JP6759290B2 - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）によりアンドロゲン受容体（ａｒ）陽性乳癌を処置する方法 - Google Patents

選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）によりアンドロゲン受容体（ａｒ）陽性乳癌を処置する方法 Download PDF

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Description

本発明は、被検体、たとえば女性（雌）被検体のアンドロゲン受容体陽性乳癌の処置に
関する。したがって、本発明は、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性
乳癌に罹患している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する
；ｄ）ＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患し
ている被検体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ
）ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）エストロゲン受容
体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）および／またはヒト上皮増殖因子受容体２（
ＨＥＲ２）を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；
ｉ）トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患して
いる被検体を処置する；ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タ
モキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）療法、トラスツズマブ
（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療法、ペルツズマブ（パージェ
タ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）療法、ベバシズマブ（アバス
チン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であった乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｍ）乳癌に罹患して
いる被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）乳癌の被検体の生存を延長す
る；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／またはｐ）乳癌の被検体の無
増悪生存期間を延長する方法であって、治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モジュレ
ーター（ＳＡＲＭ）化合物を被検体に投与する方法を提供する。
乳癌は、米国だけで年間４５，０００人を超える女性が死亡する疾患である。毎年１８
０，０００人を超える乳癌症例が新たに診断されており、８人に１人の女性が乳癌を発症
すると推定される。これらの数字は、乳癌が、現在女性が直面する最も危険な疾患の１つ
であることを示す。癌研究では、乳癌の原因を特定することができず、好適な治療方法ま
たは予防方法が見つかっていない。
現時点の標準治療として、ホルモン受容体、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲ
ステロン受容体（ＰＲ）ならびにヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼの発現
レベルに関する腫瘍のスクリーニングがある。現在、乳癌と診断された女性は、標的治療
を開始する前に手術、化学療法（場合によって任意選択）および放射線により事前に処置
してもよい。ホルモン受容体陽性乳癌は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、す
なわちＳＥＲＭ（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン）、アロマターゼ阻害剤（た
とえば、アナストロゾール）または選択的エストロゲン受容体ディグレーダー、すなわち
ＳＥＲＤ（たとえば、フルベストラント）によるホルモン療法に対して感受性がある。ア
ロマターゼ阻害剤（ＡＩ）などのホルモン療法は、体内のエストロゲンの産生を阻止する
（典型的には閉経後の女性に使用される）一方、ＳＥＲＭおよびＳＥＲＤは乳癌細胞に対
するエストロゲンの増殖作用を阻止する。ＨＥＲ２陽性乳癌は、ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤
（たとえば、トラスツズマブおよびラパチニブ）に対して感受性があり、一般に転移性疾
患に使用される。転移性疾患には、抗血管新生療法（ベバシズマブ）も承認されている。
これらの複数段階の標的治療にもかかわらず、患者は、多くの場合、難治性型の乳癌を有
するかまたは発症する。難治性乳癌の例には、トリプルネガティブ（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ
２）、ホルモン耐性（ＳＥＲＭ耐性、ＳＥＲＤ耐性またはＡＩ耐性）またはキナーゼ阻害
剤耐性である原発腫瘍、または転移性乳癌腫瘍がある。標的治療がうまくいかなかったり
、あるいは腫瘍が転移したりすると、難治性乳癌腫瘍を切除するため放射線および高用量
化学療法が必要になる。現在難治性乳癌の処置に利用可能な化学療法薬には、アントラサ
イクリン、タキサンおよびエポチロンがあるが、これらは毒性があり、危険で費用がかか
るうえ、特に転移性疾患の処置に無効であることが多い。
多くの臨床的エビデンスから、アンドロゲンは通常乳房の成長を阻害することが示唆さ
れる。たとえば、アンドロゲン欠乏の女性は乳癌を発症するリスクが増大する。アンドロ
ゲンシグナル伝達は、乳房のホメオスタシスに決定的な役割を果たしており、乳房におけ
るエストロゲンシグナル伝達の増殖作用を低下させる。一方でアンドロゲンはエストロゲ
ンに変換されると（アロマターゼ経路）、細胞増殖および乳癌発癌リスクを高める。従来
、進行乳癌にはステロイドアンドロゲン受容体アゴニストテストステロン、フルオキシメ
ステロンおよびカルステロンが使用された。これらの薬には、過剰な男性化、エストロゲ
ン受容体との交差反応性、およびエストロゲンへの芳香化などの副作用があった。進行乳
癌におけるステロイドアンドロゲンの使用は、ホルモン受容体およびキナーゼ受容体に関
する乳癌のスクリーニングに先行して行われる。近年、乳腺腫瘍の５０〜９０％でＡＲが
発現することが明らかになったことから、ＡＲ陽性乳癌の標的治療薬としてアンドロゲン
を使用するメカニズムが提供された。
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、ＡＲによる組織選択的活性
を立証する化合物である。ＳＡＲＭはそのステロイド前駆体と異なり、芳香化されること
なく、一般にＥＲおよびＰＲを含む他のステロイド受容体で活性を示さず、男性化しない
。さらに、ＳＡＲＭは、その高用量化学療法の忍容性を改善すると考えられるその高い筋
同化作用により、難治性乳癌患者に有益であり得る。
ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ陽性乳癌に罹患して
いる被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｆ）
ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌
に罹患している被検体を処置する；および／またはｈ）乳癌に罹患している被検体の転移
を処置、予防、抑制または阻害するのに有用な化合物を開発する新しい革新的なアプロー
チが、基礎科学レベルおよび臨床レベルの両方で早急に求められている。
一実施形態では、本発明は、被検体、たとえば女性（雌）被検体におけるアンドロゲン
受容体陽性乳癌の処置に関する。したがって、本発明は、ａ）乳癌に罹患している被検体
を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患し
ている被検体を処置する；ｄ）ＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ
陽性難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患してい
る被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する
；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹
患している被検体を処置する；ｉ）トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置
する；ｊ）進行乳癌に罹患している被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、
トレミフェン）療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ
−トラスツズマブエムタンシン）療法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療
法、エキセメスタン（アロマシン）療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／また
はフルベストラント療法が無効であった乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置
、予防、抑制または阻害する；ｎ）乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における
乳癌の進行を遅延させる；および／またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する
方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）；
の化合物により表される治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲ
Ｍ）化合物、および／または、本明細書に記載するようなそのアナログ、誘導体、異性体
、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロド
ラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを被検体に投与することを含む方法を提供する
。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。一実施形態では、被検体は男性（
雄）被検体である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
乳癌に罹患している被験者を処置する方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を前
記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目２）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記乳癌は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターＳＥＲＭ（タモキシフェン、ト
レミフェン）、アロマターゼ阻害剤、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツ
ズマブエムタンシン）、ペルツズマブ（パージェタ）、ラパチニブ、エキセメスタン（ア
ロマシン）、ペルツズマブ（パージェタ）、エキセメスタンス（アロマシン）、ベバシズ
マブ（アバスチン）および／またはフルベストラントによる処置が無効であった乳癌であ
る、項目１または３に記載の方法。
（項目８）
転移性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を前
記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目９）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
前記転移性乳癌はＡＲ陽性転移性乳癌である、項目８に記載の方法。
（項目１５）
難治性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を前
記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目１６）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記難治性乳癌はＡＲ陽性難治性乳癌である、項目１５に記載の方法。
（項目２２）
ＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を前
記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目２３）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記ＡＲ陽性乳癌はＡＲ陽性難治性乳癌である、項目２２に記載の方法。
（項目２９）
前記ＡＲ陽性乳癌はＡＲ陽性転移性乳癌である、項目２２に記載の方法。
（項目３０）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を前
記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目３１）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
進行乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を前
記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目３７）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する方法であって、下
記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ
）化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目４３）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記乳癌は、転移性乳癌；難治性乳癌；ＡＲ陽性乳癌；ＡＲ陽性難治性乳癌；ＡＲ陽性
転移性乳癌；トリプルネガティブ乳癌；進行乳癌；ならびに／または選択的エストロゲン
受容体モジュレーター（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ阻害剤療法
、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療法、ペルツ
ズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）療法、ベバ
シズマブ（アバスチン）療法および／もしくはフルベストラント療法が無効であった乳癌
である、項目４２に記載の方法。
（項目４９）
乳癌に罹患している被検体の生存を延長する方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を前
記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目５０）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
前記乳癌は、転移性乳癌；難治性乳癌；ＡＲ陽性乳癌；ＡＲ陽性難治性乳癌；ＡＲ陽性
転移性乳癌；トリプルネガティブ乳癌；進行乳癌；ならびに／または選択的エストロゲン
受容体モジュレーターＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ阻
害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療法
、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）療
法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／もしくはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌である、項目４９に記載の方法。
（項目５６）
乳癌に罹患している被検体の無増悪生存期間を延長する方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を前
記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目５７）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
前記乳癌は、転移性乳癌；難治性乳癌；ＡＲ陽性乳癌；ＡＲ陽性難治性乳癌；ＡＲ陽性
転移性乳癌；トリプルネガティブ乳癌；進行乳癌；ならびに／または選択的エストロゲン
受容体モジュレーターＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ阻
害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療法
、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）療
法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／もしくはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌である、項目５６に記載の方法。
（項目６３）
ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式Ｉ：

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である）
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を前
記被検体に投与するステップを含む方法。
（項目６４）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：

または下記式ＸＩＶ：

の構造により表される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の構造により表される、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：

の構造により表される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式Ｘ：

または下記式ＸＩ：

または下記式ＸＩＩ：

の構造により表される、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＶＩＩＩ：

の構造により表される、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
前記ＥＲ陽性乳癌はＡＲ陽性である、項目６５に記載の方法。
（項目７０）
前記ＥＲ陽性乳癌はＡＲ陰性である、項目６５に記載の方法
（項目７１）
前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性である、項目２２に記載の方法。
（項目７２）
前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である、項目２２に記載の
方法。
（項目７３）
前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陽性である、項目２２に記載の
方法。
（項目７４）
前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陽性およびＨＥＲ２陰性である、項目２２に記載の
方法。
（項目７５）
前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である、項目２２に記載の
方法。
（項目７６）
前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、ＰＲ陽性およびＨＥＲ２陰性である、項目２２に記載の
方法。
（項目７７）
前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陽性である、項目２２に記載の
方法。
（項目７８）
前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陽性およびＨＥＲ２陽性である、項目２２に記載の
方法。
（項目７９）
項目１、８、１５、２２、３０、３６、４２、４９、５６および６３の何れか一項に記
載の方法であって、前記選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの異性体、ＳＡＲＭ化
合物を含むラセミ混合物、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシ
ドもしくは結晶、またはこれらの任意の組み合わせを投与することを含む方法。
（項目８０）
前記投与は、液体形態の前記医薬品を前記被検体に静脈内注射、動脈内注射または筋肉
内注射すること；前記医薬品を含むペレット剤を前記被検体に皮下移植すること；液体形
態または固体形態の前記医薬品を前記被検体に経口投与すること；または前記医薬品を前
記被検体の皮膚表面に局所塗布することを含む、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記医薬品はペレット剤、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキ
シル剤、ゲル剤、クリーム剤、坐剤または非経口製剤である、項目８０に記載の方法。
本発明であると考える主題は、本明細書の最後の部分において具体的に指摘し、かつ明
確に主張する。しかしながら、本発明は、その目的、特徴および利点と共に動作の構成お
よび方法の両方に関し、以下の詳細な説明を参照して添付図面と共に読むと最もよく理解
できる。
図１は、ＤＨＴおよび式ＩＸの化合物が、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害することを図示する。図１Ａは、トランスフェクション後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＡＲの発現を示す。図１Ｂは、ＡＲ陽性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＩＣ５０を示す。図１Ｃは、細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図１Ｄは、細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図１Ｅは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図１Ｆは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図１Ｇは、細胞生存率（％）に対するビカルタミドの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図１Ｈは、細胞生存率（％）に対するビカルタミドの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図１Ｉは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの（Ｒ）エナンチオマーの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図１Ｊは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの（Ｒ）エナンチオマーの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）●はｌａｃＺを含むＭＤＡ−ＭＢ−２３１；○はＡＲ２００μＬを含むＭＤＡ−ＭＢ−２３１；▲はＡＲ５００μＬを含むＭＤＡ−ＭＢ−２３１。 図１は、ＤＨＴおよび式ＩＸの化合物が、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害することを図示する。図１Ａは、トランスフェクション後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＡＲの発現を示す。図１Ｂは、ＡＲ陽性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＩＣ５０を示す。図１Ｃは、細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図１Ｄは、細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図１Ｅは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図１Ｆは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図１Ｇは、細胞生存率（％）に対するビカルタミドの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図１Ｈは、細胞生存率（％）に対するビカルタミドの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図１Ｉは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの（Ｒ）エナンチオマーの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図１Ｊは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの（Ｒ）エナンチオマーの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）●はｌａｃＺを含むＭＤＡ−ＭＢ−２３１；○はＡＲ２００μＬを含むＭＤＡ−ＭＢ−２３１；▲はＡＲ５００μＬを含むＭＤＡ−ＭＢ−２３１。 図２は、ＤＨＴおよび式ＩＸがＨＣＣ−３８トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害することを図示する。図２Ａは、トランスフェクション後のＨＣＣ−３８細胞におけるＡＲの発現を示す。図２Ｂは、ＡＲ陽性ＨＣＣ−３８細胞におけるＩＣ５０を示す。図２Ｃは、細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図２Ｄは、細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図２Ｅは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図２Ｆは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図２Ｇは、細胞生存率（％）に対するビカルタミドの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図２Ｈは、細胞生存率（％）に対するビカルタミドの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）●はｌａｃＺを含むＨＣＣ−３８；○はＡＲ２００μＬを含むＨＣＣ−３８；▲はＡＲ５００μＬを含むＨＣＣ−３８。 図２は、ＤＨＴおよび式ＩＸがＨＣＣ−３８トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害することを図示する。図２Ａは、トランスフェクション後のＨＣＣ−３８細胞におけるＡＲの発現を示す。図２Ｂは、ＡＲ陽性ＨＣＣ−３８細胞におけるＩＣ５０を示す。図２Ｃは、細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図２Ｄは、細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図２Ｅは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図２Ｆは、細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図２Ｇは、細胞生存率（％）に対するビカルタミドの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図２Ｈは、細胞生存率（％）に対するビカルタミドの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）●はｌａｃＺを含むＨＣＣ−３８；○はＡＲ２００μＬを含むＨＣＣ−３８；▲はＡＲ５００μＬを含むＨＣＣ−３８。 図３は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＤＨＴおよび式ＩＸの作用がビカルタミドにより抑制されたことを図示する。図３Ａは、ビカルタミドの存在下または非存在下での細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した）。図３Ｂは、ビカルタミドの存在下または非存在下での細胞生存率（％）に対するＤＨＴの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図３Ｃは、ビカルタミドの存在下または非存在下での細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。）図３Ｄは、ビカルタミドの存在下または非存在下での細胞生存率（％）に対する式ＩＸの作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）●はｌａｃＺおよび１０μＭのビカルタミド；○はｌａｃＺ；▲はＡＲおよび１０μＭのビカルタミド；△はＡＲ。図３Ｅは、ビカルタミドによる前処理の有無でのＡＲ陽性細胞におけるＩＣ５０値を示す。 図４は、ＡＲアゴニストがトリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害することを図示する。図４Ａは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｂは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｅは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｆは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｇは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｈは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｋは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。図４Ｌは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｍは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｎは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｏは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｐは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｃは、細胞生存率（％）に対するＡＲアンタゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｄは、細胞生存率（％）に対するＡＲアンタゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｉは、細胞生存率（％）に対する非ＡＲバインダーの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｊは、細胞生存率（％）に対する非ＡＲバインダーの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｑは、ＡＲ陽性細胞におけるＥＣ５０およびＩＣ５０値を示す。 図４は、ＡＲアゴニストがトリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害することを図示する。図４Ａは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｂは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｅは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｆは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｇは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｈは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｋは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。図４Ｌは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｍは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｎは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｏは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｐは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｃは、細胞生存率（％）に対するＡＲアンタゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｄは、細胞生存率（％）に対するＡＲアンタゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｉは、細胞生存率（％）に対する非ＡＲバインダーの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｊは、細胞生存率（％）に対する非ＡＲバインダーの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｑは、ＡＲ陽性細胞におけるＥＣ５０およびＩＣ５０値を示す。 図４は、ＡＲアゴニストがトリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害することを図示する。図４Ａは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｂは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｅは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｆは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｇは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｈは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｋは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。図４Ｌは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｍは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｎは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｏは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｐは、細胞生存率（％）に対するＡＲアゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｃは、細胞生存率（％）に対するＡＲアンタゴニストの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｄは、細胞生存率（％）に対するＡＲアンタゴニストの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｉは、細胞生存率（％）に対する非ＡＲバインダーの作用を示す。細胞はチャコール処理ＦＢＳで処理した。図４Ｊは、細胞生存率（％）に対する非ＡＲバインダーの作用を示す。細胞は全血清で処理した。図４Ｑは、ＡＲ陽性細胞におけるＥＣ５０およびＩＣ５０値を示す。 図５は、増殖阻害リガンドがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＡＲアゴニストであることを図示する。 図６は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における増殖阻害作用がＡＲに選択的であることを図示する。図６Ａは、トランスフェクション後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＥＲαの発現を示す。図６Ｂは、トランスフェクション後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＥＲβの発現を示す。図６Ｃは、細胞生存率（％）に対するエストラジオール（Ｅ２）またはＩＣＩ １８２，７８０（ＩＣＩ）の作用を示す。（細胞はチャコール処理血清で処理した。）図６Ｄは、細胞生存率（％）に対するエストラジオール（Ｅ２）またはＩＣＩ １８２，７８０（ＩＣＩ）の作用を示す。（細胞は全血清で処理した。）図６Ｅは、細胞生存率（％）に対するエストラジオール（Ｅ２）またはＩＣＩ １８２，７８０（ＩＣＩ）の作用を示す。（細胞は全血清で処理した。） 図７は、ＤＨＴがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の形態を変化させることを示す。 図８は、ステロイド受容体のトランス活性化（アゴニストモード）に対する式ＶＩＩＩの作用を図示する。 図９は、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸのＲ−エナンチオマーおよびＲＵ４８６の化合物に関するＰＲ活性（アンタゴニストモード）の用量反応曲線を示す。黒丸（●）は式ＶＩＩＩ（ＩＣ５０＝１７．０５ｎＭ）のデータポイントに相当し；白丸（○）は式ＩＸ（ＩＣ５０＝１６２．９ｎＭ）に相当し；黒三角（▼）は式ＩＸのＲ−エナンチオマー（ＩＣ５０＝１６８９ｎＭ）に相当し；白三角（△）はＲＵ４８６（ＩＣ５０＝０．０４８ｎＭ）に相当する。 図１０は、ＳＡＲＭ（式ＶＩＩＩ）がＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＡＲにおける腫瘍増殖を阻害することを示す。図１０Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＡＲトリプルネガティブ乳癌細胞由来の１５０〜２００ｍｍ３の腫瘍を有し、その後ビヒクル
または３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩ（●）を経口投与した未処置雌ヌードマウスを用いて
体重を３５日間測定した。図１０Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＡＲトリプルネガティブ
乳癌細胞由来の１５０〜２００ｍｍ３の腫瘍を有し、その後ビヒクル

