JP2023530096A - 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤癌治療薬 - Google Patents

選択的ｃｄｋ４／６阻害剤癌治療薬 Download PDF

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ソッジャ，フェデリカ
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Abstract

Figure 2023530096000001
本開示は、低濃度でさえ癌成長を有利に阻害する選択的で強力なＣＤＫ４／６阻害剤の実施形態を記載する。ここに記載するように、本手法の化合物は、脂肪酸部分を有する置換ピリジニルピペラジン－ピロールピリミジン化合物を含む。ここに記載される化合物は、抗癌療法のための医薬化合物として使用することができ、癌の治療、予防及び／又は回復に有用である。

Description

本開示は、抗癌療法のための医薬組成物に関し、より詳細には強力なＣＤＫ４／６阻害剤であり、癌の治療、予防及び／又は回復に使用することもできる置換ピリジニルピペラジン－ピロールピリミジン化合物に関する。
癌幹細胞（ＣＳＣ）は腫瘍始原細胞（ＴＩＣ）であり、化学療法及び放射線治療など、従来の癌療法に抵抗性を示す。結果として、ＣＳＣは腫瘍再発及び遠隔転移の両方の原因となり、癌患者において治療失敗及び臨床転帰不良に至らせる。従って、発明の手法においてはＣＳＣの問題への取り組み方を理解する必要がある。これは機構的に、厳しい条件及び異なる微小環境下におけるＣＳＣの生存及び成長能に関係する場合がある。ＣＳＣは腫瘍細胞集団の特に小さなサブセットであるため、その代謝特性及び表現型特性は大部分が現在まで特徴づけられていない。
更に、ＣＳＣは著しく回復が早く、細胞ストレスに高い抵抗を示し、このため特に低接着条件下で足場非依存性増殖を行う。結果として、３Ｄスフェロイドを形成し、ＣＳＣ及び幹前駆細胞の特性を保持する。一方、浮遊状態で増殖すると、多くの「バルク」癌細胞が特殊なアポトーシスであるアノイキスにより死亡する。従って、単一のＣＳＣのクローン増殖は３Ｄスフェロイドの産生を引き起こし、癌細胞の自己凝集を引き起こさない。結果として、３Ｄスフェロイド形成は上皮癌細胞における幹細胞性に関する機能的読み出しであり、幹様表現型を有する類上皮細胞集団が多くなる。特にＭＣＦ７などの乳癌細胞を使用して調製される場合は、これらの３Ｄスフェロイドは腫瘍様塊としても知られる。
これまで、３Ｄスフェロイドは２つの異なるＥＲ（＋）細胞株（ＭＣＦ７及びＴ４７Ｄ）から生成され、網羅的ラベルフリープロテオミクス分析に付されていた。この研究で開始したことは、分子レベルでＣＳＣの表現型挙動を分析することである。３Ｄスフェロイドをこれらの細胞株の単層と直接比較し、平行して処理した。これは、単層と比較し、３ＤスフェロイドにおけるＣＳＣ表現型に特有のプロテオーム特性の識別を可能にした。この分子分析に基づき、腫瘍様塊はミトコンドリアタンパク質で著しく豊富に存在することが観察された。これらのミトコンドリア関連タンパク質は、β酸化及びケトン代謝／再利用、ミトコンドリア発生、電子伝達、ＡＤＰ／ＡＴＰ交換／輸送、ＣｏＱ合成及びＲＯＳ産生、並びにマイトファジー抑制に関与する分子を含んでいた。このように、ミトコンドリアタンパク質合成の増加又はマイトファジーの減少により、ＣＳＣにミトコンドリア質量が蓄積した。
ＣＳＣの増加を前提として、ミトコンドリア質量はＣＳＣを取り除くための新規代謝バイオマーカとみなされている。この全般的な手法を用いて、ＥＲ（＋）（ＭＣＦ７）及びＥＲ（－）（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）乳癌細胞株の１つのマーカとして、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒのみを使用し、ＣＳＣ活性を著しく高めることができることが観察されている。意外にも、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒが高い細胞はパクリタキセルに対する化学耐性を有することが見出され、パクリタキセル誘導性ＤＮＡ損傷応答に抵抗性を示した。
しかしながら、必要とされることはＣＳＣを根絶し、転移及び／又は再発の可能性を予防し又は低減させ、化学療法及び他の抗癌療法に対して抵抗性を示す癌を減少させる又は排除する抗癌療法のための新規医薬化合物である。更に、必要なことは、「最適な」ＣＳＣを特異的に標的とし、足場非依存性増殖、腫瘍再発及び遠隔転移を含む更なる癌成長を排除する治療方針及び抗癌療法である。
米国特許第８，５９８，１９７号明細書
