JP7080458B2 - Pd-1経路阻害薬の薬剤感受性を判定する方法 - Google Patents
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(I-1) 被験対象から採取された生体試料における、発現する融合遺伝子の数を指標とする、該被験対象における悪性腫瘍のPD-1経路阻害薬に対する感受性を判定する方法。
(I-2) 被験対象から採取された生体試料における、AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子の発現を指標とする、該被験対象における悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性を判定する方法。
(I-3) CCDC7-C10orf68、RBPMS-AS1-RBPMS、IGLV2-14-IGLL5、CPVL-CHN2、GRIP1-RP11-123O10.4、EYA2-NCOA3、USP4-RHOA、SMURF1- KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子の発現を指標とする、(I-2)に記載の方法。
(I-4) 前記PD-1経路阻害薬が抗PD-1抗体である、(I-1)~(I-3)のいずれか一項に記載の方法。
(I-5) 前記悪性腫瘍が卵巣癌である、(I-1)~(I-4)のいずれか一項に記載の方法。
(I-6) 前記生体試料がパラフィン包埋検体であり、該パラフィン包埋検体からRNAを抽出し、該RNAを用いて融合遺伝子の検出を行う、(I-1)~(I-5)のいずれか一項に記載の方法。
(I-7) (I-1)~(I-6)のいずれか一項に記載の方法により悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性を有すると判定された被験対象に対して、PD-1経路阻害薬の有効量を投与する工程を含む、悪性腫瘍の治療方法。
(II-1) AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子を含む、
悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性の判定用のバイオマーカー。
(II-2) CCDC7-C10orf68、RBPMS-AS1-RBPMS、IGLV2-14-IGLL5、CPVL-CHN2、GRIP1-RP11-123O10.4、EYA2-NCOA3、USP4-RHOA、SMURF1- KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子を含む、(II-1)に記載のバイオマーカー。
(II-3) 前記PD-1経路阻害薬が抗PD-1抗体である、(II-1)又は(II-2)に記載のバイオマーカー。
(II-4) 前記悪性腫瘍が卵巣癌である、(II-1)~(II-3)のいずれか一項に記載のバイオマーカー。
(III-1) AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子に結合する核酸を含む、
悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性の判定用キット。
(III-2) CCDC7-C10orf68、RBPMS-AS1-RBPMS、IGLV2-14-IGLL5、CPVL-CHN2、GRIP1-RP11-123O10.4、EYA2-NCOA3、USP4-RHOA、SMURF1- KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子に結合する核酸を含む、(III-1)に記載のキット。
(III-3) 前記核酸が、PCRプライマー又はプローブとして使用される、(III-1)又は(III-2)に記載のキット。
(III-4) 前記PD-1経路阻害薬が抗PD-1抗体である、(III-1)~(III-3)のいずれか一項に記載のキット。
(III-5) 前記悪性腫瘍が卵巣癌である、(III-1)~(III-4)のいずれか一項に記載のキット。
本発明の被験対象における悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性を判定する方法の実施態様は、該被験対象から採取された生体試料における、発現する融合遺伝子の数を指標とすることを特徴とする。
本発明の悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性の判定用のバイオマーカーは、AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子を含むことを特徴とする。
本発明の悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性の判定用キットは、AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子に結合する核酸を含むことを特徴とする。
<対象>
京都大学医学部附属病院産科婦人科にて行われたプラチナ抵抗性再発卵巣癌に対する抗PD-1抗体(nivolumab)を用いた医師主導治験を受けた患者20例(*)のうち、倫理委員会の承認のもと患者若しくはその家族に同意を得た後に、下記のRNAシークエンシング解析が可能であった17例を対象とした。
1.上記治験を受けた患者の、ホルマリン固定後にパラフィン包埋処理された卵巣癌腫瘍組織検体から、顕微鏡下にがん病巣部分のみ切り出した後、Qiagen社のAllPrep (登録商標) DNA/RNA FFPE Kitを用いてRNAを抽出した。その際、抽出されたRNA量が超微量であるため、抽出したRNAをAgilent Technologies社のTapeStation High Sensitivity RNA ScreenTape (登録商標)、Sample Buffer及びLadderを用いてQuality判定を行なった。
20人のプラチナ抵抗性再発卵巣癌を対象に抗PD-1抗体(nivolumab)を用いた医師主導治験に参加した患者のうち解析可能であった19例のパラフィン包埋腫瘍検体から、RNAを抽出しRNAシークエンシングを行った。その結果、17例が解析可能(2例はサンプルエラー)であった。TopHat fusion解析(**)にて、各サンプル当たりそれぞれ0~15個の融合遺伝子の候補を抽出した。さらに、融合遺伝子数と治療効果との関係を解析した。結果を表1及び表2に示す。
(**)TopHatは、既知のmRNAアノテーション情報を利用せずにスプライシングジャンクションを検出できる解析手法を備えたジャンクションマッピングソフトウェアであり、未知の融合遺伝子の検出が可能となる(***)。
(***)Trapnell et al. TopHat: discovering splice junctions with RNA-Seq. (Bioinformatics 2009.25:1105-1111).
奏効例に特異的な融合遺伝子として、のべ33個の融合遺伝子が抽出された。奏効例の遺伝子の一覧を図1に示す。
Claims (5)
- 被験対象から採取された生体試料における、発現する融合遺伝子の種類の数を指標とする、該被験対象における卵巣癌に対するPD-1経路阻害薬の感受性を判定する方法であって、
前記融合遺伝子が、AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる融合遺伝子である、方法。 - 前記PD-1経路阻害薬が抗PD-1抗体である、請求項1に記載の方法。
- 被験対象における卵巣癌がPD-1経路阻害薬に対する感受性を有すると判定するカットオフ値が2以上である、請求項1又は2に記載の方法。
- AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる融合遺伝子に結合する核酸を含む、
請求項1~3のいずれか一項に記載の卵巣癌に対するPD-1経路阻害薬の感受性を判定する方法に用いるためのキット。 - 前記核酸が、PCRプライマー又はプローブとして使用される、請求項4に記載のキット。
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DIABETES,2011年,Vol.60,p3085-3089 |
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