または３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩ（●）を経口投与した未処置雌ヌードマウスを用いて
腫瘍の大きさを３５日間測定した。
図１１は、ＳＡＲＭ（式ＶＩＩＩ）がＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＡＲにおける腫瘍増殖を阻害することを示す。図１１Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＡＲトリプルネガティブ乳癌細胞由来の１５０〜２００ｍｍ３の腫瘍を有し、その後ビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩの経口投与を行った未処置雌ヌードマウスを用いて、ｍｍ３単位の腫瘍の大きさを３５日後に測定した。図１１Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＡＲトリプルネガティブ乳癌細胞由来の１５０〜２００ｍｍ３の腫瘍を有し、その後ビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩの経口投与を行った未処置雌ヌードマウスを用いて、腫瘍の大きさの変化率（％）を３５日後に測定した。図１１Ｃは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＡＲトリプルネガティブ乳癌細胞由来の１５０〜２００ｍｍ３の腫瘍を有し、その後ビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩの経口投与を行った未処置雌ヌードマウスを用いて、腫瘍重量を３５日後に測定した。 図１２は、ＡＲを安定的にトランスフェクトしたＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＡＲ細胞）の形態を示す。その結果から、ＡＲアゴニスト、ＤＨＴ、式ＩＸおよび式ＶＩＩＩは、ビヒクル、ビカルタミドまたは式ＩＸの不活性異性体と比較してより接着した表現型に形態を変化させたことが示される。これは、転移性の低下した乳癌表現型を示唆している可能性がある。 図１３Ａは、ＨＥＫ−２９３細胞に対する表記のリガンドの結合およびトランス活性化を示す。図１３Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する表記のリガンドの結合およびトランス活性化を示す。図１３Ｃは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する表記のリガンドの結合およびトランス活性化を示す。ＤＨＴ、式ＩＸおよび式ＶＩＩＩは乳癌細胞においてＡＲのアゴニストである。（実施例１６） 図１３Ａは、ＨＥＫ−２９３細胞に対する表記のリガンドの結合およびトランス活性化を示す。図１３Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する表記のリガンドの結合およびトランス活性化を示す。図１３Ｃは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対する表記のリガンドの結合およびトランス活性化を示す。ＤＨＴ、式ＩＸおよび式ＶＩＩＩは乳癌細胞においてＡＲのアゴニストである。（実施例１６） 図１４は、ＡＲを安定的にトランスフェクトしたＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞におけるＤＨＴおよびＳＡＲＭの抗増殖活性を示す。レンチウイルスを用いてＡＲを安定的にトランスフェクトしたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、表記のリガンドで６日間処理し、コールターカウンターを用いて細胞数を計数した。ＤＨＴおよびＳＡＲＭは、ＡＲを安定的にトランスフェクトしたＭＤＡ−ＭＢ−２３１トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害したが、ＡＲアンタゴニスト、ビカルタミドは阻害しなかった。
一実施形態では、本発明は、被検体のアンドロゲン受容体陽性乳癌の処置に関する。し
たがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、および／または、本明細書に記載す
るようなそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和
物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを被検
体に投与することにより、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に
罹患している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）
ＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ
陽性およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／また
はＨＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；
ｉ）トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患して
いる被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマタ
ーゼ阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン
）療法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシ
ン）療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効
であった乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体
を処置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；
ｎ）乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；およ
び／またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する方法を提供する。一実施形態で
は、被検体は男性（雄）である。一実施形態では、被検体は女性（雌）である。
本発明の一実施形態では、乳癌に罹患している被検体を処置するための方法であって、
本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容さ
れる塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任
意の組み合わせを、被検体における乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを
含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態
では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、転移性乳癌に罹患している被検体を処置するための方法で
あって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせを、被検体における転移性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与
するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である
。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、難治性乳癌に罹患している被検体を処置するための方法で
あって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせを、被検体における難治性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与
するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である
。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置するための方法
であって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学
的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくは
これらの任意の組み合わせを、被検体におけるＡＲ陽性乳癌の処置に有効な量で被検体に
投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体で
ある。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
一実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、ＰＲ陽性およびＨＥＲ２陽性である。別の
実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である。一実施形
態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、かつＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である。別の実施形
態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性およびＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陰性である。なお別の実
施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性およびＨＥＲ２陽性、かつＰＲ陰性である。さらに
別の実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、かつＰＲ陽性およびＨＥＲ２陽性である。
さらなる実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性およびＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陽性であ
る。なおさらなる実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性およびＨＥＲ２陰性、かつＰＲ
陽性である。一実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性である。別の実施形態では、ＡＲ
陽性乳癌はＥＲ陽性である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検体を処置するため
の方法であって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物
、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグも
しくはこれらの任意の組み合わせを、被検体におけるＡＲ陽性難治性乳癌の処置に有効な
量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（
雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置するため
の方法であって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物
、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグも
しくはこれらの任意の組み合わせを、被検体におけるＡＲ陽性転移性乳癌の処置に有効な
量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（
雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置
するための方法であって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体
、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロド
ラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体におけるＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳
癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では
、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体であ
る。
本発明の別の実施形態では、ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置するための方法
であって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学
的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくは
これらの任意の組み合わせを、被検体におけるＥＲ陽性乳癌の処置に有効な量で被検体に
投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体で
ある。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
一実施形態では、ＥＲ陽性乳癌はＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＥＲ陽性乳癌は
ＡＲ陰性である。
本発明の別の実施形態では、トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する
ための方法であって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代
謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッ
グもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体におけるトリプルネガティブ乳癌の処置
に有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体
は女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、進行乳癌に罹患している被検体を処置するための方法であ
って、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に
許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれ
らの任意の組み合わせを、被検体における進行乳癌の処置に有効な量で被検体に投与する
ステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別
の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン）療法、ア
ロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタ
ンシン）療法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（ア
ロマシン）療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法
が無効であった乳癌に罹患している被検体を処置するための方法であって、本発明の化合
物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬
品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わ
せを、ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラ
スツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療法、ペルツズマブ
（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）療法、ベバシズマ
ブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であった、被検体の乳
癌を処置するのに有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形
態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検
体である。
本明細書で使用する場合、一実施形態では「処置すること」という用語は、進行を処置
すること、予防すること、遅延させること、再発を予防すること、または再発を処置する
ことをいう場合がある。一実施形態では、「処置すること」という用語は、乳癌に関連す
る罹患率、死亡率またはこれらの組み合わせの低下をいう。
本明細書で使用する場合、「乳癌」という用語は、乳癌；進行乳癌；転移性乳癌；ＡＲ
陽性乳癌；ＥＲ陽性乳癌；ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨＥＲ２を発現するまたは発現しな
いＡＲ陽性乳癌；ＥＲを発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌；ＡＲを発現するまたは
発現しないＥＲ陽性乳癌；ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌；難治性乳癌；ＡＲ陽性難治性乳
癌；ＥＲ陽性難治性乳癌；ＡＲ陽性転移性乳癌；ＥＲ陽性転移性乳癌；ＳＥＲＭ（タモキ
シフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチ
ン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラ
パチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法お
よび／またはフルベストラント療法が無効であった乳癌；またはトリプルネガティブ乳癌
；またはこれらの任意の組み合わせをいう場合がある。
一実施形態では、「乳癌」という用語は、被検体の一方または両方の乳房における異常
細胞の異常に急速な増殖を特徴とする状態をいう。異常細胞は、多くの場合、「腫瘍性細
胞」と呼ばれ、いくつかの実施形態では、充実性腫瘍を形成し得る形質転換細胞をいう。
「腫瘍」という用語は、いくつかの実施形態では、悪性の前癌性細胞および癌性細胞か良
性の前癌性細胞および癌性細胞かを問わず、過剰なまたは異常な細胞分裂に起因する異常
な腫瘤または細胞集団（すなわち２つ以上の細胞）をいう。悪性腫瘍は、細胞増殖が制御
不能であるだけでなく、周囲組織に浸潤して転移することができるという点で、良性の増
殖または腫瘍と区別される。
乳癌の場合、腫瘍性細胞は、一方または両方の乳房のみに見出され、別の組織または器
官で見出されなくても、一方または両方の乳房および１つまたは複数の隣接組織または器
官（たとえばリンパ節）に見出されても、あるいは乳房および乳癌細胞が転移した１つま
たは複数の非隣接組織または器官に見出されてもよい。
「転移」という用語は、いくつかの実施形態では、癌細胞がある器官または組織から別
の非隣接器官または組織に移動するプロセスをいう。乳房の癌細胞は被検体の組織および
器官に広がることもあれば、逆に、他の器官または組織由来の癌細胞が乳房に浸潤または
転移することもある。乳房由来の癌性細胞は、体内の他の任意の器官または組織に浸潤ま
たは転移し得る。乳癌細胞は、多くの場合、リンパ節細胞に浸潤して、ならびに／または
、肝臓、脳および／もしくは骨に転移してこれらの組織および器官に癌を広げる。「浸潤
」という用語は、いくつかの実施形態では、周囲の隣接組織への癌性細胞の広がりをいう
。
本明細書で使用する場合、「進行乳癌」という用語は、体内の他の場所に広がっており
、通常現在の処置で治癒するあるいは制御することができない癌をいう。
本明細書で使用する場合、「ＡＲ陽性乳癌」という用語は、少なくとも癌細胞の一部が
少なくともアンドロゲン受容体（ＡＲ）を発現する乳癌をいう場合がある。
本明細書で使用する場合、「ＥＲ陽性乳癌」という用語は、最後に癌細胞の少なくとも
一部が少なくともエストロゲン受容体（ＥＲ）を発現する乳癌をいう場合がある。
本明細書で使用する場合、「トリプルネガティブ乳癌」という用語は、エストロゲン受
容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、または大量のＨＥＲ２／ｎｅｕタンパク
質を有さない乳癌細胞をいう場合がある。「トリプルネガティブ乳癌」は、本明細書で「
ＥＲ陰性ＰＲ陰性ＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性乳癌」ともいう。
本明細書で使用する場合、「難治性」という用語は、処置に反応しない乳癌をいう場合
がある。乳癌は、処置の開始時に抵抗性を示しても、あるいは処置中に抵抗性を示すよう
になってもよい。「難治性乳癌」は、本明細書で「耐性癌」ともいう。
本発明の別の実施形態では、乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制また
は阻害するための方法であって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、
異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、
プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体の転移を処置、予防、抑制ま
たは阻害するのに有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形
態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検
体である。
本発明の別の実施形態では、乳癌の被検体の生存を延長するための方法であって、本発
明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される
塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の
組み合わせを乳癌の被検体の生存を延長するのに有効な量で被検体に投与するステップを
含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態
では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、被検体における乳癌の進行を遅延させるための方法であっ
て、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許
容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれら
の任意の組み合わせを、被検体の乳癌の進行を遅延させるのに有効な量で被検体に投与す
るステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。
別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長するための方法であ
って、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に
許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれ
らの任意の組み合わせを、乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長するのに有効な量で被検
体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検
体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、乳癌の被検体のバイオマーカーレベルを低下させるための
方法であって、本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、
薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもし
くはこれらの任意の組み合わせを、前記被検体のバイオマーカーレベルを低下させるのに
有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本方法
は、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの化合物を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「バイオマーカー」という用語は、あるプロセス、事象また
は状態の指標として使用される物質をいう場合がある。バイオマーカーは、核酸分子（た
とえばマイクロＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ等）、タンパク質、多糖および同種のものなど生体
分子であってもよい。バイオマーカーは腫瘍抗原および腫瘍マーカーを含む。一実施形態
では、バイオマーカーから癌、たとえば、乳癌の存在が分かる。一実施形態では、バイオ
マーカーは処置の有効性の判定に使用してもよい。一実施形態では、バイオマーカーはあ
る状態、たとえば、乳癌の進行の判定に使用してもよい。
乳癌と高度に関連する癌抗原にＭＵＣ−１関連抗原またはＣＡ２７．２９がある。本明
細書で使用する場合、「ＣＡ２７．２９バイオマーカー」という用語は、乳癌のバイオマ
ーカーをいう。一実施形態では、ＣＡ２７．２９は進行乳癌のバイオマーカーである。
「ＰＳＡ（前立腺特異的抗原）バイオマーカー」は、前立腺癌のバイオマーカーとして
使用される。一方、ＰＳＡは、乳癌の女性の血液中でも乳癌でない女性と比較して高レベ
ルで見出された。ＰＳＡは乳癌のバイオマーカーとしても有用である。
「ＣＴＸバイオマーカー」および「ＮＴＸバイオマーカー」はそれぞれＩ型コラーゲン
のＣ−テロペプチドおよびＮ−テロペプチドであり、骨代謝回転のバイオマーカーとして
使用される。ＮＴＸバイオマーカーおよびＣＴＸバイオマーカーは乳癌患者における骨転
移の存在の高感度指標であり得る。
一実施形態では、本発明の方法はＣＡ２７．２９バイオマーカーを低下させ被検体であ
る。一実施形態では、本発明の方法は被検体のＰＳＡを低下させる。一実施形態では、本
発明の方法は被検体のＣＴＸバイオマーカーを低下させる。本発明の一実施形態では、本
発明の方法は被検体のＮＴＸバイオマーカーを低下させる。別の実施形態では、本発明の
方法は被検体のＣＡ２７．２９のレベルを維持する。別の実施形態では、本発明の方法は
被検体のＰＳＡのレベルを維持する。別の実施形態では、本発明の方法は被検体のＣＴＸ
バイオマーカーのレベルを維持する。別の実施形態では、本発明の方法はＮＴＸバイオマ
ーカーのレベルを維持する。一実施形態では、被検体は乳癌を有する。一実施形態では、
被検体は進行乳癌を有する。別の実施形態では、被検体は難治性乳癌を有する。なお別の
実施形態では、被検体はＡＲ陽性乳癌を有する。さらに別の実施形態では、被検体はＥＲ
陽性乳癌を有する。
一実施形態では、本発明の化合物はアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明
の化合物はアゴニストである。なお別の実施形態では、本発明の化合物はパーシャルアゴ
ニスト／パーシャルアンタゴニストである。一実施形態では、本発明の化合物はＡＲアゴ
ニストである。別の実施形態では、化合物はＡＲアンタゴニストである。なお別の実施形
態では、化合物はＡＲパーシャルアゴニストおよびＡＲパーシャルアンタゴニストである
。一実施形態では、本発明の化合物はＰＲアゴニストである。別の実施形態では、化合物
はＰＲアンタゴニストである。なお別の実施形態では、化合物はＰＲパーシャルアゴニス
トおよびＰＲパーシャルアンタゴニストである。
一実施形態では、本発明の化合物はＡＲアゴニストおよびＰＲアンタゴニストである。
本発明のＳＡＲＭ化合物は、いくつかの実施形態では、ａ）被検体の最初の骨関連事象
（ＳＲＥ）の処置、予防、その発現の遅延、その発現までの時間の延長、病的骨折、骨の
手術、骨への放射線照射、脊髄圧迫、新たな骨転移および／または骨量減少などの骨関連
事象（ＳＲＥ）の抑制もしくは阻害またはその発現のリスクの低下；ｂ）たとえば性欲の
亢進を目的とした、被検体の種々のホルモン関連症状の処置、予防、抑制もしくは阻害ま
たはその発現のリスクの低下；および／またはｃ）被検体の生活の質の向上に有用であり
得る。
骨粗鬆症は、低骨量および骨組織の劣化の結果、骨の脆弱性が増大し、骨折しやすくな
ることを特徴とする全身性の骨疾患である。米国では毎年、この症状に２５００万を超え
る人が罹患し、年間５００，０００件の脊椎骨折、２５０，０００件の股関節骨折および
２４０，０００件の手関節骨折を含む１３０万を超える人の骨折の原因となっている。骨
粗鬆症の結果起こる最も重篤なものは股関節骨折であり、患者の５〜２０％は１年以内に
死亡し、生存者の５０％超が寝たきりになる。高齢者は骨粗鬆症のリスクが最も高く、し
たがってこの問題は、人口の高齢化に伴い著しく増加すると予想される。世界の骨折発生
率は、今後６０年間で３倍増加すると予測され、ある研究では、２０５０年には世界全体
で４５０万件の股関節骨折があると予想された。
女性は男性より骨粗鬆症のリスクが高い。女性は、閉経後５年間に骨量減少の急な加速
を経験する。リスクを高める他の因子には、喫煙、アルコール乱用、座りがちな生活様式
および低カルシウム摂取が挙げられる。一方、骨粗鬆症は男性でも頻繁に起こる。男性の
骨密度が年齢と共に低下することは十分に確認されている。骨塩量および密度の量の減少
は骨強度の低下と相関しており、骨折が起こりやすくなる。非生殖組織における性ホルモ
ンの多面的効果の根底にある分子機構は、理解され始めたばかりであるが、アンドロゲン
およびエストロゲンの生理的濃度がライフサイクルを通じて骨ホメオスタシスの維持に重
要な役割を果たしていることは明らかである。したがって、アンドロゲンまたはエストロ
ゲンの欠乏が起こると、結果として骨リモデリングの速度が上昇し、吸収と形成とのバラ
ンスを吸収の方に傾けて、骨質量の全体的な減少を促進する。男性の場合、成熟時の性ホ
ルモンの自然な減少（アンドロゲンの直接の減少のほか、末梢でのアンドロゲンの芳香化
から得られるエストロゲンレベルの低下）が骨の脆弱性と関係している。この作用は、去
勢された男性でも観察される。
一実施形態では、本発明は、ａ）骨関連障害を処置するための；ｂ）骨関連障害を予防
するための；ｃ）骨関連障害を抑制するための；ｄ）骨関連障害を阻害するための；ｅ）
被検体の骨の強度を高めるための；ｆ）被検体の骨質量を増加させるための；ｇ）破骨細
胞形成の阻害に使用するための、本明細書に記載された化合物、またはそのプロドラッグ
、アナログ、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形、結晶、不
純物、Ｎ−オキシド、水和物もしくはこれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、ａ）骨修復を促進するための；ｂ）骨障害を処置するため
の；ｃ）骨の密度減少を処置するための；ｄ）低骨密度（ＢＭＤ）を処置するための；ｅ
）骨質量の低下を処置するための；ｆ）代謝性骨疾患を処置するための；ｇ）骨の成長ま
たは再成長を促進するための；ｈ）骨回復を促進するための；ｉ）骨折修復を促進するた
めの；ｊ）骨リモデリングを促進するための；ｋ）顔、腰または関節などの再建手術後の
骨損傷を処置するための；ｌ）骨の強度および機能の強化のための；ｍ）皮質骨量を増加
させるための；ｎ）骨梁連結性を高めるための、本明細書に記載された化合物、またはそ
のプロドラッグ、アナログ、異性体、代謝物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、
多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシド、水和物もしくはこれらの任意の組み合わせの使用を
提供する。
一実施形態では、骨関連障害は遺伝性障害であり、あるいは、別の実施形態では、所与
の疾患の処置レジメンの結果として引き起こされる。たとえば一実施形態では、本明細書
に記載された化合物は、癌の骨転移の結果として、または別の実施形態では、たとえば被
検体の前立腺発癌に応じて行われるアンドロゲン除去療法の結果として発生する骨関連障
害の処置に有用である。
本明細書で使用する場合、「エストロゲン除去療法」とは、被検体の乳癌に応じて行わ
れる療法をいう場合がある。公知の処置には、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤまたはアロマターゼ阻
害剤（ＡＩ）による処置がある。たとえば、一実施形態では、本明細書に記載された化合
物は、癌の骨転移の結果として、または別の実施形態では、たとえば被検体の乳癌に応じ
て行われるエストロゲン除去療法の結果として発生する骨関連障害の処置に有用である。
一実施形態では、骨関連障害は骨密度（ＢＭＤ）の低下である。別の実施形態では、骨
関連障害は骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨関連障害は骨減少症である。別の実施
形態では、骨関連障害は骨吸収の増加である。別の実施形態では、骨関連障害は骨折であ
る。別の実施形態では、骨関連障害は骨脆弱性である。別の実施形態では、骨関連障害は
骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収の増加、骨折、骨脆弱性およびＢＭＤの低下の任意の組み合
わせである。各障害は、本発明の別の実施形態である。
「骨粗鬆症」とは、一実施形態では、カルシウムおよび骨タンパク質の欠乏による骨質
量の低下を伴う骨の菲薄化をいう。別の実施形態では、骨粗鬆症は、低骨量および骨組織
の劣化の結果、骨の脆弱性が増大し、骨折しやすくなることを特徴とする全身性の骨疾患
である。骨粗鬆症の患者の場合、一実施形態では、骨強度が異常であり、結果として骨折
のリスクが増大する。別の実施形態では、骨粗鬆症は、通常骨で認められるカルシウムお
よびタンパク質コラーゲンの両方を枯渇させ、一実施形態では、その結果、異常な骨質あ
るいは骨密度の低下に至る。別の実施形態では、骨粗鬆症に罹患した骨は、通常骨折の原
因とならないと考えられる軽い転倒または外傷だけで骨折することがある。骨折は、一実
施形態では、亀裂（股関節骨折など）または崩壊（脊椎の圧迫骨折など）の形態をとるこ
とがある。脊椎、股関節および手関節は、骨粗鬆症による骨折が多く見られる部位である
が、骨折は他の骨格部位でも起こることがある。別の実施形態では、骨粗鬆症を放置する
と、姿勢の変化、身体的異常および可動性の低下が起こることがある。
一実施形態では、骨粗鬆症はアンドロゲンの欠乏に起因する。別の実施形態では、骨粗
鬆症はアンドロゲンの欠乏後に起こる。別の実施形態では、骨粗鬆症はエストロゲン除去
療法に起因する。別の実施形態では、骨粗鬆症はエストロゲン除去療法後に起こる。別の
実施形態では、骨粗鬆症は原発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は続発性
骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は閉経後骨粗鬆症である。別の実施形態で
は、骨粗鬆症は若年性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は特発性骨粗鬆症で
ある。別の実施形態では、骨粗鬆症は老人性骨粗鬆症である。
別の実施形態では、原発性骨粗鬆症はＩ型原発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、
原発性骨粗鬆症はＩＩ型原発性骨粗鬆症である。骨粗鬆症の各タイプは本発明の別の実施
形態である。
本発明のこの態様によれば、一実施形態では、骨関連障害を本明細書に記載された化合
物またはその組み合わせで処置する。別の実施形態では、本明細書に記載された１つまた
は複数の化合物の投与前、投与と同時、または投与後に被検体に他の骨刺激化合物を投与
してもよい。一実施形態では、こうした骨刺激化合物は、天然材料または合成材料を含ん
でもよい。
一実施形態では、骨刺激化合物は骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、増殖因子、たとえば上
皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子
（ＴＧＦ、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ヘッジホッ
グタンパク質、たとえばソニックヘッジホッグ、インディアンヘッジホッグおよびデザー
トヘッジホッグ、ホルモン、たとえば卵胞刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホ
ルモン関連ペプチド、アクチビン、インヒビン、フォリスタチン、ｆｒｉｚｚｌｅｄタン
パク質、ｆｒｚｂタンパク質またはｆｒａｚｚｌｅｄタンパク質、ＢＭＰ結合タンパク質
、たとえばコーディンおよびフェチュイン、サイトカイン、たとえばＩＬ−３、ＩＬ−７
、ＧＭ−ＣＳＦ、ケモカイン、たとえばエオタキシン、コラーゲン、オステオカルシン、
オステオネクチン、および当業者であれば理解するような他のものを含んでもよい。
別の実施形態では、本発明の骨障害の処置に使用される組成物は、本明細書に記載され
た１つまたは複数の化合物、別の１つまたは複数の骨刺激化合物、および骨原性細胞を含
んでもよい。一実施形態では、骨原性細胞は、骨芽細胞に分化するように誘導できる幹細
胞でもあるいは前駆細胞でもよい。別の実施形態では、細胞は骨芽細胞であってもよい。
別の実施形態では、骨刺激化合物をコードする核酸を被検体に投与してもよく、これは本
発明の一部と見なされる。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載された化合物および／またはそのアナログ
、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシドもし
くはこれらの任意の組み合わせを投与することを含む、癌の被検体における骨関連事象（
ＳＲＥ）、たとえば骨折、骨の手術、骨への放射線照射、脊髄圧迫、新たな骨転移、骨量
減少またはこれらの組み合わせの処置、予防、抑制もしくは阻害またはその発現リスクの
低下を提供する。本発明は特に、（ａ）アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受けているま
たは受けたことがある前立腺癌の被検体；または（ｂ）エストロゲン除去療法を受けてい
るまたは受けたことがある乳癌の被検体における、本発明の化合物によるＳＲＥの処置に
関する。
一実施形態では、本明細書で提供される方法を用いて、および／または、本明細書で提
供される組成物を利用して処置される骨関連事象は骨折であり、一実施形態では、骨折は
病的骨折、非外傷性骨折、椎体骨折、非椎体骨折、形態骨折またはこれらの組み合わせで
ある。いくつかの実施形態では、骨折は単純骨折でも、複雑骨折でも、横骨折でも、若木
骨折でも、あるいは粉砕骨折でもよい。一実施形態では、骨折は体内の任意の骨の骨折で
あってもよく、一実施形態では、腕、手首、手、指、脚、足首、足、つま先、尻、鎖骨ま
たはこれらの組み合わせの任意の１つまたは複数の骨の骨折である。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法および／または組成物は、骨関連事象、
たとえば病的骨折、脊髄圧迫、高カルシウム血症、骨関連痛またはこれらの組み合わせの
処置、予防、抑制、阻害またはそのリスクの低下に有効である。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法を用いて、および／または、本明細書で
提供される組成物を利用して処置しようとする骨関連事象は、いくつかの実施形態では、
骨損傷または神経圧迫を一実施形態において引き起こす疼痛の処置を目的とした骨手術お
よび／または骨への放射線照射の必要性を有する。別の実施形態では、本明細書で提供さ
れる方法を用いて、および／または、本明細書で提供される組成物を利用して処置しよう
とする骨関連事象は、脊髄圧迫を有するか、または被検体のホルモン療法などの抗腫瘍療
法の変更の必要性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法を用い
て、および／または、本明細書で提供される組成物を利用して処置しようとする骨関連事
象は、骨転移もしくは骨量減少の処置、抑制、予防、その発生率の低下、またはその進行
の遅延もしくは重症度の低下を含む。一実施形態では、骨量減少は骨粗鬆症、骨減少症ま
たはこれらの組み合わせを含んでもよい。一実施形態では、骨関連事象は本明細書に列挙
した実施形態の任意の組み合わせを含んでもよい。
一実施形態では、本明細書で提供される方法、および／または、本明細書で提供される
組成物を利用する方法は、病巣の数、病巣の大きさまたはこれらの組み合わせなどの点か
ら骨への転移の減少に有効である。本発明のこの態様によれば、一実施形態では、本明細
書で提供されるのは、被検体における癌の骨への転移を予防または阻害する方法であって
、トレミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはこれらのアナログ、機能誘導体
、代謝物もしくはこれらの組み合わせまたはこれらの薬学的に許容される塩を含む組成物
を被検体に投与するステップを含む方法である。一実施形態では、こうした代謝物は、オ
スペミフェン、フィスペミフェンまたはこれらの組み合わせを含んでもよい。一実施形態
では、癌は前立腺癌である。一実施形態では、癌は乳癌である。
一実施形態では、骨関連事象は癌療法の結果である。一実施形態では骨関連事象はホル
モン除去療法の結果であるのに対し、別の実施形態では骨関連事象はアンドロゲン除去療
法（ＡＤＴ）の結果であり、別の実施形態では骨関連事象はエストロゲン除去療法の結果
である。
本明細書で使用する場合、「性欲」という用語は性的欲求をいう場合があり、あるいは
実施例９に定義した通りである。
本明細書で使用する場合、「生活の質」という用語は、治療後から終末期まで、ある状
態または疾患に罹患している、たとえば乳癌に罹患している被検体の健康および生活に焦
点を当てることをいう場合がある。生活の質は、診断および治療の段階以外に被検体が直
面する身体的問題、心理社会的問題および経済的問題を包含する。本明細書では「生活の
質」という用語は、「サバイバーシップ」をいうこともある。一実施形態では、サバイバ
ーシップは、医療ケアおよびフォローアップ治療を受ける能力、治療の晩期障害、二次癌
および生活の質に関係する問題を含む。家族、友人および介護者もサバイバーシップ体験
の一部と考えられる。
一実施形態では、本発明の方法は、ヒトである被検体に有用である。一実施形態では、
被検体は男性である。別の実施形態では、被検体は女性である。いくつかの実施形態では
、本明細書に記載する方法は、男女共に処置するのに有用であり得るのに対し、特定の方
法では女性の方がある種の化合物の投与により有利に反応することがある。他の実施形態
では、本明細書に記載する方法は、男女共に処置するのに有用であり得るが、特定の方法
では男性の方がある種の化合物の投与により有利に反応することがある。
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物
一実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患し
ている被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ陽
性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検体
を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性お
よびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨＥ
Ｒ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）ト
リプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している被
検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ阻
害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療法
、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）療
法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であっ
た乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置
する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）乳
癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／ま
たはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本発明の化合物は、下記式
Ｉの構造で表される化合物、および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬
学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしく
はこれらの任意の組み合わせである。

（Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、Ｎ
ＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、
ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、あるいはＲ３はそれが結合しているベンゼン環と一緒に
なって下記構造で表される縮合環系を形成し：

ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ｎは１〜４の整数であり；かつ
ｍは１〜３の整数である。）
一実施形態では、式ＩのＧはＯである。別の実施形態では、式ＩのＸはＯである。別の
実施形態では、式ＩのＴはＯＨである。別の実施形態では、式ＩのＲ１はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩのＺはＮＯ２である。別の実施形態では、式ＩのＺはＣＮである
。別の実施形態では、式ＩのＹはＣＦ３である。別の実施形態では、式ＩのＹはＣｌであ
る。別の実施形態では、式ＩのＱはＣＮである。別の実施形態では、式ＩのＱはハロゲン
である。別の実施形態では、式ＩのＱはＦである。別の実施形態では、式ＩのＱはＣｌで
ある。別の実施形態では、式ＩのＱはＮＨＣＯＣＨ３である。別の実施形態では、式Ｉの
ＱはＣＮであり、Ｒ２はＦである。別の実施形態では、式ＩのＱはＣｌであり、Ｒ２はＦ
である。別の実施形態では、式ＩのＱはパラ位にある。別の実施形態では、式ＩのＺはパ
ラ位にある。別の実施形態では、式ＩのＹはメタ位にある。
置換基Ｚ、ＹおよびＲ３は、これらの置換基を有する環（以下「Ａ環」という）のどの
位置にあってもよい。一実施形態では、置換基ＺはＡ環のパラ位にある。別の実施形態で
は、置換基ＹはＡ環のメタ位にある。別の実施形態では、置換基ＺはＡ環のパラ位にあり
、置換基ＹはＡ環のメタ位にある。
置換基ＱおよびＲ２は、これらの置換基を有する環（以下「Ｂ環」という）のどの位置
にあってもよい。一実施形態では、置換基ＱはＢ環のパラ位にある。別の実施形態では、
置換基Ｒ２はＢ環のメタ位にある。別の実施形態では、置換基ＱはＣＮであり、Ｂ環のパ
ラ位にある。
本明細書で検討されているように、整数ｍおよびｎが１より大きいとき、置換基Ｒ２お
よびＲ３は１つの特定の置換基に限定されるものではなく、上記に列記した置換基のどの
組み合わせでもよい。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本発明の化合物は、下記
式ＩＩ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり；かつ
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
の化合物で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学
的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくは
これらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、式ＩＩのＧはＯである。別の実施形態では、式ＩＩのＸはＯである。
別の実施形態では、式ＩＩのＴはＯＨである。別の実施形態では、式ＩＩのＲ１はＣＨ３
である。別の実施形態では、式ＩＩのＺはＮＯ２である。別の実施形態では、式ＩＩのＺ
はＣＮである。別の実施形態では、式ＩＩのＹはＣＦ３である。別の実施形態では、式Ｉ
ＩのＹはハロゲンである。別の実施形態では、式ＩＩのＹはＣｌである。別の実施形態で
は、式ＩＩのＱはＣＮである。別の実施形態では、式ＩＩのＱはハロゲンである。別の実
施形態では、式ＩＩのＱはＣｌである。別の実施形態では、式ＩＩのＱはＦである。別の
実施形態では、式ＩＩのＱはＮＨＣＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＩＩのＱはパ
ラ位にある。別の実施形態では、式ＩＩのＺはパラ位にある。別の実施形態では、式ＩＩ
のＹはメタ位にある。別の実施形態では、式ＩＩのＧはＯであり、ＴはＯＨであり、Ｒ１
はＣＨ３であり、ＸはＯであり、ＺはＣＮであり、ＹはＣＦ３またはハロゲンであり、Ｑ
はＣＮまたはＦである。別の実施形態では、式ＩＩのＧはＯであり、ＴはＯＨであり、Ｒ
１はＣＨ３であり、ＸはＯであり、ＺはＮＯ２であり、ＹはＣＦ３であり、ＱはＮＨＣＯ
ＣＨ３、ＦまたはＣｌである。
置換基ＺおよびＹは、これらの置換基を有する環（以下「Ａ環」という）のどの位置に
あってもよい。一実施形態では、置換基ＺはＡ環のパラ位にある。別の実施形態では、置
換基ＹはＡ環のメタ位にある。別の実施形態では、置換基ＺはＡ環のパラ位にあり、置換
基ＹはＡ環のメタ位にある。
置換基Ｑは、この置換基を有する環（以下「Ｂ環」という）のどの位置にあってもよい
。一実施形態では、置換基ＱはＢ環のパラ位にある。別の実施形態では、置換基ＱはＣＮ
であり、Ｂ環のパラ位にある。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本発明の化合物は、下記
式ＩＩＩ：

（式中、
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３またはＳｎ（Ｒ）３であり；
ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、
ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ
３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、Ｏ
ＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
である）
の構造で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、式ＩＩＩのＺはＮＯ２である。別の実施形態では、式ＩＩＩのＺはＣ
Ｎである。別の実施形態では、式ＩＩＩのＹはＣＦ３である。別の実施形態では、式ＩＩ
ＩのＹはＣｌである。別の実施形態では、式ＩＩＩのＹはハロゲンである。別の実施形態
では、式ＩＩＩのＱはＣＮである。別の実施形態では、式ＩＩＩのＱはハロゲンである。
別の実施形態では、式ＩＩＩのＱはＦである。別の実施形態では、式ＩＩＩのＱはＣｌで
ある。別の実施形態では、式ＩＩＩのＱはＮＨＣＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｚ
はＣＮであり、ＹはＣＦ３またはハロゲンであり、ＱはＣＮまたはＦである。別の実施形
態では、ＺはＮＯ２であり、ＹはＣＦ３であり、ＱはＮＨＣＯＣＨ３、ＦまたはＣｌであ
る。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本発明の化合物は、下記
式ＩＶ：

（式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯまたはＮＲであり；
ＧはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３で
あり；
ＴはＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３またはＮＨＣＯＲであり；
Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
であり；
Ａは下記から選択される環であり：

Ｂは下記から選択される環であり：

ＡおよびＢは同時にベンゼン環ではあり得ず；
ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲまたはＣＯＮＨＲであり；
ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑ１およびＱ２は独立に水素、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、
Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮ
ＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、Ｎ
ＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、Ｓ
Ｏ２Ｒ、ＳＲ、

であり、
Ｑ３およびＱ４は互いに独立に水素、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ
）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨ
ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ
３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２
Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであり；
Ｗ１はＯ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯまたはＳであり；かつ
Ｗ２はＮまたはＮＯである）
の構造で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、式ＩＶのＧはＯである。別の実施形態では、式ＩＶのＸはＯである。
別の実施形態では、式ＩＶのＴはＯＨである。別の実施形態では、式ＩＶのＲ１はＣＨ３
である。別の実施形態では、式ＩＶのＺはＮＯ２である。別の実施形態では、式ＩＶのＺ
はＣＮである。別の実施形態では、式ＩＶのＹはＣＦ３である。別の実施形態では、式Ｉ
ＶのＹはハロゲンである。別の実施形態では、式ＩＶのＹはＣｌである。別の実施形態で
は、式ＩＶのＱ１はＣＮである。別の実施形態では、式ＩＶのＱ１はＦである。別の実施
形態では、式ＩＶのＱ１はＣｌである。別の実施形態では、式ＩＶのＱ１はＮＨＣＯＣＨ
３である。別の実施形態では、式ＩＶのＱ１はパラ位にある。別の実施形態では、式ＩＶ
のＺはパラ位にある。別の実施形態では、式ＩＶのＹはメタ位にある。別の実施形態では
、式ＩＶのＧはＯであり、ＴはＯＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、ＸはＯであり、ＺはＮ
Ｏ２またはＣＮであり、ＹはＣＦ３またはハロゲンであり、Ｑ１はＣＮ、Ｆ、Ｃｌまたは
ＮＨＣＯＣＨ３である。
置換基ＺおよびＹは、これらの置換基を有する環（以下「Ａ環」という）のどの位置に
あってもよい。一実施形態では、置換基ＺはＡ環のパラ位にある。別の実施形態では、置
換基ＹはＡ環のメタ位にある。別の実施形態では、置換基ＺはＡ環のパラ位にあり、置換
基ＹはＡ環のメタ位にある。
置換基Ｑ１およびＱ２は、これらの置換基を有する環（以下「Ｂ環」という）のどの位
置にあってもよい。一実施形態では、置換基Ｑ１はＢ環のパラ位にある。別の実施形態で
は、置換基はＱ２でありＨである。別の実施形態では、置換基Ｑ１はＢ環のパラ位にあり
、置換基はＱ２でありＨである。別の実施形態では、置換基Ｑ１はＣＮであり、Ｂ環のパ
ラ位にあり、置換基はＱ２でありＨである。
本明細書で検討されているように、本発明の範囲内に含まれ、かつ、ａ）乳癌に罹患し
ている被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｃ）難治性
乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置す
る；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌
に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）トリプルネガティブ乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモ
キシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプ
チン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、
ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法
および／またはフルベストラント療法が無効であった乳癌に罹患している被検体を処置す
る；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体
の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被
検体における乳癌の進行を遅延させる；および／またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期
間を延長するのに有用な化合物の他の特定の実施形態は、下記式ＶまたはＶＩである。こ
れらの化合物のアナログ、誘導体、代謝物、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水
和物、Ｎ−オキシド、多形、結晶、プロドラッグまたはこれらの組み合わせが本発明の範
囲内に含まれることが理解されよう。

（式中、ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯ
ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨ
ＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ
ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであるか；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造Ａ、Ｂま
たはＣで表される縮合環系であり：

Ｒはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはＯＨ
である。）
一実施形態では、式ＶまたはＶＩのＱはＣＮである。一実施形態では、式ＶまたはＶＩ
のＱはハロゲンである。一実施形態では、式ＶまたはＶＩのＱはＦである。一実施形態で
は、式ＶまたはＶＩのＱはＣｌである。一実施形態では、式ＶまたはＶＩのＱはＮＨＣＯ
ＣＨ３である。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本発明の化合物は、下記
式ＶＩＩ：

（式中、ＺはＣｌまたはＣＦ３である）
の構造により表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬
学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしく
はこれらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本化合物は、下記式ＶＩ
ＩＩ：

の構造で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本化合物は、下記式ＩＸ
：

の構造で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本化合物は、下記式Ｘ：

の構造で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本化合物は、下記式ＸＩ
：

の構造で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本化合物は、下記式ＸＩ
Ｉ：

の構造で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本化合物は、下記式ＸＩ
ＩＩ：

の化合物で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学
的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくは
これらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本化合物は、下記式ＸＩ
Ｖ：