現在、癌幹細胞（ＣＳＣ）は、世界中の癌患者における治療失敗の主な根本原因の１つであると考えられている。これは機構的に、厳しい条件及び異なる微小環境下におけるＣＳＣの生存及び成長能に関係する場合がある。本発明者は、ＣＳＣがミトコンドリアＯＸＰＨＯＳ代謝上昇を使用し、ＡＴＰ産生を「高めること」により、従来の療法に耐性を示すようになるという理論を提案した。この見解と一致して、特に、ｉ）ＦＤＡに認可された抗生物質（ドキシサイクリン、チゲサイクリン、アジスロマイシン、パモ酸ピルビニウム、アトバコン、ベダキリン）、ｉｉ）天然化合物（アクチノニン、ＣＡＰＥ、ベルベリン、ブルチエリジン及びメリチジン）、並びにｉｉｉ）実験化合物（オリゴマイシン及びＭＣＴ１／２阻害剤であるＡＲ－Ｃ１５５８５８）を含む、様々なミトコンドリア阻害剤は、３Ｄ腫瘍スフェア形成を良好に遮断した。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４及び６は、正常細胞及び癌細胞の両方で細胞の有糸分裂及び減数分裂を促進することが知られた酵素である。これらの酵素は、Ｇ１期からＳ期の細胞周期進行における役割を担う網膜芽細胞腫タンパク質をリン酸化するため、これを失活させる。研究によりＣＤＫの活性を増加させる癌細胞における異常が特定されている。この活性増加は様々な癌抑制遺伝子の不活化を引き起こすため、急速な癌幹細胞増殖及び腫瘍成長を容易にする。ｐ１６及びｐ２７など、天然に存在するＣＤＫのタンパク質阻害剤は、肺癌細胞株のインビトロでの成長を阻害することを示している。特定のＣＤＫ阻害剤は、正常な非形質転換細胞における細胞周期進行の阻害能により、化学的予防薬として有用となり得る。
これらの酵素の標的である阻害は、単独で、又は他の療法との併用により、抗癌治療及び治療薬に関する潜在的な手段の１つとなる。ＣＤＫ４／６経路の遮断は、細胞がＳ期まで進行することを妨げ、アポトーシスによる細胞死を達成する。ここでは、ＣＤＫ阻害剤、主に癌治療薬として強力な有効性を有するＣＤＫ４及びＣＤＫ６（「ＣＤＫ４／６」）の阻害剤であるピロールピリミジン化合物の実施形態を記載する。より詳細には、本手法による抗癌性ＣＤＫ４／６阻害剤の実施形態は、脂肪酸部分を有する置換ピリジニルピペラジン－ピロールピリミジン化合物である。以下に示す化合物はｍが０～４、より好ましくは０～２の整数であり、ｎが１３～２２、より好ましくは１２～２０の整数であり、第１の抗癌性ＣＤＫ４／６阻害剤におけるいくつかの実施形態を説明する。
Figure 2023530096000002
ｍが０であり、ｎが１３である以下の化合物は、ここに記載するピリジニルピペラジン－ピロールピリミジンである抗癌性ＣＤＫ４／６阻害剤の説明的な実施形態である。
Figure 2023530096000003
以下に示す化合物は、本手法による置換ピリジニルピペラジン－ピロールピリミジン化合物の別の例示的な実施形態である。この実施形態において、「ｍ」は２、「ｎ」は１４である。
Figure 2023530096000004
ここに記載される化合物は、その塩を含め、癌治療のための医薬化合物として使用することができる。本手法は治療有効量の化合物又はその治療的に許容される塩、及びその薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を有する医薬製剤も提供する。これらのすべての形態は本手法に含まれる。当技術分野で知られているように、薬学的に許容される担体を使用することができることが理解されるであろう。
ここに記載される化合物は、ヒトを含む哺乳動物の癌を治療する方法に関連して使用することができ、この方法は、障害又は状態を治療するのに有効なある量の置換ピリジニルピペラジン－ピロールピリミジン化合物、或いはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。例えば、本手法は癌など、異常細胞増殖を治療するのに有用である。ここに記載される化合物は、異常細胞増殖障害、特に乳、卵巣、頸部、前立腺、睾丸、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆汁道、口腔前庭及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、膠芽腫、神経芽腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病の癌からなる群から選択される癌と診断されている対象に、治療有効量の第１、第２又は第３の化合物、或いはその薬学的に許容される塩を投与することにより、このような癌を治療するのに使用することができる。いくつかの実施形態において、本手法は、他の療法と併用して、及び／或いは他の療法の有効性を増加させるために使用することができる。
本手法の実施形態は、以下の詳細な説明を検討している当業者により認識することができる。
以下の説明は、本手法の例示的な実施形態を実施するために現在検討されている形態を含む。以下の説明は限定の意味に解釈されるべきではなく、本発明の一般的な原理を説明する目的のためにのみ示される。
本手法の下、１つ又は複数の置換ピリジニルピペラジン－ピロールピリミジンＣＤＫ４／６阻害剤は、抗癌治療薬として使用することができる。本手法によれば、ピリジニルピペラジン部分は、脂肪酸部分、好ましくは少なくとも１４の炭素、好ましくは１４から２２の炭素を有する脂肪酸部分で置換される。ここに記載される化合物は、有用な薬学的及び医薬特性を有する。この化合物の多くが、著しい選択的ＣＤＫ４／６阻害活性を示し、従って、ＣＤＫ４／６キナーゼが異常に上昇する、或いは活性化される又は正常量及び正常活性で存在する多様な臨床状態の治療に有用であるが、ＣＤＫの阻害は細胞増殖障害を治療するのに望ましい。特に、これらの化合物は抗癌治療薬として期待できる。各種の化合物は以下の定義より下に記載され、本手法の実施形態に適用できる。
ここで使用するとき、Ｃ（Ｏ）の表記は炭素と酸素の二重結合を指す。ここで使用する「ハロ」という用語はハロゲンを意味し、当技術分野で理解されるように、結合するフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。
