ES2818915T3 - Método para tratar cánceres de mama con un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) - Google Patents

Método para tratar cánceres de mama con un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) Download PDF

Info

Publication number
ES2818915T3
ES2818915T3 ES13817231T ES13817231T ES2818915T3 ES 2818915 T3 ES2818915 T3 ES 2818915T3 ES 13817231 T ES13817231 T ES 13817231T ES 13817231 T ES13817231 T ES 13817231T ES 2818915 T3 ES2818915 T3 ES 2818915T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
breast cancer
positive
compound
subject
negative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13817231T
Other languages
English (en)
Inventor
James Dalton
Mitchell STEINER
Ramesh Narayanan
Sunjoo Ahn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oncternal Therapeutics Inc
Original Assignee
Oncternal Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncternal Therapeutics Inc filed Critical Oncternal Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2818915T3 publication Critical patent/ES2818915T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)

Abstract

Un compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por una estructura de fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde X es O; G es O; T es OH; R es alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, alquenilo u OH; R1 es CH3; R2 es H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, N(R)2 o SR; R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3 o Sn(R)3; Z es NO2, CN, COR, COOH o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN o Sn(R)3; Q es CN, alquilo, halógeno, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR; n es un número entero de 1-4; y m es un número entero de 1-3; para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece cáncer de mama positivo para AR, cáncer de mama positivo para ER, cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama avanzado, cáncer de mama refractario, cáncer de mama metastásico o cáncer de mama que no ha respondido a tratamientos con un modulador selectivo del receptor de estrógenos (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa (exemestano, anastrozol, letrozol), trastuzumab, adotrastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, bevacizumab y/o fulvestrant.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para tratar cánceres de mama con un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM)
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM, por sus siglas en inglés) para su uso en el tratamiento de cáncer de mama positivo para el receptor de andrógenos en un sujeto, por ejemplo, un sujeto femenino. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) para su uso en a) el tratamiento de un sujeto que sufre un cáncer de mama; b) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama metastásico; c) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario; d) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para aR; e) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario positivo para AR; f) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama metastásico positivo para AR; g) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; h) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama positivo para AR con o sin expresión del receptor de estrógenos (ER), el receptor de progesterona (PR) y/o el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2); i) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama triple negativo; j) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama avanzado; k) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con un modulador selectivo de receptores de estrógeno (SERM) (tamoxifeno, toremifeno), un inhibidor de aromatasa (AI), trastuzumab (Herceptin, adotrastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin) y/o fulvestrant; l) el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para ER; m) el tratamiento, la prevención, la eliminación o la inhibición de la metástasis en un sujeto que sufre cáncer de mama; n) prolongar la supervivencia de un sujeto con cáncer de mama; o) enlentecer la evolución del cáncer de mama en un sujeto; y/o p) prolongar la supervivencia libre de evolución de un sujeto con cáncer de mama.
Antecedentes de la invención
El cáncer de mama es una enfermedad que mata más de 45.000 mujeres al año en Estados Unidos solamente. Se diagnostican anualmente más de 180.000 casos nuevos de cáncer de mama, y se estima que una en ocho mujeres desarrollará cáncer de mama. Estos números indican que el cáncer de mama es una de las enfermedades más peligrosas que enfrentan las mujeres hoy en día. La investigación del cáncer no ha podido determinar la causa del cáncer de mama y no ha encontrado un método adecuado de terapia o prevención.
El estándar de cuidados actualmente incluye el análisis del tumor para determinar niveles de expresión de los receptores hormonales, el receptor de estrógeno (ER) y el receptor de progesterona (PR), y la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). Actualmente, una mujer diagnosticada con cáncer de mama puede ser tratada preliminarmente con cirugía, quimioterapia (opcional en algunos casos) y radiación antes de que se inicie la terapia dirigida. Los cánceres de mama positivos para el receptor de hormonas son susceptibles a las terapias hormonales con moduladores selectivos del receptor de estrógeno o SERM (p. ej., tamoxifeno, toremifeno), inhibidores de aromatasa (p. ej., anastrozol) o degradadores selectivos del receptor de estrógeno o SERD (p. ej., fulvestrant). Las terapias hormonales tales como inhibidores de aromatasa (AI) bloquean la producción de estrógenos en el cuerpo (típicamente utilizados en mujeres posmenopáusicas), mientras que los SERM y SERD bloquean la acción proliferativa de estrógenos en las células de cáncer de mama. Los cánceres de mama positivos para HER2 son susceptibles a los inhibidores de cinasa de HER2 (p. ej., trastuzumab y lapatinib) y son generalmente utilizados en una enfermedad metastásica. También se aprueba la terapia antiangiogénica (bevacizumab) en la enfermedad metastásica. A pesar de estos múltiples niveles de tratamientos dirigidos, los pacientes frecuentemente tienen o desarrollan formas refractarias al cáncer de mama. Los ejemplos de cáncer de mama refractario incluyen tumores primarios que son triple negativos (ER, PR, HER2), resistente a hormonas (resistentes a SERM, SERD o AI) o resistentes al inhibidor de cinasa, o tumores de cáncer de mama metastásicos. Una vez que las terapias dirigidas fallan o los tumores sufren metástasis, se necesita de radiación y quimioterapia a dosis altas para eliminar los tumores de cáncer de mama refractario. Las quimioterapias actuales disponibles para el tratamiento de cáncer de mama refractario incluyen antraciclinas, taxanos y epotilones, que son tóxicos, peligrosos, costosos y frecuentemente ineficaces, especialmente en el tratamiento de una enfermedad metastásica.
