JP6767456B2 - 化学療法の間の正常細胞の一時的な保護 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月15日に出願の米国仮特許出願番号第61/798,772号、2013年8月1日に出願の米国仮特許出願番号第61/861,374号、2013年12月3日に出願の仮米国特許出願番号第61/911,354号、及び、仮2014年3月7日に出願の米国特許出願番号第61/949,786号の利益を主張するものである。これらの出願の全部が、全ての目的のために参照事項としてここに包含される。
米国政府は、本発明に対して、アレルギー及び感染症学会により与えられる承認番号5R44AI084284号の支持に基づく権利を有する。
化学療法化合物は、非特異的な傾向があり、特に高用量では、通常の高速で分裂する細胞に対して、有毒である。これにより、しばしば、化学療法を受けている患者において、様々な副作用が生じる。骨髄抑制、すなわち、骨髄中における血球の生産の深刻な低下が、この副作用に一つである。それは、骨髄抑制(貧血、好中球減少症、無顆粒球症及び血小板減少)及びリンパ球減少の2つにより特徴付けられる。好中球減少症は、循環好中球数の選択的減少及び細菌感染症に対する罹病性の増大により特徴付けられる。貧血、すなわち、赤血球又は赤血球の数、ヘモグロビンの量、又は赤血球濃厚液パックの体積の、低下(ヘマトクリットの定量によって特徴づけられる)は、アメリカ合衆国における化学療法を受けている癌患者の約67 %に影響を及ぼしている。BioWorld Today誌、2002年7月23日を4ページ、参照のこと。血小板減少は、血小板数の低下のことであり、出血の罹病性が上昇する。リンパ球減少は、循環リンパ球(T細胞及びB細胞とも呼ばれる)の数の低下により特徴づけられる、化学療法に共通の副作用である。リンパ球減少患者は、多数種の感染症にかかりやすい傾向がある。骨髄抑制は、癌化学療法剤の用量規定毒性を高く示し続けるため、疾患の管理及び生残性を損ない得るような化学療法剤用量強度の削減が必要となる潜在的な要求が生じるとともに、死亡率もかなり大きくなる。
更に、全米総合癌センターネットワークのガイドラインで推奨される例えば肺、胸及び結腸直腸癌の治療計画は、顕著な骨髄抑制にますます関連するようになるが、それでも、初期疾患ならびに進行期又は転移性疾病を治療するために、ますます推奨されている(Smith, R.E., Trends in recommendations for myelosuppressive chemotherapy for the treatment of solid tumors. J Natl Compr Canc Netw, 2006. 4(7): p. 649−58)。癌患者に対しさらに集中的な治療行うことに対するこの傾向は、相対的な用量強度を最適化しつつ、骨髄抑制及び合併症の危険性を最小にするための改善された手段に対する需要を生み出している。
骨髄抑制に加えて、化学療法剤は、腎臓上皮細胞等その他の正常細胞に悪影響を与え得るとともに、尿細管上皮の死による急性腎臓損傷の発現という潜在的なリスクもある。急性腎臓損傷は、慢性腎疾患、多臓器障害、敗血症及び死につながり得る。
骨髄抑制、腎毒性及び他の化学療法細胞毒性を最小にする1つのメカニズムとしては、化学療法の計画的な用量強度を低減することが挙げられる。しかしながら、投与量の低下又はサイクルの遅れは、効果を減じてしまい、また、最終的に、長期的な疾患の管理及び生残性を損ない得る。
造血幹細胞は、前駆細胞を生み出し、これは次いで、図1で示すように血液の全ての分化した成分(例えば、リンパ球、赤血球、血小板、顆粒球、単核細胞)を、生み出す。HSPCsは、増殖のためにCDK4/6の活性を必要とする(Roberts et al. Multiple Roles of Cyclin−Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Cancer Therapy. JNCI 2012;104(6):476−487を参照)。健康な腎臓では、腎臓上皮はまれに、細胞サイクルに入る(上皮細胞の約1%)。しかしながら、腎臓が損傷した後は、上皮増殖が激しく増加する(Humphreys, B.D. et al. Intrinsic epithelial cells repair the kidney after injury. Cell Stem Cell 2, 284−91 (2008)参照)。
また、Sharplessらにより出願された国際出願公報WO2010132725号を参照。特定のピリド[2,3−d]ピリミジン、2−アニリノピリミジン、ジアリール尿素、ベンゾイル−2、4−ジアミノチアゾール、インドロ[6,7−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール、及びオキシインドールを含む多数のCDK4/6阻害物質が特定された(P.S. Sharma, R. Sharma, R. Tyagi, Curr. Cancer Drug Targets 8 (2008) 53−75参照)国際出願公報WO03/062236号は、CDK4/6に対する選択性を示す、Rb陽性癌の治療用の一連の2−(ピリジン−2−イルアミノ−ピリド[2,3]ピリミジン−7−オンを特定し、これには、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド−[2,3−d]−ピリミジン−7 1(PD0332991)が含まれる。臨床試験研究は、PD0332991を用いてグレード3/4好中球減少症と白血球減少症の割合を報告し、その報告では、患者の71 %が投与の中断を必要とし、35 %が投与量の削減を必要とし、10 %が中止に至る有害事象が生じている(Finn, Abstract S1−6, SABCS 2012参照)。Vander Welらは、強力かつ選択的CDK4阻害物質としてヨウ化含有ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(CKIA)を開示する(VanderWel et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 2371−2387参照)。グラクソグループ社により出願された国際出願公報WO99/15500号は、プロテインキナーゼ及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害物質を記載する。ノバルティスAGによって出願された国際出願公報WO2010/020675号は、CDK阻害物質としてピロロピリミジン化合物を記載する。ノバルティス社によって出願された国際出願公報WO2011/101409号においても、CDK4/6阻害力を有するピロロピリミジンを記載する。ノバルティス社によって出願された国際出願公報WO2005/052147号及びジャンセンファルマ社によって出願された国際出願公報WO2006/074985号は、添加CDK4阻害物質を開示する。Barvianらによって出願された米国特許公開公報US2007/0179118号は、炎症を治療するために、CDK4阻害物質の使用を教示する。Tavaresによって出願されG1 Therapeutics社に譲渡された国際出願公報WO2012/061156号は、CDK阻害物質を記載する。Tavaresによって出願されG1 Therapeutics社に譲渡された国際出願公報WO2013/148748号は、ラクタムキナーゼ阻害物質を記載する。Sharplessらの米国特許公開公報US2011/0224227号は、特定のCDK4/6阻害物質、例えばPD0332991及び2BrIC(Zhu, et al., J. Med. Chem., 46 (11) 2027−2030 (2003)、PCT/US2009/059281を参照)を使用して、化学療法治療を受けている被検体におけるHSPCsに関する細胞毒性化合物の影響を低減する又は予防することを記載する。また、米国特許公開公報US2012/0100100号を参照のこと。Stone, et al., Cancer Research 56, 3199−3202 (July 1,1996)は、化学療法からの保護として可逆的なp16媒介細胞サイクル進行の停止を記載する。
i)CDK4/6−複製依存的正常細胞の相当な部分(例えば少なくとも80 %以上)が、ヒトへの活性化合物の最後の投与から24時間、30時間又は36時間未満で、又はたとえば、下記の実施例に記載されるプロトコルを使用して、プレ治療ベースライン細胞サイクル活性に戻る又は接近する(すなわち、細胞−サイクルに復帰する)。
ii)活性化合物の最後の投与から24時間、30時間又は36時間未満で、正常細胞の相当な部分は、同時に細胞−サイクルに復帰する。
iii)阻害物質の投与から24時間、30時間又は36時間未満で、活性化合物のCDK4/6禁止効果が消失する。
(iv)活性化合物は、CDK2抑制に対してそのIC50濃度の1500倍以上小さいCDK4及び/又はCDK6抑制のために、IC50を有する
(v)活性化合物のCDK4/6禁止効果の消失から24時間、30時間又は36時間未満で、正常細胞の相当な部分が、プレ治療ベースライン細胞サイクル活性に戻る又は接近する(すなわち、細胞−サイクルに復帰する)。
(vi)被検体の血液中のCDK4/6阻害物質の濃度レベルが治療有効な濃度以下に下がった時点から24時間、約30時間又は約36時間未満以内に、プレ治療ベースライン細胞サイクル活性になる(すなわち、細胞−サイクルに復帰する)。
又は
(vii)化学療法剤の最後の投与から24時間、30時間又は36時間未満で、正常細胞の相当な部分は、同時に細胞−サイクルに復帰する。
ここに記載される化合物は、たとえば静脈内注射又は舌下、大動脈内又は他の効率的な血流アクセス方法を介して、血流への薬剤アクセスを可能にする方法で、典型的には投与されるが、しかしながら、経口、局所、経皮、鼻腔内、筋肉内、又は、例えば溶液、懸濁液、若しくはエマルジョンによる吸入により、又は他の望ましい投与ルートを用いることができる。
典型的には、ここに記載される活性化合物は、化学療法剤での治療の前に被検体に投与されるため、化合物は、化学療法剤で治療前又は治療中に、ピークの血清レベルに達する。
一実施形態では、被検体は、Rb−空白又はRb−欠損癌の治療のために、化学療法剤治療を受けており、このRb−空白又はRb−欠損癌には、小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、HPV陽性頭頚部癌、網膜芽細胞腫、Rbマイナス膀胱癌、Rbマイナス前立腺癌、骨肉腫、又は子宮頸癌が含まれるが、これらに限定されない。
1つの特定の実施形態では、ここに記載される化合物の使用を、少なくとも1つの他の化学療法剤を用いた治療体制と組み合わせて、増殖抑制作用のための細胞−サイクルを通した増殖又は発達に依存しないものとすることができる。この薬剤は、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、デュアルmTOR−PI3K阻害剤、MEK阻害剤、RAS阻害剤、ALK阻害剤、HSP阻害剤(たとえば、HSP70及びHSP90阻害剤又はその組合せ)、Bcl−2阻害剤、アポトーシス誘発化合物、AKT阻害剤(PD−1阻害剤)若しくはFLT−3阻害剤、又はそれらの組合せを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
化学療法剤と組み合わせるCDK4/6阻害物質は、上記される式I、式II、式III、式IV若しくは式Vを含む化合物または組成物、又は薬理学的に許容される組成物、塩、アイソトープ類似体又はそのプロドラッグ、から成る群より選択される。
特定の実施形態では、ここに記載される化合物は、他の化学療法剤による治療の前の被検体、他の化学療法剤による治療の間の被検体、他の化学療法剤の投与の後の被検体、又はその組合せの被検体に投与される。
ある実施形態では、被検体又はホストは、ヒトを含む哺乳類である。
要約すると、本発明は、以下の特徴を含む:
一実施形態では、化合物は、化合物T、Q、GG、U又はAAAA、又はそれらの薬理学的に許容される組成物、塩、アイソトープ類似体又はプロドラッグから選択される。
一実施形態では、化合物は、化合物T、Q、GG、U又はAAAA、又はそれらの薬理学的に許容される組成物、塩、アイソトープ類似体又はプロドラッグから選択される。
一実施形態では、化合物は、化合物T、Q、GG、U又はAAAA、又はそれらの薬理学的に許容される組成物、塩、アイソトープ類似体又はプロドラッグから選択される。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願に用いられる以下の用語は、以下の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲にて用いられるように、文脈において明らかに影響しない限り、単数形「a」、「an」及び「the」は複数の指示物を含む。標準化学物質なる用語の定義は、Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic chemistry 5th Ed. Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New Yorkを含む参考図書の中に見出されてもよい。本発明の実施には、特に明記しない限り、有機合成化学、質量分析、クロマトグラフィーの準備及び分析法、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術及び薬理学といった従来法を用いることにする。有機化学の従来法は、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Edition M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007に含まれるそれらを含む。「アルキル」という用語は、単独で又は「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」等の他の用語と共に用いられる場合、1〜約12個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のラジカルを含む。「低級アルキル」ラジカルは、1〜約6個の炭素原子を有する。このラジカルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。用語「アルキレン」は、架橋二価直鎖及び分枝のアルキルラジカルを含む。その例としては、プロピレンで、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン等を含む。用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する炭素数2〜約12の直鎖又は分枝のラジカルを含む。「低級アルケニル」ラジカルは、2〜約6個の炭素原子を有している。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び4−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」は、「シス」及び「トランス」配向又は代替的には「E」及び「Z」配向を有するラジカルを含む。用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ、2〜約12個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のラジカルを意味する。「低級アルキニル」ラジカルは、2〜約6個の炭素原子を有する。このラジカルの例としては、プロパルギル、ブチニル等が挙げられる。アルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等。の1つ以上の官能基で任意に置換されてもよい。用語「アルキルアミノ」は、「N−アルキルアミノ」及び「N,N−ジアルキルアミノ」を含み、ここでは、アミノ基は、1つのアルキルラジカル、及び2つのアルキルラジカルで、それぞれ独立して置換される。
「低級アルキルアミノ」ラジカルは、窒素原子に結合される炭素数1〜6の1、2アルキルラジカルを有する。適切なアルキルアミノラジカルとしては、N−メチルアミノ等のモノ又はジアルキルアミノ、N−エチルアミノ、N.N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ等が挙げられる。
その例としては、1〜4個の窒素原子を含む不飽和5〜6員ヘテロモノシクリル基、たとえば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル[例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル];酸素原子を含む不飽和5〜6員ヘテロ単環基、たとえば、ピラニル、2−フリル、3−フリル等;硫黄原子を含む不飽和5〜6員ヘテロ単環基、たとえば、2−チエニル、3−チエニル等;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含む不飽和5〜6員ヘテロ単環基、たとえば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル[例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2、5−オキサジアゾリル];1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含む不飽和5〜6員ヘテロ単環基、たとえば、チアゾリル、チアジアゾリル[例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル]を挙げることができる。用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されるアルキルラジカルのことを意味する。その例としては、ピリジルメチル及びチエニルエチルが挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式I、II、III、IV又はV、又は、その薬理学的に許容される塩、の化合物又はこれらの化合物の使用に関し:
式中、Zは、−(CH2)x−で、xは1、2,3、又は4、または−O−(CH2)z−で、zは2,3又は4であり;
各Xは、独立してCH又はNであり;
各X’は、独立してCH又はNであり;
X’’は、独立してCH2、S又はNHであり、構成部分が安定5員環となるよう配置され;
R、R8及びR11は、独立してH、C1−C3のアルキル又はハロアルキル、シクロアルキル、又は、N、O又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含んだシクロアルキル;
−(アルキレン)m−C3−C8シクロアルキル、−(アルキレン)m−アリール、−(アルキレン)m、−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4;
−(アルキレン)m−O−R5、−(アルキレン)m− S(O)n−R5、又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4であり、これらのいずれかは、価電子(原子価:valance)で与えられる1つ以上のR基で任意に独立に置換されてもよく、同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基を任意に組み合せて環を形成してもよい;
各R1は独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基の各々は、鎖中の炭素の代わりに任意にO又はNヘテロ原子を含み、
隣接した環原子又は同じ環原子の2つのR1のものは、環原子と共に、任意に結合される3−8員環を形成し;
yは、0、1、2,3又は4であり;
R2は、−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4;−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル;−(アルキレン)m−O−R5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4であり、
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて(as allowed by valance)1つ以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
mは0又は1、nは0、1又は2であり;
R3及びR4はその発生毎に、独立して以下の通りである:
(i)水素又は
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
又は、R3及びR4は、これらが結合される窒素原子と共に組み合わされて、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のRx基で任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R5及びR5*はその発生毎に、独立して以下の通りである:
(i)水素又は
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく;
Rxは、その発生毎に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)m−OR5、−(アルキレン)m−O−アルキレン−OR5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−CN、−(アルキレン)m−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−R5、−(アルキレン)m−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−O−C(O)−R5、−(アルキレン)m−C(S)−OR5、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−R5、−(アルキレン)m−O−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−O−C−NR3R4、−(アルキレン)m−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5、−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−NR3R4、−(アルキレン)m−N(R3)−C(O)−OR5、−(アルキレン)m−N(R3)−C(S)−OR5、又は−(アルキレン)m−N(R3)−SO2−R5であり;
