JP2015522069A - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(sarm)によりアンドロゲン受容体(ar)陽性乳癌を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である);
の化合物により表される治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物、および/または、本明細書に記載するようなそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせを被検体に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、被検体は女性(雌)被検体である。一実施形態では、被検体は男性(雄)被検体である。
または30mg/kgの式VIII(●)を経口投与した未処置雌ヌードマウスを用いて体重を35日間測定した。図10Bは、MDA−MB−231−ARトリプルネガティブ乳癌細胞由来の150〜200mm3の腫瘍を有し、その後ビヒクル
または30mg/kgの式VIII(●)を経口投与した未処置雌ヌードマウスを用いて腫瘍の大きさを35日間測定した。
一実施形態では、a)乳癌に罹患している被検体を処置する;b)転移性乳癌に罹患している被検体を処置する;c)難治性乳癌に罹患している被検体を処置する;d)AR陽性乳癌に罹患している被検体を処置する;e)AR陽性難治性乳癌に罹患している被検体を処置する;f)AR陽性転移性乳癌に罹患している被検体を処置する;g)AR陽性およびER陽性乳癌に罹患している被検体を処置する;h)ER、PRおよび/またはHER2を発現するまたは発現しないAR陽性乳癌に罹患している被検体を処置する;i)トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する;j)進行乳癌に罹患している被検体を処置する;k)SERM(タモキシフェン、トレミフェン)療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ(ハーセプチン、ado−トラスツズマブエムタンシン)療法、ペルツズマブ(パージェタ)療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン(アロマシン)療法、ベバシズマブ(アバスチン)療法および/またはフルベストラント療法が無効であった乳癌に罹患している被検体を処置する;l)ER陽性乳癌に罹患している被検体を処置する;m)乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する;n)乳癌の被検体の生存を延長する;o)被検体における乳癌の進行を遅延させる;および/またはp)乳癌の被検体の無増悪生存期間を延長する際に有効な本発明の化合物は、下記式Iの構造で表される化合物、および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である。)
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の化合物で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
(式中、
ZはNO2、CN、COOH、COR、NHCORまたはCONHRであり;
YはCF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3またはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHである)
の構造で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
Aは下記から選択される環であり:
Bは下記から選択される環であり:
AおよびBは同時にベンゼン環ではあり得ず;
ZはNO2、CN、COOH、COR、NHCORまたはCONHRであり;
YはCF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3またはSn(R)3であり;
Q1およびQ2は独立に水素、アルキル、ハロゲン、CF3、CN、C(R)3、Sn(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、
であり、
Q3およびQ4は互いに独立に水素、アルキル、ハロゲン、CF3、CN、C(R)3、Sn(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであり;
W1はO、NH、NR、NOまたはSであり;かつ
W2はNまたはNOである)
の構造で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
(式中、QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHである。)
(式中、ZはClまたはCF3である)
の構造により表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
の構造で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
の構造で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
の構造で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
の構造で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
の構造で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
の化合物で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
の構造で表される化合物および/またはそのアナログ、誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシド、結晶、多形、プロドラッグもしくはこれらの任意の組み合わせである。
本明細書で提供される選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、AR陽性乳癌の増殖を抑制する新しいクラスの化合物である。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の非ステロイドリガンドの組織選択的筋同化活性プロファイルを有する。さらに本発明の化合物は、芳香化、男性化せず、一般にERおよびPRと交差反応性を示さない。さらに、一実施形態では、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)は、同化のため化学療法を受けている難治性乳癌患者に有益である。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターに好適な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび/またはキャリアを加えたものを意味する。「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、所与の状態および投与レジメンに治療効果をもたらす量をいう。こうした組成物は液剤、または凍結乾燥もしくは他の方法により乾燥された製剤であり、様々な緩衝液の内容(たとえば、トリス−HCI.、アセテート、ホスフェート)、pHおよびイオン強度の希釈液、表面への吸収を防止するアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、界面活性剤(たとえば、ツイーン20、ツイーン80、プルロニックF68、胆汁酸塩)、溶解補助剤(たとえば、グリセロール、ポリエチレングリセロール)、酸化防止剤(たとえば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(たとえば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、増量剤または張度調製剤(たとえば、ラクトース、マンニトール)、ポリエチレングリコールなどのポリマーのタンパク質への共有結合、金属イオンとの錯体、あるいは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等の高分子化合物の粒子調製物の内部もしくは表面への、またはリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多重層ベシクル、赤血球ゴーストまたはスフェロプラストの表面への材料の組み込みを含む)。こうした組成物は、物理的状態、溶解性、安定性、インビボでの放出速度、およびインビボでのクリアランス速度に影響する。放出制御または徐放性組成物として、親油性デポ(たとえば、脂肪酸、ワックス、油)を用いた製剤がある。
一般的な実験方法
細胞増殖の条件
HCC 1937、HCC 1954、HCC 38、T47D−Kbluc、MDA−MB−453およびMDA−MB−231を、10%ウシ胎仔血清(FBS)を補充した2mMのL−グルタミンを含むRPMI−1640培地で増殖させた。細胞は、5%CO2/95%空気の湿潤雰囲気にて37℃で維持した。
SRBアッセイを用いて、細胞毒性実験における細胞数を判定した。以下のプロトコルを使用した。
1.0.25%トリプシンで細胞を剥がした。
