JP6782241B2 - 多層皮膚代替製品、ならびにそれを作製および使用する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年1月12日出願の米国仮特許出願第62/102,154号、および2015年10月15日出願の米国仮特許出願第62/242,008号の利益を主張し、その開示のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(a)任意選択だが、いくつかの実施形態において好ましくは、第1のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類の脂肪細胞(例えば、誘導された前脂肪細胞)を含む第1の(「皮下組織様」)層;
(b)第1層に接触または直接接触し、第2のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類の線維芽細胞および生きた哺乳類の毛乳頭細胞を一緒に含む、第2の(「真皮様」)層;
(c)第2層に接触または直接接触し、第3のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類のケラチノサイトおよび生きた哺乳類のメラノサイトを一緒に含む、第3の(「表皮様」)層(すなわち、第1層と反対側にあり、したがって第1層が存在する場合に、第2層が第1層と第3層の間に挟まれている)
を含む、製品が記載されている。
(i)第1層は、存在する場合、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;
(ii)第2層は、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;
(iii)第3層は、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;および/または
(iv)製品は、前記第1層が存在しない場合は、約200、400もしくは600マイクロメートルから最大800、1200もしくは1600マイクロメートルの総厚さを有する、または前記第1層が存在する場合は、300、600もしくは900マイクロメートルから最大1200、1800もしくは2400マイクロメートルの総厚さを有する。
(i)脂肪細胞は、立方センチメートル当たりの細胞数100万または200万から800万、1000万、1500万または2000万(好ましくは400万から600万または1000万から2000万)の量で、前記第1のヒドロゲル担体に含まれ;および/または
(ii)線維芽細胞および真皮乳頭細胞は、約8:1もしくは6:1から2:1もしくは1:1(好ましくは5:1から3:1)の比で、および/または立方センチメートル当たりの細胞数約500万または800万から1500万、2000万、2500万もしくは3000万(好ましくは約1000万または約2000万〜2500万)の複合密度(combined density)で、第2のヒドロゲル担体に含まれる:および/または
(iii)ケラチノサイトおよびメラノサイトは、約20:1もしくは10:1から8:1、5:1、3:1もしくは2:1(好ましくは12:1から3:1)の比で、および/または立方センチメートル当たりの細胞数約500万もしくは800万から1500万、2000万、2500万、3000万もしくは3500万(好ましくは約1000万もしくは約2000万〜3000万)の複合密度で、第3のヒドロゲル担体に含まれる。
本発明の製品は、
(a)任意選択で、第1のヒドロゲル担体中の生きた哺乳類の脂肪細胞(例えば、誘導された前脂肪細胞)を含む第1の(「皮下組織様」)層を、基質(例えば、不活性基質、例えば多孔質ポリマーメッシュ;コラーゲンなど;または治療を必要とする対象の創傷)に堆積させるステップ;次いで(好ましくは1時間半以内で);
(b)第2のヒドロゲル担体中に、生きた哺乳類の線維芽細胞および生きた哺乳類の毛乳頭細胞を含む第2の(「真皮様」)層を、存在する場合は前記第1層上に(前記第1層が存在しない場合は前記基質上に)堆積させるステップ;次いで(好ましくは1時間半以内で);
(c)第3のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類のケラチノサイトおよび生きた哺乳類のメラノサイトを含む第3の(「表皮様」)層を、前記第2層上に堆積させるステップ
によって作製することができる。
(iv)前記製品は、前記第1層が存在しない場合は、約200、400もしくは600マイクロメートルから最大800、1200もしくは1600マイクロメートルの総厚さを有する、または、前記第1層が存在する場合は、300、600もしくは900マイクロメートルから最大1200、1800もしくは2400マイクロメートルの総厚さを有する。
対象の例えば熱傷、切創(切開痕を含める)、擦り傷、裂傷などの創傷は、本明細書に記載の皮膚代替製品を、治療に効果的な形態でその創傷に局所適用する(例えば、その治癒を助けるために創傷を十分に保護または被覆する)ことによって治療することができる。例えば深くない熱傷など、その創傷の性質によっては、第1の「皮下組織様」層は、必要でないことがある。適した対象として、ヒト対象および獣医学的(獣医薬および薬事審査を含める)目的のためのその他の動物(典型的には哺乳類)被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなど)の両方が挙げられる。