La abundante evidencia clínica sugiere que los andrógenos normalmente inhiben el crecimiento mamario. Por ejemplo, las mujeres con déficits androgénicos tienen un riesgo mayor de desarrollar cáncer de mama. La señalización androgénica juega un rol crucial en la homeostasis mamaria, al negar los efectos proliferativos de señalización de estrógeno en la mama. Sin embargo, cuando los andrógenos se transforman en estrógenos (vía de aromatasa), aumentan la proliferación celular y el riesgo de carcinogénesis mamaria. Históricamente, los agonistas esteroides del receptor androgénico testosterona, fluoximesterona y calusterona se utilizaron en cáncer de mama avanzado. Estos agentes sufren de efectos secundarios tales como una virilización excesiva, reactividad cruzada con el receptor de estrógeno y aromatización con respecto a estrógenos. El uso de andrógenos esteroides en cáncer de mama avanzado es previo al análisis de cánceres de mama para determinar receptores de hormonas y cinasa. Recientemente, se descubrió que el AR se expresa en 50-90% de tumores mamarios, lo que proporciona un mecanismo para el uso de andrógenos como terapia dirigida para cánceres de mama positivos para AR.
Los moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARM) son compuestos que demuestran una actividad selectiva para el tejido mediado por AR. A diferencia de sus precursores esteroides, los SARM son no aromatizables, no demuestran generalmente actividad en otros receptores esteroides que incluyen ER y PR, y no son virilizantes. Adicionalmente, los SARM pueden ser beneficiosos en pacientes con cáncer de mama refractario debido a sus efectos hipermioanabólicos que deberían mejorar su tolerancia a la quimioterapia en dosis altas.
El documento US2010/0249228 se refiere a una composición alimenticia y un método para afectar la composición de carcasa mediante el aumento de la masa corporal magra, la reducción de la masa grasa y/o la reducción del porcentaje de masa grasa que comprende compuestos de SARM.
El documento WO2004/064747 se refiere a un método para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de una deficiencia de andrógeno en una afección asociada con mujeres (ADIF, por sus siglas en inglés) en un sujeto femenino.
El documento US2005/0137172 se refiere a compuestos anticancerosos que contienen un resto haloacetamida o azida y son agentes alquilantes.
El documento US2008/076828 se refiere a compuestos de acilanilida y usos de los mismos en el tratamiento de una enfermedad y/o trastorno de desgaste muscular o una enfermedad y/o trastorno óseo.
El documento US2005/0209320 se refiere a compuestos anticancerosos que se dirigen selectivamente a células cancerosas que expresan el receptor de andrógenos (AR).
El documento US2004/0167103 se refiere a agentes de direccionamiento al receptor de andrógenos (ARTA, por sus siglas en inglés) que contienen un resto haloacetamida o azida y son agentes alquilantes.
Son urgentemente necesarios nuevos enfoques innovadores tanto en los niveles científicos como clínicos básicos para desarrollar compuestos que sean útiles para: a) tratar a un sujeto que sufre de cáncer de mama; b) tratar a un sujeto que sufre de cáncer de mama metastásico; c) tratar a un sujeto que sufre de cáncer de mama refractario; d) tratar a un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR; e) tratar a un sujeto que sufre de cáncer de mama refractario positivo para AR; f) tratar a un sujeto que sufre de cáncer de mama metastásico positivo para AR; g) tratar a un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; y/o h) tratar, prevenir, suprimir o inhibir metástasis en un sujeto que sufre de cáncer de mama.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por una estructura de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
en donde
X es O;
G es O;
T es OH;
R es alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, alquenilo u OH;
R1 es CH3 ;
R2 es H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, N(R)2 o SR;
R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3 o Sn(R)3 ;
Z es NO2, CN, COR, COOH o CONHR;
Y es CFs , F, Br, Cl, I, CN o Sn(R)s ;
Q es CN, alquilo, halógeno, N(R)2, NHCOCHs , NHCOCFs , NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCHs , NHCSCFs , NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR;
n es un número entero de 1 -4; y
m es un número entero de 1-3;
para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para AR, cáncer de mama positivo para ER, cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama avanzado, cáncer de mama refractario, cáncer de mama metastásico o cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con un modulador selectivo del receptor de estrógeno (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa (exemestano, anastrozol, letrozol), trastuzumab, adotrastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, bevacizumab y/o fulvestrant.
La presente invención también proporciona un compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por una estructura de fórmula I, como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento, supresión o inhibición de la metástasis en un sujeto que sufre de cáncer de mama.