2.実験培養液を96ウェルマイクロタイタープレートで培養した(1ウェル当たり200uLの増殖培地;1ウェル当たり1,000〜200,000細胞)。
3.培養液を50uLの50%TCA(4℃)で固定した。(詳細については細胞固定プロトコルを参照)。
4.固定した細胞を50uLの0.4%(wt/vol)SRBを含む1%酢酸で10分間染色した。
5.SRBを除去し、培養液を1%酢酸で直ちに*5回リンスして非結合色素を除去した。**
6.培養液を可視水分がなくなるまで風乾させた。
7.細胞タンパク質の結合したSRBを、ロッキングプラットフォーム付きシェーカー上で200uLの非緩衝トリス塩基(10mM、pH10.5)で30分間溶解させた。
8.吸光度は540nmで読み取った。
*リンスプロセスを直ちに行ったのは、タンパク質結合SRBの脱離を防止するためであった。
**流しでプレートを激しくたたいて残った洗浄液を完全に除去した。
以下のプロトコルを用いて細胞を固定した。
a.50uLの50%TCA(4℃)を各ウェルの増殖培地の上に静かに重ねて最終TCA濃度を10%とした。
b.培養液を4℃で1時間インキュベートした。
c.培養液を水道水で5回洗浄してTCA、増殖培地、低分子量代謝物および血清タンパク質を除去した。
d.プレートを可視水分がなくなるまで風乾させた。
アンドロゲン受容体を発現する様々な乳癌細胞株の増殖に対する式IXの作用
材料および方法:
MDA−MB−231およびHCC−38トリプルネガティブ乳癌細胞を使用して様々な化合物の増殖に対する作用を解析した。
ARまたはLacZを感染させた細胞におけるARの発現は、ウエスタンブロッティングを用いて評価した(図1Aおよび図2A)。
増殖に対する式IXの作用の除去
材料および方法:
DHTおよび式IXを用いてAR陽性細胞で観察された増殖阻害がAR依存性であるかどうかを判定するため、MDA−MB−231細胞に、LacZ(陰性対照)またはARを含むアデノウイルスを感染させ、ARアンタゴニスト、ビカルタミドの存在下または非存在下、ARアゴニスト、DHTまたは式IXで処理した。細胞をチャコール処理FBS(図3Aおよび3C)または全血清(図3Bおよび3D)で3日間処理し、固定し、スルホローダミンブルー(SRB)で染色して細胞生存率を測定した。IC50値を計算した。
DHTおよび式IXはどちらも、ビカルタミドの存在下で増殖阻害作用が低下することにより立証されるように、MDA−MB−231細胞の増殖を阻害するのにARを必要とした(図3A、3B、3C、3D)。ビカルタミドを用いてまたは用いずに前処理したAR陽性細胞におけるDHTおよび式IXのIC50値を図3Eに示す。
乳癌細胞の増殖に対するARリガンドの作用
材料および方法:
すべてのARリガンドがトリプルネガティブ乳癌細胞の増殖を阻害するかどうかを判定するため、MDA−MB−231細胞にLacZまたはARを含むアデノウイルスを感染させ、様々なARリガンド(アゴニスト:DHT、式VIII、式IX、式X、式XIII、式XIV;アンタゴニスト:ビカルタミド)および非ARバインダー:式IXのR−エナンチオマーで処理した。細胞をチャコール処理FBS(図4A、4C、4E、4G、4I、4K、4Mおよび4O)または全血清(4B、4D、4F、4H、4J、4L、4Nおよび4P)で3日間処理し、固定し、スルホローダミンブルー(SRB)で染色して細胞生存率を測定した。乳癌細胞における抗増殖性のIC50値を計算し、HEK−293細胞で得られたトランス活性化値、すなわちEC50値(アゴニスト)およびIC50値(アンタゴニスト)と比較した。乳癌細胞におけるこれらの分子の乳癌細胞における増殖調節特性は、HEK−293細胞で得られたトランス活性化値と同様である。
MDA−MB−231細胞の増殖を阻害したのはARアゴニストのみであり(図4A〜4B、4E〜4Hおよび4K〜4P)、これらのリガンドの増殖阻害能力をHEK−293細胞で観察されたそのアゴニスト活性で順位付けする(図4Q)。
乳癌細胞におけるARのトランス活性化アッセイ
材料および方法:
MDA−MB−231細胞において増殖阻害特性を惹起するリガンドがアゴニストであることを確認するため、MDA−MB−231細胞を用いてARトランス活性化アッセイを行った。HEK−293細胞を用いてARトランス活性化アッセイを行ったが、リガンドがアゴニストまたはアンタゴニストとして働く能力は細胞内微小環境に依存する。このため、リポフェクタミンを用いてMDA−MB−231細胞にAR、GRE−LUCおよび標準化対照としてのCMV−LUCをトランスフェクトした。細胞をトランスフェクションから24時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイをトランスフェクションから48時間後に行った。
図5は、ARをトランスフェクトしたMDA−MB−231細胞において抗増殖活性を惹起したARリガンドがすべてアゴニストであり、そのアゴニストと増殖阻害特性とは、よく類似していることを示す。言い換えれば、ARをトランスフェクトしたMDA−MB−231細胞における増殖阻害リガンドは、ARアゴニストである。
エストロゲン受容体を発現する乳癌細胞における増殖阻害作用の解析
材料および方法:
MDA−MB−231細胞における増殖阻害作用がARに選択的であることを確認し、リガンド依存性増殖阻害作用がARのみに限定されるかどうかを判定し、さらにその作用がアデノウイルス感染のアーチファクトでないことを確認するため、MDA−MB−231トリプルネガティブ乳癌細胞にER−αまたはER−βアデノウイルスコンストラクトを感染させ、チャコール処理血清(図6C)または全血清(図6Dおよび6E)を用いてERアゴニスト:エストラジオール(E2)またはERアンタゴニスト:ICI 182,780(ICI)で3日間処理した。細胞を固定し、スルホローダミンブルー(SRB)で染色して細胞生存率を測定した。感染細胞におけるERの発現は、ウエスタンブロッティングを用いて評価した。
図6A〜6Bは、トランスフェクション後のMDA−MB−231細胞におけるERαまたはERβの有無を示す。
乳癌細胞の形態に対するARアゴニストの作用
材料および方法:
レンチウイルスを用いてMDA−MB−231細胞にARを安定的にトランスフェクトした。トランスフェクション後、表記の濃度のDHTまたはビカルタミドで細胞を3日間処理した。光学顕微鏡を用いて生細胞を可視化し、撮影した。細胞は同じ倍率、同じ顕微鏡の条件で撮像した。
図7は、DHTがMDA−MB−231細胞の形態を足場依存性の増加した分化細胞に変化させたことから、アゴニスト結合ARを発現している乳癌細胞は、浸潤特性および遊走特性が低下する(たとえば、転移する可能性が低くなる)ことを示す。
式VIIIの他の核ホルモン受容体との交差反応性
本発明の化合物が他の核ホルモン受容体のシグナル伝達に影響を与えたかどうかを判定するため、式VIIIにより表される化合物がERα、ERβ、GR、PRまたはMRによる転写活性化を刺激する(アゴニスト)または阻害する(アンタゴニスト)能力を解析した。
一過性トランスフェクション
ラットのGR、MR、PR、ER−αおよびER−βを個々にpCR3.1ベクター骨格にクローニングした。シーケンシングを行って、任意の突然変異が存在しないことを確認した。HEK−293細胞を、5%チャコール処理FBSを補充したダルベッコの最小必須培地中、24ウェルプレートの1ウェル当たり90,000細胞で蒔いた。リポフェクタミン(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて細胞に、GR、MRおよびPRには0.25μgのGRE−LUC、ER−αおよびER−βにはERE−LUC、各受容体に0.5ngのCMV−LUC(ウミシイタケルシフェラーゼ)および12.5〜25ngのそれぞれの発現ベクターをトランスフェクトした。細胞は、対照として公知のアゴニスト(ERにはエストラジオール;GRにはデキサメタゾン;MRにはアルドステロン;PRにはプロゲステロン)の非存在下(アゴニストモード)および存在下(アンタゴニストモード)で式VIIIのトランスフェクションから24時間後に処理した。トランスフェクションから48時間後にルシフェラーゼアッセイを行った。転写活性化値は、ウミシイタケルシフェラーゼに対して標準化したホタルルシフェラーゼで表す。
式VIIIのER−β、ER−α、GR、PRおよびMRに対するアゴニスト作用を試験し、さらに公知のリガンドの活性と比較した(図8)。式VIIIの化合物は、最高試験濃度(1μM)でもER−βまたはER−αを活性化できなかった一方、1nMのエストラジオールは、ERαおよびERβによるトランス活性化をそれぞれ3倍および5倍誘導した。式VIIIの化合物は、GRまたはMRによるトランス活性化を活性化できなかった。式VIIIの化合物は、すべての試験濃度でGRまたはMRによるトランス活性化を誘導しなかった一方、公知のリガンド(デキサメタゾンおよびアルドステロン)は、1nMの濃度でGRまたはMRの活性をそれぞれ70倍および60倍誘導した。しかしながら、式VIIIの化合物は、1μMおよび10μMでPRのトランス活性化をそれぞれ3倍および8倍亢進した。プロゲステロンは、1nMの濃度でPRを23倍活性化したことから、式VIIIの化合物は、PRの内因性アゴニストより10,000倍超弱いことが示された。
式VIIIはマウスにおけるトリプルネガティブ乳癌細胞の腫瘍増殖を阻害する
材料および方法:
MDA−MB−231−ARトリプルネガティブ乳癌細胞(2百万細胞/マウス;レンチウイルスを用いてARを安定的にトランスフェクトしたMDA−MB−231細胞)をマトリゲルと混合(1:1)し、未処置雌ヌードマウス(n=5/群)の側腹部に皮下注射した。腫瘍が150〜200mm3になったら、動物を2つの群、ビヒクルを経口投与する群および30mg/kgの式VIIIを経口投与する残りの群に分けた。腫瘍容積を週3回測定し、腫瘍増殖阻害率(TGI)を算出した。35日間の処置の終了時、動物を屠殺し、腫瘍を切除し、秤量し、集めて様々な解析を行った。血液を採取し、血清を分離して薬剤濃度を測定した。
式VIIIは、腫瘍増殖を有意に低下させ、TGIは約75%であった(図10B)。腫瘍の大きさ(図11A〜B)と同様に腫瘍重量(図11C)も式VIII処置により50%超低下した。式VIIIは、関連する毒性または体重の変化を何ら伴わずにこれらの結果をもたらした(図10A)。式VIIIの処置に反応して子宮重量も増加した(図示せず)ことから、インビボでのアンドロゲン応答が示唆された。
転移性乳癌またはERおよび/もしくはAR陽性難治性乳癌の女性における式IXの作用
本臨床試験は、エストロゲン受容体(ER)およびアンドロゲン受容体(AR)陽性転移性乳癌であり、かつ以前にホルモン療法に反応したことがあるヒト女性被験者を対象に、式IXの構造により表される化合物(式IX)の安全性および有効性を評価する。本試験の目的は、以前にホルモン療法に反応したことがあるER陽性転移性乳癌の女性を対象に、治療標的としてのARの状態の重要性を判定することである。
被験者集団
ER陽性転移性乳癌の女性被験者は、過去に乳癌の処置のためホルモン療法の前治療で最大3回の処置を受けたことがある。被験者は、以前にアジュバント療法で3年以上、または進行前に転移性疾患のホルモン療法で6ヶ月以上処置を受けて反応したことがなければならない。被験者選択基準の詳細を下記に示す。
安全性および有効性に関するベースライン評価および試験期間中の定期的評価により時間差投与計画で、被験者に3mgの1日用量あるいは9mgの1日用量の式IXを投与する。
本試験に組み入れられた各被験者には、無増悪生存期間(PFS)の評価項目に到達する(腫瘍進行または死亡)まで研究介入を行う。被験者は、処置を中止した後、生死状況のみ追跡調査する。
腫瘍有効性解析は、6ヶ月時点でAR陽性乳癌の被験者をmodified RECISTガイドライン(RECIST 1.1)分類で評価した臨床効果とする。全被験者およびAR陰性被験者における臨床効果のほか、ARの状態に基づくサブセット(すなわち、全被験者、AR陽性被験者およびAR陰性被験者)における奏効率、無増悪生存期間、無増悪期間、奏効期間、SREの発現率および初回SRE発現までの時間の主要な二次評価項目も評価する。三次評価項目としてCA 27−29、PSA、骨代謝回転マーカー、QOLおよび性欲に対する作用を評価する。
被験者における臨床効果は、modified RECIST 1.1により測定される完全奏効[CR]、部分奏効[PR]または安定[SD]と定義し、これについては以下に詳細に記載する。(Eisenhauer EA et al.New response evaluation criteria in solid tumors:revised RECIST guideline(version 1.1).European Journal of Cancer 45:228−247,2009)。
副次的有効性評価項目は、以下とする。
・ 式IXで処置された乳癌の全被験者における臨床効果を評価すること。臨床効果は、modified RECIST 1.1により測定した完全奏効[CR]+部分奏効[PR]+安定[SD]の被験者の割合と定義される(Eisenhauer EA et al.New response evaluation criteria in solid tumors:revised RECIST guideline(Version 1.1).European Journal of Cancer 45:228−247,2009)。
・ ベースラインにおいて測定不能(非標的)疾患のみを有する被験者の場合、非CR/非PDを合わせた効果のあるものをSDと定義する。
・ 式IXで処置された乳癌の被験者の奏効率(ORR)を評価すること。奏効率は、modified RECIST 1.1により測定した6ヶ月時点でのCRまたはPRの被験者の割合と定義される。ベースラインにおいて測定不能(非標的)疾患のみを有する被験者の場合、ORRは、modified RECIST 1.1により測定した6ヶ月時点でのCRの被験者の割合と定義される。
・ 式IXで処置された乳癌の被験者の無増悪生存期間(PFS)を評価すること。PFSは、処置開始から、modified RECIST 1.1により測定した腫瘍進行または死亡までの経過期間と定義される。
・ 式IXで処置された乳癌の被験者の無増悪期間(TTP)を評価すること。腫瘍進行までの期間は、処置開始から、modified RECIST 1.1により測定した腫瘍進行までの経過期間と定義される。
・ 式IXで処置された乳癌の被験者の奏効期間を評価すること。
・ 式IXで処置された被験者における骨関連事象(SRE)の発現率を評価すること。
・ 式IXで処置された被験者における最初の骨関連事象(SRE)発現までの時間を評価すること。
・ 式IXで処置された乳癌の被験者の血清中CA 27−29の変化を評価すること。
・ 式IXで処置された乳癌の被験者の血清中PSAの変化を評価すること。
・ 式IXで処置された被験者における骨代謝回転マーカー(血清中オステオカルシン、血清中I型コラーゲン架橋C−テロペプチド[CTX]、血清中I型コラーゲン架橋N−テロペプチド[NTX]、血清中骨特異的アルカリホスファターゼおよび尿中NTXの変化を評価すること。
・ 式IXで処置された被験者のFACIT−F質問票により測定した式IXの生活の質(QOL)に対する作用を評価すること。
・ 式IXで処置された被験者の女性性機能尺度(FSFI:female sexual function index)質問票により測定した式IXの性欲に対する作用を評価すること。
・ 免疫組織化学的検査により判定された様々なレベルのAR発現と主要目的、二次目的および三次目的との関係を検討すること。
以下に記載するmodified RECIST 1.1の定義を適用する。
測定可能病変は、5mmの連続再構成アルゴリズムを用いたCTまたはMRI技術で最長径(LD)を≧10mmと正確に測定できる一病変と定義される。
測定不能病変は、上記の測定可能病変の基準より小さな任意の病変(最長径が<10mmの非結節性病変、または短軸が≧10mm〜<15mmの病理学的リンパ節)または真の測定不能病変(または疾患の部位)と定義される。真に測定不能と見なされる病変には、骨病変(特定可能な軟部組織成分を含まない溶骨性病変または溶骨性−造骨性混合骨病変、および造骨性病変)、軟髄膜疾患、腹水、胸水/心嚢液貯留、皮膚/肺リンパ管炎、炎症性乳房疾患、画像技術で確認されない腹部腫瘤、および嚢胞性病変がある。
標的病変は測定可能病変でなければならない。
他のすべての病変(または疾患部位)および標的病変として選択されなかった任意の測定可能病変)を非標的病変と判定し、ベースラインにおいて存在するとする。
新病変は、定常的にフォローアップを行う解剖学的部位に生じたか、あるいはベースラインにおいて疾患がなく、新疾患が臨床的に疑われたためフォローアップスキャンが行われた部位で生じたかどうかにかかわらず、フォローアップの来院時に新病変とされる。新リンパ節は、その短軸の最小の大きさが10mmである必要がある。新非結節性病変は、測定可能であるあるいは最小の大きさを有する必要はない。新病変の測定は、行ってもよい。
標的病変および非標的病変に以下の奏効基準を適用する。
完全奏効(CR):すべての標的病変の消失。その最短径が<10mmになった標的リンパ節病変は、正常(非病的)と見なされ、その実測値を記録する。したがって、すべての標的リンパ節病変が<10mmになり、他のすべての非結節性病変が(標的型または非標的型を問わず)消失した場合、総合効果は、CRということになる。
完全奏効(CR):すべての非標的病変の消失。すべてのリンパ節の大きさが非病的(<10mm短軸)でなければならない。骨シンチグラフィーで確認された骨病変の消失。
各時点での総合効果の判定は、標的病変に対する効果、非標的病変に対する効果および新病変の有無を組み合わせて、以下の表C1およびC2に概説したアルゴリズムを用いて行う。
式VIIIの(S)エナンチオマーの合成
(2R)−1−メタクリロイルピロリジン−2−カルボン酸。D−プロリン、14.93g、0.13mol)を71mLの2N NaOHに溶解させ、氷浴で冷却した。得られたアルカリ溶液をアセトン(71mL)で希釈した。このD−プロリンの水溶液に氷浴内でメタクリロイルクロリド(13.56g、0.13mol)のアセトン溶液(71mL)および2N NaOH溶液(71mL)を40分にわたり同時に加えた。メタクリロイルクロリドの添加中10〜11℃で混合物のpHを維持した。撹拌(3時間、室温)後、混合物を35〜45℃の温度で真空蒸発させてアセトンを除去した。得られた溶液をエチルエーテルで洗浄し、濃HClでpH2まで酸性化した。この酸性混合物をNaClで飽和し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、セライトで濾過し、真空蒸発させて粗生成物を無色油として得た。この油をエチルエーテルおよびヘキサンから再結晶して、16.2g(68%)の所望の化合物を無色の結晶として得た:mp 102〜103℃;この化合物のNMRスペクトルから、表題化合物の2つの回転異性体の存在が立証された。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 第1の回転異性体5.28(s)および5.15(s),第2の回転異性体5.15(s)および5.03(s)(いずれの回転異性体も合計2H,ビニルCH2),第1の回転異性体4.48−4.44,第2の回転異性体4.24−4.20(m)(いずれの回転異性体も合計1H,キラル中心のCH),3.57−3.38(m,2H,CH2),2.27−2.12(1H,CH),1.97−1.72(m,6H,CH2,CH,Me);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ メジャー回転異性体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:マイナー回転異性体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7;IR(KBr)3437(OH),1737(C=O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm−1;[α]D 26+80.8°(c=1,MeOH);元素分析計算値C9H13NO3:C 59.00,H 7.15,N 7.65.実測値:C 59.13,H 7.19,N 7.61。