本明細書に記載の生きた皮膚代替製品は、化合物または組成物のスクリーニング(例えば、有効性、毒性、浸透、刺激、またはその他の代謝もしくは生理作用に関するスクリーニング)のために生きた動物を検査する代替手段として使用することができる。このような検査は、(例えば、酸素化培地中で)その製品の構成細胞を生存させておく条件下で、本明細書に記載の皮膚代替製品を用意すること;検査される化合物または組成物(例えば、典型的にビヒクルまたは担体、例えば石鹸または化粧品などの局所組成物中にもたらされる薬剤候補)を、この製品に(例えば、前記第3層への局所適用によって)適用すること;次いで、前記皮膚代替製品(例えば、熱傷、細胞死、マーカー放出、例えばヒスタミン放出、サイトカイン放出、遺伝子発現の変化など)に対する生理反応(例えば、損傷、瘢痕組織形成、刺激、浸透、細胞増殖など)を検出することによって、実行することができ、このような生理反応の存在は、前記化合物または組成物が哺乳類の被験体の皮膚に適用された場合に、治療の有効性、毒性、刺激、浸透もしくはその他の代謝または生理作用を有することを示している。代替の皮膚の対照試料は、対照化合物または組成物(例えば、生理食塩水、化合物、ビヒクルまたは担体)が適用され得るような同様な条件下で維持することができ、したがって、比較結果が得られる、または過去のデータとの比較もしくは検査化合物または組成物などの希釈レベルの適用によって得られるデータとの比較に基づいて、損傷を判断することができる。
この実施例において、ヒアルロナン−ゼラチンベースのポリエチレングリコール(PEG)ヒドロゲル内に播種した5つのヒト初代皮膚細胞を用いて、3Dで復元またはバイオプリントしたインビトロの皮膚代替物に対する培養条件を最適化するための予備実験を提示する。
ヒアルロナン−ゼラチンベースポリエチレングリコール(PEG)ヒドロゲルに播種した、プールしておいた5つのヒト初代皮膚細胞型(ケラチノサイト(K)、メラノサイト(M)、皮膚線維芽細胞(HDF)、毛乳頭細胞(FDPC)、および誘導前脂肪細胞(P−Ad/iAd))を用いて、3Dバイオプリントしたインビトロ皮膚構造体に対するインビトロ培養およびバイオファブリケーション条件を最適化するためのさらなる研究を実施した。表皮、真皮および皮下組織をプリントするために使用される総細胞数は、それぞれ、2000万〜3000万/ml、2000万〜2500万/ml、1000万〜2000万/mlであった。各層に対する細胞対細胞の比は、表皮:K:M=5:1、真皮:HDF:FDPC=4:1、および皮下組織:P−AdまたはiAdであった。プリンティングに使用されるバイオインクは、2部(グリコシル):2部(Gelin−S):1部(8%(w/v)4−ArmPEG−アクリレート、Creative PEG WorksからのMW5k(PSB−423)、および10〜20%(v/v)の3mg/mlヒトコラーゲン溶液:VitroCol))で構成されていた。バイオプリンティング用の圧力は、細胞数またはバイオインクの密度によって40〜80kPaで変更した。プリントされた構造体を、最大3週間、5%のウシ胎児血清を含有するケラチノサイト成長培地で培養し、細胞分布および生存性をさらに分析した。
顔面の火傷は、依然として、創傷ケアにおける最大の課題の1つであり、その治療は、罹患者の生活の質および社会的統合に大きな影響を与え得る。しかし、顔面の多様な輪郭および複雑な運動は、顔面の創傷の修復の課題であった。現在の負傷後の治療戦略では、瘢痕化、感染、生着不全および不十分な化粧効果に繋がることが多い。この研究において、顔面の創傷の複雑な輪郭、形状および構造にぴったりと合うカスタマイズした人工皮膚代替物が、カスタマイズされた顔の形状の構造に皮膚細胞を組み合わせて3−D製造されたバイオマスク(図6)を使用して開発された。
Claims (48)
- 人工的な哺乳類皮膚代替製品であって、
(a)第1のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類の脂肪細胞(例えば、誘導された前脂肪細胞)を含む第1の(「皮下組織様」)層;
(b)前記第1層の上にあるかまたは直接接触し、第2のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類の線維芽細胞および生きた哺乳類の毛乳頭細胞を一緒に含む、第2の(「真皮様」)層;及び
(c)前記第2層の上にあるかまたは直接接触し、第3のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類のケラチノサイトおよび生きた哺乳類のメラノサイトを一緒に含む、第3の(「表皮様」)層
を含む、人工的な哺乳類皮膚代替製品。 - 前記第1、第2および/もしくは第3のヒドロゲル担体が、ヒアルロン酸及び/またはゼラチンを含む架橋ヒドロゲル担体である、請求項1に記載の製品。
- 前記第2層および第3層が、少なくとも部分的に互いに架橋している、請求項1または2に記載の製品。
- 前記第1層および第2層が少なくとも部分的に互いに架橋している、請求項1から3のいずれか1項に記載の製品。
- (i)前記第1層が、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;
(ii)前記第2層が、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;