En una realización, el compuesto de SARM se representa mediante una estructura de fórmula II:
Figure imgf000004_0001
en donde
X es O;
G es O;
T es OH;
Z es CN;
Y es I, CF3 , Br, Cl o Sn(R)3 ;
Q es CN, alquilo, halógeno, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR;
R es un alquilo C1-C4 , arilo, fenilo, alquenilo o hidroxilo; y
R1 es CH3.
En una realización, el compuesto de SARM se representa mediante una estructura de fórmula VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV:
Figure imgf000005_0001
En una realización, el cáncer de mama metastásico es cáncer de mama metastásico positivo para AR.
En una realización, el cáncer de mama refractario es cáncer de mama refractario positivo para AR.
En una realización, el cáncer de mama positivo para AR es cáncer de mama refractario positivo para AR o cáncer de mama metastásico positivo para AR.
En una realización, el cáncer de mama es un cáncer de mama metastásico; un cáncer de mama refractario; un cáncer de mama positivo para AR; un cáncer de mama refractario positivo para AR; un cáncer de mama metastásico positivo para AR; un cáncer de mama triple negativo; un cáncer de mama avanzado; y/o un cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con un modulador selectivo del receptor de estrógeno (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa (exemestano, anastrozol, letrozol), trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, bevacizumab y/o fulvestrant.
En una realización, el cáncer de mama positivo para ER es cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; o cáncer de mama negativo para AR y positivo para ER.
En una realización, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER; negativo para ER, negativo para PR y negativo para HER2; negativo para ER, negativo para PR y positivo para HER2; negativo para ER, positivo para PR y negativo para HER2; positivo para ER, negativo para PR y negativo para HER2; positivo para ER, positivo para PR y negativo para HER2; positivo para ER, negativo para PR y positivo para HER2 o negativo para ER, positivo para PR y positivo para HER2.
En una realización, el compuesto de SARM es su mezcla racémica que contiene un compuesto de SARM, una sal farmacéuticamente aceptable, un producto farmacéutico, hidrato, W-óxido o cristal de dicho modulador selectivo del receptor de andrógenos, o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, el medicamento prolonga adicionalmente la supervivencia de un sujeto que sufre de cáncer de mama y prolonga la supervivencia libre de progresión de un sujeto que sufre cáncer de mama.
En una realización, el cáncer de mama positivo para AR, es negativo para ER, PR y HER2.
En una realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER, PR y HER2.
Breve descripción de las figuras
La materia considerada como la invención es particularmente indicada y reivindicada en la parte final de la memoria descriptiva. Sin embargo, la invención puede ser mejor comprendida al referirse a la siguiente descripción detallada tanto en lo que respecta a la organización y método de funcionamiento como sus objetivos, características y ventajas si se lee junto a los dibujos adjuntos en los que:
La Figura 1 ilustra que DHT y un compuesto de Fórmula IX inhiben el crecimiento de células del cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231. La Figura 1A muestra la expresión de células MDA-MB-231 de AR tras la transfección. La Figura 1B muestra la IC50 en células MDA-MB-231 positivas para AR. Las Figuras 1C, 1D, 1E, 1F, 1G, 1H, 1I y 1J muestran los efectos de DHT, la Fórmula IX, bicalutamida y el enantiómero (R) de Fórmula IX en porcentaje de supervivencia celular (%). (Las células de las Figuras 1C, 1E, 1G y 1I fueron tratadas con FBS sin carbón. Las células de las Figuras 1D, 1F, 1H y 1J fueron tratadas en suero completo). • MDA-MB-231 con lacZ; o MDA-MB-231 con AR 200 pL; ▲ MDA-MB-231 con AR 500 pL.
La Figura 2 ilustra que DHT y la Fórmula IX inhiben el crecimiento de células del cáncer de mama triple negativo HCC-38. La Figura 2A muestra la expresión de células HCC-38 de AR tras la transfección. La Figura 2B muestra la IC50 en células HCC-38 positivas para AR. Las Figuras 2C, 2D, 2E, 2F, 2G y 2H muestran los efectos de DHT, la Fórmula IX en bicalutamida en porcentaje (%) de supervivencia celular. (Las células de las Figuras 2C, 2E y 2G fueron tratadas con FBS sin carbón. Las células de las Figuras 2D, 2F y 2H fueron tratadas en suero completo). • HCC-38 con lacZ; o HCC-38 con AR 200 pL; ▲ HCC-38 con AR 500 pL.
La Figura 3 ilustra que el efecto de DHT y la Fórmula IX en células MDA-MB-231 fueron invertidos por bicalutamida. Las Figuras 3A, 3B, 3C y 3D muestran los efectos de DHT o Fórmula IX en presencia o ausencia de bicalutamida, en porcentaje (%) de supervivencia celular. (Las células de las Figuras 3A y 3C fueron tratadas con FBS sin carbón. Las células de las Figuras 3B y 3D fueron tratadas en suero completo). • lacZ y con 10 pM bicalutamida; o lacZ; ▲ AR con 10 pM bicalutamida; A AR. La Figura 3E muestra los valores de IC50 en células positivas para AR en presencia o ausencia de pretratamiento con bicalutamida.