の構造で表される化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的
に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこ
れらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物のアナログを投与することを
含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の誘導体を投与するこ
とを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の異性体を投与す
ることを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の代謝物を投
与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の薬学的
に許容される塩を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＸＩ
Ｖの化合物の医薬品を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜
ＸＩＶの化合物の水和物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式
Ｉ〜ＸＩＶの化合物のＮ−オキシドを投与することを含む。別の実施形態では、本発明の
方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の多形を投与することを含む。別の実施形態では、本発明
の方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の結晶を投与することを含む。別の実施形態では、本発
明の方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物のプロドラッグを投与することを含む。別の実施形態
では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物のアナログ、誘導体、代謝物、異性体、薬
学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、多形、結晶またはプロドラッグの
何れかの組み合わせを投与することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＸＩＶの化合物を投与することを含む。別の
実施形態では、本発明の方法は、式Ｉの化合物を投与することを含む。別の実施形態では
、本発明の方法は、式ＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の
方法は、式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、
式ＩＶの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｖの化合
物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩの化合物を投与す
ることを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩＩの化合物を投与することを
含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩＩＩの化合物を投与することを含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＸの化合物を投与することを含む。別の実施形
態では、本発明の方法は、式Ｘの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発
明の方法は、式ＸＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は
、式ＸＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩ
ＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩＶの化
合物を投与することを含む。
本発明の化合物は、単独であるいは医薬組成物として、ａ）乳癌に罹患している被検体
を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患し
ている被検体を処置する；ｄ）ＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ
陽性難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患してい
る被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する
；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹
患している被検体を処置する；ｉ）トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置
する；ｊ）進行乳癌に罹患している被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、
トレミフェン）療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ
−トラスツズマブエムタンシン）療法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療
法、エキセメスタン（アロマシン）療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／また
はフルベストラント療法が無効であった乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置
、予防、抑制または阻害する；ｎ）乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における
乳癌の進行を遅延させる；および／またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する
のに有用である。
本発明の化合物は、ステロイドアンドロゲン処置より大きな進歩を遂げている。本化合
物による乳癌の処置は、重篤な副作用、不便な投与モードまたは高コストを伴わないうえ
、経口バイオアベイラビリティー、他のステロイド受容体との交差反応性がないこと、お
よび長い生物学的半減期という利点を有するためである。
一実施形態では、本発明は、被検体のアンドロゲン受容体陽性乳癌の処置に関する。し
たがって、本発明は、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モ
ジュレーター、および／または、本明細書に記載するようなそのアナログ、誘導体、異性
体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロ
ドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを被検体に投与することにより、ａ）乳癌に
罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｃ）
難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を
処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移
性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌に罹患してい
る被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨＥＲ２を発現するまたは発現しな
いＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）トリプルネガティブ乳癌に罹患し
ている被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ
（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ（ハ
ーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療法、ペルツズマブ（パージェタ）
療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）療法、ベバシズマブ（アバスチン
）療法および／またはフルベストラント療法が無効であった乳癌に罹患している被検体を
処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｍ）乳癌に罹患している
被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）乳癌の被検体の生存を延長する；
ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／またはｐ）乳癌の被検体の無増悪
生存期間を延長する方法を提供する。
本明細書で定義した、「異性体」という用語は、以下に限定されるものではないが、光
学異性体およびアナログ、構造異性体およびアナログ、配座異性体およびアナログならび
に同種のものを含む。本明細書で使用する場合、本明細書の「異性体」という用語は、「
異性体」のすべての特性および特徴を有する「エナンチオマー」もいう。
一実施形態では、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの様々な光学異
性体の使用を包含する。当業者であれば、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレー
ターは少なくとも１つのキラル中心を含むことが理解されよう。したがって、本発明の方
法に使用される選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、光学活性体またはラセミ体
で存在してもよく、光学活性体またはラセミ体で単離してもよい。一部の化合物はまた多
型性を示すこともある。本発明は、本明細書に記載のアンドロゲン関連状態の処置に有用
な特性を有する任意のラセミ体、光学活性体、多形体もしくは立体異性体、またはこれら
の任意の組み合わせを包含することが理解されよう。一実施形態では、選択的アンドロゲ
ン受容体モジュレーターは純粋な（Ｒ）−異性体である。別の実施形態では、選択的アン
ドロゲン受容体モジュレーターは純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施形態では、選択
的アンドロゲン受容体モジュレーターは（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。
別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、等量の（Ｒ）異性体お
よび（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。光学活性体をどのように調製するかは、当
該技術分野において周知である（たとえば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性
な出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離に
よる）。
本発明は、本発明の化合物と酸または塩基との反応により得ることができる、本発明の
化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。
本発明は、アミノ置換化合物と有機酸および無機酸、たとえば、クエン酸および塩酸と
の薬学的に許容される塩を含む。本発明はまた、本明細書に記載の化合物のアミノ置換基
のＮ−オキシドも含む。薬学的に許容される塩は、無機塩基、たとえば、水酸化ナトリウ
ムによる処理によりフェノール系化合物から調製することもできる。さらに、脂肪族およ
び芳香族カルボン酸を用いてフェノール系化合物のエステル、たとえば、酢酸エステルお
よび安息香酸エステルを製造することもできる。
式Ｉ〜ＸＩＶの化合物の好適な薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸から調製
することができる。一実施形態では、本発明の化合物の無機塩類の例としてビスルフェー
ト、ボレート、ブロミド、クロリド、ヘミスルフェート、ヒドロブロメート、ヒドロクロ
レート、２−ヒドロキシエチルスルホネート（ヒドロキシエタンスルホネート）、ヨウ素
酸塩、ヨージド、イソチオネート、ニトレート、ペルスルフェート、ホスフェート、スル
フェート、スルファメート、スルファニレート、スルホン酸（アルキルスルホネート、ア
リールスルホネート、ハロゲン置換アルキルスルホネート、ハロゲン置換アリールスルホ
ネート）、スルホネートおよびチオシアネートがある。
一実施形態では、本発明の化合物の有機塩類の例は、有機酸の脂肪族クラス、脂環式ク
ラス、芳香族クラス、アリール基を有する脂肪族クラス、複素環式クラス、カルボン酸ク
ラスおよびスルホン酸クラスから選択してもよく、その例としてアセテート、アルギニン
、アスパルテート、アスコルベート、アジペート、アントラニレート、アルゲネート、ア
ルカンカルボキシレート、置換アルカンカルボキシレート、アルギネート、ベンゼンスル
ホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ブチレート、炭酸水素塩、ビタルトレート、
シトレート、カンホラート、カンファースルホネート、シクロヘキシルスルファメート、
シクロペンタンプロピオネート、エデト酸カルシウム、カンシレート、カーボネート、ク
ラブラネート、シンナメート、ジカルボキシレート、ジグルコネート、ドデシルスルホネ
ート、ジヒドロクロリド、デカノエート、エナンツアート、エタンスルホネート、エデテ
ート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、ホルメート、フルオリド
、ガラクツロネート グルコネート、グルタメート、グリコレート、グルコレート、グル
コヘプタノエート、グリセロホスフェート、グルセプテート、グリコリルアルサニレート
、グルタレート、グルタメート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロキシマレエー
ト、ヒドロキシカルボキスル酸、ヘキシルレソルシネート、ヒドロキシベンゾエート、ヒ
ドロキシナフトエート、ヒドロフルオレート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレー
ト、マレート、マレエート、メチレンビス（β−オキシナフトエート）、マロナート、マ
ンデレート、メシレート、メタンスルホネート、メチルブロミド、メチルニトレート、メ
チルスルネート、マレイン酸一カリウム、ムケート、モノカルボキシレート、ミトレート
、ナフタレンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナプシレート
、Ｎ−メチルグルカミン、オキサレート、オクタノエート、オレエート、パモエート、フ
ェニルアセテート類、ピクレート、フェニルベンゾエート、ピバレート、プロピオネート
、フタレート、フェニルアセテート、ペクチネート、フェニルプロピオネート、パルミテ
ート、パントテネート、ポリガラクツレート、ピルベート、キネート、サリチレート、ス
クシネート、ステアレート、スルファニレート、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）
、タルトレート、テオフィリンアセテート、ｐ−トルエンスルホネート（トシレート）、
トリフルオロアセテート、テレフタレート、タンネート、テオクレート、トリハロアセテ
ート、トリエチオジド、トリカルボキシレート、ウンデカノエートおよびバレレートがあ
る。
一実施形態では、塩は、従来の手段により、たとえば塩が不溶である溶媒もしくは媒体
中、または水などの溶媒中で遊離塩基または遊離酸形態の生成物を１当量以上の適切な酸
または塩基と反応させ、溶媒もしくは媒体を真空除去または凍結乾燥して、あるいは存在
している塩のイオンを別のイオンまたは好適なイオン交換樹脂と交換して除去することに
より、形成することができる。
本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの誘導体をさらに含む。「誘導体
」という用語は、以下に限定されるものではないが、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド
誘導体、エステル誘導体および同種のものを含む。加えて、本発明は選択的アンドロゲン
受容体モジュレーターの水和物も含む。「水和物」という用語は、以下に限定されるもの
ではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物および同種のものを含む。
本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの代謝物をさらに含む。「代謝物
」という用語は、代謝または代謝過程により別の物質から生成された任意の物質を意味す
る。
本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの医薬品をさらに含む。「医薬品
」という用語は、本明細書で定義した医薬用途に好適な組成物（医薬組成物）を意味する
。
本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターのプロドラッグをさらに含む。「
プロドラッグ」という用語は、加水分解、エステル化、脱エステル化、活性化、塩生成お
よび同種のものなどの反応によりインビボで生物活性剤に変換され得る物質を意味する。
本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの結晶をさらに含む。さらに、本
発明は選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの多形も提供する。「結晶」という用語
は、結晶状態の物質を意味する。「多形」という用語は、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融
点および同種のものなど特定の物理的性質を有する物質の特定の結晶状態をいう。
本発明の一実施形態では、乳癌に罹患している被検体を処置するための方法であって、
本発明の化合物および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容さ
れる塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任
意の組み合わせを、被検体における乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを
含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態
では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、転移性乳癌に罹患している被検体を処置するための方法で
あって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／また
はそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ
−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体に
おける転移性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（
雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、難治性乳癌に罹患している被検体を処置するための方法で
あって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／また
はそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ
−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体に
おける難治性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（
雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置するための方法
であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／ま
たはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、
Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体
におけるＡＲ陽性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供す
る。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男
性（雄）被検体である。
一実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、ＰＲ陽性およびＨＥＲ２陽性である。別の
実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である。一実施形
態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性であり、かつＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である。別の
実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性およびＰＲ陽性であり、かつＨＥＲ２陰性である
。なお別の実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性およびＨＥＲ２陽性であり、かつＰＲ
陰性である。さらに別の実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性であり、かつＰＲ陽性お
よびＨＥＲ２陽性である。さらなる実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性およびＰＲ陰
性であり、かつＨＥＲ２陽性である。なおさらなる実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰
性およびＨＥＲ２陰性であり、かつＰＲ陽性である。一実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥ
Ｒ陰性である。別の実施形態では、ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検体を処置するため
の方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよ
び／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水
和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、
被検体におけるＡＲ陽性難治性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む
方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では
、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置するため
の方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよ
び／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水
和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、
被検体におけるＡＲ陽性転移性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む
方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では
、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置するための方法
であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／ま
たはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、
Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体
におけるＥＲ陽性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供す
る。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男
性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置
するための方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレー
ターおよび／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医
薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合
わせを、被検体におけるＡＲ陽性転移性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステッ
プを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施
形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＥＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検体を処置するため
の方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよ
び／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水
和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、
被検体におけるＥＲ陽性難治性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む
方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では
、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＥＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置するため
の方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよ
び／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水
和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、
被検体におけるＥＲ陽性転移性乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む
方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では
、被検体は男性（雄）被検体である。
一実施形態では、ＥＲ陽性乳癌はＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＥＲ陽性乳癌は
ＡＲ陰性である。
本発明の別の実施形態では、進行乳癌に罹患している被検体を処置するための方法であ
って、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／または
そのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−
オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体にお
ける進行乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。一実
施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）
被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置
するための方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレー
ターおよび／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医
薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合
わせを、被検体におけるＡＲ陽性およびＥＲ陽性難治性乳癌の処置に有効な量で被検体に
投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体で
ある。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性およびＥＲ陰性乳癌に罹患している被検体を処置
するための方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレー
ターおよび／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医
薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合
わせを、被検体におけるＡＲ陽性およびＥＲ陰性転移性乳癌の処置に有効な量で被検体に
投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体で
ある。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する
ための方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品
、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせ
を、被検体におけるトリプルネガティブ乳癌の処置に有効な量で被検体に投与するステッ
プを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である。別の実施
形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマ
ターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシ
ン）療法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマ
シン）療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無
効であった乳癌に罹患している被検体を処置するための方法であって、本発明の式Ｉ〜Ｘ
ＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／またはそのアナログ、誘導体、
異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、
プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミ
フェン）療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラ
スツズマブエムタンシン）療法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エ
キセメスタン（アロマシン）療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフル
ベストラント療法が無効であった、被検体の乳癌を処置するのに有効な量で被検体に投与
するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体である
。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制また
は阻害するための方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジ
ュレーターおよび／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される
塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の
組み合わせを、被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害するのに有効な量で被検体に
投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体で
ある。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、罹患している被検体の骨関連事象を処置および／または予
防するための方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレ
ーターおよび／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、
医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み
合わせを、被検体の骨関連事象を処置および／または予防するのに有効な量で被検体に投
与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体であ
る。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、被検体の性欲を亢進するための方法であって、本発明の式
Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／またはそのアナログ、誘
導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、
多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体の性欲を亢進するのに
有効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は
女性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、被検体の生活の質を向上させるための方法であって、本発
明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／またはそのアナロ
グ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、
結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを、被検体の生活の質に有
効な量で被検体に投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女
性（雌）被検体である。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本発明の別の実施形態では、乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制また
は阻害するための方法であって、本発明の式Ｉ〜ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジ
ュレーターおよび／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される
塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の
組み合わせを、被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害するのに有効な量で被検体に
投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性（雌）被検体で
ある。別の実施形態では、被検体は男性（雄）被検体である。
本明細書の置換基Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル
、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３；アリール、フェニル、ハロゲン、アルケ
ニルまたはヒドロキシル（ＯＨ）と定義される。
「アルキル」基とは飽和脂肪族炭化水素をいい、直鎖、分岐鎖および環状のアルキル基
を含む。一実施形態では、アルキル基は１〜１２個の炭素を有する。別の実施形態では、
アルキル基は１〜７個の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素
を有する。別の実施形態では、アルキル基は１〜４個の炭素を有する。アルキル基は非置
換であっても、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ カルボニル、アミド、アル
キルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
カルボキシル、チオおよびチオアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されて
いてもよい。
「ハロアルキル」基とは、１つまたは複数のハロゲン原子、たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒま
たはＩで置換されている、上記で定義したアルキル基をいう。
「アリール」基とは、少なくとも１つの炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基を有
する芳香族基をいい、非置換であっても、あるいはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはチオもしくはチオアルキルか
ら選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。アリール環の非限定的な例に
は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル
、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル
および同種のものがある。
「ヒドロキシル」基とはＯＨ基をいう。「アルケニル」基とは、少なくとも１つの炭素
−炭素二重結合を有する基をいう。ハロ基とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
「アリールアルキル」基とは、アリールに結合したアルキルをいい、アルキルおよびア
リールは上記で定義した通りである。アラルキル基の例にはベンジル基がある。
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの生物活性
本明細書で提供される選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、ＡＲ陽性乳癌の増
殖を抑制する新しいクラスの化合物である。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の非
ステロイドリガンドの組織選択的筋同化活性プロファイルを有する。さらに本発明の化合
物は、芳香化、男性化せず、一般にＥＲおよびＰＲと交差反応性を示さない。さらに、一
実施形態では、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、同化
のため化学療法を受けている難治性乳癌患者に有益である。
本明細書で検討されているように、本発明の適切に置換された選択的アンドロゲン受容
体モジュレーターは、ａ）乳癌に罹患している被検体を処置する；ｂ）転移性乳癌に罹患
している被検体を処置する；ｃ）難治性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｄ）ＡＲ
陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｅ）ＡＲ陽性難治性乳癌に罹患している被検
体を処置する；ｆ）ＡＲ陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｇ）ＡＲ陽性
およびＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｈ）ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨ
ＥＲ２を発現するまたは発現しないＡＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処置する；ｉ）
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する；ｊ）進行乳癌に罹患している
被検体を処置する；ｋ）ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）療法、アロマターゼ
阻害剤療法、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）療
法、ペルツズマブ（パージェタ）療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン（アロマシン）
療法、ベバシズマブ（アバスチン）療法および／またはフルベストラント療法が無効であ
った乳癌に罹患している被検体を処置する；ｌ）ＥＲ陽性乳癌に罹患している被検体を処
置する；ｍ）乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する；ｎ）
乳癌の被検体の生存を延長する；ｏ）被検体における乳癌の進行を遅延させる；および／
またはｐ）乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長するのに有用である。
一実施形態では、「難治性乳癌」は処置に反応したことがない乳癌である。別の実施形
態では、「難治性乳癌」は処置に対して抵抗性を示す乳癌である。一実施形態では、難治
性乳癌は難治性転移性乳癌である。一実施形態では、難治性乳癌は、アントラサイクリン
、タキサン、カペシタビン、イクサベピロン、ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン
）、アロマターゼ阻害剤、トラスツズマブ（ハーセプチン、ａｄｏ−トラスツズマブエム
タンシン）、ペルツズマブ（パージェタ）、ラパチニブ、エキセメスタン（アロマシン）
、ベバシズマブ（アバスチン）、フルベストラントまたはこれらの任意の組み合わせによ
る処置に反応したことがない。
一実施形態では、「トリプルネガティブ乳癌」は、エストロゲン受容体、プロゲステロ
ン受容体およびＥｒｂＢ２受容体（ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）とも呼ばれる
）の発現がないことにより定義される。このサブグループは、すべての種類の乳癌の１５
％を占める。この乳癌のサブタイプは、臨床的に、悪性度が高く、標準的な処置に反応し
にくいうえ、患者の予後が全体的に不良であることを特徴とする。
一実施形態では、本発明の方法は、程度、段階または過去の処置を問わず、ＡＲ陽性乳
癌に罹患している被検体の処置を対象とする。
一実施形態では、本発明の方法は乳癌の第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法ま
たは第四選択療法である。第一選択療法とは、疾患、徴候または症状の最初の処置に推奨
される内科療法をいう。第二選択療法は、最初の処置（第一選択療法）が有効でないか、
あるいは効果がなくなった際に行われる。第三選択療法は、最初の処置（第一選択療法）
およびその後の処置（第二選択療法）が有効でないか、あるいは効果がなくなった際に行
われるものであり、以下同様である。
本明細書で使用する場合、「キナーゼ」は、ドナー由来のリン酸基、たとえばＡＤＰま
たはＡＴＰのアクセプターへの転移を触媒する酵素群である。一実施形態では、リン酸化
の結果、酵素活性、細胞内の位置または他のプロテインキナーゼとの会合を変化させるこ
とにより標的タンパク質（基質）の機能変化が起こる。キナーゼは、大部分の細胞経路、
特にシグナル伝達に関与する経路を調節する。一実施形態では、キナーゼ活性の調節異常
は、キナーゼが細胞の増殖、移動および死を制御する多くの過程を調節する疾患の原因、
特に癌の原因になることが多い。一実施形態では、特定のキナーゼを阻害する薬剤を、癌
を含むキナーゼ関連疾患の処置に使用する。一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳癌は、ＨＥ
Ｒ２キナーゼ阻害剤（たとえば、トラスツズマブおよびラパチニブ）に対して感受性があ
り、一般に転移性疾患に使用される。しかしながら、一部の乳癌は、ＨＥＲ２キナーゼ阻
害剤の処置で効果が得られない。
本明細書で使用する場合、細胞外シグナル分子の受容体は総称して「細胞シグナル受容
体」という。多くの細胞シグナル受容体は細胞表面上の膜貫通タンパク質である。細胞シ
グナル受容体は、細胞外シグナル分子（すなわちリガンド）に結合すると、活性化して、
細胞の挙動を変化させる細胞内シグナルのカスケードを惹起する。一方、場合によっては
、この受容体が細胞内にあり、シグナルリガンドは細胞内に入り込んで受容体を活性化さ
せる必要がある。したがって、こうしたシグナル伝達分子は細胞の形質膜を通過して拡散
するのに十分小さく、疎水性でなければならない。
ステロイドホルモンは、標的細胞の形質膜を直接通過して拡散し、細胞内の細胞シグナ
ル受容体に結合する小さな疎水性分子の一例である。これらの受容体は構造的に関連があ
り、細胞内受容体スーパーファミリー（またはステロイド−ホルモン受容体スーパーファ
ミリー）を構成する。ステロイドホルモン受容体には、プロゲステロン受容体、エストロ
ゲン受容体、アンドロゲン受容体、糖質コルチコイド受容体およびミネラルコルチコイド
受容体があるが、これに限定されるものではない。一実施形態では、本発明はアンドロゲ
ン受容体を対象とする。一実施形態では、本発明はアンドロゲン受容体アゴニストを対象
とする。一実施形態では、本発明はプロゲステロン受容体を対象とする。一実施形態では
、本発明はプロゲステロン受容体アンタゴニストを対象とする。
リガンドの受容体への結合に加えて、受容体をブロックしてリガンドの結合を阻止する
こともできる。ある物質が受容体に結合すると、その物質の三次元構造は、受容体の三次
元構造により作られる、ボールソケット構造（ｂａｌｌ ａｎｄ ｓｏｃｋｅｔ ｃｏｎ
ｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）の空間にはまる。ボールがソケットにうまくはまるほど、ボール
はぴったりと収まる。この現象は親和性と呼ばれる。ある物質の親和性が本来のホルモン
より大きければ、その物質はホルモンと競合し、結合部位に結合する頻度が高くなる。結
合したら、受容体を介して細胞にシグナルが送られ、細胞は何らかの形で反応し得る。こ
れは活性化と呼ばれる。活性化すると、活性化受容体は特定の遺伝子の転写を直接調節す
る。ただし、その物質および受容体は、細胞を活性化するため親和性以外にいくつかの特
質を有することがある。その物質の原子と受容体の原子との間に化学結合が形成され得る
。場合によってはこれが、活性化プロセス（シグナル伝達と呼ばれる）を開始するのに十
分な受容体の構造変化をもたらす。
一実施形態では、本発明の化合物はそのＡＲに対する作用により、乳癌発症を促進する
腫瘍内の遺伝子および経路の発現を阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、腫瘍
内のＭｕｃ１、ＳＬＵＧ、ＶＣＡＭ１、ＳＰＡＲＣもしくはＭＭＰ２またはこれらの任意
の組み合わせの発現を阻害する。別の実施形態では、化合物ＶＩＩＩは乳癌を促進する遺
伝子発現を阻害する。
一実施形態では、受容体アンタゴニストは、受容体に結合して受容体を不活化する物質
である。一実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはインビボで組織選
択性を示す分子であり、アンドロゲン組織より同化（筋肉、骨等）組織においてアンドロ
ゲン受容体（ＡＲ）のシグナル伝達活性を促進しやすい。このため、一実施形態では、本
発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、ステロイドホルモン受容体に結合し
てこれを活性化するのに有用である。一実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物はアンド
ロゲン受容体に結合するアゴニストである。別の実施形態では、本化合物はアンドロゲン
受容体に対して高親和性を有する。
本発明の化合物がＡＲアゴニストかまたはＡＲアンタゴニストかどうかを判定するアッ
セイは、当業者によく知られている。たとえば、ＡＲアゴニスト活性は、選択的アンドロ
ゲン受容体モジュレーターが前立腺および精嚢などのＡＲを含むアンドロゲン組織の増殖
を維持および／または刺激する能力を、去勢動物を用いて重量で評価してモニタリングす
ることにより判定することができる。ＡＲアンタゴニスト活性は、選択的アンドロゲン受
容体モジュレーターが無処置動物のＡＲを含む組織の増殖を阻害する能力、または去勢動
物のテストステロンの作用を無効にする能力をモニタリングすることにより判定すること
ができる。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、任意の種、たとえば哺乳動物のアンドロゲン受容体で
ある。一実施形態では、アンドロゲン受容体はヒトのアンドロゲン受容体である。このた
め、別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはヒトのアンドロゲン
受容体に可逆的に結合する。別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ
ーは哺乳動物のアンドロゲン受容体に可逆的に結合する。
本明細書で検討されているように、「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」（Ｓ
ＡＲＭ）という用語は、一実施形態では、インビボで組織選択性を示す分子をいい、アン
ドロゲン組織より同化（筋肉、骨等）組織においてアンドロゲン受容体のシグナル伝達活
性を促進しやすい。別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはアン
ドロゲン受容体に選択的に結合する。別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジ
ュレーターはアンドロゲン受容体を介してシグナル伝達に選択的に影響を及ぼす。一実施
形態では、ＳＡＲＭはパーシャルアゴニストである。一実施形態では、ＳＡＲＭは組織選
択的アゴニストであり、あるいはいくつかの実施形態では、組織選択的アンタゴニストで
ある。
一実施形態では、本発明のＳＡＲＭはアンドロゲン受容体に対して組織依存性に作用を
発揮する。一実施形態では、本発明のＳＡＲＭはＡＲに対して、当該技術分野において公
知のまたは他の実施形態では本明細書に記載される、ＡＲトランス活性化アッセイにより
判定されるＩＣ５０またはＥＣ５０を有する。
「ＩＣ５０」という用語は、いくつかの実施形態では、標的（たとえば、ＡＲ）の活性
を半最大レベルに抑制するＳＡＲＭの濃度をいう。
「ＥＣ５０」という用語は、いくつかの実施形態では、最大効果の半分が得られるＳＡ
ＲＭの濃度をいう。
たとえば、図５は、本発明の化合物がＡＲをトランスフェクトしたＭＤＡ−ＭＢ−２３
１細胞においてＡＲアゴニスト活性を示すことを、トランス活性化アッセイを採用して示
す。
本明細書で定義される「接触させる」は、試験管、フラスコ、組織培養、チップ、アレ
イ、プレート、マイクロプレート、キャピラリーまたは同種のものにおいて、酵素を含む
サンプルに本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを導入し、選択的アンドロ
ゲン受容体モジュレーターが受容体に結合するのに十分な温度および時間でインキュベー
トすることを意味する。サンプルを選択的アンドロゲン受容体モジュレーターまたは他の
特異的結合要素と接触させる方法は、当業者に公知であり、実施するアッセイプロトコル
の種類に応じて選択すればよい。インキュベーション方法も標準になっており、当業者に
公知である。
別の実施形態では、「接触させる」という用語は、処置を受けている被検体に本発明の
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを導入し、選択的アンドロゲン受容体モジュレ
ーターがインビボでアンドロゲン受容体と接触できるようにすることを意味する。
本明細書で使用する場合、「処置する」という用語は、予防処置のほか、障害寛解処置
を含む。本明細書で使用する場合、「低下させる」、「抑制する」および「阻害する」と
いう用語は、減少させるまたは低下させるというそれらの一般に理解された意味を有する
。本明細書で使用する場合、「進行」という用語は、範囲または重症度が増加すること、
進行すること、増殖することまたは悪化することを意味する。本明細書で使用する場合、
「再発」という用語は、寛解後に疾患が再発することを意味する。本明細書で使用する場
合、「遅延させる」という用語は、停止、妨害、減速、延期、維持または遅らせることを
意味する。本明細書で使用する場合、「転移」という用語は、疾患が、ある臓器またはそ
の一部からそれと直接つながっていない別の臓器またはその一部に移ることをいう。転移
は、たとえば悪性細胞が、ある臓器（たとえば乳房）から他の臓器に移った結果、起こり
得る。
一実施形態では、「処置する」とは、実施例８で立証されたように腫瘍増殖を７５％低
下させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍増殖を少なくとも７５％低
下させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍増殖を少なくとも５０％低
下させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍増殖を少なくとも２５％低
下させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍増殖を５０〜１００％低下
させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍増殖を７０〜８０％低下させ
ることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍増殖を２５〜１２５％低下させる
ことをいう。
別の実施形態では、「処置する」とは、実施例８で立証されたように腫瘍重量を５０％
減少させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍重量を少なくとも５０％
減少させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍重量を少なくとも４０％
減少させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍重量を少なくとも３０％
減少させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍重量を少なくとも２０％
減少させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍増殖を２５〜７５％低下
させることをいう。別の実施形態では、処置するとは、腫瘍増殖を２５〜１００％低下さ
せることをいう。
本明細書で使用する場合、「投与する」という用語は、被検体を本発明の化合物と接触
させることをいう。本明細書で使用する場合、投与は、インビトロ、すなわち試験管で行
っても、あるいはインビボ、すなわち生物、たとえばヒトの細胞または組織内で行っても
よい。一実施形態では、本発明は本発明の化合物を被検体に投与することを包含する。
一実施形態では、本発明の化合物は週１回被検体に投与する。別の実施形態では、本発
明の化合物は週２回被検体に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物は週３回被検
体に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物は週４回被検体に投与する。別の実施
形態では、本発明の化合物は週５回被検体に投与する。別の実施形態では、本発明の化合
物は毎日被検体に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物は週１回被検体に投与す
る。別の実施形態では、本発明の化合物は２週間に１回被検体に投与する。別の実施形態
では、本発明の化合物は月１回被検体に投与する。
一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを唯一の
活性成分として投与することを含む。しかしながら、ホルモン療法、乳癌の処置、乳癌の
進行の遅延、ならびに乳癌および／または乳癌転移の再発の予防および処置を行うための
方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを１つまたは複数の治療薬と組
み合わせて投与することを含む方法も本発明の範囲内に包含される。これらの薬には、選
択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲン受容体ディグ
レーダー（フルベストラント）、ＨＥＲ２阻害剤（ラパチニブ、トラスツズマブ）、ベバ
シズマブ、化学療法剤、タキサン、アントラサイクリン、エポチロン、ＬＨＲＨアナログ
、可逆性抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、抗癌薬剤、５−αレダクターゼ阻害剤、
アロマターゼ阻害剤（エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、
ホルメスタン、ファドロゾール）、プロゲスチン、プロゲステロン受容体およびエストロ
ゲン受容体など他の核ホルモン受容体を介して作用する薬、エストロゲン、プロゲスチン
、ＰＤＥ５阻害剤、アポモルフィン、ビスホスホネート、増殖因子阻害剤（ＶＥＧＦ、Ｉ
ＧＦおよび同種のものを阻害するものなど）、または１つまたは複数の別の選択的アンド
ロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）があるが、これに限定されるものではない。
本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と組み合わせて投与してもよ
い別の治療薬として、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）（メトトレキサート）、アブラ
キサン（パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤）、ａｄｏ−トラスツズマブエム
タンシン、アドリアマイシンＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）、アドリアマイシンＲＤＦ（
塩酸ドキソルビシン）、アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（フルオロウラシル）、アフィニ
トール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）（エベロリムス）、アナストロゾール、アリミデックス（Ａ
ｒｉｍｉｄｅｘ）（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、カペシタビン
、クラフェン（Ｃｌａｆｅｎ）（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シトキサ
ン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（シクロホスファミド）、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、エ
フデックス（Ｅｆｕｄｅｘ）（フルオロウラシル）、エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（塩酸
エピルビシン）、塩酸エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、ファレストン（Ｆ
ａｒｅｓｔｏｎ）（トレミフェン）、フェソロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（フルベス
トラント）、フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（レトロゾール）、フルオロプレックス（Ｆｌ
ｕｏｒｏｐｌｅｘ）（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、フォレックス（Ｆｏｌｅ
ｘ）（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ）（メトトレキサ
ート）、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（ゲム
シタビン塩酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、イクサベピロン、イクセンプラ（
Ｉｘｅｍｐｒａ）（イクサベピロン）、ラパチニブジトシレート、レトロゾール、メトト
レキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキサート（Ｍｅｘａｔｅ
）（メトトレキサート）、メキサート−ＡＱ（Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ）（メトトレキサート
）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（シクロホスファミド）、ノルバデックス（Ｎｏｌｖａ
ｄｅｘ）（クエン酸タモキシフェン）、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安
定化小粒子製剤、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、クエン酸ヤモキシフェン
、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、トラスツズマブ、ト
レミフェン、タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（ラパチニブジトシレート）、ゼローダ（Ｘｅ
ｌｏｄａ）（カペシタビン）があるが、これに限定されるものではない。
このため、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ
ーを選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて投与することを含む。この
ため、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを選
択的エストロゲン受容体ディグレーダー（フルベストラント）と組み合わせて投与するこ
とを含む。このため、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジ
ュレーターをＨＥＲ２阻害剤（ラパチニブ、トラスツズマブ）と組み合わせて投与するこ
とを含む。このため、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジ
ュレーターをＶＥＧＦ−Ａ阻害剤（ベバシズマブ）と組み合わせて投与することを含む。
このため、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
を化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、化学療法剤はタキサ
ンである。別の実施形態では、化学療法剤はアントラサイクリンである。一実施形態では
、化学療法剤はエポチロン（イクサベピロン）である。このため、一実施形態では、本発
明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＬＨＲＨアナログと組み合わせ
て投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体
モジュレーターを可逆性抗アンドロゲン剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施
形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを抗エストロゲン
剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、選択的アン
ドロゲン受容体モジュレーターを抗癌薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施
形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを５−αレダクタ
ーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本
発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアロマターゼ阻害剤と組み合わせて投
与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受
容体モジュレーターをプロゲスチンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態で
は、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、他の核ホル
モン受容体を介して作用する薬と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、
本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを選択的エストロゲ
ン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態
では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをプロゲスチ
ンまたは抗プロゲスチン剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発
明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをエストロゲンと組み合わせて投
与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受
容体モジュレーターをＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態
では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアポモルフ
ィンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをビスホスホネートと組み合わせて投与するこ
とを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジ
ュレーターを増殖因子阻害剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本
発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを１つまたは複数の別
の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）と組み合わせて投与することを
含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレータ
ーをＡｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）と組み合わせて投与することを含む。別
の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを
アブラキサン（パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤）と組み合わせて投与する
ことを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モ
ジュレーターをａｄｏ−トラスツズマブエムタンシンと組み合わせて投与することを含む
。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレータ
ーをアドリアマイシンＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）と組み合わせて投与することを含む
。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレータ
ーをアドリアマイシンＲＤＦ（塩酸ドキソルビシン）と組み合わせて投与することを含む
。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレータ
ーをアドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（フルオロウラシル）と組み合わせて投与することを