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、以下の1つ以上でさらに独立して置換されてもよい:
−(アルキレン)m−CN、−(アルキレン)m−OR5*、−(アルキレン)m−S(O)n−R5*、−(アルキレン)m−NR3*R4*、−(アルキレン)m−C(O)−R5*、−(アルキレン)m−C(=S)R5*、−(アルキレン)m−C(=O)OR5*、−(アルキレン)m−OC(=O)R5*、−(アルキレン)m−C(S)−OR5*、−(アルキレン)m−C(O)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−C(S)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(O)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(S)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(O)−R5*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(S)−R5*、−(アルキレン)m−O−C(O)−NR3*R4*、−(アルキレン)m−O−C−NR3*R4*、−(アルキレン)m−SO2−NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−SO2R5*、−(アルキレン)m−N(R3*)−SO2NR3*R4*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(O)−OR5*、−(アルキレン)m−N(R3*)−C(S)−OR5*、又は−(アルキレン)m−N(R3*)−SO2R5*、の1つ以上でさらに独立して置換されてもよく;
nは、0、1又は2であり、mは0又は1であり;
R3*及びR4*は、独立してその発生毎に以下の通りであり:
(i)水素又は
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであって、
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく
又は
R3*及びR4*は、それらに結合される窒素原子と共に組合せられて、価電子によって与えられる1つ以上のRx基と任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく;
R6はH又は低級アルキル、−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−O−R5、−(アルキレン)m−S(O)n−R5、又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく、
同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R10は
(i) NHRAであり、
ここで、RAは非置換又は置換C1−C8アルキル、シクロアルキルアルキル、又は、−TT−RR、C1−C8シクロアルキル、又は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1つ以上含むシクロアルキルであり;
TTは、非置換又は置換C1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルリンカーであり;
そして、RRはヒドロキシル、非置換又は置換C1−C6アルコキシ、アミノ、非置換又は置換C1−C6アルキルアミノ、非置換又は置換ジC1−C6アルキルアミノ、非置換又は置換C6−C10アリール、1又は2個の5員又は6員環及びN、O及びSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換C3−C10炭素環、又は、1又は2個の5員又は6員環及びN、O及びSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロ環であり;
又は
(ii)−C(O)−R12又は−C(O)O−R13、ここで、R12はNHRA又はRAであり、R13はRAであり;又はその薬理学的に許容される塩、プロドラッグ又はアイソトープ変種、たとえば、一部又は全部に重水素を導入した形態である。
ある態様では、化合物は、式IIIであり:変種は、式IおよびIIの化合物及びその薬理学的に許容される塩と定義される。
ある態様では、R2は、−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−ヘテロアリール、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4であり、;
−(アルキレン)m−O−R5−(アルキレン)m−S(O)n−R5又は−(アルキレン)m−S(O)n−NR3R4のいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
mは0又は1、nは0、1又は2である。
ある態様では、R8は、水素又はC1−C3アルキルである。
ある態様では、Rは、水素又はC1−C3アルキルである。
ある態様では、R2は、−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル又は−(アルキレン)m−OR5であり、
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した2つのRx基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
ある態様では、R2は、−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン)m−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−NR3R4、−(アルキレン)m−C(O)−O−アルキル又は−(アルキレン)m−OR5であり、さらなる置換はない。
ある態様では、R2におけるmは、1である。
更なる態様では、R2のアルキレンは、メチレン基である。
ここで、各mは、独立して0又は1であり;
Pは、4員又は8員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり;
各Rx1は、独立して、−(アルキレン)m−(C(O))m−(アルキレン)m−(N(RN))m−(アルキル)m、ここで各mは、独立して0又は1であるが、少なくとも一つのmは1、−(C(O))−O−アルキル、−(アルキレン)m−シクロアルキル、ここでmは0又は1、−N(RN)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−(アルキレン)m−ヘテロシクリル、ここでmは0又は1、又は、−N(RN)−ヘテロシクリル、−C(O)−ヘテロシクリル、−S(O)2−(アルキレン)m、ここでmは、1又は2であり、、
ここで、RNは、H、C1〜C4アルキル又はC1〜C6ヘテロアルキルであり、
そして、2個のRx1は、Pに結合する原子(これは同じ原子でもよい)と共に、環を形成することができ;tは、0、1又は2である。
ある態様では、各Rx1は、非置換のアルキル、ハロゲン又はヒドロキシによって任意に置換されるのみである。
ある態様では、Rx1は、水素又は非置換のC1〜C4アルキルである。
ある態様では、少なくとも1つのRx1は、−(アルキレン)m−ヘテロシクリルであり、ここで、mは0又は1である。
ある態様では、R2は:
R2*は、結合、アルキレン、−(アルキレン)m−O−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−C(O)−(アルキレン)m−、−(アルキレン)m−S(O)2−(アルキレン)m−及び−(アルキレン)m−NH−(アルキレン)m−であり
ここで、各mは、独立して0又は1であり;
Pは、4員又は8員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり;
P1は、4員又は6員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり;
各Rx2は、独立して水素又はアルキルであり;
sは0、1又は2である。
ある態様では、前述の全ての態様におけるR2*のあらゆるアルキレンは、さらに置換されない。
ある態様では、R2は、図24−26に示される構造から選択される。
ある態様では、化合物は、一般式Iaを有する:
ある実施形態では、化合物は式Iaを有し、Rはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Iaを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は、式Iaを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Iaを有し、R2は:
Rx1は、水素又は非置換のC1〜C4アルキルであり、
及び
R2*は、あらかじめ定義されている通りである。
ある実施形態では、化合物は式Ibを有し、Rはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Ibを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は、式Ibを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は、式Ibを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Icを有し、Rはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Icを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は式Icを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Icを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Idを有し、Rはアルキルである。
ある実施形態では、化合物は式Idを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は、式Idを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は、式Idを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Ieを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は式Ieを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Ieを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Ifを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は式Ifを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Ifを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Igを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は式Igを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Igを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Ihを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は、式Ihを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は、式Ihを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Iiを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は式Iiを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Iiを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Ijを有し、RはHである。
ある実施形態では、化合物は式Ijを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Ijを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Ijを有し、RはHであり、両方のXはNである。
ある実施形態では、化合物は式Ikを有し、R2は:
ある実施形態では、
化合物は式Ilを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Imを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は、式IIaを有し、R2は:
ある実施形態では、化合物は式Imを有し、R2は:
式中、Xは、直鎖、分枝又は環状C1〜C5アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、sec−ペンチル及びシクロペンチルを含み;
Yは、NR1R2であり、ここでR1及びR2が独立してXであり、
又はR1及びR2はアルキル基であり、これらは一緒に1又は2個のヘテロ原子(N、O又はS)を含む架橋を形成し;
かつ、2個のX基は一緒にアルキル架橋又は1又は2個のヘテロ原子(N、O又はS)を含む架橋を形成して、スピロ化合物を形成することができる。
T式のIUPAC名称は、2’−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7’,8’−ジヒドロ−6’H−スピロ[シクロヘキサン−1,9’−ピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−6’−オンであり;
式Qについては、2’−((5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7’,8’−ジヒドロ−6’H−スピロ[シクロヘキサン−1,9’−ピラジノ[1’、2’:1、5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−6’−オン;
式GGについては、2’−((5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7’,8’−ジヒドロ−6’H−スピロ[シクロヘキサン−1,9’−ピラジノ[1’、2’:1、5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−6’−オン;
式Uについては、2’−((5−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7’,8’−ジヒドロ−6’H−スピロ[シクロヘキサン−1,9’−ピラジノ[1’、2’:1、5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−6’−オンである。
本発明は、同位体の量が自然の存在率より多くなるよう、すなわち富化され、望ましい原子の同位体で置換する、化合物及び化合物の使用を含む。同位元素は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有している、すなわち、中性子の数が異なるが陽子の数は同じである原子である。一般例として、及び、限定なしで、水素の同位体、たとえば、重水素(2H)及び三重水素(3H)が、ここに記載されたいずれの構造においても、用いられてよい。代替的に又は付加的に、炭素の同位体、例えば、13C及び14Cを用いてもよい。好ましい同位体的置換は、水素に対して重水素を分子の1つ以上の位置で用いて、薬剤の性能を向上させることである。重水素は、代謝の間に、結合切断の位置(α−重水素反応速度同位体効果)、又は、結合切断の部位の隣接又はその近傍(β−重水素反応速度同位体効果)に結合することができる。重水素等の同位体による置換は、より大きな代謝安定性から得られた一定の治療利点の余裕を与え、たとえば、インヴィヴォ半減期が伸び、又は必要用量が削減される等である。代謝分解の部位において水素を重水素で置換すれば、その結合での代謝の速度を低減することができ、又は代謝を排除することができる。
水素原子が存在できる化合物のあらゆる位置では、水素原子は、軽水素(1H)、重水素(2H)及び三重水素(3H)を含む水素のあらゆる同位体となり得る。したがって、ここにおける化合物への言及は、文脈がそうでないと明らかに指図しない限り、全ての潜在的な同位体的形態をカバーする。
重水素置換は、一部または全体でなされてもよい。一部の重水素置換とは、少なくとも1つの水素が少なくとも1つの重水素によって置換されることを意味する。特定の実施形態では、同位体は、着目するあらゆる位置で、90、95又は99 %又はそれ以上に同位体中に濃縮される。ある実施形態では、望ましい位置で90、95又は99 %に濃縮される重水素である。
組織特異幹細胞及びその他のレジデント増殖細胞のサブセットは自己複製ができ、そのことは、成熟した哺乳類の寿命全体を通じて、管理された複製を通してそれ自身を置換することができることを意味する。さらに、幹細胞は、非対称に分裂して、後に所与の器官の様々な要素を生成する「後代」又は「前駆」細胞を生成することになる。たとえば、細網内皮系では、造血幹細胞は前駆細胞を生み出し、そしてそれは次いで、血液の全ての分化した要素(例えば、白血球、赤血球及び血小板)を生み出す。図1参照。ある特定の増殖細胞(例えばHSPCs)は、増殖キナーゼサイクリン−依存的キナーゼ4(CDK4)及び/又は細胞複製のためのサイクリン依存的キナーゼ6(CDK6)の酵素活性を必要とする。対照的に、成熟した哺乳類中の大部分の増殖細胞(例えば、骨髄中のさらに分化した造血細胞)は、CDK4及び/又はCDK6(すなわちCDK4/6)の活性を必要としない。これらの分化した細胞は、CDK4/6活性がない場合でも、他の増殖キナーゼ、たとえばサイクリン依存的キナーゼ2(CDK2)又はサイクリン依存的キナーゼ1(CDK1)を用いて、増殖することができる。投与されるCDK4/6阻害物質は、化合物又は式I、式II、式III、式IV又は式V又はそれらの組合せを含む組成物から成る群より選択される。一実施形態では、化合物は、表1に記載される化合物から選択される。特定の実施形態では、CDK4/6阻害物質は、式I、II、III、IV又はVのCDK4/6阻害物質、又はその薬理学的に許容される組成物、塩、同位体的類似体又はプロドラッグであり、ここで、化合物によって提供される保護は、自然界では短期及び過渡的であり、細胞のかなりの部分が、化学療法剤の効果の中断後すぐ、たとえば約24、30、36又は40時間未満内に、同時に細胞−サイクルにリエントリーする。
細胞サイクルのG1期内で休止している細胞は、増殖している細胞に比べて、化学療法剤の損傷効果に対して高い耐性を示す。
このサイクリングは、CDK4/6−複製依存的細胞に、定期的な反復治療間、たとえば癌の標準的な化学療法剤治療に関連した治療間で損害を受けた血液細胞系統を再生させて、長期CDK4/6阻害に関連したリスクを低減する。G1期停止の状態と複製の状態との間のこのサイクリングは、PD0332991等のより長時間作用するCDK4/6阻害物質を用いた時間の間隔が限定された反復化学療法剤曝露では、実行可能ではなく、なぜなら、化合物のG1期停止が長引く影響が、次の化学療法剤曝露の前に細胞サイクルに相当かつ有意義に復帰することを禁止し、又は、正常細胞が、細胞サイクルに入って治療中断後に損害を受けた組織又は細胞を再構成することを、遅らせてしまうからである。
ある肺癌は、HPVに起因するとも考えられている。1つの特定の実施形態では、癌は小細胞肺癌であり、そして、患者はエトポシド、カルボプラチン及びシスプラチン又はこれらの組合せから成る群より選択されるDNA損傷剤で処理される。
望む場合、選択されたCDK4/6阻害物質化合物の複数のドーズを、被検体に投与することができる。代替的には、被検体には、選択されたCDK4/6阻害物質の単一ドーズを与えることができる。たとえば、CDK4/6−複製依存的正常細胞が、化学療法剤曝露の間はG1期停止となるよう、CDK4/6−阻害剤を投与することができ、ここで、化合物のG1期停止効果の迅速な消失のために、多数の正常細胞は、化学療法剤曝露の直後に、たとえば、約24−48時間以下で、細胞−サイクルに復帰し、複製が可能になり、次の化学療法剤治療を見越したCDK4/6−阻害剤の投与まで、続けて複製することができる。
4週ごとに、毎日3週間エトポシド50mg/m2経口投与;21日ごとに、1〜5日目にトポテカン2.3mg/m2経口投与;21日ごとに、1〜5日目にトポテカン1.5mg/m2経静脈投与;28日ごとに、1日目にカルボプラチンAUC5経静脈投与、プラス、1、8及び15日目にイリノテカン50mg/m2経静脈投与;21日ごとに、1日目にカルボプラチンAUC4−5経静脈投与、プラス、1日目にイリノテカン150−200mg/m2経静脈投与;28日ごとに、1、8及び15日目にシスプラチン30mg/m2経静脈投与、プラス、1、8及び15日目にイリノテカン60mg/m2経静脈投与;28日ごとに、1日目にシスプラチン60mg/m2経静脈投与、プラス、1、8及び15日目にイリノテカン60mg/m2経静脈投与;21日ごとに、1及び8日目にシスプラチン30mg/m2経静脈投与又は1日目に80mg/m2の経静脈投与、プラス、1及び8日目にイリノテカン65mg/m2経静脈投与;8週ごとに、週一回6週間パクリタキセル80mg/m2経静脈投与;及び3週ごとに、1日目にパクリタキセル175mg/m2経静脈投与。