La Figura 4 ilustra que los agonistas AR inhiben el crecimiento de células de cáncer de mama triple negativo. Las Figuras 4A, 4B, 4E, 4f, 4G, 4H, 4K, 4L, 4M, 4N, 4O y 4P muestran el efecto de los agonistas AR en el porcentaje (%) de supervivencia celular. Las Figuras 4C y 4D muestran el efecto del antagonista AR en el porcentaje (%) de supervivencia celular. Las Figuras 4I y 4J muestran el efecto de no unión de AR en porcentaje (%) de supervivencia celular. Las células de las Figuras 4A, 4C, 4E, 4G, 4I, 4M y 4O se trataron en FBS sin carbón. Las células de las Figuras 4B, 4D, 4F, 4H, 4J, 4L, 4N y 4P fueron tratadas en suero completo. La Figura 4Q muestra los valores de EC50 e IC50 en células positivas para AR.
La Figura 5 ilustra que los ligandos inhibidores del crecimiento son agonistas de AR en células MDA-MB-231.
La Figura 6 ilustra que los efectos inhibidores del crecimiento en células MDA-MB-231 son selectivos para AR. Las Figuras 6A y 6B muestra la expresión de ERa o ERP en células MDA-MB-231 tras la transfección, respectivamente. Las Figuras 6C, 6D y 6E muestran los efectos de estradiol (E2) o ICI 182,780 (ICI) en porcentaje (%) de supervivencia celular. (Las células de las Figuras 6C fueron tratadas con FBS sin carbón. Las células de las Figuras 6D y 6E fueron tratadas en suero completo).
La Figura 7 muestra que el DHT altera la morfología de células MDA-MB-231.
La Figura 8 ilustra el efecto de la Fórmula VIII en la transactivación del receptor esteroide (modo agonista).
La Figura 9 representa una curva de respuesta a la dosis de actividad PR (modo antagonista) para el compuesto de fórmula VIII, fórmula IX, R-enantiómero de fórmula IX y RU486. Los círculos rellenos (•) corresponden a los puntos de datos de la fórmula VIII (IC50 = 17,05 nM); los círculos vacíos (o) correspondientes a la fórmula IX (IC50 = 162,9 nM); los triángulos rellenos (▼) correspondientes al enantiómero R de fórmula IX (IC50 = 1689 nM); y los triángulos vacíos (A) corresponden a RU486 (IC50 = 0,048 nM).
La Figura 10 demuestra que el SARM (fórmula VIII) inhibe el crecimiento tumoral de MDA-MB-231-AR. El peso corporal (A) y tamaño tumoral (B) se midieron durante 35 días en ratones lampiños hembra intactos que tienen tumores de 150-200 mm3 a partir de células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231-AR y luego se administró oralmente un vehículo (•) o 30 mg/kg de fórmula VIII (•).
La Figura 11 demuestra que el SARM (fórmula VIII) inhibe el crecimiento tumoral de MDA-MB-231-AR. El tamaño tumoral en mm3 (A) y el % de cambio en el tamaño tumoral (B), así como también el peso (C) se midieron tras 35 días en ratones lampiños hembra intactos que tienen tumores de 150-200 mm3 a partir de células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231-AR y luego recibieron una administración oral del vehículo o 30 mg/kg de la fórmula VIII.
La Figura 12 demuestra la morfología de células de cáncer de mama MDA-MB-231 transfectadas de forma estable con AR (células MDA-MB-231-AR). Los resultados indican que los agonistas de AR, DHT, la fórmula IX y la fórmula VIII alteraron la morfología en un fenotipo más anclado en comparación con el vehículo, bicalutamida o un estereoisómero inactivo de la fórmula IX. Esto puede indicar un fenotipo de cáncer de mama menos metastásico.
La Figura 13 demuestra la unión y la transactivación de los ligandos indicados para células HEK-293 (A) o MDA-MB-231 (B y C). El DHT, la fórmula IX y la fórmula VIII son agonistas de AR en células de cáncer de mama. (Ejemplo 16).
La Figura 14 demuestra la actividad antiproliferativa de DHT y SARM en células de cáncer de mama MDA-MB-231 transfectadas de forma estable con AR. Las células MDA-MB-231 transfectadas de forma estable con AR mediante el uso de un lentivirus se trataron con los ligandos indicados durante 6 días y la cantidad de células se contaron mediante el uso de contador coulter. El DHT y los SARM, pero no el agonista de AR, bicalutamida, inhibieron la proliferación de células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 transfectadas de forma estable con AR.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos de SARM para su uso en el tratamiento del cáncer de mama positivo para el receptor de andrógenos en un sujeto. Por consiguiente, esta invención proporciona compuestos de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, para su uso en a) el tratamiento de un sujeto que sufre un cáncer de mama; b) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama metastásico; c) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario; d) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR; e) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario positivo de para AR; f) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama metastásico positivo para AR; g) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; h) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama positivo para AR con o sin expresión de ER, PR y/o HER2; i) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama triple negativo; j) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama avanzado; k) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con SERM (tamoxifeno, toremifeno), un inhibidor de aromatasa, trastuzumab (Herceptin, ado-trastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin) y/o fulvestrant; l) el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para ER; m) el tratamiento, la prevención, la eliminación o la inhibición de la metástasis en un sujeto que sufre cáncer de mama; n) prolongar la supervivencia de un sujeto con cáncer de mama; o) enlentecer la evolución del cáncer de mama en un sujeto; y/o p) prolongar la supervivencia libre de evolución de un sujeto con cáncer de mama. En una realización, el sujeto es de sexo masculino. En una realización, el sujeto es de sexo femenino.