含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレ
ーターをアフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）（エベロリムス）と組み合わせて投与する
ことを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モ
ジュレーターをアナストロゾールと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では
、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアリミデックス
（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（アナストロゾール）と組み合わせて投与することを含む。別の実
施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアロ
マシン（エキセメスタン）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発
明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをカペシタビンと組み合
わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンド
ロゲン受容体モジュレーターをクラフェン（Ｃｌａｆｅｎ）（シクロホスファミド）と組
み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的ア
ンドロゲン受容体モジュレーターをシクロホスファミドと組み合わせて投与することを含
む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレー
ターをシトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（シクロホスファミド）と組み合わせて投与するこ
とを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジ
ュレーターをドセタキセルと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発
明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを塩酸ドキソルビシンと
組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的
アンドロゲン受容体モジュレーターをエフデックス（Ｅｆｕｄｅｘ）（フルオロウラシル
）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選
択的アンドロゲン受容体モジュレーターをエレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（塩酸エピルビシ
ン）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを塩酸エピルビシンと組み合わせて投与するこ
とを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジ
ュレーターをエベロリムスと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発
明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをエキセメスタンと組み
合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アン
ドロゲン受容体モジュレーターをファレストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（トレミフェン）と
組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的
アンドロゲン受容体モジュレーターをフェソロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（フルベス
トラント）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本
発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをフェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（レトロ
ゾール）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発
明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをフルオロプレックス（Ｆｌｕｏｒｏｐｌ
ｅｘ）（フルオロウラシル）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本
発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをフルオロウラシルと
組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的
アンドロゲン受容体モジュレーターをフォレックス（Ｆｏｌｅｘ）（メトトレキサート）
と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択
的アンドロゲン受容体モジュレーターをフォレックスＰＦＳ（Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ）（メ
トトレキサート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法
は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをフルベストラントと組み合わせ
て投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲ
ン受容体モジュレーターをゲムシタビン塩酸塩と組み合わせて投与することを含む。別の
実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをジ
ェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（ゲムシタビン塩酸塩）と組み合わせて投与することを含む
。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレータ
ーをハーセプチン（トラスツズマブ）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態
では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをイクサベピ
ロンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをイクセンプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ）（イクサベ
ピロン）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発
明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをラパチニブジトシレートと組み合わせて
投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン
受容体モジュレーターをレトロゾールと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態
では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをメトトレキ
サートと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明
の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをメトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサー
ト）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをメキサート（Ｍｅｘａｔｅ）（メトトレキサ
ート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明
の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをメキサート−ＡＱ（Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ）
（メトトレキサート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の
方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをネオサール（Ｎｅｏｓａｒ
）（シクロホスファミド）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発
明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをノルバデックス（Ｎｏ
ｌｖａｄｅｘ）（クエン酸タモキシフェン）と組み合わせて投与することを含む。別の実
施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをパク
リタキセルと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本
発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをパクリタキセル・アルブミン安定化小
粒子製剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発
明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをパージェタ（ペルツズマブ）と組み合わ
せて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロ
ゲン受容体モジュレーターをペルツズマブと組み合わせて投与することを含む。別の実施
形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをクエン
酸タモキシフェンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法
は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをタキソール（パクリタキセル）
と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択
的アンドロゲン受容体モジュレーターをタキソテール（ドセタキセル）と組み合わせて投
与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受
容体モジュレーターをトラスツズマブと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態
では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをオレミフェ
ンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選
択的アンドロゲン受容体モジュレーターをタイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（ラパチニブジト
シレート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本
発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（カペシタ
ビン）と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
および／またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド
、多形、結晶、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせと、好適なキャリアまた
は希釈剤とを含む医薬組成物（または医薬調製物、本明細書において同義で使用）を投与
することを含む。
医薬組成物
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、治療有効量の選択的アンドロゲン受容体
モジュレーターに好適な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／また
はキャリアを加えたものを意味する。「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、所与
の状態および投与レジメンに治療効果をもたらす量をいう。こうした組成物は液剤、また
は凍結乾燥もしくは他の方法により乾燥された製剤であり、様々な緩衝液の内容（たとえ
ば、トリス−ＨＣＩ．、アセテート、ホスフェート）、ｐＨおよびイオン強度の希釈液、
表面への吸収を防止するアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、界面活性剤（たとえば
、ツイーン２０、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、溶解補助剤（たとえ
ば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（たとえば、アスコルビン
酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、防腐剤（たとえば、チメロサール、ベンジルアルコール
、パラベン）、増量剤または張度調製剤（たとえば、ラクトース、マンニトール）、ポリ
エチレングリコールなどのポリマーのタンパク質への共有結合、金属イオンとの錯体、あ
るいは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等の高分子化合物の粒子調製物の内部
もしくは表面への、またはリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多
重層ベシクル、赤血球ゴーストまたはスフェロプラストの表面への材料の組み込みを含む
）。こうした組成物は、物理的状態、溶解性、安定性、インビボでの放出速度、およびイ
ンビボでのクリアランス速度に影響する。放出制御または徐放性組成物として、親油性デ
ポ（たとえば、脂肪酸、ワックス、油）を用いた製剤がある。
さらに本発明に包含されるものとして、ポリマー（たとえば、ポロキサマーまたはポロ
キサミン）で被覆された粒子組成物がある。本発明の組成物の他の実施形態は、粒子形態
保護コーティング、プロテアーゼ阻害剤、または非経口、経肺、経鼻および経口など様々
な投与経路の浸透促進剤を包含する。一実施形態では医薬組成物は、非経口投与、癌周囲
（ｐａｒａｃａｎｃｅｒａｌｌｙ）投与、経粘膜投与、経皮投与、筋肉内投与、静脈内投
与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与、膣内投与、頭蓋内投与および腫瘍内
投与される。
さらに、本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるキャリア」は当業者によく知
られており、０．０１〜０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸塩緩衝液または約０．
８％食塩水が挙げられるが、これに限定されるものではない。加えて、こうした薬学的に
許容されるキャリアは、水溶液もしくは非水溶液、懸濁液、およびエマルジョンでもよい
。非水性溶媒の例にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油など
の植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。水性キャリアには
、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョン、または食塩水および緩衝培地を含む懸濁
液がある。
非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース
および塩化ナトリウム、乳酸リンゲルならびに不揮発性油がある。静脈内ビヒクルには、
水分補液および栄養補液、電解質補液、たとえばリンゲルデキストロースを用いたもの、
ならびに同種のものがある。防腐剤および他の添加剤、たとえば、抗菌物質、酸化防止剤
、照合剤、不活性ガスおよび同種のものがさらに存在してもよい。
放出制御または徐放性組成物は、親油性デポ（たとえば脂肪酸、ワックス、油）を用い
た製剤を含む。さらに本発明に包含されるものとして、ポリマー（たとえばポロキサマー
またはポロキサミン）で被覆された粒子組成物、および組織特異的受容体、リガンドもし
くは抗原に対する抗体に結合した、または組織特異的受容体のリガンドに結合した化合物
がある。
本発明の組成物の他の実施形態は、粒子形態、保護コーティング、プロテアーゼ阻害剤
、または非経口、経肺、経鼻および経口などの様々な投与経路の浸透促進剤を包含する。
ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコ
ポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドンまたはポリプロリンなどの水溶性ポリマーの共有結合により修飾された化
合物は、対応する非修飾化合物より静脈内注射後に血液中で実質的に長い半減期を示すこ
とが知られている（Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９８１；Ｎｅｗｍａｒｋ
ｅｔ ａｌ．，１９８２；およびＫａｔｒｅ ｅｔ ａｌ．，１９８７）。こうした修飾
はさらに、水溶液に対する化合物の溶解度を高め、凝集を阻止し、化合物の物理化学的安
定性を高め、化合物の免疫原性および反応性を大きく低下させ得る。その結果、インビボ
での所望の生物活性は、こうしたポリマー−化合物付加物を非修飾化合物より低い頻度ま
たは低い用量で投与することにより達成することができる。
なお別の実施形態では、医薬組成物は放出制御システムで送達してもよい。たとえば、
当該薬は、点滴静注、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソームあるいは他の投
与モードを用いて投与してもよい。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇ
ｅｒ，ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．
１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：
５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１
：５７４（１９８９）を参照。別の実施形態では、高分子材料を使用してもよい。なお別
の実施形態では、放出制御システムを治療標的、すなわち脳の近くに設置することで、必
要とされるのは全身用量のごく一部になり得る（たとえば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅ
ｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ
，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい。他の放
出制御システムは、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９
９０）による概説で考察されている。
医薬調製物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを単独で含んでも、あるいは
薬学的に許容されるキャリアをさらに含んでもよく、錠剤、散剤、カプセル剤、ペレット
剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エマルジョン、ゲル剤、クリーム剤、または直腸お
よび尿道坐剤を含む坐剤など固体形態でもあるいは液体形態でもよい。薬学的に許容され
るキャリアには、ガム、デンプン、糖、セルロース材料およびこれらの混合物がある。選
択的アンドロゲン受容体モジュレーターを含む医薬調製物は、たとえば、ペレット剤の皮
下移植により被検体に投与してもよい。さらなる実施形態では、ペレット剤は一定の期間
、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの放出制御を行う。本調製物はさらに、液体
調製物の静脈内注射、動脈内注射または筋肉内注射、液体もしくは固体調製物の経口投与
、あるいは局所塗布により投与してもよい。投与はさらに直腸坐剤または尿道坐剤の使用
により行ってもよい。
本発明の医薬調製物は、公知の溶解、混合、造粒あるいは錠剤成形の各プロセスにより
調製することができる。経口投与の場合、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターまた
はその生理学的に許容される誘導体、たとえば塩、エステル、Ｎ−オキシドおよび同種の
ものは、本目的に慣用される添加剤、たとえばビヒクル、安定剤または不活性希釈剤と混
合し、慣用の方法により投与に好適な形態、たとえば錠剤、コーティング錠剤、硬質もし
くは軟質ゼラチンカプセル剤、水性液剤、アルコール性液剤または油性液剤にする。好適
な不活性ビヒクルの例として、従来の錠剤の基剤、たとえばラクトース、スクロースもし
くはコーンスターチを、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどのバインダー、コーン
スターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤、またはステアリン酸もしくはステ
アリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせたものがある。
好適な油性ビヒクルまたは溶媒の例には、植物油または動物油、たとえばヒマワリ油ま
たは魚肝油がある。調製物は、乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方として効果を発揮すること
ができる。非経口投与（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射または筋肉内注射）の場合、
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターまたはその生理学的に許容される誘導体、たと
えば塩、エステル、Ｎ−オキシドおよび同種のものは、必要に応じて本目的に慣用される
好適な物質、たとえば、可溶化剤または他の助剤を用いて液剤、懸濁剤またはエマルジョ
ンにする。例として、界面活性剤および他の薬学的に許容されるアジュバントを加えたま
たは加えてない水および油などの滅菌液がある。例示的油として、石油、動物、植物また
は合成起源のもの、たとえば、ピーナッツ油、大豆油または鉱油がある。一般に、水、食
塩水、デキストロースおよび関連する糖の水溶液、ならびにグリコール、たとえばプロピ
レングリコールまたはポリエチレングリコールは、特に注射液に好ましい液体キャリアで
ある。
活性成分を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野においてよく理解されている。こう
した組成物は、鼻咽頭に送達される活性成分のエアロゾルとして調製しても、あるいは液
体溶液あるいは懸濁液として注射剤として調製してもよい。ただし、注射前の液体溶液ま
たは懸濁液に好適な固体を調製してもよい。調製物はさらに乳化してもよい。治療有効成
分は、多くの場合、薬学的に許容され、活性成分との適合性がある賦形剤と混合される。
好適な賦形剤には、たとえば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール
もしくは同種のものまたはこれらの任意の組み合わせがある。
さらに、本組成物は、活性成分の有効性を高める少量の補助物質、たとえば湿潤剤また
は乳化剤、ｐＨ緩衝剤を含んでもよい。
活性成分は、薬学的に許容される中和塩形態として本組成物中に配合してもよい。薬学
的に許容される塩は、無機酸、たとえば、塩酸もしくはリン酸、または酢酸、シュウ酸、
酒石酸、マンデル酸および同種のもののような有機酸とで形成される酸付加塩（ポリペプ
チドまたは抗体分子の遊離アミノ基とで形成される）を含む。遊離カルボキシル基から形
成される塩も、無機塩基、たとえば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム
または水酸化第二鉄、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノ
エタノール、ヒスチジン、プロカインおよび同種のもののような有機塩基から誘導するこ
とができる。
たとえば、クリーム剤、ゲル剤、滴剤および同種のものを用いた体表への局所投与の場
合、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターまたはその生理学的に許容される誘導体、
たとえば塩、エステル、Ｎ−オキシドおよび同種のものは、薬学的キャリアを使用してま
たは使用せずに生理学的に許容される希釈剤を用いた溶液剤、懸濁剤またはエマルジョン
として調製して適用する。
別の実施形態では、活性化合物は、ベシクル、特にリポソームとして送達してもよい（
Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔ
ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉ
ｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓ
ｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３
５３−３６５（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，ｉｂｉｄ．，ｐｐ．３１
７−３２７を参照されたい；一般的に同書を参照されたい）。
医薬に使用する場合、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの塩は、薬学的に許容
される塩である。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物またはその薬学的に許容され
る塩の調製に有用である場合がある。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩とし
ては、たとえば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される酸、たとえば塩酸、硫酸
、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香：酸、シュウ酸、
クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合して形成することができる酸付加塩が
挙げられる。
一実施形態では、「約」という用語は、表記された数字または数字の範囲からの０．０
００１〜５％の逸脱をいう。一実施形態では、「約」という用語は、表記の数字または数
字の範囲からの１〜１０％の逸脱をいう。一実施形態では、「約」という用語は、表記の
数字または数字の範囲からの最大２５％の逸脱をいう。
いくつかの実施形態では、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語またはその文法
形式は、本発明の化合物など表記の活性剤を含むほか、医薬品業界で知られる他の活性剤
および薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、エモリエント剤、安定剤等も含むことをい
う。いくつかの実施形態では、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎ
ｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、ある組成物が、表記の活性成分が唯一の活性成分
であるとはいえ、製剤の安定化、保存等に適しているが、表記の活性成分の治療効果に直
接関与しない他の化合物を含んでいてもよいことをいう。いくつかの実施形態では、「か
ら本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語
は、成分が、表記の活性成分と異なる機序により治療効果を発揮することをいう場合があ
る。いくつかの実施形態では、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎ
ｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、成分が、ある治療効果を発揮し、表記の活性成分
と異なるクラスの化合物に属することをいう場合がある。いくつかの実施形態では、「か
ら本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語
は、成分が、異なる作用機序により作用することにより治療効果を発揮し、表記の活性成
分と異なるクラスの化合物に属することをいう場合があり、たとえば、本発明の実施形態
の代表例として、組成物中に存在するＴ細胞エピトープを含むポリペプチドは、Ｂ細胞エ
ピトープを含むポリペプチドと特異的に結合する。いくつかの実施形態では、「から本質
的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、成
分が、活性成分の放出を促進することをいう場合がある。いくつかの実施形態では、「な
る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」という用語は、組成物が、活性成分と薬学的に許容される
キャリアまたは賦形剤とを含むことをいう。
さらに、本明細書で使用する場合、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は
、その系が、記載されたエレメントを含む一方、任意選択であり得る他のエレメントを除
外しないことを意味するものとする。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓ
ｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という語句は、ある方法が、記載されたエレメントを含む
一方、その方法の実行に本質的に重要な影響を与える可能性がある他のエレメントを除外
することを意味する。そのため「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、微量を
超える他のエレメントを除外することを意味するものとする。これらの各移行句で規定さ
れる実施形態は、本発明の範囲内にある。
一実施形態では、本発明は組み合わせ調製物を提供する。一実施形態では、「組み合わ
せ調製物」という用語は、上記で定義した併用パートナーを独立に投与しても、あるいは
顕著な量の併用パートナーとの様々な固定の組み合わせを使用して投与してもよい、すな
わち、同時に、並行して、別々にあるいは連続的に投与してもよいという意味で特に「キ
ット・オブ・パーツ」を定義する。したがっていくつかの実施形態では、キット・オブ・
パーツのパーツは、たとえば、同時に投与しても、あるいは時間的にずらして投与しても
、すなわちキット・オブ・パーツの任意のパーツについて同じもしくは異なる時間間隔で
異なる時点に投与してもよい。いくつかの実施形態では、組み合わせ調製物における各併
用パートナーの総量の比率を管理してもよい。一実施形態では、たとえば、特定の疾患、
疾患の重症度、年齢、性別または体重によって異なり得る、処置対象の患者のサブ集団の
必要性または１人の患者の必要性に対応するため、組み合わせ調製物を変化させてもよく
、当業者はこれを容易に製造することができる。
一実施形態では、「１つの（ａ、ｏｎｅまたはａｎ）」という用語は、少なくとも１つ
をいう。一実施形態では「２つ以上の」という語句は、個々の目的に適すれば、どのよう
な単位であってもよい。一実施形態では、「約（ａｂｏｕｔ）」は、表記された用語から
＋１％、あるいはいくつかの実施形態では、−１％、あるいはいくつかの実施形態では、
±２．５％、あるいはいくつかの実施形態では、±５％、あるいはいくつかの実施形態で
は、±７．５％、あるいはいくつかの実施形態では、±１０％、あるいはいくつかの実施
形態では、±１５％、あるいはいくつかの実施形態では、±２０％、あるいはいくつかの
実施形態では、±２５％の逸脱を含んでもよい。
以下の例は、本発明の好ましい実施形態をさらに詳細に説明するために示す。しかしな
がら、以下の例は決して本発明の広範な範囲を限定するものと解釈してはならない。
実施例の詳細に関するセクション
一般的な実験方法
細胞増殖の条件
ＨＣＣ １９３７、ＨＣＣ １９５４、ＨＣＣ ３８、Ｔ４７Ｄ−Ｋｂｌｕｃ、ＭＤＡ
−ＭＢ−４５３およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充し
た２ｍＭのＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で増殖させた。細胞は、５％Ｃ
Ｏ２／９５％空気の湿潤雰囲気にて３７℃で維持した。
スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ
ＳＲＢアッセイを用いて、細胞毒性実験における細胞数を判定した。以下のプロトコル
を使用した。
１．０．２５％トリプシンで細胞を剥がした。
２．実験培養液を９６ウェルマイクロタイタープレートで培養した（１ウェル当たり２０
０ｕＬの増殖培地；１ウェル当たり１，０００〜２００，０００細胞）。
３．培養液を５０ｕＬの５０％ＴＣＡ（４℃）で固定した。（詳細については細胞固定プ
ロトコルを参照）。
４．固定した細胞を５０ｕＬの０．４％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＳＲＢを含む１％酢酸で１０分
間染色した。
５．ＳＲＢを除去し、培養液を１％酢酸で直ちに＊５回リンスして非結合色素を除去した
。＊＊
６．培養液を可視水分がなくなるまで風乾させた。
７．細胞タンパク質の結合したＳＲＢを、ロッキングプラットフォーム付きシェーカー上
で２００ｕＬの非緩衝トリス塩基（１０ｍＭ、ｐＨ１０．５）で３０分間溶解させた。
８．吸光度は５４０ｎｍで読み取った。
＊リンスプロセスを直ちに行ったのは、タンパク質結合ＳＲＢの脱離を防止するためであ
った。
＊＊流しでプレートを激しくたたいて残った洗浄液を完全に除去した。
プラスチック基質に結合した細胞の固定
以下のプロトコルを用いて細胞を固定した。
ａ．５０ｕＬの５０％ＴＣＡ（４℃）を各ウェルの増殖培地の上に静かに重ねて最終ＴＣ
Ａ濃度を１０％とした。
ｂ．培養液を４℃で１時間インキュベートした。
ｃ．培養液を水道水で５回洗浄してＴＣＡ、増殖培地、低分子量代謝物および血清タンパ
ク質を除去した。
ｄ．プレートを可視水分がなくなるまで風乾させた。
実施例１
アンドロゲン受容体を発現する様々な乳癌細胞株の増殖に対する式ＩＸの作用
材料および方法：
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨＣＣ−３８トリプルネガティブ乳癌細胞を使用して様々
な化合物の増殖に対する作用を解析した。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨＣＣ−３８トリプルネガティブ乳癌細胞に、ＬａｃＺ（
陰性対照）またはＡＲを含む２００μＬまたは５００μＬのアデノウイルスを感染させ、
様々なＡＲリガンド（アゴニスト：ＤＨＴおよび式ＩＸと、アンタゴニスト：ビカルタミ
ド）、または式ＩＸに構造的に類似した非ＡＲバインダー、式ＩＸのＲ−エナンチオマー
で処理した。細胞をチャコール処理ＦＢＳ（図１Ｃ、１Ｅ、１Ｇおよび１Ｉ；２Ｃ、２Ｅ
および２Ｇ）または全血清（図１Ｄ、１Ｆ、１Ｈおよび１Ｊ；２Ｄ、２Ｆおよび２Ｈ）で
３日間処理し、固定し、スルホローダミンブルー（ＳＲＢ）で染色して細胞生存率を測定
した。ＩＣ５０値を計算した。
結果：
ＡＲまたはＬａｃＺを感染させた細胞におけるＡＲの発現は、ウエスタンブロッティン
グを用いて評価した（図１Ａおよび図２Ａ）。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨＣＣ−３８トリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害し
たのは、ＡＲアゴニスト、ＤＨＴおよび式ＩＸのみであった（図１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ
および図２Ｃ、２Ｄ、２Ｅおよび２Ｆ）。この阻害は、ＡＲの存在下のみで観察された（
ｌａｃＺとＡＲとを比較）。ＤＨＴおよび式ＩＸのＡＲ陽性細胞におけるＩＣ５０値を図
１Ｂおよび図２Ｂに示す。
実施例２
増殖に対する式ＩＸの作用の除去
材料および方法：
ＤＨＴおよび式ＩＸを用いてＡＲ陽性細胞で観察された増殖阻害がＡＲ依存性であるか
どうかを判定するため、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、ＬａｃＺ（陰性対照）またはＡＲ
を含むアデノウイルスを感染させ、ＡＲアンタゴニスト、ビカルタミドの存在下または非
存在下、ＡＲアゴニスト、ＤＨＴまたは式ＩＸで処理した。細胞をチャコール処理ＦＢＳ
（図３Ａおよび３Ｃ）または全血清（図３Ｂおよび３Ｄ）で３日間処理し、固定し、スル
ホローダミンブルー（ＳＲＢ）で染色して細胞生存率を測定した。ＩＣ５０値を計算した
。
結果：
ＤＨＴおよび式ＩＸはどちらも、ビカルタミドの存在下で増殖阻害作用が低下すること
により立証されるように、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の増殖を阻害するのにＡＲを必要と
した（図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ）。ビカルタミドを用いてまたは用いずに前処理したＡ
Ｒ陽性細胞におけるＤＨＴおよび式ＩＸのＩＣ５０値を図３Ｅに示す。
実施例３
乳癌細胞の増殖に対するＡＲリガンドの作用
材料および方法：
すべてのＡＲリガンドがトリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害するかどうかを判定
するため、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞にＬａｃＺまたはＡＲを含むアデノウイルスを感染
させ、様々なＡＲリガンド（アゴニスト：ＤＨＴ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩ
Ｉ、式ＸＩＶ；アンタゴニスト：ビカルタミド）および非ＡＲバインダー：式ＩＸのＲ−
エナンチオマーで処理した。細胞をチャコール処理ＦＢＳ（図４Ａ、４Ｃ、４Ｅ、４Ｇ、
４Ｉ、４Ｋ、４Ｍおよび４Ｏ）または全血清（４Ｂ、４Ｄ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｊ、４Ｌ、４
Ｎおよび４Ｐ）で３日間処理し、固定し、スルホローダミンブルー（ＳＲＢ）で染色して
細胞生存率を測定した。乳癌細胞における抗増殖性のＩＣ５０値を計算し、ＨＥＫ−２９
３細胞で得られたトランス活性化値、すなわちＥＣ５０値（アゴニスト）およびＩＣ５０
値（アンタゴニスト）と比較した。乳癌細胞におけるこれらの分子の乳癌細胞における増
殖調節特性は、ＨＥＫ−２９３細胞で得られたトランス活性化値と同様である。
結果：
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の増殖を阻害したのはＡＲアゴニストのみであり（図４Ａ〜
４Ｂ、４Ｅ〜４Ｈおよび４Ｋ〜４Ｐ）、これらのリガンドの増殖阻害能力をＨＥＫ−２９
３細胞で観察されたそのアゴニスト活性で順位付けする（図４Ｑ）。
実施例１４も、ＡＲを安定的にトランスフェクトしたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の増殖
をＡＲアゴニストが阻害したことを立証する。
実施例４
乳癌細胞におけるＡＲのトランス活性化アッセイ
材料および方法：
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において増殖阻害特性を惹起するリガンドがアゴニストであ
ることを確認するため、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を用いてＡＲトランス活性化アッセイ
を行った。ＨＥＫ−２９３細胞を用いてＡＲトランス活性化アッセイを行ったが、リガン
ドがアゴニストまたはアンタゴニストとして働く能力は細胞内微小環境に依存する。この
ため、リポフェクタミンを用いてＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞にＡＲ、ＧＲＥ−ＬＵＣおよ
び標準化対照としてのＣＭＶ−ＬＵＣをトランスフェクトした。細胞をトランスフェクシ
ョンから２４時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイをトランスフェクションから４８
時間後に行った。
結果：
図５は、ＡＲをトランスフェクトしたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において抗増殖活性を
惹起したＡＲリガンドがすべてアゴニストであり、そのアゴニストと増殖阻害特性とは、
よく類似していることを示す。言い換えれば、ＡＲをトランスフェクトしたＭＤＡ−ＭＢ
−２３１細胞における増殖阻害リガンドは、ＡＲアゴニストである。
実施例５
エストロゲン受容体を発現する乳癌細胞における増殖阻害作用の解析
材料および方法：
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における増殖阻害作用がＡＲに選択的であることを確認し、
リガンド依存性増殖阻害作用がＡＲのみに限定されるかどうかを判定し、さらにその作用
がアデノウイルス感染のアーチファクトでないことを確認するため、ＭＤＡ−ＭＢ−２３
１トリプルネガティブ乳癌細胞にＥＲ−αまたはＥＲ−βアデノウイルスコンストラクト
を感染させ、チャコール処理血清（図６Ｃ）または全血清（図６Ｄおよび６Ｅ）を用いて
ＥＲアゴニスト：エストラジオール（Ｅ２）またはＥＲアンタゴニスト：ＩＣＩ １８２
，７８０（ＩＣＩ）で３日間処理した。細胞を固定し、スルホローダミンブルー（ＳＲＢ
）で染色して細胞生存率を測定した。感染細胞におけるＥＲの発現は、ウエスタンブロッ
ティングを用いて評価した。
結果：
図６Ａ〜６Ｂは、トランスフェクション後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＥＲα
またはＥＲβの有無を示す。
図６Ｃ〜６Ｅは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＥＲ−αまたはＥＲ−βの過剰発
現により、ＥＲアゴニストあるいはＥＲアンタゴニストの存在下で増殖阻害が促進されな
いことを示す。したがって、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において観察された増殖阻害作用
は、ＡＲおよびＡＲアゴニストの存在に対して選択的である。
実施例６
乳癌細胞の形態に対するＡＲアゴニストの作用
材料および方法：
レンチウイルスを用いてＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞にＡＲを安定的にトランスフェクト
した。トランスフェクション後、表記の濃度のＤＨＴまたはビカルタミドで細胞を３日間
処理した。光学顕微鏡を用いて生細胞を可視化し、撮影した。細胞は同じ倍率、同じ顕微
鏡の条件で撮像した。
結果：
図７は、ＤＨＴがＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の形態を足場依存性の増加した分化細胞に
変化させたことから、アゴニスト結合ＡＲを発現している乳癌細胞は、浸潤特性および遊
走特性が低下する（たとえば、転移する可能性が低くなる）ことを示す。
ＤＨＴおよびＳＡＲＭは、ＡＲ陽性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の形態を変化させる。レ
ンチウイルスを用いてＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞にＡＲを安定的にトランスフェクトし、
ビヒクルまたはＡＲアゴニストで表記の濃度にて処理した。３日間のインキュベーション
の終了時に、細胞を顕微鏡（４０Ｘ）で撮像した。
ＤＨＴおよびＳＡＲＭは細胞の形態を足場依存性の増加した表現型に変化させたが、Ａ
Ｒアンタゴニスト、ビカルタミド（データ示さず）または式ＩＸの不活性異性体は変化さ
せなかった。（図１２）。
実施例７
式ＶＩＩＩの他の核ホルモン受容体との交差反応性
本発明の化合物が他の核ホルモン受容体のシグナル伝達に影響を与えたかどうかを判定
するため、式ＶＩＩＩにより表される化合物がＥＲα、ＥＲβ、ＧＲ、ＰＲまたはＭＲに
よる転写活性化を刺激する（アゴニスト）または阻害する（アンタゴニスト）能力を解析
した。
材料および方法：
一過性トランスフェクション
ラットのＧＲ、ＭＲ、ＰＲ、ＥＲ−αおよびＥＲ−βを個々にｐＣＲ３．１ベクター骨
格にクローニングした。シーケンシングを行って、任意の突然変異が存在しないことを確
認した。ＨＥＫ−２９３細胞を、５％チャコール処理ＦＢＳを補充したダルベッコの最小
必須培地中、２４ウェルプレートの１ウェル当たり９０，０００細胞で蒔いた。リポフェ
クタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて細胞に、ＧＲ、Ｍ
ＲおよびＰＲには０．２５μｇのＧＲＥ−ＬＵＣ、ＥＲ−αおよびＥＲ−βにはＥＲＥ−
ＬＵＣ、各受容体に０．５ｎｇのＣＭＶ−ＬＵＣ（ウミシイタケルシフェラーゼ）および
１２．５〜２５ｎｇのそれぞれの発現ベクターをトランスフェクトした。細胞は、対照と
して公知のアゴニスト（ＥＲにはエストラジオール；ＧＲにはデキサメタゾン；ＭＲには
アルドステロン；ＰＲにはプロゲステロン）の非存在下（アゴニストモード）および存在
下（アンタゴニストモード）で式ＶＩＩＩのトランスフェクションから２４時間後に処理
した。トランスフェクションから４８時間後にルシフェラーゼアッセイを行った。転写活
性化値は、ウミシイタケルシフェラーゼに対して標準化したホタルルシフェラーゼで表す
。
結果：
式ＶＩＩＩのＥＲ−β、ＥＲ−α、ＧＲ、ＰＲおよびＭＲに対するアゴニスト作用を試
験し、さらに公知のリガンドの活性と比較した（図８）。式ＶＩＩＩの化合物は、最高試
験濃度（１μＭ）でもＥＲ−βまたはＥＲ−αを活性化できなかった一方、１ｎＭのエス
トラジオールは、ＥＲαおよびＥＲβによるトランス活性化をそれぞれ３倍および５倍誘
導した。式ＶＩＩＩの化合物は、ＧＲまたはＭＲによるトランス活性化を活性化できなか
った。式ＶＩＩＩの化合物は、すべての試験濃度でＧＲまたはＭＲによるトランス活性化
を誘導しなかった一方、公知のリガンド（デキサメタゾンおよびアルドステロン）は、１
ｎＭの濃度でＧＲまたはＭＲの活性をそれぞれ７０倍および６０倍誘導した。しかしなが
ら、式ＶＩＩＩの化合物は、１μＭおよび１０μＭでＰＲのトランス活性化をそれぞれ３
倍および８倍亢進した。プロゲステロンは、１ｎＭの濃度でＰＲを２３倍活性化したこと
から、式ＶＩＩＩの化合物は、ＰＲの内因性アゴニストより１０，０００倍超弱いことが
示された。
式ＶＩＩＩの化合物が上記の各受容体に対する公知のアゴニストの作用を阻害する能力
も試験した。
ＨＥＫ２９３細胞の、表記の濃度の式ＶＩＩＩとの同時インキュベーションでは、エス
トラジオール誘導性のＥＲ−βもしくはＥＲ−α活性、デキサメタゾン誘導性のＧＲによ
るトランス活性化またはアルドステロン誘導性のＭＲによるトランス活性化が変化しなか
った。
アンタゴニストモードにおける式ＶＩＩＩの化合物の用量反応曲線は、ＰＲ活性を強力
に部分阻害した（図９）。式ＩＸと比較して、式ＶＩＩＩは１０倍強力であり、式ＩＸの
Ｒ−エナンチオマーより１００倍強力であった。ＲＵ４８６と比較して、式ＶＩＩＩはＰ
ＲアンタゴニストとしてＲＵ４８６より約１，０００倍弱かった。
式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物はＡＲに特異的であり、ＥＲα、ＥＲβ、ＧＲまたはＭ
Ｒの受容体を介したトランス活性化を刺激または阻害しない。意外にも、式ＶＩＩＩは、
ＰＲに対して中程度の効力のパーシャルアゴニスト活性、および強力なＰＲの部分的アン
タゴニズムを示した（図９を参照）。ＡＲ−アゴニズムおよびＰＲ−アンタゴニズムを組
み合わせると、ある種の乳癌（たとえば、ＰＲ陽性乳癌）に有益である。
実施例８
式ＶＩＩＩはマウスにおけるトリプルネガティブ乳癌細胞の腫瘍増殖を阻害する
材料および方法：
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ＡＲトリプルネガティブ乳癌細胞（２百万細胞／マウス；レン
チウイルスを用いてＡＲを安定的にトランスフェクトしたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）を
マトリゲルと混合（１：１）し、未処置雌ヌードマウス（ｎ＝５／群）の側腹部に皮下注
射した。腫瘍が１５０〜２００ｍｍ３になったら、動物を２つの群、ビヒクルを経口投与
する群および３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩを経口投与する残りの群に分けた。腫瘍容積を
週３回測定し、腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）を算出した。３５日間の処置の終了時、動物を
屠殺し、腫瘍を切除し、秤量し、集めて様々な解析を行った。血液を採取し、血清を分離
して薬剤濃度を測定した。
結果：
式ＶＩＩＩは、腫瘍増殖を有意に低下させ、ＴＧＩは約７５％であった（図１０Ｂ）。
腫瘍の大きさ（図１１Ａ〜Ｂ）と同様に腫瘍重量（図１１Ｃ）も式ＶＩＩＩ処置により５
０％超低下した。式ＶＩＩＩは、関連する毒性または体重の変化を何ら伴わずにこれらの
結果をもたらした（図１０Ａ）。式ＶＩＩＩの処置に反応して子宮重量も増加した（図示
せず）ことから、インビボでのアンドロゲン応答が示唆された。
要約すると、式ＶＩＩＩのＳＡＲＭは、マウスにおけるＡＲ発現トリプルネガティブ乳
癌異種移植片の増殖の退縮に極めて有効であり、上記および下記に記載したようにヒトの
多種多様なＡＲ陽性乳癌に有効である可能性が高い。
実施例９
転移性乳癌またはＥＲおよび／もしくはＡＲ陽性難治性乳癌の女性における式ＩＸの作用
本臨床試験は、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ）陽性転
移性乳癌であり、かつ以前にホルモン療法に反応したことがあるヒト女性被験者を対象に
、式ＩＸの構造により表される化合物（式ＩＸ）の安全性および有効性を評価する。本試
験の目的は、以前にホルモン療法に反応したことがあるＥＲ陽性転移性乳癌の女性を対象
に、治療標的としてのＡＲの状態の重要性を判定することである。
材料および方法：
被験者集団
ＥＲ陽性転移性乳癌の女性被験者は、過去に乳癌の処置のためホルモン療法の前治療で
最大３回の処置を受けたことがある。被験者は、以前にアジュバント療法で３年以上、ま
たは進行前に転移性疾患のホルモン療法で６ヶ月以上処置を受けて反応したことがなけれ
ばならない。被験者選択基準の詳細を下記に示す。
本試験への参加に適格であるためには、被験者は、以下の基準、施設の方針に従い自由
意思で署名したインフォームドコンセントを得ること；ＥＲ陽性転移性乳癌と診断された
女性であること；および閉経後であると臨床的に確認されていることなどすべてを満たさ
なければならない。被験者は、本試験の開始前に自然閉経、薬物による閉経または外科的
閉経の発症を経験していなければならない。（自然閉経は、少なくとも１２ヶ月間無月経
であることで示される卵巣機能の自然停止と定義される。被験者の無月経が６ヶ月以上だ
が１２ヶ月未満である場合、被験者は血清ＦＳＨ濃度が≧５０ｍＩＵ／ｍＬ、エストラジ
オール濃度が≦２５ｐｇ／ｍＬでなければならない；薬物による閉経は、黄体ホルモン受
容体ホルモンアゴニストによる処置と定義される；外科的閉経は、両側卵巣摘出と定義さ
れる）。
被験者が適合しなければならない別の要件として、被験者は以前にアジュバントホルモ
ン療法で３年以上、または以前に疾患進行の前に転移性疾患のホルモン療法で６ヶ月以上
処置を受けて反応したことがあること；被験者は、本試験の無作為化から２週間以内に乳
癌の放射線療法を受けておらず、かつ本試験の参加中に放射線療法を受ける予定がないこ
とが挙げられる。被験者は、ＡＲおよびＥＲの状態を判定するため転移性腫瘍病変の生検
標本由来の組織サンプルを提供する意思がなければならない。可能な場合には、原発腫瘍
病変の生検標本由来の組織サンプルも提供する。さらに被験者はＥＣＯＧスコアが≦２で
、年齢が≧１８歳でなければならない。
以下の除外基準の何れかを有する被験者は、本試験への組み入れに不適格となる：トリ
プルネガティブ乳癌を有する；治験責任医師の判断で臨床的に問題となる合併症、または
十分な追跡調査および試験プロトコルに対するコンプライアンスが不可能と考えられる心
理的、家族性、社会学的、地域的または他の随伴状態を有する；コントロール不良の高血
圧、鬱血性心不全またはアンギナを有する；ステージ４の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
を有する；被験者が組み入れ前に１０年を超えて活動性肝疾患と診断されておらず、活動
性肝疾患の所見がない場合、ＨＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎表面抗原）からなるＢ型肝炎のスクリ
ーニングが陽性である；ＡＬＴ／ＳＧＯＴまたはＡＳＴ／ＳＧＰＴが正常上限（ＵＬＮ）
の１．５倍を超える；Ａ型肝炎抗体ＩｇＭまたはＨＩＶのスクリーニングが陽性である；
本試験への組み入れ前の３ヶ月以内に転移性乳癌の化学療法を受けたことがある、または
本試験中に転移性乳癌の化学療法を受ける見込みがある；現在テストステロン、メチルテ
ストステロン、オキサンドロロン（Ｏｘａｎｄｒｉｎ（登録商標））、オキシメトロン、
ダナゾール、フルオキシメステロン（Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標））、テストステ
ロン様物質（デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、アンドロステンジオン、およ
びハーブなど他のアンドロゲン化合物）または抗アンドロゲンを服用している；３０日間
の休薬を設ければ、テストステロンおよびテストステロン様物質による前治療が許容可能
となる（テストステロンによる前治療が過去６ヶ月以内の長期デポであった場合、その施
設は適切な休薬期間を判定するため本試験のメディカルモニターに連絡するものとする）
；未処置またはコントロール不良の脳転移を有する；過去２年以内に乳癌または皮膚の非
メラノーマ性癌以外の癌と診断された、または癌の処置を受けたことがある。
組み入れ後、全被験者を対象に原発病変および／または転移病変由来のアンドロゲン受
容体（ＡＲ）の状態を評価する。ＥＲ陽性乳癌の被験者の大部分（７０〜９５％）は、そ
の原発腫瘍サンプル中にＡＲおよび前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）も発現すると予想される
（Ｎｉｅｍｅｉｅｒ ＬＡ，ｅｔ．ａｌ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｎｅ
ｇａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ａｐｏｃｒｉｎｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔ
ｉｏｎ．Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２３：２０５−２１２，２０１０；Ｎａｒ
ｉｔａ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅ
ｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｆｏｌｉａ Ｈｉｓ
ｔｏｃｈｅｍｉｃａ Ｅｔ Ｃｙｔｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ ４４：１６５−１７２，２０
０６）。進行乳癌の女性から採取した転移病変も高い割合（７２〜８４％）でＡＲ陽性で
あることが明らかになっている（Ｌｅａ ＯＡ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｅａ
ｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４９：７１６２−７１
６７，１９８９）。
ＥＲ陽性乳癌の女性の７０％以上がＡＲ陽性の腫瘍を有すると予想されるため、本試験
は、各投与群にＡＲ陽性乳癌の被験者約２７例を組み入れ、ＡＲ陽性被験者の主要評価項
目の評価のほか、ＡＲの状態に基づくサブセット（すなわち、全被験者、ＡＲ陽性被験者
およびＡＲ陰性被験者）の二次評価項目および三次評価項目の評価を可能にするように計
画する。
処置
安全性および有効性に関するベースライン評価および試験期間中の定期的評価により時
間差投与計画で、被験者に３ｍｇの１日用量あるいは９ｍｇの１日用量の式ＩＸを投与す
る。
４０例の被験者に式ＩＸ３ｍｇを投与し、４０例の被験者に式ＩＸ９ｍｇを投与する。
本試験への組み入れは、最初に４０例の被験者が３ｍｇの式ＩＸ投与群に組み入れられる
ようにずらして行う。これらの被験者について有効性および安全性を評価する。３ｍｇの
式ＩＸ投与群の最後の被験者がこの投与群に組み入れられて、治験依頼者による有害事象
および臨床効果の検討に基づき安全性が許容可能であるとき、残りの４０例の被験者の９
ｍｇの式ＩＸ投与群への組み入れを開始する。
本試験の期間を通じて測定可能病変および測定不能病変（原発性および／または転移性
）を特定し、ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａ
ｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ
１．１）による分類により評価する（以下に詳細に記載）。
試験期間
本試験に組み入れられた各被験者には、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の評価項目に到達す
る（腫瘍進行または死亡）まで研究介入を行う。被験者は、処置を中止した後、生死状況
のみ追跡調査する。
有効性評価項目
腫瘍有効性解析は、６ヶ月時点でＡＲ陽性乳癌の被験者をｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩ
ＳＴガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ １．１）分類で評価した臨床効果とする。全被験者お
よびＡＲ陰性被験者における臨床効果のほか、ＡＲの状態に基づくサブセット（すなわち
、全被験者、ＡＲ陽性被験者およびＡＲ陰性被験者）における奏効率、無増悪生存期間、
無増悪期間、奏効期間、ＳＲＥの発現率および初回ＳＲＥ発現までの時間の主要な二次評
価項目も評価する。三次評価項目としてＣＡ ２７−２９、ＰＳＡ、骨代謝回転マーカー
、ＱＯＬおよび性欲に対する作用を評価する。
主要評価項目
被験者における臨床効果は、ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１により測定され
る完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］または安定［ＳＤ］と定義し、これについては以
下に詳細に記載する。（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏ
ｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：
ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８−２４７，２００９
）。
ベースラインにおいて測定不能（非標的）疾患のみを有する被験者の場合、非ＣＲ／非
ＰＤを合わせた効果のあるものをＳＤと定義する。本試験の主要評価項目は、ＡＲ陽性乳
癌の被験者における６ヶ月時点での臨床効果（ＰＣＢ）（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）のある被験
者の割合を評価することである。
二次評価項目
副次的有効性評価項目は、以下とする。
・ 式ＩＸで処置された乳癌の全被験者における臨床効果を評価すること。臨床効果は、
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１により測定した完全奏効［ＣＲ］＋部分奏効［
ＰＲ］＋安定［ＳＤ］の被験者の割合と定義される（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ ｅｔ
ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ
ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（Ｖｅ
ｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５
：２２８−２４７，２００９）。
・ ベースラインにおいて測定不能（非標的）疾患のみを有する被験者の場合、非ＣＲ／
非ＰＤを合わせた効果のあるものをＳＤと定義する。
・ 式ＩＸで処置された乳癌の被験者の奏効率（ＯＲＲ）を評価すること。奏効率は、ｍ
ｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１により測定した６ヶ月時点でのＣＲまたはＰＲの
被験者の割合と定義される。ベースラインにおいて測定不能（非標的）疾患のみを有する
被験者の場合、ＯＲＲは、ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１により測定した６ヶ
月時点でのＣＲの被験者の割合と定義される。
・ 式ＩＸで処置された乳癌の被験者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること。ＰＦ
Ｓは、処置開始から、ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１により測定した腫瘍進行
または死亡までの経過期間と定義される。
・ 式ＩＸで処置された乳癌の被験者の無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること。腫瘍進行
までの期間は、処置開始から、ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１により測定した
腫瘍進行までの経過期間と定義される。
・ 式ＩＸで処置された乳癌の被験者の奏効期間を評価すること。
・ 式ＩＸで処置された被験者における骨関連事象（ＳＲＥ）の発現率を評価すること。
・ 式ＩＸで処置された被験者における最初の骨関連事象（ＳＲＥ）発現までの時間を評
価すること。
三次評価項目
・ 式ＩＸで処置された乳癌の被験者の血清中ＣＡ ２７−２９の変化を評価すること。
・ 式ＩＸで処置された乳癌の被験者の血清中ＰＳＡの変化を評価すること。
・ 式ＩＸで処置された被験者における骨代謝回転マーカー（血清中オステオカルシン、
血清中Ｉ型コラーゲン架橋Ｃ−テロペプチド［ＣＴＸ］、血清中Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ−
テロペプチド［ＮＴＸ］、血清中骨特異的アルカリホスファターゼおよび尿中ＮＴＸの変
化を評価すること。
・ 式ＩＸで処置された被験者のＦＡＣＩＴ−Ｆ質問票により測定した式ＩＸの生活の質
（ＱＯＬ）に対する作用を評価すること。
・ 式ＩＸで処置された被験者の女性性機能尺度（ＦＳＦＩ：ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａ
ｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）質問票により測定した式ＩＸの性欲に対する作用を
評価すること。
・ 免疫組織化学的検査により判定された様々なレベルのＡＲ発現と主要目的、二次目的
および三次目的との関係を検討すること。
Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１
以下に記載するｍｏｄｉｆｉｅｄ ＲＥＣＩＳＴ １．１の定義を適用する。
測定可能病変
測定可能病変は、５ｍｍの連続再構成アルゴリズムを用いたＣＴまたはＭＲＩ技術で最
長径（ＬＤ）を≧１０ｍｍと正確に測定できる一病変と定義される。
測定可能病変は、スライス厚の少なくとも２倍、または切り出されるＣＴスキャン間隔
の大きさの少なくとも２倍でなければならない。
本試験では、胸部Ｘ線で認められるがＣＴまたはＭＲＩスキャンにより確認されない病
変は測定可能病変として受け入れられない。
リンパ節が病理学的に腫大し、測定可能であると見なされるには、ＣＴスキャン（ＣＴ
スキャンのスライス厚は５ｍｍ以下を推奨）により評価したときに短軸が＞１５ｍｍでな
ければならない。ベースライン時およびフォローアップ中は、短軸のみを測定し、追跡調
査する。
測定可能な疾患は、少なくとも１つの測定可能病変が存在することと定義される。
すべての測定を電子測定法を用いて行い、ミリメートル単位で記録する。
測定不能病変
測定不能病変は、上記の測定可能病変の基準より小さな任意の病変（最長径が＜１０ｍ
ｍの非結節性病変、または短軸が≧１０ｍｍ〜＜１５ｍｍの病理学的リンパ節）または真
の測定不能病変（または疾患の部位）と定義される。真に測定不能と見なされる病変には
、骨病変（特定可能な軟部組織成分を含まない溶骨性病変または溶骨性−造骨性混合骨病
変、および造骨性病変）、軟髄膜疾患、腹水、胸水／心嚢液貯留、皮膚／肺リンパ管炎、
炎症性乳房疾患、画像技術で確認されない腹部腫瘤、および嚢胞性病変がある。
標的病変
標的病変は測定可能病変でなければならない。
ベースラインにおいて全浸潤臓器を代表する全標的病変を、１臓器あたり最大２病変、
合計５病変まで標的病変として選択／確認し、記録して測定する。
標的病変は、その大きさ（最長径のある病変）と、ＣＴ／ＭＲＩ画像技術により繰り返
し正確に測定するのにそれが適しているかどうかとに基づき選択し、被験者の腫瘍量を最
もよく代表するものとすべきである。
標的病変は、その直径の大きさの推定により１次元で測定する。各時点で全標的病変の
直径（非結節性病変では最長径および結節性病変では最短径）の和を算出し、報告する。
ベースラインでの直径の和は、疾患の測定可能な寸法の腫瘍縮小効果を詳細に特性評価す
るための基準として使用される。
非標的病変
他のすべての病変（または疾患部位）および標的病変として選択されなかった任意の測
定可能病変）を非標的病変と判定し、ベースラインにおいて存在するとする。
非標的病変の測定は行ってもよいが、これらの病変の継続的な有無のほか、消失または
進行状態については、フォローアップ評価を通して記載する。
新病変
新病変は、定常的にフォローアップを行う解剖学的部位に生じたか、あるいはベースラ
インにおいて疾患がなく、新疾患が臨床的に疑われたためフォローアップスキャンが行わ
れた部位で生じたかどうかにかかわらず、フォローアップの来院時に新病変とされる。新
リンパ節は、その短軸の最小の大きさが１０ｍｍである必要がある。新非結節性病変は、
測定可能であるあるいは最小の大きさを有する必要はない。新病変の測定は、行ってもよ
い。
奏効基準の定義
標的病変および非標的病変に以下の奏効基準を適用する。
標的病変の奏効基準
完全奏効（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。その最短径が＜１０ｍｍになった標的リ
ンパ節病変は、正常（非病的）と見なされ、その実測値を記録する。したがって、すべて
の標的リンパ節病変が＜１０ｍｍになり、他のすべての非結節性病変が（標的型または非
標的型を問わず）消失した場合、総合効果は、ＣＲということになる。
部分奏効（ＰＲ）：標的病変の直径の和がベースラインにおける直径の和を基準として
少なくとも３０％減少している。
安定（ＳＤ）：最小の直径の和（ｎａｄｉｒ）を基準としてＰＲとするには縮小が不十
分であり、ＰＤとするには増大が不十分。
進行（ＰＤ）：処置の開始以降に記録された最小の直径の和（ｎａｄｉｒ）を基準とし
て標的病変の直径の和が少なくとも２０％増加。直径の和の２０％の相対的増加だけでな
く、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も立証しなければならない。
評価不能（ＮＥ）：撮像が不十分または撮像していないなどの理由で反復測定値を評価
できない場合、ＮＥを適用することができる。
非標的病変奏効基準
完全奏効（ＣＲ）：すべての非標的病変の消失。すべてのリンパ節の大きさが非病的（
＜１０ｍｍ短軸）でなければならない。骨シンチグラフィーで確認された骨病変の消失。
非ＣＲ／非ＰＤ：１つまたは複数の非標的病変の残存。骨シンチグラフィーによる骨病
変の取り込みの安定、減少またはわずかな増加。
進行（ＰＤ）：既存の非標的病変の明らかな増悪。既存部位で骨疾患が増加したと考え
られても、増悪と見なさない。骨シンチグラフィーの場合、新病変が明らかに存在すると
結論するには少なくとも２つの新病変が必要とされ、ただし、これらの病変の１つまたは
複数がＸ線検査、ＣＴまたはＭＲＩにより確認される場合はこの限りではない。
評価不能（ＮＥ）：撮像が不十分または撮像していないなどの理由で反復評価を行えな
い場合、ＮＥを適用することができる。
各時点での総合効果の定義
各時点での総合効果の判定は、標的病変に対する効果、非標的病変に対する効果および
新病変の有無を組み合わせて、以下の表Ｃ１およびＣ２に概説したアルゴリズムを用いて
行う。
実施例１０
式ＶＩＩＩの（Ｓ）エナンチオマーの合成