3週ごとに、ドセタキセル75mg/m2経静脈投与。
ある実施形態では、CDK4/6−複製依存的正常細胞は、ここに記載されるCDK4/6阻害物質の複数回の時間を空けた投与により、より長い期間、たとえば数時間、数日、および/または数週にわたって、停止することができる。
本発明のCDK4/6阻害物質は、当業者に知られるあらゆる手段で合成することができ、たとえば、下記の1〜9の一般化されたスキームに従った方法を含む。
特定の合成は、例えば、国際特許公開WO2012/061156号(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン及び5−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)ピリジン−2−アミンのそれぞれ)に見出される。
式I及び式IIは、対応する置換2−アミノピリミジンを用いたスキーム1、又はWO2012/061156の記載に従って、合成することができる。
スキーム2では、Ref−1は、国際特許公開WO2010/020675A1号であり;Ref−2は、White,J.D.;et al.J.Org.Chem.1995,60,3600であり;Ref−3は、Presser,A.and Hufner,A.Monatshefter Chemie 2004,135,1015である。
スキーム3では、Ref−1は、国際特許公開WO2010/020675A1号であり;Ref−4は、国際特許公開WO2005/040166A1号であり;Ref−5は、Schoenauer,K and Zbiral,E.Tetrahedron Letters 1983,24,573である。
スキーム4では、Ref-1は、国際特許公開WO2010/020675A1号である。
スキーム9では、Ref-1は、国際出願公報WO2010/020675A1号であり;Ref-2は、国際出願公報WO2005/040166A1号であり;Ref-3は、Schoenauer,K and Zbiral,E.Tetrahedron Letters 1983,24,573である。
7.25 (s, 1 H) 7.63 (br. s., 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 9.08 (br. s., 1 H) 11.59 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M + H) 447.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 1.08 - 1.37 (m, 3 H) 1.38 - 1.64 (m, 2 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.91 (br. s., 1 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.12 (s, 1 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.65 (br. s., 4 H) 4.09 (br. s., 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.52 - 7.74 (m, 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.09 (br. s., 1 H) 9.62 (br. s., 1 H) 11.71 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M + ) 433
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (br. s., 1 H) 1.17 - 1.39 (m, 7 H) 1.42 - 1.58 (m, 2 H) 1.67 - 1.84 (m,3 H) 1.88 - 2.02 (m, 1 H) 2.76 - 2.93 (m, 1 H) 3.07 - 3.22 (m, 1 H) 3.29 - 3.39 (m, 1 H) 3.41 - 3.61 (m, 4 H) 3.62 - 3.76 (m, 4 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 4.12 (br. s., 1H) 7.28 (s, 1 H) 7.60 - 7.76 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.10 (br. s., 1 H) 11.21 (br. s., 1 H) 11.54 (s, 1 H). LCMS ESI (M + H) 475
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J=7.61 Hz, 2 H) 1.13 - 1.39 (m, 4 H) 1.46 (d, J=14.05 Hz, 2 H) 1.64 - 1.99 (m, 6 H) 2.21 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.89 (m, 2 H) 3.06 (br. s., 1 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.37 - 3.50 (m, 2 H) 3.56 - 3.72 (m, 2 H) 3.77 - 4.00 (m, 4 H) 4.02 - 4.19 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.50 - 7.75 (m, 2 H) 7.89 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.53 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M +H) 517
ここで用いられる例では、用語「活性化合物」とは、ここに記載される選択的CDK4/6阻害剤化合物又はその薬理学的に許容される塩又は同位体的類似体のことをいう。活性化合物は、あらゆる適切なアプローチを通して被検体に投与することができる。量及び投与される活性化合物のタイミングは、無論、治療されている被検体、被検体が曝露されると予想される化学療法剤の用量、化学療法剤曝露の時間経過、投与の方法、特定の活性化合物の薬物動態特性、及び、処方する医師の判断に、依存する。したがって、被検体の多様性のため、以下の用量はガイドラインであり、そして、医師は、被検体に適切であると考える治療を達成するため、化合物のドーズを漸増することができる。要求される治療の程度の考慮において、医師は、被検体の年齢及び体重、既存の疾病の存在、ならびに他の疾病の存在等、様々な因子のバランスをとることができる。医薬組成物は、経口、静脈又は、後で更に詳しく議論されるエアゾール投与を非限定的に含む、投与のあらゆる望ましいルートに対して調製可能である。ここに記載されるあらゆる活性化合物の治療的に有効な用量は、患者のコンディション、大きさ及び年齢ならびにデリバリーのルートに応じて、医師によって決定される。
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルカムパウダー等の平滑剤は、目的物を錠剤にするために、しばしば非常に有用である。類似したタイプの固体の組成物は、柔らかい及び堅い充填ゼラチンカプセル内で、フィラーとして用いられてもよい。材料は、ラクトース又はラクトースならびに高分子量ポリエチレングリコールもこの点について含む。水性懸濁液や万能薬が経口薬投与のために望ましい場合は、ここに構成要件を開示する化合物は、様々な甘味料、香料、色素、乳化剤及び/又は沈澱防止剤、ならびに、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン及びその様々な類似の組合せとしてこの希釈液と混合することができる。
液滴又は固体粒子は、たとえば約0.5〜約10ミクロン、任意に約0.5〜約5ミクロンまでの範囲の粒子サイズを有していてもよい固体粒子は、微粒子化等、当該技術分野で知られるあらゆる適切な方法で、固体物質又はその塩を処理することによって得ることができる。任意に、固体粒子又は液滴のサイズは、約1〜約2ミクロンとしてもよい。この点で、商業的噴霧器は、この目的を達成するために利用できる。化合物は、米国特許第5,628,984号に記載の方法で、吸入可能な粒子のエアゾール懸濁液を介して投与でき、その開示の全体は、参照事項として本願に包含される。エアゾールとして投与のために適切な薬学的製剤が液体の形態である場合、製剤は、水を含むキャリア中に、水溶性活性化合物を含むことができる。噴霧療法を受ける際に、望まれた粒径範囲の液滴を形成するために十分に製剤の表面張力を下げる、界面活性剤が含まれていてもよい。
tert−ブチルN−[2−[(5−ブロモ2クロロピリミジン−4イル)アミノ]エチル]カルバメートの合成、化合物1
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.27 (brs, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). LCMS (ESI) 351 (M + H).
tert−ブチルN−[2−[[2−クロロ−5−(3、3−ジエトキシプロプ−1−イニル)ピリミジン−4−イル]アミノ]エチル]カルバメートの合成、化合物2
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.19 - 1.16 (m, 15H). LCMS (ESI) 399 (M + H).
tert−ブチルN−[2−[2−クロロ−6−(ジエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]エチル]カルバメートの合成、化合物3
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.88 (s, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.19 (m, 9H), 1.17 (m, 6H). LCMS (ESI) 399 (M + H).
tert−ブチルN−[2−(2−クロロ−6−ホルミル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)エチル]カルバメートの合成、化合物4
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ESI) 325 (M + H).
7−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸の合成、化合物5
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.48 (m, 9H). LCMS (ESI) 341(M + H).
メチル7−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸塩の合成、化合物6
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.81 (brs, 1H) 4.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 1.18 (m, 9H) LCMS (ESI) 355 (M + H).
クロロ三環系アミドの合成、化合物7
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.48 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H) 4.33 (m, 2H), 3.64 (m, 2H). LCMS (ESI) 223 (M + H).
クロロ−N−メチル三環アミドの合成、化合物8
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.17 (s, 1H) 4.38 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.05 (s, 3H). LCMS (ESI) 237 (M + H).
1−メチル−4−(6−ニトロ−3−ピリジル)ピペラジンの合成、化合物9
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.50 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミンの合成、化合物10
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 7.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.13 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (brs, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
tert−ブチル4−(6アミノ3−ピリジル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成、化合物11
tert−ブチルN−[2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチル]カルバメートの合成、化合物12
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 3.18 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.89 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H). LCMS (ESI) 337 (M + H).
tert−ブチルN−[2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−メチル−ペンチル]カルバメートの合成、化合物13
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.25 - 1.34 (m, 1 H) 1.39 (s, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.72 - 4.89 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H). LCMS (ESI) 351 (M + H).
tert−ブチルN−[(2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチル]カルバメートの合成、化合物14
tert−ブチルN−[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチル]カルバメートの合成、化合物15
tert−ブチルN−[(1S)−1−(アミノメチル)−2メチル−プロピル]カルバメートの合成、化合物16
LCMS (ESI) 203 (M + H).
tert−ブチルN−[(1R)−1−(アミノメチル)−2メチル−プロピル]カルバメートの合成、化合物17
tert−ブチルN−[(2s)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−メチル−ペンチル]カルバメートの合成、化合物18
tert−ブチルN−[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−フェニルエチル]カルバメートの合成、化合物19
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 9 H) 3.11 (t, J=6.29 Hz, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 4.88 - 5.01 (m, 2 H) 6.81 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 7.14 - 7.35 (m, 10 H) 7.69 (d, J=8.49 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 371 (M + H).
tert−ブチルN−[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ペンチル]カルバメートの合成、化合物20
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85 - 0.92 (m, 6 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 9 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H). LCMS (ESI) 351 (M + H).
tert−ブチルN−[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3、3−ジメチルブチル]カルバメートの合成、化合物21
LCMS (ESI) 351.
tert−ブチルN−[[1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]メチル]カルバメートの合成、化合物22
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.54 (m, 17 H) 1.76 - 2.06 (m, 2 H) 3.09 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 6.63 (d, J=17.27 Hz, 1 H) 7.16 - 7.49 (m, 6 H). LCMS (ESI) 363 (M + H).
tert−ブチルN−[[1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロペンチル]メチル]カルバメートの合成、化合物23
LCMS (ESI) 349 (M + H).
2−ニトロ−5−[4−(1−ピペリジル)−1−ピペリジル]ピリジンの合成、化合物24
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.43 (m, 6 H) 1.76 (m, 2 H) 2.37 (m, 5 H) 2.94 (t, J=12.74 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=13.47 Hz, 2 H) 7.41 (dd, J=9.37, 2.64 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.64 Hz, 1 H)
5−[4−(1−ピペリジル)−1−ピペリジル]ピリジン−2−アミンの合成、化合物25
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.37 (m, 6 H) 1.40 - 1.63 (m, 6 H) 1.71 (m, 2 H), 2.24 (m, 1H) 2.43 (m, 2 H) 3.33 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 261 (M + H).
4−[1−(6−ニトロ−3−ピリジル)−4−ピペリジル]モルホリンの合成、化合物26
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.42 (m, 5 H) 2.98 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 3.52 (s, 4 H) 4.04 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H).
5−(4−モルホリノ−1−ピペリジル)ピリジン−2−アミンの合成、化合物27
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.14 (m, 1 H) 2.43 (m, 4 H) 3.32 (d, J=12.30 Hz, 4 H) 3.47 - 3.59 (m, 4 H) 5.32 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H). LCMS (ESI) 263 (M + H).
4−[1−(6−ニトロ−3−ピリジル)−4−ピペリジル]チオモルホリンの合成、化合物28
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.71 (m, 2 H) 2.49 - 2.55 (m, 4 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 2.68 - 2.75 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 4.09 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.22 Hz, 1 H)
5−(4−チオモルホリノ−1−ピペリジル)ピリジン−2−アミンの合成、化合物29
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 (m, 2 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 2.50 - 2.59 (m, 6 H) 2.68 - 2.82 (m, 4 H) 3.33 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H)
2−ニトロ−5−(1−ピペリジル)ピリジンの合成、化合物30
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (m, 6 H) 3.49 (d, J=4.39 Hz, 4 H) 7.30 - 7.47 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 1 H) 8.15 - 8.26 (m, 1 H).