ここで使用する「アルキル」という用語は飽和脂肪族基を指し、直鎖アルキル基（例、メチル、エチル等）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む。「アルキル」という用語は、アルケニル基及びアルキニル基も含む。一般式では「Ｃｎアルキル」という用語を用いる場合があり、ｎは例えば１～２０の整数であるが、特定範囲又は特定数の炭素を有する特定のアルキル基 （直鎖又は分岐鎖）を示す。例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキルという用語は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。同様に、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルという用語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。アルキル基並びにシクロアルキル基は無置換でも置換されていてもよい。従って、アルキルという用語は「無置換アルキル」及び「置換アルキル」のどちらも含み、後者は炭化水素主鎖における１つ又は複数の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。
「アルケニル」という用語は不飽和脂肪族基を含み、上記アルキルと長さ及び可能な置換で類似するが、少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニルは「無置換アルケニル」及び「置換アルケニル」も含み、後者は炭化水素主鎖における１つ又は複数の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。
例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキル又はアルケニル置換シクロアルケニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルという用語は、炭化水素主鎖における１つ又は複数の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含むアルケニル基を更に含む。特定の実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルケニル基はその主鎖に６以下の炭素原子を有する（例、直鎖はＣ２－Ｃ６、分岐鎖はＣ３－Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基はその環構造に３～８の炭素原子、より好ましくは環構造に５又は６の炭素を有する場合がある。Ｃ２－Ｃ６という用語は、炭素原子数２～６のアルケニル基を含む。
「アルキニル」という用語は不飽和脂肪族基を含み、上記アルキルと長さ及び可能な置換で類似するが、少なくとも１つの三重結合を含む。更に、アルキニルという用語は「無置換アルキニル」及び「置換アルキニル」のどちらも含み、後者は炭化水素主鎖における１つ又は複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。
例として、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基（例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分岐鎖アルキニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルという用語は、炭化水素主鎖における１つ又は複数の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含むアルキニル基を更に含む。特定の実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキニル基は、その主鎖に６以下の炭素原子を有する（例、直鎖はＣ２－Ｃ６、分岐鎖はＣ３－Ｃ６）。Ｃ２－Ｃ６という用語は、炭素原子数２～６のアルキニル基を含む。
「置換」という用語は、分子のＣ、Ｏ又はＮなど、１つ又は複数の原子上の水素を置換する置換基を有する部分を説明することが意図される。このような置換基の例としては、限定されないが、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルフォリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ－テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、或いは芳香族又はヘテロ芳香族部分、及びこれらの組み合わせを挙げることができる。ピリジニルピペラジン部分の置換基は、ここに記載されるように脂肪酸部分を含む。脂肪酸部分は、好ましくは炭素原子数が少なくとも１４であり、好ましくは炭素原子数が１４から約２２である。