(2R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸。ブロモラクトン(18.5g、71mmol)を含む300mLの24%HBrの混合物を還流状態で1時間加熱した。得られた溶液をブライン(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3(100mL×4)で洗浄した。この水溶液を濃HClでpH=1まで酸性化し、次に酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、セライトで濾過し、真空蒸発乾固した。トルエンから再結晶して10.2g(86%)の所望の化合物を無色の結晶として得た:mp 107〜109℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.63(d,J=10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J=10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me);IR(KBr)3434(OH),3300−2500(COOH),1730(C=O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm−1;[α]D 26+10.5°(c=2.6,MeOH);元素分析計算値C4H7BrO3:C 26.25,H 3.86.実測値:C 26.28,H 3.75。
(2R)−3−ブロモ−N−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド(7.8g、65.5mmol)を、アルゴン雰囲気下、(R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(9.0g、49.2mol)を50mLのTHFに溶かした冷却溶液(4℃未満)に滴下して加えた。得られた混合物を同じ条件下で3時間撹拌した。これにEt3N(6.6g、65.5mol)を同じ条件下で加え、20分間撹拌した。20分後、4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(5.0g、32.8mmol)および100mLのTHFを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを100mLのH2Oで処理し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(2×100mL)およびブライン(300mL)で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、EtOAc/ヘキサン(50:50)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して7.7g(49.4%)の標的化合物を褐色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.7(s,3H,CH3),3.0(s,1H,OH),3.7(d,1H,CH),4.0(d,1H,CH),7.5(d,1H,ArH),7.7(d,1H,ArH),8.0(s,1H,ArH),8.8(s,1H,NH).MS:342.1(M+23).Mp 129℃。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.61(s,3H,CH3),3.25(s,1H,OH),4.06(d,J=9.15Hz,1H,CH),4.50(d,J=9.15Hz,1H,CH),6.97−6.99(m,2H,ArH),7.53−7.59(m,4H,ArH),7.97(d,J=2.01Hz,1H,ArH),8.96(s,1H,NH).計算質量:355.1,[M+Na]+378.0.Mp:103〜105℃。
式IXの(S)エナンチオマーの合成
(2R)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド(46.02g、0.39mol)を、アルゴン雰囲気下、(R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(51.13g、0.28mol)を300mLのTHFに溶かした冷却溶液(4℃未満)に滴下して加えた。(R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸を、実施例10に記載されているように調製した。得られた混合物を同じ条件下で3時間撹拌した。これにEt3N(39.14g、0.39mol)を同じ条件下で加え、20分間撹拌した。20分後、5−アミノ−2−シアノベンゾトリフルオリド(40.0g、0.21mol)、400mLのTHFを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを300mLのH2Oで処理し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、CH2Cl2/EtOAc(80:20)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶して55.8g(73.9%)の(2R)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドを淡黄色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J=10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J=10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J=2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J=2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH).計算質量:349.99,[M−H]−349.0.M.p.:124〜126℃。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.63(s,3H,CH3),3.35(s,1H,OH),4.07(d,J=9.04Hz,1H,CH),4.51(d,J=9.04Hz,1H,CH),6.97−6.99(m,2H,ArH),7.57−7.60(m,2H,ArH),7.81(d,J=8.55Hz,1H,ArH),7.97(dd,J=1.95,8.55Hz,1H,ArH),8.12(d,J=1.95Hz,1H,ArH),9.13(bs,1H,NH).計算質量:389.10,[M−H]−388.1.Mp:92〜94℃。
式IXの(R)エナンチオマーの合成
(2S)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(式IXのR−エナンチオマーの前駆体)の合成。チオニルクロリド(46.02g、0.39mol)を、アルゴン雰囲気下、(S)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(51.13g、0.28mol)を300mLのTHFに溶かした冷却溶液(4℃未満)に滴下して加えた。得られた混合物を同じ条件下で3時間撹拌した。これにEt3N(39.14g、0.39mol)を同じ条件下で加え、20分間撹拌した。20分後、5−アミノ−2−シアノベンゾトリフルオリド(40.0g、0.21mol)、400mLのTHFを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを300mLのH2Oで処理し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、CH2Cl2/EtOAc(80:20)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をEtOAc/ヘキサンから再結晶して55.8g(73.9%)の標的化合物を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J=10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J=10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J=2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J=2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH).計算質量:349.99,[M−H]−349.0.Mp:124〜126℃。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.63(s,3H,CH3),3.44(s,1H,OH),4.07(d,J=9.16Hz,1H,CH),4.51(d,J=9.16Hz,1H,CH),6.97−6.99(m,2H,ArH),7.57−7.59(m,2H,ArH),7.81(d,J=8.54Hz,1H,ArH),7.97(dd,J=2.07,8.54Hz,1H,ArH),8.12(d,J=2.07Hz,1H,ArH),9.15(bs,1H,NH).計算質量:389.10,[M−H]−388.1.Mp:92〜94℃