5−(1−ピペリジル)ピリジン−2−アミンの合成、化合物31
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 4 H) 2.75 - 2.92 (m, 4 H) 5.30 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 178 (M + H).
4−(6−ニトロ−3−ピリジル)チオモルホリンの合成、化合物32
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 - 2.69 (m, 4 H) 3.79 - 3.92 (m, 4 H) 7.43 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
5−チオモルホリノピリジン−2−アミンの合成、化合物33
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 - 2.73 (m, 4 H) 3.04 - 3.20 (m, 4 H) 5.41 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 196 (M + H).
tert−ブチル(4R)−5−(6−ニトロ−3−ピリジル)−2、5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩の合成、化合物34
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=32.21 Hz, 11 H) 1.91 (m, 2 H) 3.15 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.05 - 8.16 (m, 1 H).
tert−ブチル(4R)−5−(6アミノ3−ピリジル)−2、5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩の合成、化合物35
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=31.91 Hz, 11 H) 1.83 (m, 2 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.44 (m,1 H) 4.30 (d, 2H) 5.08 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H). LCMS (ESI) 291 (M + H).
N,N−ジメチル−1−(6−ニトロ−3−ピリジル)ピペリジン−4−アミンの合成、化合物36
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 2 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (s, 6 H) 2.33 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 4.03 (d, J=13.76 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.21 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
5−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]ピリジン−2−アミンの合成、化合物37
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (s, 6 H) 3.17 - 3.36 (m, 4 H) 5.19 - 5.38 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).
4−(6−ニトロ−3−ピリジル)モルホリンの合成、化合物38
5−モルホリノピリジン−2−アミンの合成、化合物39
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 - 3.00 (m, 4 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 4.19 (br. s., 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
5−(4−イソブチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミンの合成、化合物40
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 2.10 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.97 - 3.07 (m, 4 H) 4.12 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 235 (M + H).
5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミンの合成、化合物41
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.59 - 2.75 (m, 5 H) 2.97 - 3.10 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.08, 2.93 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).
5−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピリジン−2−アミンの合成、化合物42
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 208 (M + H).
5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリジン−2−アミンの合成、化合物43
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.20 (t, J=10.83 Hz, 2 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 3.23 (dd, J=11.71, 2.05 Hz, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 207 (M + H).
化合物44の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.31 - 1.39 (m, 9 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.94 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.18 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1.21 - 1.26 (m, 12 H) 2.88 (br. s., 1 H) 3.43 - 3.78 (m, 6 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 8.87 (s, 1 H). LCMS (ESI) 441 (M + H).
有機層を分離し、乾燥し、その後真空下で濃縮した。このように得られた粗反応生成物を、DMF中に溶解し、その後オキソンを添加し、内容物を3時間撹拌した。酢酸エチルの添加の後、CELITE(登録商標)を通して反応物混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗製品を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけて、7−[1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−2メチル−プロピル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸を提供した。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.52 (s, 9 H) 1.99 - 2.23 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=14.05, 3.51 Hz, 1 H) 4.47 - 4.71 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H). LCMS (ESI) 383 (M + H).
DCM(1.5ml)中の7−[1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−2メチル−プロピル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6カルボン酸(0.050g、0.00013モル)に、DIC(32.7mg)及びDMAP(10mg)を添加した。内容物を、2時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸(0.4ml)を添加し、さらに撹拌を30分間続けた。過剰な酸を中和する飽和NaHCO3の添加の後、酢酸エチルを添加し、有機層を分離して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、その後真空下で濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(0−100%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗製品を精製し、製品を提供した。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=13.18, 4.98 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=8.05, 3.95 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.34 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H). LCMS (ESI) 265 (M + H).
化合物45の合成
化合物46の合成
化合物47の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.04 - 2.20 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.69 (dd, J=13.76, 1.17 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.68 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J=7.32, 3.51 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
化合物48の合成
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.32 - 1.51 (m, 11 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 3.28 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 4.21 - 4.42 (m, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 5.84 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (M + H).
LCMS (ESI) 455 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 1.49 - 1.54 (m, 1 H) 1.56 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 3.98 (dd, J=13.91, 3.07 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=13.31, 4.13 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.90 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (M + H) 397.
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=13.32, 5.42 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=13.47, 4.10 Hz, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H)
化合物49の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.37 - 1.68 (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.56 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=13.32, 4.25 Hz, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H). LCMS (ESI) 293 (M + H).
化合物50の合成
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 6 H) 1.11 - 1.20 (m, 1 H) 1.34 (s, 9 H) 1.44 - 1.54 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 3.33 - 3.43 (m, 1 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 5.92 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407.
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.89 (m, 6 H) 1.03 (q, J=7.22 Hz, 3 H) 1.10 - 1.17 (m, 3 H) 1.25 - 1.42 (m, 11 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 4 H) 3.51 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 5.52 - 5.56 (m, 1 H) 6.76 - 7.03 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.06 - 1.30 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 1.79 - 1.96 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=14.05, 3.22 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H). LCMS (ESI) 397 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.00 - 1.12 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=13.91, 4.83 Hz, 1 H) 3.70 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.57 (dd, J=7.91, 4.10 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
化合物51の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.68 (d, J=13.76 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.39 Hz, 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 293 (M + H).
化合物52の合成
LCMS (ESI) 407 (M + H).
LCMS (ESI) 455 (M + H).
LCMS (ESI) 397 (M + H).
LCMS (ESI) 279 (M + H).
化合物53の合成
LCMS (ESI) 293 (M + H).
化合物54の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 3.29 - 3.50 (m, 2 H) 5.12 - 5.24 (m, 1 H) 7.10 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 4 H) 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H). LCMS (ESI) 427 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1.32 (s, 9 H) 3.39 (s, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.64 - 3.73 (m, 2 H) 5.17 - 5.26 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 4 H) 7.90 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H). LCMS (ESI) 475 (M + H).
LCMS (ESI) 417 (M + H).
化合物44について記載されたと類似の合成シーケンスを用いて、化合物54を合成した。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=13.47, 4.39 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=3.81 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H). LCMS (ESI) 299 (M + H).
化合物55の合成
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H) 1.35 - 1.45 (m, 9 H) 1.75 - 1.90 (m, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 4.56 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H).
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 - 1.00 (m, 6 H) 1.18 - 1.25 (m, 6 H) 1.34 - 1.36 (m, 9 H) 1.69 - 1.90 (m, 1 H) 3.34 - 3.82 (m, 6 H) 4.53 - 4.77 (m, 1 H) 5.45 - 5.55 (m, 1 H) 6.37 (dd, J=15.37, 6.59 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 441 (M + H).
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 10 H) 4.14 (dd, J=13.61, 3.95 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 1 H) 4.84 (dd, J=13.61, 1.32 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H). LCMS (ESI) 383 (M + H).
化合物44について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物55を合成した。
LCMS (ESI) 265 (M + H).
化合物56の合成
分析データは、その鏡像異性体(化合物55)について記載されたものと一致していた。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.73 - 1.86 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 265 (M + H).
化合物57の合成
LCMS (ESI) 379 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 6 H) 1.31 - 1.45 (m, 15 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.76 (m, 4 H) 5.60 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.33 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H). LCMS (ESI) 427 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9H) 1.73 (s, 6 H) 4.06 (s, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 9.23 (s, 1H). LCMS (ESI) 369 (M + H).
化合物44について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物57を合成した。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 3.50 (d, J=2.93 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 8.46 - 8.55 (m, 1 H) 9.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 251 (M + H).
化合物58の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.54 (m, 17 H) 2.23 (d, J=14.35 Hz, 2 H) 3.36 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 5.82 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H). LCMS (ESI) 419 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.16 (m, 6 H) 1.17 - 1.54 (m, 17 H) 2.13 (br. s., 2 H) 3.36 (d, J=6.73 Hz, 2 H) 3.50 - 3.69 (m, 4 H) 5.72 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.72 (br. s., 1H) 8.17 (s, 1 H). LCMS (ESI) 467 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.54 (m, 13 H) 1.75 (br. s., 4 H) 2.74 (br. s., 2 H) 3.78 - 3.84 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 409 (M + H).
化合物44について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物58を合成した。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (br. s., 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 4 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 2.69 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS 291 (M + H).
化合物59の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 3.25 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 7.18 (t, J=6.29 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H). LCMS (ESI) 405 (M + H).
LCMS (ESI) 453 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.04 (br. s., 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 395 (M + H).
化合物44について記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物59を合成した。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (br. s., 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.99 (d, J=3.81 Hz, 2 H) 2.40 (br. s., 2 H) 3.48 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 277 (M + H).
化合物60の合成
1HNMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 12 H) 1.38 - 1.46 (m, 11 H) 1.70 (m, 1H) 3.24 (m, 2 H) 3.65 - 3.82 (m, 4 H) 4.86 (br s., 1H), 5.65 (s, 1 H) 5.85 (br s., 1H) 6.94 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H).
化合物44のために記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物60を合成した。分析データは、L−異性体について記載されたものと一致していた。
化合物61の合成
飽和NaHCO3の添加の後、酢酸エチルを添加した。有機層の分離の後、硫酸マグネシウムによる乾燥及び真空下での濃縮により、製品を提供した。分析データは、化合物49と同様だった。
化合物62の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 1.96 - 2.01 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H). LCMS (ESI) 391 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, 6 H) 1.28 (s, 9 H) 1.42 - 1.52 (m, 2 H) 1.58 - 1.65 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 2 H) 3.63 - 3.71 (m, 2 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 6.96 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H). LCMS (ESI) 439 (M + H).
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 9 H) 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.26 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 - 2.89 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.28 - 4.45 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 381 (M + H).
化合物44に対して記載されたものと類似の合成シーケンスを用いて、化合物62を合成した。
化合物63の合成
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 11.13 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (br m 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (brm, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.79 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M + H).
化合物64の合成
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M + H).
化合物65の合成
内容物を、16時間撹拌した。
反応物混合物を濃縮し、塩酸塩を提供した。
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.25 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M + H).
化合物66の合成
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン/メタノール(0〜5%)の溶出剤で、粗製品を精製し、所望の製品(44mg)を提供した。
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS (ESI) 479 (M + H)
化合物67の合成
濃縮により、塩酸塩が提供された。
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 9.13 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.08 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M + H).
化合物68の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.35 - 1.48 (m, 9 H) 2.16 (dd, J=14.64, 6.73 Hz, 1 H) 3.00 - 3.14 (m, 4 H) 3.40 - 3.51 (m, 4 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 4.44 (dd, J=7.90, 3.81 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.94 - 8.09 (m, 2 H) 8.31 (dd, J=9.08, 1.46 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H). LCMS (ESI) 507 (M + H)
化合物69の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.86 (m, 3 H) 0.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.37 - 3.79 (m, 8 H) 4.00 (dd, J=13.61, 4.54 Hz, 2 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 1 H) 7.99 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.41 (br. s., 2 H) 11.76 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 421 (M + H).
化合物70の合成
化合物71の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.18 (dd, J=14.49, 7.17 Hz, 1 H) 3.18 - 3.84 (m, 10 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.65 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 9.46 (s, 2 H) 11.80 (s, 1 H) LCMS (ESI) 407 (M+H).
化合物72(化合物UUU)の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.18 - 3.81 (m, 10 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.43 (s, 2 H) 11.77 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (M+H).
化合物73の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.22 - 3.81 (m, 8 H) 4.01 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.59 - 4.72 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.96 - 8.10 (m, 2 H) 9.08 (s, 1 H) 9.22 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).
化合物74の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 1.42 - 1.70 (m, 3 H) 2.77 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.07 - 4.14 (m, 10 H) 4.95 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.08 - 8.16 (m, 1 H) 8.33 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 11.38 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).
化合物75の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.57 (d, J=84.61 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.13 - 3.55 (m, 8 H) 3.69 (d, J=78.17 Hz, 2 H) 4.90 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.63 - 7.85 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 9.20 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).
化合物76の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.43 - 1.70 (m, 3 H) 2.78 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.24 - 3.84 (m, 8 H) 4.01 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 4.89 - 5.01 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.91 - 8.05 (m, 2 H) 9.03 (s, 1 H) 10.96 - 11.55 (m, 2 H). LCMS (ESI) 449 (M+H).
化合物77の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.88 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.40 - 1.71 (m, 3 H) 3.28 - 3.83 (m, 8 H) 4.00 (d, J=3.22 Hz, 2 H) 4.91 - 5.08 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.68 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.40 (s, 2 H) 11.59 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).
化合物78の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 1 H) 2.77 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 2.94 - 3.90 (m, 10 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 7.56 - 7.75 (m, 1 H) 7.90 - 8.12 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.98 - 11.74 (m, 2 H). LCMS (ESI) 435 (M + H).
化合物79の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.07 - 1.15 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 3.17 - 3.75 (m, 10 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.28 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.39 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).
化合物80の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.77 (d, J=4.39 Hz, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.11 - 3.84 (m, 8 H) 3.98 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H) 11.66 (s, 1 H). LCMS (ESI) 449 (M+H).
化合物81の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.10 - 1.27 (m, 2 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.28 - 3.77 (m, 8 H) 3.97 (dd, J=13.91, 4.54 Hz, 2 H) 4.62 - 4.75 (m, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 1 H) 7.94 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.29 (s, 2 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).
化合物82の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (s, 9 H) 3.15 - 3.87 (m, 10 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 1 H) 8.79 - 8.98 (m, 2 H) 9.25 (s, 2 H) 9.88 (s, 1 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).
化合物83の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (s, 9 H) 2.79 (d, J=4.10 Hz, 3 H) 3.06 - 3.86 (m, 10 H) 4.56 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).
化合物84の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 - 2.81 (m, 3 H) 3.12 - 3.16 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 6.06 - 6.09 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.61 Hz, 2 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.92 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H).