「アミン」又は「アミノ」という用語は、当技術分野で一般的に理解されているように、分子、或いは部分又は官能基を指すべきであり、第１級、２級又は３級でよい。「アミン」又は「アミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも１つの炭素、水素又はヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。この用語は、例えば限定されないが、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルカミノアルキル」、「アミド（ａｍｉｄｅ）」、「アミド（ａｍｉｄｏ）」及び「アミノカルボニル」を含む。「アルキルアミノ」という用語は、窒素が少なくとも１つの更なるアルキル基に結合した基及び化合物を含む。「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも２つの更なるアルキル基に結合した基を含む。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」という用語は、窒素がそれぞれ少なくとも１つ又は２つのアリール基に結合している基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」又は「アリールアミノアルキル」という用語は、少なくとも１つのアルキル基及び少なくとも１つのアリール基に結合するアミノ基を指す。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキル基に結合する窒素原子に結合したアルキル、アルケニル又はアルキニル基を指す。
「アミド（ａｍｉｄｅ）」、「アミド（ａｍｉｄｏ）」又は「アミノカルボニル」という用語は、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合する窒素原子を含む化合物又は部分を含む。この用語は、「アルカミノカルボニル」又は「アルキルアミノカルボニル」基を含み、これらはカルボニル基に結合するアミノ基に結合したアルキル、アルケニル、アリール又はアルキニル基を含む。アリールアミノカルボニル及びアリールカルボニルアミノ基を含み、これらはカルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合するアミノ基に結合したアリール又はヘテロアリール部分を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」及び「アリールカルボニルアミノ」という用語は、「アミド」という用語に含まれる。アミドは、尿素基（アミノカルボニルアミノ）及びカルバマート（オキシカルボニルアミノ）も含む。
「アリール」という用語は、０から４つのヘテロ原子を含む場合がある５及び６員単環芳香族基を含む基を含み、例えばフェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどである。更に、「アリール」という用語は三環式、二環式など多環アリール基を含み、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン又はインドリジンである。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」と呼ぶこともできる。芳香環は、上記のように１つ又は複数の環上の位置で、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、或いは芳香族又はヘテロ芳香族部分などの置換基により置換することができる。アリール基は脂環式又は芳香族ではないヘテロ環と融合又は架橋することもでき、多環（例、テトラリン）を形成する。
ここで使用するとき、ヘテロアリールという用語は、各環７原子までの安定した単環又は２環を表し、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４つのヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含む。以下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ－オキシド誘導体を含むことも理解される。ヘテロアリール置換基が２環であり、１つの環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有しない場合、結合はそれぞれ芳香環、又はヘテロ原子含有環を介すると理解される。
ここで使用するとき、「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４つのヘテロ原子を含有し、二環式基を含む５から１０員の芳香族又は非芳香族ヘテロ環を意味することが意図される。従って、「ヘテロシクリル」は、上記ヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」の更なる例としては、限定されないが、以下のベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン－２－オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ－オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して起こり得る。
「アシル」という用語は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ－）又はカルボニル基を含有する化合物及び部分を含む。「置換アシル」という用語は、１つ又は複数の水素原子が例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、或いは芳香族又はヘテロ芳香族部分により置換されたアシル基を含む。