式Xの(S)エナンチオマーの合成
(2R)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド(46.02g、0.39mol)を、アルゴン雰囲気下、R−131(51.13g、0.28mol)を300mLのTHFに溶かした冷却溶液(4℃未満)に滴下して加えた。得られた混合物を同じ条件下で3時間撹拌した。これにEt3N(39.14g、0.39mol)を同じ条件下で加え、20分間撹拌した。20分後、5−アミノ−2−シアノベンゾトリフルオリド(40.0g、0.21mol)、400mLのTHFを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを300mLのH2Oで処理し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、CH2Cl2/EtOAc(80:20)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶して標的化合物(55.8g、73.9%)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J=10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J=10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J=2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J=2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH).計算質量:349.99,[M−H]−349.0.Mp:124〜126℃。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.59(s,3H,CH3),3.36(s,1H,OH),3.95(d,J=9.00Hz,1H,CH),4.43(d,J=9.00Hz,1H,CH),6.87−6.88(m,2H,ArH),6.96−7.02(m,2H,ArH),7.81(d,J=8.45Hz,1H,ArH),7.94−7.98(m,1H,ArH),8.10(d,J=1.79Hz,1H,ArH),9.11(s,1H,NH).計算質量:382.31,[M−H]−380.9.Mp:139〜141℃。
式XIIIの(S)エナンチオマーの合成
(2R)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド(46.02g、0.39mol)を、アルゴン雰囲気下、R−18(51.13g、0.28mol)を300mLのTHFに溶かした冷却溶液(4℃未満)に滴下して加えた。R−18は、(R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸であり、実施例10に記載されているように調製した。得られた混合物を同じ条件下で3時間撹拌した。これにEt3N(39.14g、0.39mol)を同じ条件下で加え、20分間撹拌した。20分後、5−アミノ−2−シアノベンゾトリフルオリド(40.0g、0.21mol)、400mLのTHFを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを300mLのH2Oで処理し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、CH2Cl2/EtOAc(80:20)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶して55.8g(73.9%)の(2R)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(R−19)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J=10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J=10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J=2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J=2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH).計算質量:349.99,[M−H]−349.0.M.p.:124〜126℃。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.63(s,3H,CH3),3.34(bs,1H,OH),4.08(d,J=9.17Hz,1H,CH),4.50(d,J=9.17Hz,1H,CH),6.74−6.82(m,2H,ArH),7.50−7.55(m,1H,ArH),7.81(d,J=8.50Hz,1H,ArH),7.97(q,J=2.03,8.50Hz,1H,ArH),8.11(d,J=2.03Hz,1H,ArH),9.12(s,1H,NH).計算質量:407.1,[M+Na]+430.0.Mp:124〜125℃。
式XIVの(S)エナンチオマーの合成
(2R)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドの合成。チオニルクロリド(46.02g、0.39mol)を、アルゴン雰囲気下、R−18(51.13g、0.28mol)を300mLのTHFに溶かした冷却溶液(4℃未満)に滴下して加えた。R−18は、(R)−3−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸であり、実施例10に記載されているように調製した。得られた混合物を同じ条件下で3時間撹拌した。これにEt3N(39.14g、0.39mol)を同じ条件下で加え、20分間撹拌した。20分後、5−アミノ−2−シアノベンゾトリフルオリド(40.0g、0.21mol)、400mLのTHFを加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを300mLのH2Oで処理し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得、これを、CH2Cl2/EtOAc(80:20)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶して55.8g(73.9%)の(2R)−3−ブロモ−N−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(R−19)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J=10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J=10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J=2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J=2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH).計算質量:349.99,[M−H]−349.0.M.p.:124〜126℃。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ 1.60(s,3H,CH3),3.28(s,1H,OH),3.98(d,J=9.05Hz,1H,CH),6.64−6.76(m,2H,ArH),7.30(d,J=8.67Hz,1H,ArH),7.81(d,J=8.52Hz,1H,ArH),7.96(q,J=2.07,8.52Hz,1H,ArH),8.10(d,J=2.07Hz,1H,ArH),9.10(s,1H,NH).計算質量:[M−H]−414.9.Mp:132〜134℃。
乳癌細胞におけるSARMの結合およびトランス活性化
本発明の化合物が乳癌細胞においてアゴニストであるかどうかを判定するため、リポフェクタミンを用いてHEK−293細胞またはMDA−MB−231細胞に、0.25μgのGRE−LUC、10ngのCMV−ウミシイタケLUC、および25ngのCMV−hARをトランスフェクトした。トランスフェクションから24時間後、細胞をDHT、式VIIIの化合物および式IXの化合物で処理し、トランスフェクションから48時間後ルシフェラーゼアッセイを行った。DHT、式VIIIの化合物および式IXの化合物の競合的結合は、公知のステロイド高親和性ARリガンド、[17α−メチル−3H]−ミボレロン(Mibolerone)([3H]MIB)、および精製されたAR−LBDタンパク質を用いたインビトロでの放射性リガンド競合結合アッセイを用いて測定した。
