、請求項1〜5及び7〜12のいずれか一項に記載の組成物を投与された個体から単離されており、前記T細胞は、複数の腫瘍抗原ペプチド中のある腫瘍抗原ペプチドを特異的に認識し、必要に応じて、
(i)前記個体が、前記腫瘍抗原ペプチドに対する強い特異的免疫応答を有する;及び/または
(ii)前記T細胞が、前記個体のPBMCサンプルから単離されている、方法。 - (i)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、それぞれ約20〜約40のアミノ酸長であるか;
(ii)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、MHC−Iエピトープを含む少なくとも1つのペプチドを含むか;
(iii)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、MHC−IIエピトープを含む少なくとも1つのペプチドを含み、必要に応じて、MHC−Iエピトープ又はMHC−IIエピトープを含む前記少なくとも1つのペプチドが、N末端、C末端、又は両方において、エピトープに隣接する追加のアミノ酸を更に含むか;
(iv)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、一般的腫瘍抗原ペプチドである第1コアグループを含み、必要に応じて、
(a)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、がん種特異的抗原ペプチドである第2グループを更に含み、必要に応じて、前記第1コアグループが、約10〜約20個の一般的腫瘍抗原ペプチドを含むか;及び/又は
(b)前記第2グループが、約1〜約10個のがん種特異的抗原ペプチドを含むか;及び/又は
(v)前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、それぞれがhTERT、p53、サバイビン、NY−ESO−1、CEA、CCND1、MET、RGS5、MMP7、VEGFR、AFP、GPC3、HBVc、HBVp、CDCA、KRAS、PARP4、MLL3、及びMTHFRからなる群から選択される、がん関連遺伝子によってコードされる、1つまたは2つ以上のエピトープを含む少なくとも10個の腫瘍抗原ペプチドを含む、請求項6に記載の方法。 - 前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、予め決定されたアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記複数の腫瘍抗原ペプチドが合成ペプチドである、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記複数の腫瘍抗原ペプチド中の各腫瘍抗原ペプチドの濃度が、約0.1〜200μg/mlである、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記複数の腫瘍抗原ペプチドが、予め決定されたアミノ酸配列を有する、請求項6に記載の方法。
- 前記複数の腫瘍抗原ペプチドが合成ペプチドである、請求項6に記載の方法。
- 前記複数の腫瘍抗原ペプチド中の各腫瘍抗原ペプチドの濃度が、約0.1〜200μg/mlである、請求項6に記載の方法。
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