化合物85の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 4 H) 3.35 - 3.67 (m, 5 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 6.90 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.48 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.25 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 11.77 (br, s., 1H). LCMS (ESI) 441 (M + H).
化合物86の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (d, J=6.15 Hz, 6 H) 1.72 - 1.89 (m, 1 H) 3.15 - 3.92 (m, 9 H) 4.10 - 4.46 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.67 (s, 2 H) 11.91 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (ESI).
化合物87の合成
化合物88の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (s, 6 H) 3.40 - 3.53 (m, 6 H) 3.64 - 3.73 (m, 4 H) 7.27 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.45 (br. s., 2 H) 11.62 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H).
化合物89(化合物Tとも呼ばれる)の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (br. s., 6 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 3 H) 3.18 (br. s., 2 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.63 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.63 (br. s., 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 9.08 (br. s., 1 H) 11.59 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 447 (M + H).
化合物90(化合物Qとも呼ばれる)の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.64 (m, 6 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.91 (br. s., 2 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.65 (br. s., 4 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.09 (br. s., 1 H) 9.62 (br. s., 1 H) 11.71 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H).
化合物91(化合物ZZとも呼ばれる)の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.49 - 2.58 (m, 2 H) 2.79 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 4 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.83 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 10.77 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H).
化合物92の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.48 - 2.56 (m, 2 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.42 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.65 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.94 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.15 (br. s., 2 H). LCMS (ESI) 419 (M + H).
化合物93の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 (br. s., 2 H) 1.89 (br. s., 2 H) 2.03 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.39 (br. s., 4 H) 3.66 (s, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.67 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.34 (br. s., 2 H) 11.31 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H).
化合物94の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.57 (m, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 4 H) 3.60 - 3.80 (m, 6 H) 7.21 (s, 1 H) 7.53 - 7.74 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 420 (M+H).
化合物95の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 5 H) 3.65 (dd, J=21.67, 5.56 Hz, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.97 - 8.17 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.81 (s, 1 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).
化合物96の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 4 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 4 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 3.90 - 4.20 (m, 4 H) 7.08 (s, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H). LCMS (ESI) 419 (M+H).
化合物97(化合物IIIとも呼ばれる)の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=5.27 Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 3.25 - 3.36 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.70 (m, 4 H) 3.75 - 4.15 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.54 - 7.75 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H) 11.48 (s, 1 H). LCMS (ESI) 461 (M+H).
化合物98の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, J=6.15 Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.90 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 4 H) 3.50 - 3.90 (m, 6 H) 7.24 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 11.51 (s, 1 H). LCMS (ESI) 475 (M+H).
化合物99の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=5.86 Hz, 6 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.40 - 2.53 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.50 - 3.59 (m, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 4 H) 7.23 (s, 1 H) 7.64 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). 11.35 (br s., 1H). LCMS (ESI) 448 (M+H).
化合物100の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 4 H) 3.43 - 3.47 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.85 - 8.00 (m, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 11.37 (br s., 1H). LCMS (ESI) 418 (M + H).
化合物101(化合物WWとも呼ばれる)の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (s, 2 H) 1.90 (s, 4 H) 2.03 (s, 2 H) 2.21 (s, 2 H) 2.48 - 2.54 (m, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 4 H) 3.65 - 3.99 (m, 5 H) 7.23 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.50 (br s., 1H). LCMS (ESI) 503 (M + H).
化合物102(化合物HHHとも呼ばれる)の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.85 (m, 6 H) 1.87 - 1.92 (m, 2 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 2.47 - 2.53 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.32 - 3.48 (m, 4 H) 3.57 - 3.72 (m, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H). 11.41 (br s., 1H). LCMS (ESI) 501 (M + H).
化合物103の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.87 - 1.93 (m, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 2.67 - 2.72 (m, 4 H) 3.44 - 3.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.61 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.41 (br s., 1H). LCMS (ESI) 436 (M + H).
化合物104の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 2 H) 3.29 - 3.39 (m, 2H) 3.58 - 3.70 (m, 4H) 3.77 - 3.86 (m, 4H) 7.24 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 11.36 (s, 1H). LCMS (ESI) 447 (M + H).
化合物105の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (s, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 2.48 - 2.52 (m, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 4 H) 3.13 - 3.20 (m, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 3 H) 3.58 - 3.71 (m, 4 H) 3.78 - 3.84 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.62 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.46 (br s., 1H). LCMS (ESI) 519 (M + H).
化合物106の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 2 H) 3.25 - 3.69 (m, 5 H) 4.46 (s, 1 H) 4.67 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H). LCMS (ESI) 431 (M + H).
化合物107(化合物YYとも呼ばれる)の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 3 H) 1.89 (br. s., 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 2.68 (d, J=4.98 Hz, 6 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 3.29 - 3.71 (m, 10 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.67 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 1 H) 8.48 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H) 11.14 (br. s., 1 H) 11.43 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 461 (M + H).
化合物108の合成
化合物109の合成
化合物110の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.65 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.78 (d, J=3.81 Hz, 4 H) 3.10 - 3.20 (m, 4 H) 3.47 - 3.51 (m, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 2 H) 3.98 - 4.14 (m, 1 H) 7.20 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 8.81 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 10.97 (br s., 1H). LCMS (ESI) 419 (M + H).
化合物111の合成
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 6 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 7.22 (s, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 8.75 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 405 (M + H).
化合物112の合成
tert-ブチルN−[2−[(5-ブロモ2クロロピリミジン-4イル)アミノ]エチル]カルバメートの合成、化合物113
LCMS (ESI) 351 (M + H).
tert−ブチルN−[2−[[2−クロロ−5−(3、3−ジエトキシプロプ−1−イニル)ピリミジン−4イル]アミノ]エチル]カルバメートの合成、化合物114
内容物を、70度で24時間加熱した。CELITE(商標)を通して濾過した後、ヘキサン/酢酸エチル(0〜20%)を用いて、粗反応物をカラムに充填し、所望の製品(3.9g)を提供した。ヘキサン/酢酸エチル(0〜30%)を用いて、得られた残留物のカラムクロマトグラフィーを行い、tert−ブチルN−[2−[[2−クロロ−5−(3、3−ジエトキシプロプ−1−イニル)ピリミジン−4−イル]アミノ]エチル]カルバメートを提供した。
LCMS (ESI) 399 (M + H).
tert−ブチルN−[2−[2−クロロ−6−(ジエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]エチル]カルバメートの合成、化合物115
1HNMR (d6-DMSO) δ ppm 8.88 (s, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.19 (m, 9H), 1.17 (m, 6H). LCMS (ESI) 399 (M+H).
tert−ブチルN−[2−[2−クロロ6−(ジエトキシメチル)−5ヨードピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]エチル]カルバメートの合成、化合物116
LCMS (ESI) 525 (M + H).
tert−ブチルN−[2−[2-クロロ-6-(ジエトキシメチル)-5-(o-トリル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]エチル]カルバメートの合成、化合物117
LCMS (ESI) 489 (M + H).
7−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2−クロロ−5−(o−トリル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6カルボン酸の合成、化合物118
LCMS (ESI) 431 (M + H).
化合物119の合成
LCMS (ESI) 313 (M + H).
化合物120の合成
LCMS (ESI) 455 (M + H). 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 3.23 - 3.50 (m, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 8H), 7.11 - 7.31 (m, 4 H) 7.31 - 7.48 (m, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 1 H) 7.77 - 7.95 (m, 2 H) 8.05 - 8.21 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.85 - 10.01 (m, 1 H).
化合物121の合成
LCMS (ESI) 455 (M + H). 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 3.23 - 3.50 (m, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 8H), 7.11 - 7.31 (m, 4 H) 7.31 - 7.48 (m, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 1 H) 7.77 - 7.95 (m, 2 H) 8.05 - 8.21 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.85 - 10.01 (m, 1 H).
7−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6カルボン酸の合成、化合物122
LCMS (ESI) 341 (M + H).
化合物123の合成
LCMS (ESI) 223 (M + H).
化合物124の合成
LCMS (ESI) 302 (M + H).
tert−ブチルN−[2−[(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]−2メチル−プロピル]カルバメートの合成、化合物125
LCMS (ESI) (M+H) 379.
tert−ブチルN−[2−[[2−クロロ−5−(3、3−ジエトキシプロプ−1−イニル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−2メチル−プロピル]カルバメートの合成、化合物126
LCMS (ESI) (M+H) 427.
tert−ブチルN−[2−[2−クロロ−6−(ジエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2メチル−プロピル]カルバメートの合成、化合物127
LCMS (ESI) (M+H) 427.
7−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6カルボン酸の合成、化合物128
LCMS (ESI) 369 (M + H).
化合物129の合成
LCMS (ESI) 251 (M + H).
化合物130の合成
LCMS (ESI) 330 (M + H). 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.34 (m, 4 H) 1.47 - 2.05 (m, 10 H) 3.09 (m, 1H) 3.51 (d, J = 2.91 Hz, 2 H) 3.57 (m, 1H) 4.50 (br. s., 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.00 (br. s., 1 H).
ベンジルN−[1−[[(5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イル)アミノ]メチル]プロピル]カルバメートの合成、化合物131
LCMS (ESI) (M+H) 413.
ベンジルN−[1−[[[2−クロロ−5−(3、3−ジエトキシプロプ−1−イニル)ピリミジン−4−イル]アミノ]メチル]プロピル]カルバメートの合成、化合物132
LCMS (ESI) (M+H) 461.
カルバミン酸ベンジルN−[1−[[2−クロロ−6−(ジエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]プロピル]の合成、化合物133
LCMS (ESI) (M+H) 461.
7−[2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6カルボン酸の合成、化合物134
LCMS (ESI) 403 (M + H).
化合物135の合成
LCMS (ESI) 251 (M + H).
化合物136の合成
LCMS (ESI) 330 (M + H). 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.95 (m, 3 H) 1.35 - 1.92 (m, 10 H) 3.66 (br. m., 3 H) 4.17 (br. s., 2 H) 4.47 (br. s., 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.96 (br. s., 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 8.62 (br. s., 1 H).
tert−ブチルN−[1−[[(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル]シクロペンチル]カルバメートの合成、化合物137
LCMS (ESI) 405 (M+H).
tert−ブチルN−[1−[[[2−クロロ−5−(3、3−ジエトキシプロプ−1−イニル)ピリミジン−4−イル]アミノ]メチル]シクロペンチル]カルバメートの合成、化合物138
LCMS (ESI) 453 (M+H).
tert−ブチルN−[1−[[2−クロロ−6−(ジエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチル]シクロペンチル]カルバメートの合成、化合物139
LCMS (ESI) 453 (M+H).
7−[[1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチル]メチル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6カルボン酸の合成、化合物140
LCMS (ESI) 395 (M + H).
化合物141の合成
LCMS (ESI) 277 (M + H).
化合物142の合成
LCMS (ESI) 356 (M + H). 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.32 (m, 8 H) 1.60 - 2.09 (m, 8 H) 3.03 - 3.17 (m, 1 H) 3.35 (s, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 4.51 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.96 (br. s., 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.58 (s, 1 H).
tert−ブチルN−[[1−[(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル]メチル]カルバメートの合成、化合物143
LCMS (ESI) 405 (M+H).
tert−ブチルN−[2−[[2−クロロ−5−(3、3−ジエトキシプロプ−1−イニル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−2メチル−プロピル]カルバメートの合成、化合物144
LCMS (ESI) 453 (M+H).
tert−ブチルN−[[1−[2−クロロ−6−(ジエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]シクロペンチル]メチル]カルバメートの合成、化合物145
LCMS (ESI) 4534 (M+H).
7−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]−2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6カルボン酸の合成、化合物146
LCMS (ESI) 395 (M + H).
化合物147の合成
LCMS (ESI) 277 (M + H).
化合物148の合成
LCMS (ESI) 356 (M + H). 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.35 (m, 8 H) 1.45 - 1.95 (m, 8 H) 3.10 (m, 1 H) 3.58 (br. s., 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.61 (br. s., 1 H).