(iii)前記第3層が、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;および/または
(iv)前記製品が、300、600もしくは900マイクロメートルから最大1200、1800もしくは2400マイクロメートルの総厚さを有する、請求項1から4のいずれか1項に記載の製品。 - 前記第1層、前記第2層および前記第3層のそれぞれが、0.5、1または10平方センチメートルから最大50、200または400平方センチメートルの被覆表面積を有する、請求項1から5のいずれか1項に記載の製品。
- (i)前記脂肪細胞が、立方センチメートル当たりの細胞数100万または200万から800万、1000万または2000万の量で、前記第1のヒドロゲル担体に含まれ;および/または
(ii)前記線維芽細胞および前記真皮乳頭細胞が、約8:1もしくは6:1から2:1もしくは1:1の比でおよび/または立方センチメートル当たりの細胞数約500万もしくは800万から1500万、2000万、2500万もしくは3000万の複合密度で前記第2のヒドロゲル担体に含まれ;および/または
(iii)前記ケラチノサイトおよび前記メラノサイトが、約20:1もしくは10:1から8:1、5:1、3:1もしくは2:1の比で、および/または立方センチメートル当たりの細胞数約500万もしくは800万から1500もしくは2000万、2500万、3000万もしくは3500万の複合密度で前記第3のヒドロゲル担体に含まれる、請求項1から6のいずれか1項に記載の製品。 - 前記生きた哺乳類の脂肪細胞がヒト脂肪細胞であり;前記生きた哺乳類の線維芽細胞がヒト線維芽細胞であり、前記生きた哺乳類の毛乳頭細胞がヒト毛乳頭細胞であり、前記生きた哺乳類のケラチノサイトがヒトケラチノサイトであり、前記生きた哺乳類のメラノサイトがヒトメラノサイトである、請求項1から7のいずれか1項に記載の製品。
- 前記第1層と前記第2層の間に、前記第2層に、前記第2層と前記第3層の間に、および/または前記第3層に、抗原提示樹状細胞またはその前駆体をさらに含む、請求項1から8のいずれか1項に記載の製品。
- 前記第1層と前記第2層の間に、前記第2層に、前記第2層と前記第3層の間に、および/または前記第3層に、神経系細胞またはその前駆体をさらに含む、請求項1から9のいずれか1項に記載の製品。
- 前記第1層と前記第2層の間に、前記第2層に、前記第2層と前記第3層の間に、および/または前記第3層に、血管細胞またはその前駆体をさらに含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の製品。
- 治療を必要とする対象の創傷を治療するための請求項1から11のいずれか1項に記載の皮膚代替製品であって、治療に効果的な形態で前記創傷に局所適用するために用いられ、任意選択で、構造体の細胞が、自家細胞および/または同種異系細胞である、製品。
- 前記第3層の上にあるかまたは接触している不活性モールド層をさらに含む、請求項12に記載の製品。
- 前記不活性モールド層が、(例えば、スキャンデータに基づいて)顔面の創傷に個別に適合するように寸法設定される、請求項13に記載の製品。
- 前記顔面の創傷が、額、眉間、鼻根、鼻(例えば、鼻梁、鼻背、鼻先、鼻突、鼻橋、鼻翼側壁)、鼻唇溝、人中、口唇、顎先、頬、顎、耳(例えば、耳輪、舟状窩、対耳輪のひだ、対耳輪、対珠、耳垂、耳珠、甲介、窩)、および/または眼の周囲の皮膚(例えば瞼)の創傷である、請求項14に記載の製品。
- 前記不活性モールド層がポリウレタンを含む、請求項13から15のいずれか1項に記載の製品。
- 前記不活性モールド層が多孔質である、請求項13から16のいずれか1項に記載の製品。
- 哺乳類対象の皮膚に適用される場合の活性に関して化合物または組成物をスクリーニングする方法であって、
前記製品の構成細胞を生存させておく条件下で、請求項1から11に記載のいずれか一項の皮膚代替製品を用意すること;
前記製品に前記化合物または組成物を適用すること;次いで
前記皮膚代替製品に対する反応を検出すること
を含み、前記皮膚代替製品に対するこのような反応の存在が、前記化合物または組成物が哺乳類対象の皮膚に適用された場合に活性である可能性があることを示す、方法。 - 皮膚代替製品を作製する方法であって、
(a)第1のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類の脂肪細胞(例えば、誘導された前脂肪細胞)を含む第1の(「皮下組織様」)層を基質上に堆積させるステップ;次いで
(b)第2のヒドロゲル担体中に、生きた哺乳類の線維芽細胞および生きた哺乳類の毛乳頭細胞を含む第2の(「真皮様」)層を、前記第1層上に堆積させるステップ;次いで
(c)第3のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類のケラチノサイトおよび生きた哺乳類のメラノサイトを含む第3の(「表皮様」)層を、前記第2層上に堆積させるステップ
を含む、方法。 - 前記第1のヒドロゲル担体が、予備重合または部分重合された形態で堆積され;
前記第2のヒドロゲル担体が、予備重合または部分重合された形態で堆積され;および/または