「アシルアミノ」という用語は、アシル部分がアミノ基に結合する部分を含む。例えば、この用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド基を含む。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合した置換及び無置換アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ基が挙げられ、シクロペントキシなどの環状基を含んでよい。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、或いは芳香族又はヘテロ芳香族部分などの基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、限定されないがフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられる。
「カルボニル」又は「カルボキシ」という用語は、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含有する化合物及び部分、並びにこれらの互変異性形を含む。カルボニルを含有する部分の例としては、アルデヒド、ケトン、脂肪酸部分などのカルボン酸、アミド、エステル、無水物等を含む。「脂肪酸部分」、「カルボキシ部分」及び「カルボニル部分」という用語は、アルキル基がカルボニル基に共有結合する「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合する「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合する「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基に共有結合する「アリールカルボニル」基などの基を指す。更に、この用語は、１つ又は複数のヘテロ原子がカルボニル部分に共有結合する基も指す。例えば、この用語は、例えばアミノカルボニル部分（窒素原子がカルボニル基の炭素に結合する、例、アミド）、酸素及び窒素原子のどちらもカルボニル基の炭素に結合するアミノカルボニルオキシ部分（例、「カルバマート」とも呼ぶ）などの部分を含む。更に、アミノカルボニルアミノ基（例、尿素）は、ヘテロ原子に結合したカルボニル基（例、窒素、酸素、硫黄等、並びに炭素原子）の他の組み合わせも含む。更に、ヘテロ原子は１つ又は複数のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル等の部分で更に置換することができる。
「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で結合した炭素を含有する化合物及び部分を含む。「チオカルボニル部分」という用語は、カルボニル部分に類似する部分を含む。例えば、「チオカルボニル」部分は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子に結合するアミノチオカルボニルを含み、更に他のチオカルボニル部分は、オキシチオカルボニル（酸素が炭素原子に結合する）、アミノチオカルボニルアミノ基等を含む。
「エーテル」という用語は、異なる２つの炭素原子又はヘテロ原子に結合する酸素を含有する化合物又は部分を含む。例えば、この用語は「アルコキシアルキル」を含み、アルキル、アルケニル又はアルキニル基が別のアルキル基に共有結合する酸素原子に共有結合する。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合する酸素原子に結合した炭素又はヘテロ原子を含有する化合物及び部分を含む。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等などのアルコキシカルボキシ基を含む。アルキル、アルケニル又はアルキニル基は上記で定義される通りである。
「チオエーテル」という用語は、異なる２つの炭素又はヘテロ原子に結合する硫黄原子を含有する化合物及び部分を含む。チオエーテルの例としては、限定されないが、アルキチオアルキル、アルキチオアルケニル及びアルキチオアルキニルが挙げられる。「アルキチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合する硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル又はアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、「アルキチオアルケニル」及び「アルキチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基がアルキニル基と共有結合する硫黄原子と結合する化合物又は部分を指す。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ又は－Ｏ－を有する基を含む。
「多環」又は「多環式ラジカル」という用語は、２つ以上の環（例、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を有する部分を含み、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共有される。例えばこれらの環は「縮合環」である。隣接しない原子により連結される環は、「架橋」環と呼ばれる。多環の各環は、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、或いは芳香族又はヘテロ芳香族部分などの置換基で上記のように置換することができる。