（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸。Ｄ−プロリン、１４．９
３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨに溶解させ、氷浴で冷却した。得ら
れたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈した。このＤ−プロリンの水溶液に氷浴
内でメタクリロイルクロリド（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍ
Ｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）を４０分にわたり同時に加えた。メタクリロ
イルクロリドの添加中１０〜１１℃で混合物のｐＨを維持した。撹拌（３時間、室温）後
、混合物を３５〜４５℃の温度で真空蒸発させてアセトンを除去した。得られた溶液をエ
チルエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。この酸性混合物をＮａＣｌで
飽和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、セライトで濾過し、真空蒸発させて粗生成物を無色油として得た。この油をエチ
ルエーテルおよびヘキサンから再結晶して、１６．２ｇ（６８％）の所望の化合物を無色
の結晶として得た：ｍｐ １０２〜１０３℃；この化合物のＮＭＲスペクトルから、表題
化合物の２つの回転異性体の存在が立証された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ 第１の回転異性体５．２８（ｓ）および５．１５（ｓ），第２の回転異性体
５．１５（ｓ）および５．０３（ｓ）（いずれの回転異性体も合計２Ｈ，ビニルＣＨ２）
，第１の回転異性体４．４８−４．４４，第２の回転異性体４．２４−４．２０（ｍ）（
いずれの回転異性体も合計１Ｈ，キラル中心のＣＨ），３．５７−３．３８（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ２），２．２７−２．１２（１Ｈ，ＣＨ），１．９７−１．７２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２
，ＣＨ，Ｍｅ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ メジャー回転異性
体１７３．３，１６９．１，１４０．９，１１６．４，５８．３，４８．７，２８．９，
２４．７，１９．５：マイナー回転異性体１７４．０，１７０．０，１４１．６，１１５
．２，６０．３，４５．９，３１．０，２２．３，１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（
ＯＨ），１７３７（Ｃ＝Ｏ），１６４７（ＣＯ，ＣＯＯＨ），１５８４，１５０８，１４
５９，１３６９，１３４８，１１７８ｃｍ−１；［α］Ｄ ２６＋８０．８°（ｃ＝１，Ｍ
ｅＯＨ）；元素分析計算値Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３：Ｃ ５９．００，Ｈ ７．１５，Ｎ ７．
６５．実測値：Ｃ ５９．１３，Ｈ ７．１９，Ｎ ７．６１。
（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−
ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン。ＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）
を１００ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を、アルゴン下、室温で（メチル−アクリロイル）
−ピロリジン（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＤＭＦに溶かした撹拌溶液に滴
下して加え、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空除去し、黄色の固体を沈殿さ
せた。固体を水に懸濁し、室温で一晩撹拌し、濾過し、乾燥させて１８．６ｇ（８１％）
（乾燥させると重量が約３４％減少）の表題化合物を黄色の固体として得た：ｍｐ １５
２〜１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．６９（ｄｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，キラル中心のＣＨ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．
４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），３．
５３−３．２４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０
４−１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２およびＣＨ），１．５６（ｓ，２Ｈ，Ｍｅ）；１３Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６７．３，１６３．１，８３．９，５７．
２，４５．４，３７．８，２９．０，２２．９，２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４，１
７４５（Ｃ＝Ｏ），１６８７（Ｃ＝Ｏ），１４４８，１３７７，１３６０，１３０８，１
２２７，１１５９，１０６２ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３，クロ
ロホルム）；元素分析計算値Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３：Ｃ ４１．２４，Ｈ ４．６１，Ｎ
５．３４．実測値：Ｃ ４１．４６，Ｈ ４．６４，Ｎ ５．３２。