前記第3のヒドロゲル担体が、予備重合または部分重合された形態で堆積される、請求項19に記載の方法。 - 前記堆積ステップ(a)および(b)が、前記第1層中の前記第1のヒドロゲルおよび前記第2層中の前記第2のヒドロゲルが少なくとも部分的に互いに架橋する条件下で実行され;
前記堆積ステップ(b)および(c)が、前記第2層中の前記第2のヒドロゲルおよび前記第3層中の前記第3のヒドロゲルが少なくとも部分的に互いに架橋する条件下で実行される、請求項19または20に記載の方法。 - 前記堆積ステップ(a)、(b)、および/または(c)が、プリンティングによって実行される、請求項19から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基質が不活性基質である、請求項19から22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記基質が、治療の必要な患者の創傷である、請求項19から22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1、第2および/もしくは第3のヒドロゲル担体がヒアルロン酸及び/またはゼラチンを含む架橋ヒドロゲル担体である、請求項19から24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2および第3の層が、少なくとも部分的に互いに架橋している、請求項19から25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1および第2の層が少なくとも部分的に互いに架橋している、請求項19から26のいずれか1項に記載の方法。
- (i)前記第1層が、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;
(ii)前記第2層が、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;
(iii)前記第3層が、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;および/または
(iv)前記製品が、300、600もしくは900マイクロメートルから最大1200、1800もしくは2400マイクロメートルの総厚さを有する、請求項19から27のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1層、前記第2層、および前記第3層のそれぞれが、0.5、1または10平方センチメートルから最大50、200または400平方センチメートルの被覆表面積を有する、請求項19から28のいずれか1項に記載の方法。
- (i)前記脂肪細胞が、立方センチメートル当たりの細胞数100万または200万から800万、1000万、または2000万の量で前記第1のヒドロゲル担体に含まれ;および/または
(ii)前記線維芽細胞および前記真皮乳頭細胞が、約8:1もしくは6:1から2:1もしくは1:1の比でおよび/または立方センチメートル当たりの細胞数約500万もしくは800万から1500万、2000万、2500万もしくは3000万の複合密度で前記第2のヒドロゲル担体に含まれ;および/または
(iii)前記ケラチノサイトおよび前記メラノサイトが、約20:1もしくは10:1から8:1、5:1、3:1もしくは2:1の比で、および/または立方センチメートル当たりの細胞数約500万もしくは800万から1500万もしくは2000万、2500万、3000万もしくは3500万の複合密度で前記第3のヒドロゲル担体に含まれる、請求項19から29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記生きた哺乳類の脂肪細胞がヒト脂肪細胞であり;前記生きた哺乳類の線維芽細胞がヒト線維芽細胞であり、前記生きた哺乳類の毛乳頭細胞がヒト毛乳頭細胞であり、前記生きた哺乳類のケラチノサイトがヒトケラチノサイトであり、前記生きた哺乳類のメラノサイトがヒトメラノサイトである、請求項19から30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1層と前記第2層の間に、前記第2層に、前記第2層と前記第3層の間に、および/または前記第3層に、抗原提示樹状細胞またはその前駆体を堆積させることをさらに含む、請求項19から31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1層と前記第2層の間に、前記第2層に、前記第2層と前記第3層の間に、および/または前記第3層に、神経系細胞またはその前駆体を堆積させることをさらに含む、請求項19から32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1層と前記第2層の間に、前記第2層に、前記第2層と前記第3層の間に、および/または前記第3層に、血管細胞またはその前駆体を堆積させることをさらに含む、請求項19から33のいずれか1項に記載の方法。
- 創傷治癒に有用な皮膚代替製品を作製する方法であって、
(a)任意選択で、不活性層を堆積させるステップであって、前記不活性層は、任意選択で皮膚創傷に合うように成形される、ステップ;
(b)第3のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類のケラチノサイトおよび生きた哺乳類のメラノサイトを含む第3の(「表皮様」)層を、基質(例えば、(a)の不活性層)に堆積させるステップ;