DHT、式VIIIおよび式IXの化合物は、図13に示したように乳癌細胞においてARのアゴニストである。DHT、式IX、式VIIIおよびビカルタミドのARに対する相対結合親和性(RBA)は、それぞれ1.0、0.330、0.314および0.016であったことから、本発明のSARM化合物がARに高親和性に結合することが立証された。
腫瘍内遺伝子発現の阻害
ARアゴニストは、AR陽性乳癌細胞およびAR陰性乳癌細胞において遺伝子の調節が異なる。ARまたはGFPを含むアデノウイルスを感染させたMDA−MB−231およびMCF−7細胞を、チャコール処理血清を含む培地で3日間維持し、DHTまたは化合物VIIIで処理した。一晩処理後、細胞を回収し、RNAを単離して表記の遺伝子のリアルタイムPCRを行った。DHTあるいは化合物VIIIに応答した様々な遺伝子の発現を測定し、GAPDHに対して標準化し、表2に合成データ(DHTおよび化合物VIIIの同じ作用)として示す。
(項目1)
乳癌に罹患している被験者を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、NHR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目2)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目3に記載の方法。
(項目7)
前記乳癌は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERM(タモキシフェン、トレミフェン)、アロマターゼ阻害剤、トラスツズマブ(ハーセプチン、ado−トラスツズマブエムタンシン)、ペルツズマブ(パージェタ)、ラパチニブ、エキセメスタン(アロマシン)、ペルツズマブ(パージェタ)、エキセメスタンス(アロマシン)、ベバシズマブ(アバスチン)および/またはフルベストラントによる処置が無効であった乳癌である、項目1または3に記載の方法。
(項目8)
転移性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、NHR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目9)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目10に記載の方法。
(項目14)
前記転移性乳癌はAR陽性転移性乳癌である、項目8に記載の方法。
(項目15)
難治性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、N
HR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目16)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記難治性乳癌はAR陽性難治性乳癌である、項目15に記載の方法。
(項目22)
AR陽性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、NHR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目23)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記AR陽性乳癌はAR陽性難治性乳癌である、項目22に記載の方法。
(項目29)
前記AR陽性乳癌はAR陽性転移性乳癌である、項目22に記載の方法。
(項目30)
トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、NHR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目31)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目32に記載の方法。
(項目36)
進行乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、NHR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目37)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目38に記載の方法。
(項目42)
乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、NHR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目43)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記乳癌は、転移性乳癌;難治性乳癌;AR陽性乳癌;AR陽性難治性乳癌;AR陽性転移性乳癌;トリプルネガティブ乳癌;進行乳癌;ならびに/または選択的エストロゲン受容体モジュレーター(タモキシフェン、トレミフェン)療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ(ハーセプチン、ado−トラスツズマブエムタンシン)療法、ペルツズマブ(パージェタ)療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン(アロマシン)療法、ベバシズマブ(アバスチン)療法および/もしくはフルベストラント療法が無効であった乳癌である、項目42に記載の方法。
(項目49)
乳癌に罹患している被検体の生存を延長する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、NHR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目50)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目51に記載の方法。
(項目55)
前記乳癌は、転移性乳癌;難治性乳癌;AR陽性乳癌;AR陽性難治性乳癌;AR陽性転移性乳癌;トリプルネガティブ乳癌;進行乳癌;ならびに/または選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERM(タモキシフェン、トレミフェン)療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ(ハーセプチン、ado−トラスツズマブエムタンシン)療法、ペルツズマブ(パージェタ)療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン(アロマシン)療法、ベバシズマブ(アバスチン)療法および/もしくはフルベストラント療法が無効であった乳癌である、項目49に記載の方法。
(項目56)
乳癌に罹患している被検体の無増悪生存期間を延長する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、NHR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目57)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目58に記載の方法。
(項目62)
前記乳癌は、転移性乳癌;難治性乳癌;AR陽性乳癌;AR陽性難治性乳癌;AR陽性転移性乳癌;トリプルネガティブ乳癌;進行乳癌;ならびに/または選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERM(タモキシフェン、トレミフェン)療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ(ハーセプチン、ado−トラスツズマブエムタンシン)療法、ペルツズマブ(パージェタ)療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン(アロマシン)療法、ベバシズマブ(アバスチン)療法および/もしくはフルベストラント療法が無効であった乳癌である、項目56に記載の方法。
(項目63)
ER陽性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH 2 、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CF 2 CF 3 、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOH
であり;
R 1 はCH 3 、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 であり;
R 2 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、CF 3 、OH、CN、NO 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH 2 、NHR、N(R) 2 、SRであり;