（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸。ブロモラクトン（１
８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を含む３００ｍＬの２４％ＨＢｒの混合物を還流状態で１時間
加熱した。得られた溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×
４）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。こ
の水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出
した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空蒸発乾固し
た。トルエンから再結晶して１０．２ｇ（８６％）の所望の化合物を無色の結晶として得
た：ｍｐ １０７〜１０９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．
６３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＨｂ），１．３５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ），３３
００−２５００（ＣＯＯＨ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１４４９，１４２１，１３８０，１
２９２，１１９３，１０８５ｃｍ−１；［α］Ｄ ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６，ＭｅＯ
Ｈ）；元素分析計算値Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３：Ｃ ２６．２５，Ｈ ３．８６．実測値：Ｃ
２６．２８，Ｈ ３．７５。

（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド（７．８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を
、アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（９
．０ｇ、４９．２ｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶かした冷却溶液（４℃未満）に滴下し
て加えた。得られた混合物を同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（６．６ｇ、
６５．５ｍｏｌ）を同じ条件下で加え、２０分間撹拌した。２０分後、４−アミノ−２−
クロロベンゾニトリル（５．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＴＨＦを加え
、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを１０
０ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で連続的に
洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（５０：５０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して７．７
ｇ（４９．４％）の標的化合物を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ），３．７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），４．０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），７．５（ｄ，１
Ｈ，ＡｒＨ），７．７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８（ｓ
，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋２３）．Ｍｐ １２９℃。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。ブロモアミド（２．０ｇ、６．３ｍ
ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトンに溶か
した混合物を２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。得られた固体を、
４−シアノフェノール（１．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、
１２．６ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの２−プロパノールで処理し、３時間加熱還流し、次
いで減圧下で濃縮して固体を得た。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡ
ｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％ＮａＯＨ（４×１
００ｍＬ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで
減圧下で濃縮して油を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから
再結晶して１．４ｇ（６１．６％）の（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）
−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを無色の
固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２５（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５０（ｄ，Ｊ
＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５３−
７．５９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８
．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３５５．１，［Ｍ＋Ｎａ］＋３７８．０．Ｍｐ：
１０３〜１０５℃。
実施例１１
式ＩＸの（Ｓ）エナンチオマーの合成