「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
更に、「これらの任意の組合せ」という表現は、任意の数の列挙した官能基及び分子が組み合わされてより大きな分子構造を作る場合があることを示唆している。例えば、「フェニル」、「カルボニル」（又は「＝Ｏ」）、「－Ｏ－」、「－ＯＨ」及びＣ１－６（つまり、－ＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）という用語は、組み合わされて３－メトキシ－４－プロポキシ安息香酸置換基を形成することができる。官能基及び分子を組み合わせてより大きな分子構造を作る場合、各原子の価数を満たすように、水素を除去又は添加することができることは理解されるべきである。
当業者により理解されるように、ここに記載される化合物は、各原子の価数を満たすように、隣接する原子及び／又は水素間の結合を含む。必要であれば、結合及び／又は水素原子を添加して、以下の各原子種に以下の全結合数を提供する：炭素：４結合；窒素：３結合；酸素：２結合；及び硫黄：２～６結合。
ここで用いるとき「薬学的有効量」という表現は、プロテインキナーゼ活性を制御する、調節する又は阻害するなどの治療結果、例えばプロテインキナーゼの活性阻害、又は癌治療を達成するため、宿主、或いは宿主の細胞、組織又は臓器に投与する必要のある量を示す。当技術分野の医師又は獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定及び規定することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために、及び所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させるために、医薬組成物で使用する本発明の化合物の用量を必要量よりも少ない量で開始することができる。
「治療する」、「治療された」、「治療している」及び「治療」という用語は、治療される状態、障害又は疾患、特に癌に伴う又は癌から引き起こされる少なくとも１つの症状の減少又は緩和を含む。特定の実施形態において、治療は、治療される癌に伴う又は癌から引き起こされる少なくとも１つの症状を本発明の化合物により減少させる又は緩和させることを含む。例えば、治療は癌の１つ又は複数の症状の減少、或いは癌の完全な根絶とすることができる。
ここに記載される化合物は、カルボニル部分としても知られ、本開示が脂肪酸部分と呼ぶものを含む。ここで使用するとき、脂肪酸は脂肪族鎖を有するカルボン酸であり、飽和鎖が好ましいが飽和でも不飽和でもよい。飽和脂肪酸の例としては、ラウリン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、パルミチン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１４Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ステアリン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１６Ｃ（Ｏ）ＯＨ）及びミリスチン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。オレイン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７Ｃ（Ｏ）ＯＨ）は天然に存在する不飽和脂肪酸の一例である。脂肪酸の塩又はエステル、並びにその脂肪酸アミド部分にも言及するが、ここで使用するとき、簡潔にするためにこれらは脂肪酸部分の意味に含まれる。例えば、ミリスチン酸はミリスタートと呼ぶ場合があり、オレイン酸はオレアートと呼ぶ場合がある。脂肪酸部分は、脂肪酸のカルボアシル、つまりカルボン酸の水酸化物基の消失により形成される基の場合もある。いくつかの実施形態において、脂肪酸部分はアミド結合により治療剤に結合する場合がある。一例として、ミリスチン酸複合体は脂肪酸部分ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯ－ＮＨ－を有する場合があり、３級窒素は治療剤：
Figure 2023530096000005
に結合する。ｎは１～２０、好ましくは１０～２０の整数である。これは、ミリスタート部分がミリストイル化により共役されるときに生じる場合があり、テトラデカンアミド（又はミリスタミド）基となる。
本手法の下、抗癌性ＣＤＫ４／６阻害剤は、以下の一般式［１］に示すように、置換ピリジニルピペラジン－ピロールピリミジン化合物を含む。
Figure 2023530096000006
一般式［１］で使用するとき、脂肪酸部分の「ｍ」は０～４、より好ましくは０～２の整数であり、ｍが０であるとき、ピペラジンの窒素に直接結合する；脂肪酸部分の「ｎ」は１３～２２、好ましくは１４～２０の整数を示し、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１又は２２でよく、好ましくは飽和直鎖である；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール、ハロ置換アルコキシ基からなる群から選択される。