Por lo tanto, la presente invención proporciona compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por una estructura de fórmula I:
Figure imgf000008_0001
en donde
X es O;
G es O;
T es OH;
R es alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, alquenilo u OH;
Ri es CH3 ;
R2 es H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, N(R)2 o SR;
R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3 o Sn(R)3 ;
Z es NO2, CN, COR, COOH o CONHR;
Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN o Sn(R)3 ;
Q es CN, alquilo, halógeno, N(R)2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3 , NHCSCF3 , NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR;
n es un número entero de 1-4; y
m es un número entero de 1-3;
para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para AR, cáncer de mama positivo para ER, cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama avanzado, cáncer de mama refractario, cáncer de mama metastásico o cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con un modulador selectivo del receptor de estrógeno (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa (exemestano, anastrozol, letrozol), trastuzumab, adotrastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, bevacizumab y/o fulvestrant.
La presente invención también proporciona un compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por una estructura de fórmula I, como se definió anteriormente, para su uso en el tratamiento, supresión o inhibición de la metástasis en un sujeto que sufre de cáncer de mama.
En una realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, cristal, o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama metastásico. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama refractario. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, cristal, o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para AR. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En una realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER, PR y HER2. En otra realización, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER, PR y HER2. En una realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER y negativo para PR y HER2. En otra realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER y PR, y negativo para HER2. En aún otra realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER y HER2, y negativo para PR. En aún una realización, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER y positivo para PR y HER2. En una realización adicional, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER y PR, y positivo para HER2. En una realización aún adicional, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER y HER2, y positivo para PR. En una realización, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER. En otra realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama refractario positivo para AR. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama metastásico positivo para AR. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para ER. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización, el cáncer de mama positivo para ER es positivo para AR. En otra realización, el cáncer de mama positivo para ER es negativo para AR.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o combinación de estos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama triple negativo. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, cristal, o combinación de estos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama avanzado. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o combinación de estos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con (SERM), (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa, trastuzumab (Herceptin ado-trastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin) y/o fulvestrant. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
Como se emplea en esta memoria, en una realización, el término "tratar" puede hacer referencia a tratar, prevenir, demorar la evolución, prevenir la recurrencia o tratar la recurrencia. En una realización, el término "tratar" hace referencia a una reducción en morbilidad, mortalidad o una combinación de los mismos, con relación a un cáncer de mama.
Como se emplea en esta memoria, la expresión "cáncer de mama" puede hacer referencia a cáncer de mama; cáncer de mama avanzado; cáncer de mama metastásico; cáncer de mama positivo para AR, cáncer de mama positivo para ER; cáncer de mama positivo para AR con o sin expresión de ER, PR y/o HER2; cáncer de mama positivo para AR con o sin expresión de ER; cáncer de mama positivo para ER con o sin expresión de AR; cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; cáncer de mama refractario; cáncer de mama refractario positivo para AR; cáncer de mama refractario positivo para ER; cáncer de mama metastásico positivo para AR; cáncer de mama metastásico positivo para ER; cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con SERM (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa, trastuzumab (Herceptin, ado-trastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin) y/o fulvestrant; o cáncer de mama triple negativo; o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, la expresión "cáncer de mama" hace referencia a una condición caracterizada por una proliferación rápida anómala de células anómalas en una o ambas mamas de un sujeto. Las células anómalas se designan frecuentemente como "células neoplásicas", que hace referencia, en algunas realizaciones, a células transformadas que pueden formar un tumor sólido. El término "tumor", en algunas realizaciones", hace referencia a una masa o población anómala de células (es decir, dos o más células) que son el resultado de una división celular excesiva o anómala, ya sea maligna o benigna, y células precancerosas y cancerosas. Los tumores malignos se distinguen de crecimientos benignos o tumores en que, además de la proliferación celular descontrolada, pueden invadir tejidos circundantes y pueden hacer metástasis.
En el cáncer de mama, las células neoplásicas pueden identificarse en una o más mamas solamente y no en otro tejido u órgano, en una o ambas mamas y en uno o más tejidos u órganos (p. ej., nodo linfático), o en una mama y uno o más tejidos u órganos no adyacentes en los que las células del cáncer de mama hacen metástasis.