(c)第2のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類の線維芽細胞および生きた哺乳類の毛乳頭細胞を含む第2の(「真皮様」)層を前記第3層に堆積させるステップ;次いで
(d)第1のヒドロゲル担体中に生きた哺乳類の脂肪細胞(例えば、誘導された前脂肪細胞)を含む第1の(「皮下組織様」)層を前記第2層に堆積させるステップ
を含む、方法。 - 前記第1のヒドロゲル担体が、予備重合または部分重合された形態で堆積され;
前記第2のヒドロゲル担体が、予備重合または部分重合された形態で堆積され;および/または
前記第3のヒドロゲル担体が、予備重合または部分重合された形態で堆積される、請求項35に記載の方法。 - 前記堆積ステップ(c)および(d)が、前記第1層中の前記第1のヒドロゲルおよび前記第2層中の前記第2のヒドロゲルが少なくとも部分的に互いに架橋する条件下で実行され;
前記堆積ステップ(b)および(c)が、前記第2層中の前記第2のヒドロゲルおよび前記第3層中の前記第3のヒドロゲルが少なくとも部分的に互いに架橋する条件下で実行される、請求項35または36に記載の方法。 - 前記堆積ステップ(a)、(b)、(c)および/または(d)がプリンティングによって実行される、請求項35から37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1、第2および/もしくは第3のヒドロゲル担体がヒアルロン酸及び/またはゼラチン含む架橋ヒドロゲル担体である、請求項35から38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2および第3の層が少なくとも部分的に互いに架橋している、請求項35から39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1および第2の層が少なくとも部分的に互いに架橋している、請求項35から40のいずれか1項に記載の方法。
- (i)前記第1層が、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;
(ii)前記第2層が、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;
(iii)前記第3層が、100、200または300マイクロメートルから最大400、600または800マイクロメートルの厚さを有し;および/または
(iv)前記製品が、300、600もしくは900マイクロメートルから最大1200、1800もしくは2400マイクロメートルの総厚さを有する、請求項35から41のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1層、前記第2層、および前記第3層のそれぞれが、0.5、1または10平方センチメートルから最大50、200または400平方センチメートルの被覆表面積を有する、請求項35から42のいずれか1項に記載の方法。
- (i)前記脂肪細胞が、立方センチメートル当たりの細胞数100万または200万から800万、1000万または2000万の量で、前記第1のヒドロゲル担体に含まれ;および/または
(ii)前記線維芽細胞および前記真皮乳頭細胞が、約8:1もしくは6:1から2:1もしくは1:1の比で、および/または立方センチメートル当たりの細胞数約500万もしくは800万から1500万、2000万、2500万もしくは3000万の複合密度で前記第2のヒドロゲル担体に含まれ、および/または
(iii)前記ケラチノサイトおよび前記メラノサイトが、約20:1もしくは10:1から8:1、5:1、3:1もしくは2:1の比で、および/または立方センチメートル当たりの細胞数約500万もしくは800万から1500万、2000万、2500万、3000万もしくは3500万の複合密度で、前記第3のヒドロゲル担体に含まれる、請求項35から43のいずれか1項に記載の方法。 - 前記生きた哺乳類の脂肪細胞はヒト脂肪細胞であり;前記生きた哺乳類の線維芽細胞はヒト線維芽細胞であり、前記生きた哺乳類の毛乳頭細胞はヒト毛乳頭細胞であり、前記生きた哺乳類のケラチノサイトはヒトケラチノサイトであり、前記生きた哺乳類のメラノサイトはヒトメラノサイトである、請求項35から44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1層と前記第2層の間に、前記第2層に、前記第2層と前記第3層の間に、および/または前記第3層に、抗原提示樹状細胞またはその前駆体を堆積させることをさらに含む、請求項35から45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1層と前記第2層の間に、前記第2層に、前記第2層と前記第3層の間に、および/または前記第3層に、神経系細胞またはその前駆体を堆積させることをさらに含む、請求項35から46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1層と前記第2層の間に、前記第2層に、前記第2層と前記第3層の間に、および/または前記第3層に、血管細胞またはその前駆体を堆積させることをさらに含む、請求項35から47のいずれか1項に記載の方法。
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