本手法の１つの好ましい実施形態において、抗癌性ＣＤＫ４／６阻害剤は以下に示す化学式［２］を有する。このような実施形態において、「ｍ」は０、「ｎ」は１２で、これがミリスタート部分を含む脂肪酸部分となり、Ｒ１は水素である。この実施形態は、化学療法に伴う副作用を低減するための使用について、現在第２相臨床試験中であるＣＤＫ４／６阻害剤であるトリラシクリブに似ている。しかし、式［２］はピリジニルピペラジン上にミリスタート部分を含む。式２のＲ１はＨであるが、ここに記載するように、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロアルキルなどの置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールでよいことが理解されるであろう。
Figure 2023530096000007
上記式［２］及び下記式［３］に示す構造を有する実施形態を含め、本手法の実施形態は、本開示がピリジニルピペラジンに置換した脂肪酸と呼ぶものを含む。特にこの構造のこの位置にある脂肪酸部分は、他の有益な効果を有するもののうち、この化合物の細胞取り込み著しく改善し、癌幹細胞増殖の阻害を大いに増加させる。結果として、本手法による化合物は、肺癌細胞株のインビトロでの成長を阻害する。正常な非形質転換細胞における細胞周期進行の阻害能による化学的予防薬として、並びに癌を治療する、治療に対する癌の抵抗性を低減する、転移性疾患を予防する、腫瘍再発を予防する、放射線療法抵抗性、化学療法抵抗性及びホルモン療法抵抗性の少なくとも１つを予防する、並びに／或いは癌細胞、癌幹細胞及び循環腫瘍細胞の少なくとも１つの増殖を予防する又は減少させる化学的予防薬として有用であり得る。
Figure 2023530096000008
第２の例示的な実施形態を式［３］として上に示す。Ｒ１は水素であり、ｍは２、ｎは１４である。結果として、この実施形態は炭素１４の飽和脂肪酸（つまりパルミタート）部分を有する。式［２］及び［３］に示す化合物は、トリラシクリブと比較して、腫瘍様塊アッセイにおけるＭＣＦ７細胞の阻害が著しく改善されている。１１のみ、好ましくは少なくとも１４、２２もの炭素を有する他の脂肪酸部分について、類似の結果が予期されることが理解されるであろう。
本手法は、治療有効量の第１又は第２の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、及びその薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を記載する。本手法による化合物は、抗癌治療薬として使用することができる。薬学的に許容される担体における化合物の薬学的有効量は、当技術分野で公知の手段により対象に投与し得る。いくつかの実施形態において、本手法の化合物は、限定されないが、化学療法薬、ミトコンドリア生合成阻害剤（例、ミトリボシン、ミトケトシン、レプロシン、例えばアンチミトシン）、放射線療法、光療法、及び熱量制限など、他の癌療法と併用してよい。
ＣＤＫ４／６の選択的阻害は、ここに記載される化合物を使用して、癌の薬剤及び／又は治療抵抗性を減少させる又は排除することができることも示す。ＣＤＫ及び他のキナーゼに対する阻害活性のため、本手法の化合物は、該キナーゼの作用機構を調査する有用な研究ツールでもあり、インビトロ及びインビボどちらでも使用することができる。
ここに記載される治療方法は、治療を必要とする対象に治療有効量の第１又は第２どちらかの化合物を投与することにより実施することが好ましい。この化合物は容易に合成され、経口及び非経口を含む様々な経路で投与することができ、毒性がほとんどないか、全くない。
本手法による化合物は、市販のトリラシクリブから合成し得る。或いは、合成の選択肢は公に利用でき、例えば米国特許第８，５９８，１９７号明細書に開示される合成スキームが挙げられる。この特許明細書はその全体は参照により本明細書に組み入れられたものとする。トリラシクリブから開始し、メチルピペラジンは当技術分野で公知の方法を用いて脱メチル化することができる。脱メチル化後、ミリストイル化を使用して化合物を形成することができる。
別の例として、以下の合成方法はミリスタート部分を有する実施形態で使用することができる。ミリスチン酸はミリスチン酸クロリドに変換され、以下に示すように、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下で２－メチル－２－プロパニル１－ピペラジンカルボキシラート（１－ＢＯＣ－ピペラジンとして以下に示す）と反応することができる。
Figure 2023530096000009
中間生成物はＨＣＬ及びジオキサンと反応することができ、１－（１－ピペラジニル）－１－テトラデカノンを形成する。この方法は、以下に示すように続く。ＤｉＰＥＡはヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）であり、ＤＭＡはジメチルアセトアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであることが理解されるであろう。脂肪酸部分は所望のアルキルを用いて上記最初の工程で修飾することができることも理解されるであろう。
Figure 2023530096000010