El término "metástasis", en algunas realizaciones, hace referencia a un proceso en el que las células cancerosas viajan desde un órgano o tejido a otro órgano o tejido no adyacente. Las células cancerosas en la(s) mama(s) pueden expandirse a tejidos y órganos de un sujeto, y, por el contrario, las células cancerosas de otros órganos o tejidos pueden invadir o hacer metástasis en una mama. Las células cancerosas de la(s) mama(s) pueden invadir o hacer metástasis en cualquier otro órgano o tejido del cuerpo. Las células de cáncer de mama frecuentemente invaden las células del nódulo linfático y/o hacen metástasis en el hígado, cerebro y/o huesos y diseminan el cáncer en estos tejidos y órganos. El término "invasión", en algunas realizaciones, hace referencia a la diseminación de células cancerosas a tejidos circundantes adyacentes.
Como se emplea en esta memoria, la expresión "cáncer de mama avanzado" hace referencia a un cáncer que se ha diseminado a otros lugares en el cuerpo y usualmente no puede curarse o controlarse con tratamientos actuales.
Como se emplea en esta memoria, la expresión "cáncer de mama positivo para AR" puede hacer referencia a un cáncer de mama en donde al menos una parte de las células cancerosas expresan al menos el receptor de andrógenos (AR).
Como se emplea en esta memoria, la expresión "cáncer de mama positivo para ER" puede hacer referencia a un cáncer de mama en donde al menos una parte de las células cancerosas expresan al menos el receptor de estrógenos (ER).
Como se emplea en esta memoria, la expresión "cáncer de mama triple negativo" puede hacer referencia a células de cáncer de mama que no tienen receptores de estrógenos (ER), receptores de progesterona (PR) o cantidades importantes de proteína HER2/neu. "Cáncer de mama triple negativo" también puede designarse en la presente memoria como "cáncer de mama negativo para ER negativo para PR negativo para HER2/neu".
Como se emplea en esta memoria, el término "refractario" puede hacer referencia a cáncer de mama que no responde a un tratamiento. El cáncer de mama puede ser resistente al comienzo del tratamiento o puede volverse resistente durante el tratamiento. "Cáncer de mama refractario" también puede designarse en la presente memoria como "cáncer resistente".
En otra realización, el compuesto de SARM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, cristal, o combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria, es para su uso en la prolongación de la supervivencia de un sujeto con cáncer de mama, enlentecimiento de la evolución del cáncer de mama en un sujeto, o para su uso en la prolongación de la supervivencia libre de evolución de un sujeto con cáncer de mama. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
Se describe también en esta memoria un método para disminuir los niveles de biomarcadores en un sujeto con cáncer de mama mediante la administración al sujeto de un compuesto de SARM y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para disminuir el nivel de biomarcador en dicho sujeto. En otra realización, el método descrito comprende la administración de un compuesto de las fórmulas I, II o VIII-XIV.
Como se emplea en esta memoria, el término "biomarcador" puede hacer referencia a una sustancia utilizada como un indicador de un proceso, evento o afección. Un biomarcador puede ser un biomolécula tal como una molécula de ácido nucleico (p. ej., microARN, ADN genómico, etc.), una proteína, un polisacárido y similares. Los biomarcadores incluyen antígenos tumorales y marcadores tumorales. En una realización, un biomarcador indica la presencia de cáncer, p. ej., cáncer de mama. En una realización, puede usarse un biomarcador para determinar la eficacia de un tratamiento. En una realización, un biomarcador puede usarse para determinar la evolución de una afección, p. ej., cáncer de mama.
El antígeno asociado MUC-1, o CA 27.29, es un antígeno canceroso asociado ampliamente con el cáncer de mama. Como se emplea en esta memoria, la expresión "biomarcador CA27.29" hace referencia a un biomarcador para el cáncer de mama. En una realización, CA27.29 es un biomarcador para cáncer de mama avanzado.
Se utiliza "biomarcador PSA (antígeno específico de la próstata)" como un biomarcador del cáncer de próstata, sin embargo, el PSA también se encuentra en la sangre de las mujeres con cáncer de mama en niveles superiores en comparación con mujeres sin cáncer de mama. El PSA es útil también como biomarcador para el cáncer de mama.
"Biomarcador CTX" y "biomarcador NTX" son C-telopéptido y N-telopéptido de colágeno tipo I, respectivamente, que se utilizan como biomarcadores de recambio óseo. Los biomarcadores NTX y CTX pueden ser indicadores sensibles de la presencia de metástasis óseas en pacientes con cáncer de mama.
En una realización, un compuesto de SARM disminuye el biomarcador CA27.29, PSA, el biomarcador CTX o el biomarcador NTX en un sujeto. En otra realización, un compuesto de SARM mantiene el nivel de CA27.29, PSA, biomarcador CTX o biomarcador NTX en un sujeto. En una realización, el sujeto tiene cáncer de mama. En una realización, el sujeto tiene cáncer de mama avanzado. En aún otra realización, el sujeto tiene cáncer de mama refractario. En aún otra realización, el sujeto tiene cáncer de mama positivo para AR. En aún otra realización, el sujeto tiene cáncer de mama positivo para ER.
En una realización, el compuesto de SARM para su uso en esta invención es un antagonista. En otra realización, el compuesto para su uso en la presente invención es un agonista. En aún otra realización, el compuesto para su uso en esta invención es un agonista parcial/antagonista parcial. En una realización, un compuesto de SARM para su uso en esta invención es un agonista de AR. En otra realización, el compuesto es un antagonista AR. En aún otra realización, el compuesto es un agonista AR y antagonista AR parcial. En una realización, el compuesto para su uso en esta invención es un agonista PR. En otra realización, el compuesto es un antagonista PR. En aún otra realización, el compuesto es un agonista PR parcial y un antagonista PR.