化合物149の合成
ステップ2:Boc保護された化合物59を、CO2(1気圧)の下、DMI中の5mol% NiCl2(Ph3)2、0.1eqトリフェニルホスフィン、3eq Mn、0.1eqヨウ化テトラエチルアンモニウムで、25℃で20時間処理して、ハロゲン化アリール誘導体をカルボン酸に変換する。
ステップ3:ステップ2からのカルボン酸を、標準的な条件を用いて、対応する酸塩化物に変換する。
ステップ4:ステップ3からの酸塩化物を、Nメチルピペラジンと反応させて、対応するアミドを生成する。
ステップ5:ステップ4からのアミドを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、ターゲット化合物を生成する。
化合物149を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン−メタノール勾配で溶出させて、精製して、化合物149を提供する。
化合物119〜149のそれぞれ及び様々なR8、R1及びZの定義を含む対応する各化合物は、水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキル又は他のハロゲン化物と反応してもよく、これにより、化合物120の合成に対して上記したように、アミンによる反応物への前に所望のR置換を挿入して、式I、II、III、IV又はVの所望の製品を生成させてもよい。
CDK4/6阻害インビトロアッセイ
ここに開示される化合物を選択して、Nanosyn(米国カリフォルニア州サンタクララ)によって、CDK4/cyclinD1、CDK6/CycD3 CDK2/CycA及びCDK2/cyclinEキナーゼアッセイの試験を行い、これらのCDKに対するそれらの抑制性効果を決定した。マイクロ流体キナーゼ検出技術(Caliper Assay Platform)を用いて、アッセイを実行した。singlicateの12点ドーズ反応フォーマットで、ATPに対してKmで化合物の試験を行った。全てのアッセイで用いたホスホアクセプタ基体ペプチド濃度は、1μMであり、全てのアッセイに対する参照化合物として、スタウロスポリンを用いた。
CDK2/CyclinA:酵素濃度:0.2nM;ATP濃度:50μM;インキュベーション時間:3時間
CDK2/cyclinE:酵素濃度:0.28nM;ATP濃度:100μM;インキュベーション時間:1時間
CDK4/CyclinD1:酵素濃度:1nM;ATP濃度:200μM;インキュベーション時間:10時間
CDK6/CyclinD3:酵素濃度:1nM;ATP濃度:300μM;インキュベーション時間:3時間。
CDK4/CycD1、CDK2/CycE、CDK2/CycAに関して表1の化合物に対する抑制性IC50値、ならびに、倍選択性が、表2に示される。
G1期停止(細胞G1及びS期)アッセイ
様々な処理の後の細胞サイクルの様々な段階における細胞画分の決定のために、HS68細胞(ヒト皮膚繊維芽細胞系統(Rbポジティブな))を、プロピジウムヨウ化物染色液で染色し、Dako Cyan Flow Cytometerで実行した。G0−G1DNA細胞サイクルの細胞の画分対S期DNA細胞サイクルの画分を、FlowJo7.2.2分析により測定した。表1にリストされる化合物を、細胞サイクルのG1期でHS68細胞を停止する能力に関して、試験した。細胞G1期停止アッセイの結果から、HS68細胞のG1期停止のために必要な抑制性EC50値の範囲は、22nM〜1500nMであった(表4の「細胞G1期停止EC50」というタイトルの欄を参照)。
Cdk4/6依存的細胞における化合物Tによる細胞サイクル進行の停止
完全なG1期停止を誘発するCdk4/6阻害剤の能力を試験するため、2つのCdk4/6依存的細胞系統(tHS68及びWM2664;Rb−ポジティブ)及び1つのCdk4/6−非依存的細胞系統(A2058; Rb−ネガティブ)からなる細胞ベースのスクリーニング方法を用いた。表面被覆の24時間後、用量依存的方法で、各細胞系統を化合物Tで24時間処理した。
実験の末尾で、細胞を採取し、固定し、そして、488nmのライトで励起されると強く赤い蛍光を発する(最大発光637nm)プロピジウムヨウ化物(DNAインターカレータ)で染色した。サンプルを、Dako Cyan Flow Cytometerで実行し、そして、>10,000イベントを各サンプルに対して収集した。TreeStar社によって開発されたFlowJo2.2ソフトウェアを用いて、データを分析した。
化合物TがRBのリン酸化を抑制する
Cdk4/6−サイクリンD錯体は、DNA細胞サイクルのG1からS期まで進行のために必須である。この錯体は、網膜芽細胞腫腫瘍サプレッサタンパク質(Rb)をリン酸化する。Cdk4/6阻害のRbリン酸化(pRb)への影響を実証するため、化合物Tは、3つの細胞系統、すなわち2つのCdk4/6依存的(tHS68、WM2664; Rb−ポジティブ)及び1つのCdk4/6非依存的(A2058; Rb−ネガティブ)、に曝露された。シーディングの24時間後、細胞は、4、8、16及び24時間、300nM終濃度で、化合物Tで処理された。サンプルは溶解され、タンパク質はウェスタンブロット解析によってアッセイされた。Rbリン酸化は、Cdk4/6−サイクリンD錯体、Ser780及びSer807/811によってターゲットにされる2つのサイトで、種特異抗体を用いて計測された。結果によれば、化合物Tは、16時間のポスト曝露によってRb依存的細胞系統におけるRbリン酸化をブロックする一方で、Rb−非依存的細胞(図3)に対する効果を有していないということが、実証される。
小細胞肺癌(SCLC)細胞がCDK4/6阻害物質耐性を示す
網膜芽細胞腫(RB)腫瘍サプレッサは、主要なネガティブ細胞サイクル調節因子であり、これは全てのヒト癌の約11 %で不活化される。RBの官能性損失は、小細胞肺癌(SCLC)発現における絶対的なイベントである。RBコンピテント腫瘍において、活性Cdk2/4/6は、RB(及び関連したファミリーメンバー)をリン酸化し、かつ不活化することにより、G1期からS期への段階横断を促進する。反対に、RB欠失又は失活を含む癌は、細胞サイクル進行のためにCdk4/6活性を必要としない。RBの失活がSCLC発現における絶対的なイベントであるので、この腫瘍タイプは、高いCdk4/6阻害剤耐性を示し、SCLCに用いられる等のDNA損傷化学療法剤によるCdk4/6阻害剤の同時投与は、この薬剤の効能を拮抗してはならない。
Rbネガティブ癌細胞は、CDK4/6阻害物質耐性を示す
以下のRb−ネガティブ癌細胞系統:H69(ヒト小細胞肺癌 ― Rb−ネガティブ)細胞又はA2058(ヒト転移黒色腫細胞 ― Rb−ネガティブ)を用いて、細胞増殖アッセイを実した。これらの細胞を、Coster社(米国マサチューセッツ州テュークスバリー)3093号、96ウェル組織培養処理白壁/透明底板、に播種した。細胞を、10uM〜1nMの9点ドーズ応答希釈物系列として、表1の化合物で処理した。細胞を化合物に曝露し、その後、製造者の推奨に従い、示される通り、4日後(H69)又は6日後(A2058)に、CellTiter−Glo(商標)発光細胞生存率測定を用いて細胞生存能力を決定した。プレートを、BioTek社(バーモント州Winooski)のSyngergy2マルチモードプレートリーダで読み込んだ。可変モル濃度から相対発光量(RLU)をプロットし、Graphpad社の(カリフォルニア州LaJolla)プリズム5統計ソフトウェアを用いてデータを分析し、各化合物についてEC50を決定した。
試験された化合物は、小細胞肺癌又は黒色腫細胞の増殖を抑制することに対して大変有効というわけではなかったことが、見出された。
HSPC成長抑制の研究
HSPCs上のPD0332991の効果を、前もって実証した。図5は、マウスHSPC及び脊髄前駆細胞のEdU取込みを示し、Roberts et al. Multiple Roles of Cyclin−Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Cancer Therapy. JCNI 2012;104(6):476−487で報告されるように、経口薬強制飼養による150mg/kgのPD0332991の単一ドーズの後、骨髄停止に関して過渡的CDK4/6阻害の時間効果を評価する。図5から分かるように、PD0332991の単一経口薬ドーズにより、36時間を超えてHSPC(LKS+)及び脊髄前駆細胞(LKS−)の低下が維持された。経口薬ドーズ後48時間経過前に、HSPC及び脊髄前駆細胞は、ベースライン細胞分割に戻っている。
EdU取込み及びフローサイトメトリー分析法を用いて評価される骨髄増殖
HSPC増殖実験のため、若い成熟した雌のFVB/Nマウスを、経口強制飼養により、化合物T、化合物Q、化合物GG又はPD0332991で示される単一ドーズで処理した。その後、指示時間(化合物投与後の0、12、24、36又は48時間)にマウスを解剖し、前述のとおり(Johnson et al. J. Clin. Invest. (2010) 120(7), 2528−2536)、骨髄を採取した(時点当たりのマウス数n = 3)。骨髄採取の4時間前に、マウスを、腹こう内投与(インビトロジェン)により、100μgのEdUで処理した。骨髄単核細胞を採取し、前記の方法を用いて免疫表現型を特定し、その後、EdU陽性細胞パーセンテージを決定した(Johnson et al. J. Clin. Invest. (2010) 120(7), 2528−2536)。手短に言えば、HSPCsは、系統マーカー(Lin−)、Sca1(S+)及びc−Kit(K+)の発現によって特定された。
化合物T及びGGは、12時間でEdU取込みが低下し、それは24時間に正常に戻り始めていたことを、実証した。また、化合物Qでは、12時間で若干低下し、化合物Qの経口薬生体有用性が低いという事実にもかかわらず24時間でベースラインに戻り始めたことを実証した。
化合物T及びPD0332991を比較したHSPC成長抑制研究
図7は、PD0332991(三角)又は化合物T(逆三角)で処理されるマウスのEdU陽性HSPC細胞のパーセンテージの、化合物の投与(時間)後の時間に対するグラフである。両方の化合物は、経口強制飼養によって150mg/kgで投与された。骨髄採取の1時間の前、EdUを腹腔内に注入し、サイクリング細胞を標識した。骨髄は、化合物処理の後12、24、36及び48時間で採取し、EdU陽性HSPC細胞のパーセンテージを各時点で決定した。
細胞ウォッシュアウト実験
HS68細胞は、10 %のウシ胎児血清、100U/mlのペニシリン/ストレプトマイシン及び記載される1x Glutamax(インビトロジェン)を含んだDMEM中で、1日目に60mmのディッシュ中40,000の細胞/ウェルで播種された(Brookes et al. EMBO J, 21(12)2936−2945 (2002) and Ruas et al. Mol Cell Biol, 27(12)4273−4282 (2007))。
シーディング24時間後、細胞は、化合物T、化合物Q、化合物GG、化合物U、PD0332991、又はDMSOビヒクル単独で、これら試験化合物の終濃度300nMで、処理された。3日目に、1セットの処理細胞試料を、三組(0時間のサンプル)で採取した。残留細胞をPBS−CMF中で2回洗浄し、試験化合物が無い培養基に戻された。サンプルのセットは、24、40及び48時間に、三組で採取された。
G0−G1DNA細胞サイクルの細胞の画分対S期DNA細胞サイクルの画分を、FlowJo7.2.2分析により測定した。
本発明のCDK4/6阻害物質化合物の薬物動態及び薬力学的特性は、良好な薬物動態及び薬力学的特性であることが、実証される。化合物T、Q、GG及びUは、経口強制飼養によって30mg/kgで、又は静脈内注射により10mg/kgで、マウスにドーズされた。血液サンプルを、ドーズ後0、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0及び8.0時間で取得し、化合物T、Q、GG又はUの血漿濃度を、HPLCによって決定した。化合物T、GG及びUが、表5で示すように優れた経口薬物動態及び薬力学的特性を有することが、実証された。これは、経口生体有用性(F(%))が52 %〜80 %と非常に高いこと、及び、経口薬投与後のプラズマ半減期が3〜5時間であることを含む。化合物T、Q、GG及びUは、静脈内投与によって供給された場合に、優れた薬物動態及び薬力学的特性を有することが実証された。全ての4つのcopoundsのための代表的なIV及び経口薬PKカーブは、図9に示される。
代謝安定性
化合物Tの代謝安定性を、PD0332991と比較し、ヒト、犬、ネズミ、猿及びマウス肝ミクロソームで決定した。ヒト、マウス及び犬肝ミクロソームは、Xenotech社から購入し、スピローグ−ドーリーネズミ肝ミクロソームを、Absorption Systemsにより調製した。0.5mg/mlの肝ミクロソーム、100mMのリン酸カリウム、pH7.4、5mMのマグネシウムクロリド、及び1μMのテスト化合物を含む反応物混合物を調製した。テスト化合物を、1uM終濃度で、反応物混合物に加えた。反応物混合物(共同因子なし)の均等量を、37℃で3分間水浴を振盪して培養した。コントロール化合物、テストステロン、を、別々の反応物中で、テスト化合物と同時に行った。共同因子(NADPH)の添加により、反応を開始し、その後、混合物を、37℃で振盪中の水浴中で培養した。テスト化合物に対しては0、10、20、30及び60分、テストステロンに対しては0、10、30及び60分で、均等量(100μL)を回収した。テスト化合物サンプルを、内部標準を含む氷冷アセトニトリル100μLと直ちに混合し、反応を終了させた。テストステロンサンプルは、0.1 %の蟻酸及び内部標準を含む800μLの氷冷50/50アセトニトリル/dH2Oと直ちに混合し、反応を終了させた。サンプルは、確認されたLC-MS/MS方法を用いてアッセイされた。Orbitrap高分解能質量分析計を用いてテスト化合物サンプルを分析し、ペアレント試験化合物の消失を定量化するとともに、代謝生成物の出現を検出した。内部標準に対するピーク面積応答割当量(PARR)を、時間0におけるPARRと比較し、テスト化合物のパーセンテージ又はその時点で残っているポジティブコントロールを決定した。GraphPadソフトウェアを用いて半減期を計算し、単一相指数関数減衰方程式に当てはめた。
化合物Tは、化学療法剤誘発性細胞死、DNA損傷及びカスパーゼ活性化を予防する
化合物T処理によって誘発される薬理学的休止が、異なる作用機構を伴う化学療法剤への耐性を提供することを実証するため、テロメリヒト2倍体繊維芽細胞を用いて生体外モデルを開発した(tHDFs;ヒトテロメラーゼの発現で不死化されるヒト包皮繊維芽細胞系統)。Cdk4/6阻害剤による処理後のそれらの完全なG1期停止によって実証されるように、これらの細胞は、増殖に対するCdk4/6−依存性が高い(Roberts PJ, et al. Multiple Roles of Cyclin−Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Cancer Therapy. J Natl Cancer Inst 2012;Mar 21;104(6): 476−87参照)。細胞生残性は、Cell TiterGloアッセイにより、製造者の推奨に従って決定された。γ−H2AX及びカスパーゼ3/7アッセイの両方に対して、細胞をプレートに入れ、24時間付着させた。その後細胞を、化合物T(指示濃度で)で、又はビヒクルコントロールで、16時間処理し、その間、指示の化学療法剤を、前処理された細胞に加えた。γ−H2AXに対し、化学療法剤曝露の8時間後に、分析のために細胞を採取した。γ−H2AXアッセイに対し、細胞を固定し、透過処理し、そしてγ−H2AXフローキット(Millipore)に従って抗−γ−H2AXで染色され、フローサイトメトリーによって定量化した。TreeStar社によって開発されたFlowJo2.2ソフトウェアを用いて、データを分析した。インビトロカスパーゼ3/7アッセイのために、細胞は、化学療法剤処理後24時間で採取された。カスパーゼ3/7活性化は、Caspase−Glo(商標)3/7Assay System(Promega)を用いて、製造者の推奨に従い、測定された。
化合物Tは、造血幹細胞及び/又は前駆細胞(HSPCs)の増殖を抑制する
異なるマウス造血細胞の増殖に関して、化合物T処理の効果を特徴づけるため、8週間目の雌のC57Bl/6マウスに対して、ビヒクル単独の単一ドーズ(20 %Solutol)又は化合物T(150mg/kg)を、経口強制飼養で与えた。10時間後、全てのマウスに、100mcgEdU(5−エチニル−2’−デオキシウリジン)を単一腹腔内注入で与えて、細胞サイクルのS期細胞を標識した。全ての処理したマウスを、EdU注入の2時間後に安楽死させ、骨髄細胞を採取し、EdU取込みのフローサイトメトリー解析のための処理を行った(図13)。
化合物Tは、分化した造血細胞の増殖を抑制する
上記の実施例Xで議論され図13及び14に示されたと同じ実験的なプロトコルを使用して、分化した造血細胞の増殖に対する化合物Tの効果を調査した。分化した造血細胞に対して化合物Tで得られた効果は、HSPCsに認められるよりも、可変的であった。T及びB細胞前駆細胞が化合物Tに非常に敏感(それぞれEdU+細胞頻度で>99 %及び>80 %の低下)であるが、分化した骨髄赤血球細胞の増殖は、より高い化合物T耐性を示し、Mac1+G1+骨髄性細胞では、EdU+細胞頻度で46 %の低下を示し、Ter119+赤芽細胞では、EdU+細胞頻度で58 %の低下を示す(図15)。纏めると、これらのデータは、全ての造血細胞が化合物T誘発性細胞サイクル進行の停止に敏感であるものの、細胞系統が異なると、その阻害の程度も異なり、細胞増殖に対する化合物Tの影響は、骨髄性細胞は他の細胞系統で認められるよりも小さいことを、示唆している。
化合物GGは、骨髄前駆細胞を保護する
骨髄中のカルボプラチン誘発性細胞毒性に対する化合物GGの過渡的CDK4/6阻害に対する影響を評価するため、FVB/nマウス(グループ当たりn=3)は、ビヒクルコントロール、腹こう内投与による90mg/kgのカルボプラチン、又は経口強制飼養による150mg/kgの化合物GG、プラス、腹こう内投与による90mg/kgのカルボプラチンで、それぞれ処理された。処理の24時間後、骨髄を採取し、上記で説明したように、サイクリング骨髄前駆細胞のパーセンテージが、EdU取込みによって計測された。図16に示すように、カルボプラチン投与と同時に、化合物GGを投与すれば、骨髄前駆細胞の大きな保護が与えられる。対照動物でのEdU取込みを規格化して100 %とし、カルボプラチン処理した動物又はカルボプラチンからの骨髄と、化合物GG処理した動物からの骨髄とで、骨髄に対するEdU取込みを比較した。
化合物Tは、5FU誘発性骨髄抑制を低減する