本手法の実施形態の説明で使用される専門用語は、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、限定することは意図されない。明細書及び特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に明記されない限り、複数形も含むことが意図される。本手法は、以下の詳細な説明の考察から明らかであるように、多数の代替、変更及び均等物を包含する。
「第１」、「第２」、「第３」、「ａ）」、「ｂ）」及び「ｃ）」等の用語は本手法の様々な要素を説明するためにここで使用することができるが、特許請求の範囲はこれらの用語により限定されるべきではないことが理解されるであろう。これらの用語は本手法の１つの要素を別の要素と区別するためにのみ使用される。従って、以下に検討される第１の要素は、本手法の教示から逸脱することなく、ある要素の態様と呼ぶことができ、同様に、第３の要素と呼ぶことができる。従って、「第１」、「第２」、「第３」、「ａ）」、「ｂ）」及び「ｃ）」等の用語は、必ずしも関連する要素の順序又は他の序列を伝達することを意図せず、識別の目的にのみ使用される。操作（又は工程）の順序は、特許請求の範囲に示される順番に限定されない。
他に定義しない限り、ここで用いるすべての用語（技術及び科学用語を含む）は、当業者により一般的に理解されるのと同じ意味である。一般的に使用される辞書で定義される用語などは、本願及び従来技術の文脈における意味と一致する意味を有するものとして解釈されるべきであり、明確に定義されない限り、理想化した又は過度に正式な意味で解釈されるべきではないことが更に理解されるであろう。ここで言及されるすべての出版物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により組み入れられたものとする。用語の不一致がある場合、本明細書を基準とする。
また、ここで使用するとき、「及び／又は」は、１つ又は複数の関連する列挙項目の任意の及びすべての可能性のある組み合わせを指し、包含し、選択で解釈されるとき（「又は」）は組み合わされないことを指し、包含する。
文脈上特に指示されない限り、ここに記載される本手法の様々な特徴を任意に組み合わせて使用することができることが具体的に意図されている。更に、本手法は、いくつかの実施形態において、例示的な実施形態に関して記載される任意の特徴又は特徴の組み合わせが排除され得る又は省略され得ることも予期している。
ここで使用するとき、「実質的になる」（及び文法的な変形）という移行句は、特許請求の範囲において引用された材料又は工程「並びに基本及び新規性質に物質的に影響しないもの」を包含するものとして解釈されるべきである。従って、ここで使用するとき「実質的になる」という用語は、「含む」と等しいものとして解釈されるべきではない。
例えば量又は濃度などの測定可能な値を参照するとき、ここで使用する「約」という用語は、特定の量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、又は±０．１％の変動を包含することを意味する。測定可能な値についてここで挙げられる範囲は、任意の他の範囲及び／又はその個別の値を含む場合がある。
本手法の特定の実施形態をこのように記載しているが、添付の特許請求の範囲は、その多くの明白な変形が以下にクレームされる趣旨又は範囲から逸脱することなく可能であるものとして、上記明細書に記載される具体的な詳細により限定されないことが理解されるべきである。

Claims (11)

  1. 一般式：
    Figure 2023530096000011
     を含む化合物であって、
    式中、「ｍ」は０～４の整数であり、「ｎ」は１３～２２の整数であり、Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される、化合物。
  2. 「ｍ」は０～２の整数であり、「ｎ」は１４～２０の整数である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１はＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル及び置換Ｃ１－Ｃ８アルキルの１つである、請求項２に記載の化合物。
  4. ｍは０であり、ｎは１２であり、Ｒ１は水素である、請求項１に記載の化合物。
  5. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  6. 癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法。
  7. 癌の治療抵抗性を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法。
  8. 転移性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法。
  9. 腫瘍再発を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法。
  10. 放射線療法抵抗性、化学療法抵抗性及びホルモン療法抵抗性の少なくとも１つを治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法。
  11. 癌細胞、癌幹細胞及び循環腫瘍細胞の少なくとも１つの増殖を予防又は低下させる方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法。
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