En una realización, un compuesto de SARM para su uso en la presente invención es un agonista de AR y un antagonista PR.
También se describe en la presente memoria que los compuestos de SARM pueden ser útiles para: a) el tratamiento, la prevención, el retraso de la aparición, el aumento del tiempo hasta el primer evento óseo relacionado (SRE, por sus siglas en inglés), la supresión o la inhibición de, o la reducción del riesgo de desarrollar un evento óseo relacionado (SRE), tal como facturas óseas patológicas, cirugía del hueso, radiación del hueso, compresión de la médula espinal, metástasis ósea nueva y/o pérdida ósea en un sujeto; b) el tratamiento, la prevención, la supresión o la inhibición de, o la reducción del riesgo de desarrollar una variedad de afecciones hormonales relacionadas en un sujeto, por ejemplo, aumento de la libido; y/o para c) mejorar la calidad de vida en un sujeto.
La osteoporosis es una enfermedad sistémica esquelética caracterizada por baja masa ósea y por el deterioro del tejido óseo con el consiguiente incremento en la fragilidad ósea y la susceptibilidad a la fractura. En Estados Unidos, la afección afecta más de 25 millones de personas y causa más de 1,3 millones de fracturas cada año, que incluyen 500000 de columna vertebral, 250000 fracturas de cadera y 240000 de muñeca, anualmente. Las fracturas de cadera constituyen la consecuencia más seria de osteoporosis, con la muerte del 5-20% de pacientes dentro del año, o más de 50% de supervivientes en estado de incapacidad. Las personas de edad se encuentran en un mayor riesgo de osteoporosis, y se predice, por lo tanto, que el problema aumentará significativamente a medida que la población envejezca. Se prevé el aumento de la incidencia de fracturas alrededor del mundo tres veces más en los próximos 60 años, y un estudio estimó que existirán 4,5 millones de fracturas de cadera alrededor del mundo para el 2050.
Las mujeres se encuentran en un riesgo mayor de sufrir osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una aceleración aguda de pérdida ósea durante los primeros cinco años tras la menopausia. Otros factores que aumentan el riesgo incluyen fumar, el abuso del alcohol, un estilo de vida sedentario y una ingesta baja de calcio. Sin embargo, la osteoporosis también ocurre frecuentemente en hombres. Se establece ampliamente que la densidad mineral ósea de los hombres disminuye con la edad. Las cantidades disminuidas de contenido y densidad minerales óseos se correlacionan con una disminución de la resistencia del hueso, y los predispone a la fractura. Los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos pleiotrópicos de las hormonas sexuales en tejidos no reproductivos se encuentra en las primeras fases de entendimiento, pero es claro que las concentraciones fisiológicas de andrógenos y estrógenos juegan un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis ósea a través del ciclo vital. Por consecuencia, cuando ocurre la falta de andrógeno o estrógeno existe un aumento resultante en la tasa de remodelación ósea que inclina el balance de resorción y formación en favor de la resorción que contribuye a la pérdida general de masa ósea. En los hombres, la disminución natural de las hormonas sexuales en la madurez (disminución directa de andrógenos así como también niveles inferiores de estrógenos derivados de la aromatización periférica de andrógenos) está asociado a la fragilidad de los huesos. Este efecto también se observa en machos que fueron castrados.
La presente descripción proporciona un compuesto de SARM como se describe en la presente memoria, o su farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, cristal, W-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, para a) tratar un trastorno relacionado con los huesos; b) prevenir un trastorno relacionado con los huesos; c) suprimir un trastorno relacionado con los huesos; d) inhibir un trastorno relacionado con los huesos; e) aumentar una fortaleza de un hueso en un sujeto; f) aumentar una masa ósea en un sujeto; g) uso para la inhibición de osteoclastogénesis.
La presente descripción proporciona un compuesto de SARM como se describe en la presente memoria, o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, cristal, W-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, para su uso en a) la aceleración de la reparación ósea; b) el tratamiento de trastornos óseos; c) el tratamiento de la pérdida de densidad ósea; d) el tratamiento de la baja densidad mineral ósea (DMO); e) el tratamiento de la masa ósea reducida; f) el tratamiento de la enfermedad ósea metabólica; g) la promoción del crecimiento o nuevo crecimiento óseo; h) la promoción de la restauración ósea; i) la promoción de la reparación de las fracturas de huesos; j) la promoción de la remodelación ósea; k) el tratamiento del daño óseo seguido de la cirugía reconstructiva que incluye el rostro, la cadera o articulaciones; l) la mejora de la fortaleza y función ósea; m) el aumento de la masa ósea cortical; n) el aumento de la conectividad trabecular.