化学療法剤誘発性骨髄抑制を調節する化合物Tの能力を決定するため、十分に特徴づけられた単一ドーズ5‐フルオロウラシル(5FU)療法は、マウスでは骨髄抑制は高いことが知られており、これが利用された。
FVB/n雌マウスは、ビヒクル又は化合物T150mg/kgが単一経口薬ドーズで与えられ、続いて30分後、150mg/kgの5FUの単一腹腔内ドーズがなされた。
全血球数の計数を6日目に開始し、2日おきに計数した。
全血液細胞数が、14日目に分析された。図18は、白血球(図18A)、好中球(図18B)、リンパ球(図18C)、赤血球(図18D)、及び血小板(図18E)のそれぞれの結果を示す。
全ての場合で、化合物Tは、5FUと共に投与される場合は、5FU処理単独での骨髄抑制効果と比較して、14日目に、各細胞型に大きな保護を与えた。
化合物Tは、5FU処理の反復サイクルを通して、5FU誘発性骨髄抑制を低減する
化学療法剤誘発性骨髄抑制を調節する化合物Tの能力を決定するため、十分に特徴づけられた5‐フルオロウラシル(5FU)療法はマウスの骨髄抑制が高いことを知られており、これが利用された。8週間目の雌のC57Bl/6のマウスに対して、ビヒクル(20 %のSolutol)又は化合物T150mg/kgの単一経口薬ドーズが与えられ、続いて30分後に、腹腔内ドーズによって150mg/kgの5FUのてが与えられた。これは、21日ごとに3サイクル繰り返された。血液サンプルは、サイクル1〜3の10日目に、血液学分析のために取り出された。
ヒト腎近位尿細管細胞の中にDNA細胞サイクル分析
非造血細胞中で完全なG1期停止を誘発するCdk4/6阻害剤の能力を試験するため、ヒト腎近位尿細管細胞におけるG1期停止が検討された。用量依存的方法により、細胞を化合物Tで24時間処理した。実験の末尾で、細胞を採取し、固定し、そして、488nmのライトで励起されると強く赤い蛍光を発する(最大発光637nm)プロピジウムヨウ化物(DNAインターカレータ)で染色した。サンプルを、Dako Cyan Flow Cytometerで実行した。TreeStar社によって開発されたFlowJo2.2ソフトウェアを用いて、データを分析した。アッセイは、三本行い、そして、エラーバーは検出不能であった。図20に認められるように、化合物Tは、ヒト腎近位尿細管細胞に強くG1細胞サイクル進行の停止を誘発したが、これは、化合物Tの量を増やして処理した場合に、ほとんど全ての細胞がG0−G1期であると見出されたからである。
化合物Tは、腎近位尿細管上皮細胞を化学療法剤誘発性DNA損傷から保護する
ヒト腎近位尿細管細胞を化学療法剤誘発性DNA損傷から保護するCdk4/6阻害剤の能力を、エトポシド及びシスプラチンを用いて分析した。細胞は、用量依存的方法(10nM、30nM、100nM、300nM又は1000nMで、化合物Tで処理された。実験の末尾で、細胞を採取し、固定し、そして、488nmのライトで励起されると強く赤い蛍光を発する(最大発光637nm)プロピジウムヨウ化物(DNAインターカレータ)で染色した。サンプルを、Dako Cyan Flow Cytometerで実行した。TreeStar社によって開発されたFlowJo2.2ソフトウェアを用いて、データを分析した。図21に認められるように、これらの結果は、化合物Tが腎近位尿細管上皮細胞を化学療法剤誘発性DNA損傷から保護することを示すが、それは、エトポシド又はシスプラチンと組み合わせた化合物Tの用量を増やせば、S期細胞のパーセンテージが減少し、これに伴い、G0−G1期の細胞のパーセンテージが上がるからである。
化合物Tは、ヒト腎近位尿細管細胞の化学療法剤誘発性DNA損傷及びカスパーゼ活性化を予防する
CDK4/6阻害物質処理によって誘発される薬理学的休止が、非造血細胞における化学療法剤に対する耐性を提供することを実証するため、ヒト腎近位尿細管細胞の化合物Tの防護効果を分析した。通常の腎近位尿細管上皮細胞は、米国菌培養収集所(ATCC、バージニア州マナサス)より得られた。細胞は、、37℃加湿インキュベーター内での腎臓上皮細胞成長キット(ATCC)を追加した腎臓上皮細胞基底培地(ATCC)により、37℃のインキュベーター内で5 %CO2加湿空気中培養された。細胞は、シスプラチンが不存在又は25μM存在下、DMSO又は10nM、30nM、100nM、300nM、又は1μMの化合物Tで処理された。γ−H2AXアッセイに対し、細胞を固定し、透過処理し、そしてγ−H2AXフローキット(Millipore)に従って抗−γ−H2AXで染色され、フローサイトメトリーによって定量化した。TreeStar社によって開発されたFlowJo2.2ソフトウェアを用いて、データを分析した。製造者のインストラクションに従い、カスパーゼ−Glo3/7アッセイシステム(Promega社、ウィスコンシン州マディソン)を用いて、カスパーゼ3/7活性化を計測した。
薬剤製品の作製
本発明の活性化合物は、以下の手順を用いて静脈内投与用に調製可能である。
賦形剤ヒドロキシプロピル・ベータ−シクロデキストリン及びブドウ糖を、バッチ体積90%のUSP注入又は洗浄用滅菌水に、撹拌しながら加えることができ、これを溶解するまで撹拌する。塩酸塩の形態での活性化合物を加え、それが溶解されるまで撹拌する。pHがpH4.3 + 0.1となるよう1NのNaOHで調整し、必要に応じて、1NのHClを用いて逆漸増してもよい。USP注入又は洗浄用滅菌水を用いて、溶液を最終的なバッチ重量に合わせることができる。次にpHを再確認して、pHが確実にpH 4.3 + 0.1であるようにする。pHがこの範囲の外にある場合は、1NのHCl又は1NのNaOHを適当に加えて、pHを4.3 + 0.1に合わせる。次に溶液を濾過し無菌化し、50又は100mlのフリントガラスバイアルを満たし、栓をし、端を曲げる。
(1)
サイクリン依存的キナーゼ4/6(CDK4/6)複製非依存的癌又は異常細胞増殖の治療を受けている被検体の正常細胞に対する化学療法剤の影響を低減する方法であって、前記正常細胞は、造血幹細胞、造血前駆細胞又は腎臓上皮細胞であり、
前記方法は、式I、II、III、IVもしくはVから成る群より選択される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の有効量を、被検体に投与することを含み、
各Xは、独立してCH又はNであり、
各X’は、独立してCH又はNであり、
X’’は、独立してCH 2 、S又はNHであり、構成部分が安定5員環となるよう配置され、
R、R 8 及びR 11 は、独立してH、C 1 −C 3 のアルキル又はハロアルキル、シクロアルキル、又は、N、OもしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含んだシクロアルキル、−(アルキレン) m − C 3 −C 8 シクロアルキル、−(アルキレン) m −アリール、−(アルキレン) m −ヘテロシクロ、−(アルキレン) m −ヘテロアリール、−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −O−R 5 、−(アルキレン) m − S(O) n −R 5 、又は−(アルキレン) m −S(O) n −NR 3 R 4 であって、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR基で任意に独立して置換されてもよく、同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基を任意に組み合せて環を形成してもよく、各R 1 は独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基の各々は、鎖中の炭素の代わりに任意にO又はNヘテロ原子を含み、
隣接した環原子又は同じ環原子の2つのR 1 のものは、環原子と共に、任意に結合される3−8員環を形成し、
yは、0、1、2、3又は4であり、
R 2 は、−(アルキレン) m −ヘテロシクロ、−(アルキレン) m −ヘテロアリール、−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(O)−O−アルキル、−(アルキレン) m −O−R 5 、−(アルキレン) m −S(O) n −R 5 、又は−(アルキレン) m −S(O) n −NR 3 R 4 であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
mは0又は1、nは0、1又は2であり、
R 3 及びR 4 はその発生毎に、独立して以下の通りである:(i)水素又は
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は
R 3 及びR 4 は、これらが結合される窒素原子と共に組み合わされて、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R 5 及びR 5* はその発生毎に、独立して以下の通りである:(i)水素又は
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されてもよく、R x は、その発生毎に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン) m −OR 5 、−(アルキレン) m −O−アルキレン−OR 5 、−(アルキレン) m −S(O) n −R 5 、−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −CN、−(アルキレン) m −C(O)−R 5 、−(アルキレン) m −C(S)−R 5 、−(アルキレン) m −C(O)−OR 5 、−(アルキレン) m −O−C(O)−R 5 、−(アルキレン) m −C(S)−OR 5 、−(アルキレン) m −C(O)−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(S)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(S)−NR 3 R4、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(O)−R 5 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(S)−R 5 、−(アルキレン) m −O−C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −O−C(S)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −SO 2 −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−SO 2 −R 5 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−SO 2 −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(O)−OR 5 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(S)−OR 5 、又は−(アルキレン) m −N(R 3 )−SO 2 −R 5 であり、
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、以下の1つ以上でさらに独立して置換されてもよく:
−(アルキレン) m −CN、−(アルキレン) m −OR 5* 、−(アルキレン) m −S(O) n −R 5* 、−(アルキレン) m −NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −C(O)−R 5* 、−(アルキレン) m −C(=S)R 5* 、−(アルキレン) m −C(=O)OR 5* 、−(アルキレン) m −OC(=O)R 5* 、−(アルキレン) m −C(S)−OR 5* 、−(アルキレン) m −C(O)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −C(S)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(O)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(S)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(O)−R 5* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(S)−R 5* 、−(アルキレン) m −O−C(O)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −O−C(S)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −SO 2 −NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−SO 2 −R 5* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−SO 2 −NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(O)−OR 5* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(S)−OR 5* 、又は−(アルキレン) m −N(R 3* )−SO 2 −R 5* 、の1つ以上でさらに独立して置換されてもよく、
nは、0、1又は2であり、mは0又は1であり、
R 3* 及びR 4* は、独立してその発生毎に以下の通りであり:
(i)水素又は(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであって、
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されてもよく又は
R 3* 及びR 4* は、それらに結合される窒素原子と共に組み合わせて、価電子によって与えられる1つ以上のR x 基と任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
R 6 はH又は低級アルキル、−(アルキレン) m −ヘテロシクロ、−(アルキレン) m −ヘテロアリール、−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −O−R 5 、−(アルキレン) m −S(O) n −R 5 、又は−(アルキレン) m −S(O) n −NR 3 R 4 であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されてもよく、
同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、R 10 は
(i) NHR A であり、
ここで、R A は非置換又は置換C 1 −C 8 アルキル、シクロアルキルアルキル、又は、−TT−RR、C 1 −C 8 シクロアルキル、又は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1つ以上含むシクロアルキルであり、TTは、非置換又は置換C 1 −C 8 アルキル又はC 3 −C 8 シクロアルキルリンカーであり、そして、RRはヒドロキシル、非置換又は置換C 1 −C 6 アルコキシ、アミノ、非置換又は置換C 1 −C 6 アルキルアミノ、非置換又は置換ジ−C 1 −C 6 アルキルアミノ、非置換又は置換C 6 −C 10 アリール、1又は2個の5員又は6員環及びN、O及びSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換C 3 −C 10 炭素環、又は、1又は2個の5員又は6員環及びN、O及びSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロ環であり、又は
(ii)−C(O)−R 12 又は−C(O)O−R 13 であり、
ここで、R 12 はNHR A 又はR A であり、R 13 はR A である、前記方法。
(2)
R 8 が、水素又はC 1 〜C 3 アルキルである、(1)に記載の方法。
(3)
前記化合物が、図27に示される構造から選択される式を有する、(1)に記載の方法。
(4)
前記化合物が、図28に示される構造から選択される式を有する、(1)に記載の方法。
(5)
前記化合物が、図29に示される構造から選択される式を有する、(1)に記載の方法。
(6)
前記化合物が、図30に示される構造から選択される式を有する、(1)に記載の方法。
(7)
前記化合物が、図31に示される構造から選択される式を有する、(1)に記載の方法。
(8)
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、(1)に記載の方法。
前記化合物が、以下の式を有する、又はその薬理学的に許容される塩である、(1)に記載の方法。
(19)
前記化合物が、以下から成る群より選択される、(1)に記載の方法。
前記化合物が以下の通りである、(19)に記載の方法。
前記化合物が以下の通りである、(19)に記載の方法。
前記化合物が以下の通りである、(19)に記載の方法。
前記化合物が以下の通りである、(19)に記載の方法。
一つのXは、Nであり、一つのXは、Cである、(1)に記載の方法。
(25)
前記被検体はヒトである、(1)〜(24)のいずれかに記載の方法。
(26)
前記細胞毒化合物への曝露の前24時間以下の時間に、前記化合物が前記被検体に投与される、(1)〜(24)のいずれかに記載の方法。
(27)
前記被検体が、癌を有する、(1)〜(26)のいずれかに記載の方法。
(28)
前記被検体が、異常細胞増殖を有する、(1)〜(26)のいずれかに記載の方法。(29)
前記癌又は異常細胞増殖が、網膜芽細胞腫腫瘍サプレッサタンパク質(RB)の損失又は欠如によって特徴付けられる、(1)〜(28)のいずれかに記載の方法。
(30)
前記癌が、小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、トリプルネガティブ乳癌、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)ポジティブ頭頚部癌、又はHPVポジティブ子宮頸癌である、(1)〜(26)のいずれかに記載の方法。
(31)
前記化学療法剤が、アルキル化剤、DNAインターカレータ、タンパク合成阻害剤、DNA又はRNA合成の阻害剤、DNA塩基同族体、トポイソメラーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤又はテロメアDNA結合性化合物からから選択される、(1)〜(30)のいずれかに記載の方法。
(32)