R 3 はH、F、Cl、Br、I、CN、NO 2 、COR、COOH、CONHR、CF 3 、Sn(R) 3 であるか、あるいはR 3 はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF 3、 F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。
(項目64)
前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH 2 、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH 3 またはNHCORであり;
ZはNO 2 、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF 3 、Br、ClまたはSn(R) 3 であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R) 2 、NHCOCH 3 、NHCOCF 3 、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH 3 、NHCSCF 3 、NHCSR、NHSO 2 CH 3 、NHSO 2 R、OR、COR、OCOR、OSO 2 R、SO 2 RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC 1 〜C 4 アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R 1 はCH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 またはCF 2 CF 3 である)
の構造により表される、項目63に記載の方法。
(項目66)
前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、項目65に記載の方法。
(項目68)
前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、項目65に記載の方法。
(項目69)
前記ER陽性乳癌はAR陽性である、項目65に記載の方法。
(項目70)
前記ER陽性乳癌はAR陰性である、項目65に記載の方法
(項目71)
前記AR陽性乳癌はER陰性である、項目22に記載の方法。
(項目72)
前記AR陽性乳癌はER陰性、PR陰性およびHER2陰性である、項目22に記載の方法。
(項目73)
前記AR陽性乳癌はER陰性、PR陰性およびHER2陽性である、項目22に記載の方法。
(項目74)
前記AR陽性乳癌はER陰性、PR陽性およびHER2陰性である、項目22に記載の方法。
(項目75)
前記AR陽性乳癌はER陽性、PR陰性およびHER2陰性である、項目22に記載の方法。
(項目76)
前記AR陽性乳癌はER陽性、PR陽性およびHER2陰性である、項目22に記載の方法。
(項目77)
前記AR陽性乳癌はER陽性、PR陰性およびHER2陽性である、項目22に記載の方法。
(項目78)
前記AR陽性乳癌はER陰性、PR陽性およびHER2陽性である、項目22に記載の方法。
(項目79)
項目1、8、15、22、30、36、42、49、56および63の何れか一項に記載の方法であって、前記選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの異性体、SARM化合物を含むラセミ混合物、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシドもしくは結晶、またはこれらの任意の組み合わせを投与することを含む方法。
(項目80)
前記投与は、液体形態の前記医薬品を前記被検体に静脈内注射、動脈内注射または筋肉内注射すること;前記医薬品を含むペレット剤を前記被検体に皮下移植すること;液体形態または固体形態の前記医薬品を前記被検体に経口投与すること;または前記医薬品を前記被検体の皮膚表面に局所塗布することを含む、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記医薬品はペレット剤、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル剤、ゲル剤、クリーム剤、坐剤または非経口製剤である、項目80に記載の方法。
本発明であると考える主題は、本明細書の最後の部分において具体的に指摘し、かつ明確に主張する。しかしながら、本発明は、その目的、特徴および利点と共に動作の構成および方法の両方に関し、以下の詳細な説明を参照して添付図面と共に読むと最もよく理解できる。
Claims (81)
- 乳癌に罹患している被験者を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項1に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項1に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項3に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項3に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項3に記載の方法。 - 前記乳癌は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERM(タモキシフェン、トレミフェン)、アロマターゼ阻害剤、トラスツズマブ(ハーセプチン、ado−トラスツズマブエムタンシン)、ペルツズマブ(パージェタ)、ラパチニブ、エキセメスタン(アロマシン)、ペルツズマブ(パージェタ)、エキセメスタンス(アロマシン)、ベバシズマブ(アバスチン)および/またはフルベストラントによる処置が無効であった乳癌である、請求項1または3に記載の方法。
- 転移性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項8に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項8に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項10に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項10に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項10に記載の方法。 - 前記転移性乳癌はAR陽性転移性乳癌である、請求項8に記載の方法。
- 難治性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項15に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項15に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項17に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項17に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項17に記載の方法。 - 前記難治性乳癌はAR陽性難治性乳癌である、請求項15に記載の方法。
- AR陽性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項22に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項22に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項24に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項24に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項24に記載の方法。 - 前記AR陽性乳癌はAR陽性難治性乳癌である、請求項22に記載の方法。
- 前記AR陽性乳癌はAR陽性転移性乳癌である、請求項22に記載の方法。
- トリプルネガティブ乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項30に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項30に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項32に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項32に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項32に記載の方法。 - 進行乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項36に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項36に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項38に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項38に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項38に記載の方法。 - 乳癌に罹患している被検体の転移を処置、予防、抑制または阻害する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項42に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項42に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項44に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項44に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項44に記載の方法。 - 前記乳癌は、転移性乳癌;難治性乳癌;AR陽性乳癌;AR陽性難治性乳癌;AR陽性転移性乳癌;トリプルネガティブ乳癌;進行乳癌;ならびに/または選択的エストロゲン受容体モジュレーター(タモキシフェン、トレミフェン)療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ(ハーセプチン、ado−トラスツズマブエムタンシン)療法、ペルツズマブ(パージェタ)療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン(アロマシン)療法、ベバシズマブ(アバスチン)療法および/もしくはフルベストラント療法が無効であった乳癌である、請求項42に記載の方法。