（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド（４６．０２ｇ、
０．３９ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパン酸（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）を３００ｍＬのＴＨＦに溶かした冷却
溶液（４℃未満）に滴下して加えた。（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパン酸を、実施例１０に記載されているように調製した。得られた混合物を同じ条件
下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を同じ条件下で
加え、２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４
０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを加え、次いで混合物を室温で一晩撹
拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、Ｅｔ
ＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２
×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用
いたカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘ
キサンから再結晶して５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シ
アノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンア
ミドを淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，
Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３４９．９９，［Ｍ
−Ｈ］−３４９．０．Ｍ．ｐ．：１２４〜１２６℃。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シア
ノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。ブロモアミド（（
２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（
５９．０４ｇ、０．４３ｍｏｌ）、４−シアノフェノール（２５．４４ｇ、０．２１ｍｏ
ｌ）を含む５００ｍＬの２−プロパノールの混合物を３時間加熱還流し、次いで減圧下で
濃縮して固体を得た。得られた残渣を５００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡｃ（
２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％ＮａＯＨ（４×２００
ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮
して油を得、これを３００ｍＬのエタノールおよび活性炭で処理した。反応混合物を１時
間加熱還流し、次いでこの高温の混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して
油を得た。この油を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いたカラムクロマト
グラフィーにより精製して油を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して３３．
２ｇ（５９．９％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル
）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを無色
の固体（綿状）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３５（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５１（ｄ，Ｊ
＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５７−
７．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７
．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．９５，８．５５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．
９５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３８９．１０，
［Ｍ−Ｈ］−３８８．１．Ｍｐ：９２〜９４℃。
実施例１２
式ＩＸの（Ｒ）エナンチオマーの合成

（２Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（式ＩＸのＲ−エナンチオマーの前駆体）の
合成。チオニルクロリド（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、（Ｓ
）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏ
ｌ）を３００ｍＬのＴＨＦに溶かした冷却溶液（４℃未満）に滴下して加えた。得られた
混合物を同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ
）を同じ条件下で加え、２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾト
リフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを加え、次いで混合
物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを３００ｍＬのＨ２
Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（
８０：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体を
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して５５．８ｇ（７３．９％）の標的化合物を淡黄色の
固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，
Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３４９．９９，［Ｍ
−Ｈ］−３４９．０．Ｍｐ：１２４〜１２６℃。
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シア
ノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（式ＩＸのＲ−エナンチオ
マー）の合成。ブロモアミド（５０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（５９．
０４ｇ、０．４３ｍｏｌ）、４−シアノフェノール（２５．４４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を
含む５００ｍＬの２−プロパノールの混合物を３時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮し
て固体を得た。得られた残渣を５００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×３
００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％ＮａＯＨ（４×２００ｍＬ）
およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して油
を得、これを３００ｍＬのエタノールおよび活性炭で処理した。反応混合物を１時間加熱
還流し、次いでこの高温の混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して油を得
た。この油を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：８０）を用いたカラムクロマトグラフィー
により精製して油を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して３３．２ｇ（５９．
９％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４
−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（式ＩＸのＲ−異性
体）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４４（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５１（ｄ，Ｊ
＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５７−
７．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７
．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．５４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．
０７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３８９．１０，
［Ｍ−Ｈ］−３８８．１．Ｍｐ：９２〜９４℃
実施例１３
式Ｘの（Ｓ）エナンチオマーの合成

（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド（４６．０２ｇ、
０．３９ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、Ｒ−１３１（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）
を３００ｍＬのＴＨＦに溶かした冷却溶液（４℃未満）に滴下して加えた。得られた混合
物を同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を
同じ条件下で加え、２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフ
ルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを加え、次いで混合物を
室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで
処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０
：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をＣＨ
２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して標的化合物（５５．８ｇ、７３．９％）を淡黄色の固
体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，
Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３４９．９９，［Ｍ
−Ｈ］−３４９．０．Ｍｐ：１２４〜１２６℃。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フル
オロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（式Ｘ）の合成。ブロモ
アミド（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８５．４ｍｍ
ｏｌ）を１５０ｍＬのアセトンに溶かした混合物を１時間加熱還流し、次いで減圧下で濃
縮して固体を得た。得られた残渣を４−フルオロフェノール（４．８ｇ、４２．７ｍｍｏ
ｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬの２−プロパノール
で処理し、次いで２時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。
この固体を３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合
わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５０ｍＬ）およびブラインで洗
浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して油を得、これを、ＣＨ
２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して
固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２ ／ヘキサンから再結晶して（Ｓ）−Ｎ−（４−シ
アノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（式Ｘ、１０．０４ｇ、９２．２％）を無色の固
体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３６（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．４３（ｄ，Ｊ
＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８７−６．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９６−
７．０２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７
．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３８２．３１，［Ｍ−Ｈ］−３８０．９
．Ｍｐ：１３９〜１４１℃。
実施例１４
式ＸＩＩＩの（Ｓ）エナンチオマーの合成

（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド（４６．０２ｇ、
０．３９ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、Ｒ−１８（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）を
３００ｍＬのＴＨＦに溶かした冷却溶液（４℃未満）に滴下して加えた。Ｒ−１８は、（
Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸であり、実施例１０に記載さ
れているように調製した。得られた混合物を同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３
Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を同じ条件下で加え、２０分間撹拌した。２０分後
、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４０
０ｍＬのＴＨＦを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して
固体を得、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（３
００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、こ
れを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーによ
り精製して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して５５．８ｇ（
７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｒ−１９）を淡黄色の固体と
して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，
Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３４９．９９，［Ｍ
−Ｈ］−３４９．０．Ｍ．ｐ．：１２４〜１２６℃。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シア
ノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（式ＸＩＩ
Ｉ）の合成。ブロモアミド（（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフル
オロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、Ｒ−１９（２．
０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ
のアセトンに溶かした混合物を２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。
得られた固体を、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．２ｇ、８．５ｍｍ
ｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの２−プロ
パノールで処理し、３時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。残渣を１０
０ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥ
ｔＯＡｃ抽出物を１０％ＮａＯＨ（４×１００ｍＬ）およびブラインで連続的に洗浄した
。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して油を得、これをＣＨ２Ｃｌ２
／ヘキサンから結晶化して０．５ｇ（２３％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリ
フルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパンアミドを無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３４（
ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０８（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５０（ｄ，
Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７４−６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０
−７．５５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
７．９７（ｑ，Ｊ＝２．０３，８．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．
０３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：４０７．１，［Ｍ
＋Ｎａ］＋４３０．０．Ｍｐ：１２４〜１２５℃。
実施例１５
式ＸＩＶの（Ｓ）エナンチオマーの合成

（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド（４６．０２ｇ、
０．３９ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、Ｒ−１８（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）を
３００ｍＬのＴＨＦに溶かした冷却溶液（４℃未満）に滴下して加えた。Ｒ−１８は、（
Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸であり、実施例１０に記載さ
れているように調製した。得られた混合物を同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３
Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を同じ条件下で加え、２０分間撹拌した。２０分後
、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４０
０ｍＬのＴＨＦを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して
固体を得、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（３
００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、こ
れを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーによ
り精製して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して５５．８ｇ（
７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｒ−１９）を淡黄色の固体と
して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，
Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３４９．９９，［Ｍ
−Ｈ］−３４９．０．Ｍ．ｐ．：１２４〜１２６℃。
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（式ＸＩＶ
）の合成。ブロモアミド（（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、（Ｒ−１９）２．
０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を
２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。得られた固体を、４−クロロ−
３−フルオロフェノール（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ
、１１．４ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの２−プロパノールで処理し、３時間加熱還流し、
次いで減圧下で濃縮して固体を得た。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯ
Ａｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％ＮａＯＨ（４×
１００ｍＬ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次い
で減圧下で濃縮して油を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を用いたカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結
晶して１．７ｇ（７０．５％）の（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）
−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパンアミドを無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ １．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２８（
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６４−６．７
６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｑ，Ｊ＝２．０７，８．５２Ｈｚ
，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１０（ｓ，
１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：［Ｍ−Ｈ］−４１４．９．Ｍｐ：１３２〜１３４℃。
実施例１６
乳癌細胞におけるＳＡＲＭの結合およびトランス活性化
本発明の化合物が乳癌細胞においてアゴニストであるかどうかを判定するため、リポフ
ェクタミンを用いてＨＥＫ−２９３細胞またはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、０．２５μ
ｇのＧＲＥ−ＬＵＣ、１０ｎｇのＣＭＶ−ウミシイタケＬＵＣ、および２５ｎｇのＣＭＶ
−ｈＡＲをトランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後、細胞をＤＨＴ
、式ＶＩＩＩの化合物および式ＩＸの化合物で処理し、トランスフェクションから４８時
間後ルシフェラーゼアッセイを行った。ＤＨＴ、式ＶＩＩＩの化合物および式ＩＸの化合
物の競合的結合は、公知のステロイド高親和性ＡＲリガンド、［１７α−メチル−３Ｈ］
−ミボレロン（Ｍｉｂｏｌｅｒｏｎｅ）（［３Ｈ］ＭＩＢ）、および精製されたＡＲ−Ｌ
ＢＤタンパク質を用いたインビトロでの放射性リガンド競合結合アッセイを用いて測定し
た。
結果：
ＤＨＴ、式ＶＩＩＩおよび式ＩＸの化合物は、図１３に示したように乳癌細胞において
ＡＲのアゴニストである。ＤＨＴ、式ＩＸ、式ＶＩＩＩおよびビカルタミドのＡＲに対す
る相対結合親和性（ＲＢＡ）は、それぞれ１．０、０．３３０、０．３１４および０．０
１６であったことから、本発明のＳＡＲＭ化合物がＡＲに高親和性に結合することが立証
された。
実施例１７
腫瘍内遺伝子発現の阻害
ＡＲアゴニストは、ＡＲ陽性乳癌細胞およびＡＲ陰性乳癌細胞において遺伝子の調節が
異なる。ＡＲまたはＧＦＰを含むアデノウイルスを感染させたＭＤＡ−ＭＢ−２３１およ
びＭＣＦ−７細胞を、チャコール処理血清を含む培地で３日間維持し、ＤＨＴまたは化合
物ＶＩＩＩで処理した。一晩処理後、細胞を回収し、ＲＮＡを単離して表記の遺伝子のリ
アルタイムＰＣＲを行った。ＤＨＴあるいは化合物ＶＩＩＩに応答した様々な遺伝子の発
現を測定し、ＧＡＰＤＨに対して標準化し、表２に合成データ（ＤＨＴおよび化合物ＶＩ
ＩＩの同じ作用）として示す。
本発明のある種の特徴を本明細書に図示し、記載してきたが、当業者であれば多くの修
正形態、置換形態、変形形態および均等物を想到するであろう。したがって、添付の特許
請求の範囲は、そうした修正形態および変形形態をすべて本発明の真の趣旨に包含される
ものとして包含することを意図していることを理解すべきである。

Claims (15)

  1. ＡＲ陽性乳癌に罹患している被験者を処置するための組成物であって、前記ＡＲ陽性乳癌が、ＥＲ陽性またはＥＲ陰性であり、前記組成物は、下記式Ｉ：
    （ここで、ＸはＯであり；
    ＧはＯであり；
    ＴはＯＨであり；
    Ｒはアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３ 、アルケニルまたはＯＨであり；
    Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３であり；
    Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
    Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であり；
    ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
    ＹはＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
    ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであり；
    ｎは１〜４の整数であり；かつ
    ｍは１〜３の整数である）
    の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を含む、組成物。
  2. 前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＸＩＩＩ：
    または下記式ＸＩＶ：
    の構造により表される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＩ：
    （式中、ＸはＯであり；
    ＧはＯであり；
    ＴはＯＨであり；
    ＺはＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＲであり；
    ＹはＩ、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＳｎ（Ｒ）３であり；
    ＱはＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＲまたはＳＲであり；
    ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、またはヒドロキシルであり；かつ
    Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ２ＣＦ３である）
    の構造により表される、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記ＳＡＲＭ化合物は下記式ＩＸ：
    または下記式ＶＩＩＩ：
    または下記式Ｘ：
    または下記式ＸＩ：
    または下記式ＸＩＩ：
    の構造により表される、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陽性である、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陽性およびＨＥＲ２陰性である、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、ＰＲ陽性およびＨＥＲ２陰性である、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陽性である、請求項１に記載の組成物。
  11. 前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陰性、ＰＲ陽性およびＨＥＲ２陽性である、請求項１に記載の組成物。
  12. 前記ＡＲ陽性乳癌はＥＲ陽性、ＰＲ陽性およびＨＥＲ２陽性である、請求項１に記載の組成物。
  13. 請求項１〜１２の何れか一項に記載の組成物であって、前記ＳＡＲＭ化合物の異性体、ＳＡＲＭ化合物を含むラセミ混合物、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシドもしくは結晶、またはこれらの任意の組み合わせを含む組成物。
  14. 請求項１〜１２の何れか一項に記載の組成物であって、液体形態の前記組成物を前記被検体に静脈内注射、動脈内注射または筋肉内注射すること；前記組成物を含むペレット剤を前記被検体に皮下移植すること；液体形態または固体形態の前記組成物を前記被検体に経口投与すること；または前記組成物を前記被検体の皮膚表面に局所塗布することによって特徴付けられる、組成物。
  15. 請求項１４に記載の組成物であって、前記組成物はペレット剤、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル剤、ゲル剤、クリーム剤、坐剤または非経口製剤である、組成物。
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