前記癌が小細胞肺癌であり、前記化学療法剤が、エトポシド、シスプラチン及びカルボプラチン又はこれらの組合せから成る群より選択される、(1)〜(30)のいずれかに記載の方法。
(33)
HSPCsの少なくとも80%以上は、前記化合物の最後の投与から36時間未満で、細胞サイクルにリエントリーする、(1)〜(32)のいずれかに記載の方法。(34)
前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞である、(1)〜(33)のいずれかに記載の方法。
(35)
前記正常細胞は、腎臓上皮細胞である、(1)〜(33)のいずれかに記載の方法。
(36)
併用療法で、被験体におけるRbネガティブ癌又は異常細胞増殖を治療する方法であって、
化学療法剤と、式I、II、III、IV又はVから成る群より選択されるサイクリン依存的キナーゼ4/6(CDK4/6)化合物、又は、その薬理学的に許容される塩、又は、別の化学療法剤化合物と組み合わせた、組合せの有効量を、被験体に投与することを含み、
各Xは、独立してCH又はNであり、
各X’は、独立してCH又はNであり、
X’’は、独立してCH 2 、S又はNHであり、構成部分が安定5員環となるよう配置され、
R、R 8 及びR 11 は、独立してH、C 1 −C 3 のアルキル又はハロアルキル、シクロアルキル又はN、O又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含んだシクロアルキル、−(アルキレン)m−C 3 −C 8 シクロアルキル、−(アルキレン) m −アリール、−(アルキレン) m −ヘテロシクロ、−(アルキレン) m −ヘテロアリール、−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −O−R 5 、−(アルキレン) m − S(O) n −R 5 、又は−(アルキレン) m −S(O)n−NR 3 R 4 であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR基で任意に独立に置換されてもよく、同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基を任意に組み合せて環を形成してもよく、
各R 1 は独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びハロアルキル基の各々は、鎖中の炭素の代わりに任意にO又はNヘテロ原子を含み、
隣接した環原子又は同じ環原子の2つのR 1 のものは、環原子と共に、任意に結合される3−8員環を形成し、
yは、0、1、2、3又は4であり、
R 2 は、−(アルキレン) m −ヘテロシクロ、−(アルキレン) m −ヘテロアリール、−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(O)−O−アルキル、−(アルキレン) m −O−R 5 、−(アルキレン) m −S(O) n −R 5 、又は−(アルキレン) m −S(O) n −NR 3 R 4 であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
mは0又は1、nは0、1又は2であり、
R 3 及びR 4 はその発生毎に、独立して以下の通りである:(i)水素又は
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されてもよく
同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は
R 3 及びR 4 は、これらが結合される窒素原子と共に組み合わされて、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R 5 及びR 5* はその発生毎に、独立して以下の通りである:(i)水素又は
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであって、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく
R x は、その発生毎に独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン) m −OR 5 、−(アルキレン) m −O−アルキレン−OR 5 、−(アルキレン) m −S(O) n −R 5 、−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −CN、−(アルキレン) m −C(O)−R 5 、−(アルキレン) m −C(S)−R 5 、−(アルキレン) m −C(O)−OR 5 、−(アルキレン) m −O−C(O)−R 5 、−(アルキレン) m −C(S)−OR 5 、−(アルキレン) m −C(O)−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(S)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(S)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(O)−R 5 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(S)−R 5 、−(アルキレン) m −O−C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −O−C(S)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −SO 2 −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−SO 2 −R 5 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−SO 2 −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(O)−OR 5 、−(アルキレン) m −N(R 3 )−C(S)−OR 5 、又は−(アルキレン) m −N(R 3 )−SO 2 −R 5 であり、
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、以下の1つ以上でさらに独立して置換されてもよく:
−(アルキレン) m −CN、−(アルキレン) m −OR 5* 、−(アルキレン) m −S(O) n −R 5* 、−(アルキレン) m −NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −C(O)−R 5* 、−(アルキレン) m −C(=S)R 5* 、−(アルキレン) m −C(=O)OR 5* 、−(アルキレン) m −OC(=O)R 5* 、−(アルキレン) m −C(S)−OR 5* 、−(アルキレン) m −C(O)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −C(S)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(O)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(S)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(O)−R 5* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(S)−R 5* 、−(アルキレン) m −O−C(O)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −O−C(S)−NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −SO 2 −NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−SO 2 −R 5* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−SO 2 −NR 3* R 4* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(O)−OR 5* 、−(アルキレン) m −N(R 3* )−C(S)−OR 5* 、又は−(アルキレン) m −N(R 3* )−SO 2 R 5* 、の1つ以上でさらに独立して置換されてもよく、nは、0、1又は2であり、mは0又は1であり、
R 3* 及びR 4* は、独立してその発生毎に以下の通りであり:
(i)水素又は(ii)アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであって、
これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく又は
R 3* 及びR 4* は、それらに結合される窒素原子と共に組合せられて、価電子によって与えられる1つ以上のR x 基と任意に独立して置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく、
R 6 はH又は低級アルキル、−(アルキレン)m−ヘテロシクロ、−(アルキレン) m −ヘテロアリール、−(アルキレン) m −NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −C(O)−NR 3 R 4 、−(アルキレン) m −O−R 5 、−(アルキレン) m −S(O) n −R 5 、又は−(アルキレン) m −S(O) n −NR 3 R 4 であり、これらのいずれかは、電子価的に可能な限りにおいて1つ以上のR x 基で任意に独立して置換されてもよく、同じ又は隣接した原子に結合した2つのR x 基は任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R 10 は
(i) NHR A であり、
ここで、R A は非置換又は置換C 1 −C 8 アルキル、シクロアルキルアルキル、又は、−TT−RR、C 1 −C 8 シクロアルキル、又は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1つ以上含むシクロアルキルであり、TTは、非置換又は置換C 1 −C 8 アルキル又はC 3 −C 8 シクロアルキルリンカーであり、そして、RRはヒドロキシル、非置換又は置換C 1 −C 6 アルコキシ、アミノ、非置換又は置換C 1 −C 6 アルキルアミノ、非置換又は置換ジ−C 1 −C 6 アルキルアミノ、非置換又は置換C 6 −C 10 アリール、1又は2個の5員又は6員環及びN、O及びSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換C 3 −C 10 炭素環式化合物、又は、1又は2個の5員又は6員環及びN、O及びSから選択される1−4個のヘテロ原子を含む非置換又は置換ヘテロ環であり、又は
(ii)−C(O)−R 12 又は−C(O)O−R 13 であり、ここで、R 12 は、NHR A 又はR A であり、R 13 は、R A である、前記方法。(37)
前記CDK4/6阻害物質が、以下の通りである:
Yは、NR 1 R 2 であり、ここでR 1 及びR 2 は独立してXであり、
又はR 1 及びR 2 はアルキル基であり、これらは一緒に1又は2個のヘテロ原子(N、O又はS)を含む架橋を形成し、かつ、2個のX基は一緒にアルキル架橋又は1又は2個のヘテロ原子(N、S又はO)を含む架橋を形成して、スピロ化合物を形成することができる]、又は、その薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである、(36)に記載の方法。
(38)
前記化合物が、以下から成る群より選択される、(36)に記載の方法。
前記化合物が以下の通りである、(36)に記載の方法。
前記化合物が以下の通りである、(36)に記載の方法。
前記化合物が以下の通りである、(36)に記載の方法。
前記化合物が以下の通りである、(36)に記載の方法。
前記化学療法剤化合物が、mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、デュアルmTOR−PI3K阻害剤、MEK阻害剤、RAS阻害剤、ALK阻害剤、AKT阻害剤、HSP阻害剤、BCL−2阻害剤、アポトーシス誘発化合物、PD−1阻害剤及びFLT−3阻害剤、又はこれらの組み合わせを含む化合物から選択される、(36)に記載の方法。(44)
以下の式の化合物:
(45)
(1)の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、を含む医薬品組成物であって、適切な用量形態で、化学療法中に、正常細胞の化学防護を達成する、前記医薬品組成物。(46)
サイクリン依存的キナーゼ4/6(CDK4/6)複製非依存的癌又は異常細胞増殖のための治療を受けている被験体における、ここに記載されたいずれかの化合物の使用であって、前記正常細胞は、造血幹細胞、造血前駆細胞又は腎臓上皮細胞である、前記使用。(47)
化学療法剤と組み合わせた、被験体のRbネガティブ癌又は異常細胞増殖の治療に対する、ここに記載されたいずれかの化合物の使用。
(48)
前記化合物が、(19)に記載されたものである、(46)に記載の使用。
(49)
前記化合物が、(19)に記載されたものである、(47)に記載の使用。
Claims (24)
- 化学療法剤カルボプラチンおよび化学療法剤エトポシドと共に用いて、サイクリン依存的キナーゼ4/6(CDK4/6)複製非依存的小細胞肺癌の治療を受けているヒトの正常細胞に対する前記カルボプラチンおよびエトポシドによる化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、
前記薬剤は、式:
- 前記薬剤、カルボプラチンおよびエトポシドが、それぞれ別々に投与される、請求項1に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項1または2に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前約4時間以内に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項3に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前約30分以内に、前記CDK4/6阻害剤が投与される、請求項4に記載の薬剤。
- 化学療法剤カルボプラチンおよび化学療法剤エトポシドと共に用いて、サイクリン依存的キナーゼ4/6(CDK4/6)複製非依存的小細胞肺癌の治療を受けているヒトの正常細胞に対する前記カルボプラチンおよびエトポシドによる化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、前記化学療法は21日の化学療法治療サイクル中に実施され、
前記薬剤は、式:
- 前記薬剤、カルボプラチンおよびエトポシドが、それぞれ別々に投与される、請求項6に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前約4時間以内に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項6または7に記載の薬剤。
- エトポシドの投与の前約4時間以内に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項6に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前約30分以内に、前記CDK4/6阻害剤が投与される、請求項8に記載の薬剤。
- エトポシドの投与の前約30分以内に、前記CDK4/6阻害剤が投与される、請求項9に記載の薬剤。
- 化学療法剤カルボプラチンおよび化学療法剤エトポシドと共に用いて、サイクリン依存的キナーゼ4/6(CDK4/6)複製非依存的小細胞肺癌の治療を受けているヒトの正常細胞に対する前記カルボプラチンおよびエトポシドによる化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、
前記薬剤は、式:
- 前記薬剤、カルボプラチンおよびエトポシドが、それぞれ別々に投与される、請求項12に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項12または13に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前約4時間以内に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項14に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前約30分以内に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項15に記載の薬剤。
- エトポシドの投与の前約4時間以内に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項12に記載の薬剤。
- エトポシドの投与の前約30分以内に、前記CDK4/6阻害剤が投与される、請求項17に記載の薬剤。
- 化学療法剤カルボプラチンおよび化学療法剤エトポシドと共に用いて、サイクリン依存的キナーゼ4/6(CDK4/6)複製非依存的小細胞肺癌の治療を受けているヒトの正常細胞に対する前記カルボプラチンおよびエトポシドによる化学療法の影響を低減するための薬剤であって、前記正常細胞は、造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、前記化学療法は21日の化学療法治療サイクル中に実施され、
前記薬剤は、式:
- 前記薬剤、カルボプラチンおよびエトポシドが、それぞれ別々に投与される、請求項19に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前約4時間以内に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項19または20に記載の薬剤。
- エトポシドの投与の前約4時間以内に、前記CDK4/6阻害剤が前記ヒトに投与される、請求項19に記載の薬剤。
- カルボプラチンおよびエトポシドの投与の前約30分以内に、前記CDK4/6阻害剤が投与される、請求項21に記載の薬剤。
- エトポシドの投与の前約30分以内に、前記CDK4/6阻害剤が投与される、請求項19に記載の薬剤。
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