- 乳癌に罹患している被検体の生存を延長する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項49に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項49に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項51に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項51に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項51に記載の方法。 - 前記乳癌は、転移性乳癌;難治性乳癌;AR陽性乳癌;AR陽性難治性乳癌;AR陽性転移性乳癌;トリプルネガティブ乳癌;進行乳癌;ならびに/または選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERM(タモキシフェン、トレミフェン)療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ(ハーセプチン、ado−トラスツズマブエムタンシン)療法、ペルツズマブ(パージェタ)療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン(アロマシン)療法、ベバシズマブ(アバスチン)療法および/もしくはフルベストラント療法が無効であった乳癌である、請求項49に記載の方法。
- 乳癌に罹患している被検体の無増悪生存期間を延長する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項56に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項56に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項58に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項58に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項58に記載の方法。 - 前記乳癌は、転移性乳癌;難治性乳癌;AR陽性乳癌;AR陽性難治性乳癌;AR陽性転移性乳癌;トリプルネガティブ乳癌;進行乳癌;ならびに/または選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERM(タモキシフェン、トレミフェン)療法、アロマターゼ阻害剤療法、トラスツズマブ(ハーセプチン、ado−トラスツズマブエムタンシン)療法、ペルツズマブ(パージェタ)療法、ラパチニブ療法、エキセメスタン(アロマシン)療法、ベバシズマブ(アバスチン)療法および/もしくはフルベストラント療法が無効であった乳癌である、請求項56に記載の方法。
- ER陽性乳癌に罹患している被検体を処置する方法であって、下記式I:
(Xは結合、O、CH2、NH、S、Se、PR、NOまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
Rはアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルまたはOHであり;
R1はCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3またはCF2CF3であり;
R2はH、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、アルキル、アリールアルキル、OR、NH2、NHR、N(R)2、SRであり;
R3はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3であるか、あるいはR3はそれが結合しているベンゼン環と一緒になって下記構造で表される縮合環系を形成し:
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはCF3、F、Br、Cl、I、CNまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
nは1〜4の整数であり;かつ
mは1〜3の整数である)
の構造により表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物を前記被検体に投与するステップを含む方法。 - 前記SARM化合物は下記式XIII:
または下記式XIV:
の構造により表される、請求項63に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式II:
(式中、Xは結合、O、CH2、NH、Se、PRまたはNRであり;
GはOまたはSであり;
TはOH、OR、−NHCOCH3またはNHCORであり;
ZはNO2、CN、COR、COOHまたはCONHRであり;
YはI、CF3、Br、ClまたはSn(R)3であり;
QはCN、アルキル、ハロゲン、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2RまたはSRであるか;
あるいはQは、それが結合しているベンゼン環と一緒になった、下記構造A、BまたはCで表される縮合環系であり:
RはC1〜C4アルキル、アリール、フェニル、アルケニル、ヒドロキシル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲンまたはハロアルケニルであり;かつ
R1はCH3、CF3、CH2CH3またはCF2CF3である)
の構造により表される、請求項63に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式IX:
の構造により表される、請求項65に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式X:
または下記式XI:
または下記式XII:
の構造により表される、請求項65に記載の方法。 - 前記SARM化合物は下記式VIII:
の構造により表される、請求項65に記載の方法。 - 前記ER陽性乳癌はAR陽性である、請求項65に記載の方法。
- 前記ER陽性乳癌はAR陰性である、請求項65に記載の方法
- 前記AR陽性乳癌はER陰性である、請求項22に記載の方法。
- 前記AR陽性乳癌はER陰性、PR陰性およびHER2陰性である、請求項22に記載の方法。
- 前記AR陽性乳癌はER陰性、PR陰性およびHER2陽性である、請求項22に記載の方法。
- 前記AR陽性乳癌はER陰性、PR陽性およびHER2陰性である、請求項22に記載の方法。
- 前記AR陽性乳癌はER陽性、PR陰性およびHER2陰性である、請求項22に記載の方法。
- 前記AR陽性乳癌はER陽性、PR陽性およびHER2陰性である、請求項22に記載の方法。
- 前記AR陽性乳癌はER陽性、PR陰性およびHER2陽性である、請求項22に記載の方法。
- 前記AR陽性乳癌はER陰性、PR陽性およびHER2陽性である、請求項22に記載の方法。
- 請求項1、8、15、22、30、36、42、49、56および63の何れか一項に記載の方法であって、前記選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの異性体、SARM化合物を含むラセミ混合物、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、N−オキシドもしくは結晶、またはこれらの任意の組み合わせを投与することを含む方法。
- 前記投与は、液体形態の前記医薬品を前記被検体に静脈内注射、動脈内注射または筋肉内注射すること;前記医薬品を含むペレット剤を前記被検体に皮下移植すること;液体形態または固体形態の前記医薬品を前記被検体に経口投与すること;または前記医薬品を前記被検体の皮膚表面に局所塗布することを含む、請求項79に記載の方法。
- 前記医薬品はペレット剤、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル剤、ゲル剤、クリーム剤、坐剤または非経口製剤である、請求項80に記載の方法。
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