En una realización, el trastorno relacionado con los huesos es un trastorno genético, o en otra realización, es inducido como resultado de un régimen de tratamiento para una determinada enfermedad. Por ejemplo, y en una realización, los compuestos como se describen en la presente memoria son útiles en el tratamiento de un trastorno relacionado con los huesos que surge como resultado de metástasis de cáncer en el hueso, o en otra realización, como resultado de la terapia de privación de andrógenos.
Como se emplea en esta memoria, "terapia de privación de estrógenos" puede hacer referencia a una terapia que se proporciona en respuesta al cáncer de mama en un sujeto. Los tratamientos conocidos incluyen el tratamiento con SERM, SERD o inhibidores de aromatasa (AI). Por ejemplo, y en una realización, los compuestos como se describen en la presente memoria son útiles en el tratamiento de un trastorno relacionado con los huesos que surge como resultado de metástasis de cáncer en el hueso, o en otra realización, proporcionada en respuesta al cáncer de mama en el sujeto.
Como se describe en esta memoria, en una realización, el trastorno relacionado con los huesos es una pérdida de la densidad mineral ósea (DMO). En otra realización, el trastorno relacionado con los huesos es osteoporosis. En otra realización, el trastorno relacionado con los huesos es osteopenia. En otra realización, el trastorno es un aumento en la resorción ósea. En otra realización, el trastorno relacionado con los huesos es fractura ósea. En otra realización, el trastorno relacionado con los huesos es fragilidad ósea. En otra realización, el trastorno relacionado con los huesos es cualquier combinación de osteoporosis, osteopenia, aumento en la resorción ósea, fractura ósea, fragilidad ósea y pérdida de DMO.
“Osteoporosis” hace referencia, en una realización, a un afinamiento de los huesos con reducción de la masa ósea debido a la reducción total de calcio y proteína ósea. En otra realización, la osteoporosis es una enfermedad sistémica esquelética caracterizada por baja masa ósea y por el deterioro del tejido óseo con el consiguiente incremento en la fragilidad ósea y la susceptibilidad a la fractura. En pacientes con osteoporosis, la fortaleza ósea es anormal, en una realización, con un aumento resultante en el riesgo de fractura. En otra realización, la osteoporosis reduce totalmente ambos, el calcio y el colágeno de proteína encontrados normalmente en el hueso, en una realización, que tienen como resultado ya sea calidad ósea anormal o densidad ósea disminuida. En otra realización, los huesos afectados por la osteoporosis pueden fracturarse con solo una caída o herida menor, que normalmente no causaría un fractura de hueso. La fractura puede ser, en una realización, ya sea en la forma de grieta (como en una fractura de cadera) o colapso (como en una fractura por compresión de la columna vertebral). La columna vertebral, cadera y muñecas son las áreas comunes de fracturas óseas inducidas por osteoporosis, aunque las fracturas también pueden ocurrir en otras áreas esqueléticas. La osteoporosis sin controlar puede conducir, en otra realización, a cambios en la postura, anormalidad física y movilidad disminuida.
En otra realización, la osteoporosis resulta de la privación de andrógeno. En otra realización, la osteoporosis aparece después de la privación de andrógeno. En otra realización, la osteoporosis es el resultado de la terapia de privación de estrógeno. En otra realización, la osteoporosis ocurre tras la terapia de privación de estrógeno. En otra realización, la osteoporosis es osteoporosis primaria. En otra realización, la osteoporosis es osteoporosis secundaria. En otra realización, la osteoporosis es osteoporosis posmenopáusica. En otra realización, la osteoporosis es osteoporosis juvenil. En otra realización, la osteoporosis es osteoporosis idiopática. En otra realización, la osteoporosis es osteoporosis senil.
En otra realización, la osteoporosis primaria es osteoporosis primaria Tipo I. En otra realización, la osteoporosis primaria es osteoporosis primaria Tipo II.
Como se describe en esta memoria, puede tratarse un trastorno relacionado con los huesos con un compuesto de SARM como se describe en la presente memoria, o una combinación de los mismos. También se pueden proporcionar otros compuestos estimuladores óseos al sujeto, antes de, a la vez que o después de la administración de un compuesto o compuestos de SARM como se describe en la presente memoria. En una realización, dicho compuesto estimulador óseo puede comprender materiales naturales o sintéticos.
Como se emplea en esta memoria, el compuesto estimulador óseo puede comprender una proteína ósea morfogenética (BMP), un factor de crecimiento, tal como un factor de crecimiento epidérmico (EGF), un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), un factor de crecimiento transformante (TGF), un factor de crecimiento insulínico (IGF), un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), proteínas hedgehog, tal como sonic, indian y desert hedgehog, una hormona tal como hormona estimuladora de folículos, hormona paratiroides, péptido relacionado con la hormona paratiroides, activinas, inhibinas, folistatina, proteínas frizzled, frzb o frazzled, proteínas de unión a BMP, tal como cordina y fetuina, y citocina tal como IL-3, IL-7, GM-CSF, una quimiocina, tal como eotaxina, un colágeno, osteocalcina, osteonectina y otros, como será apreciado por un experto en la técnica.
Como se describe en esta memoria, las composiciones para su uso en el tratamiento de un trastorno óseo pueden comprender un compuesto o compuestos de SARM como se describe en la presente, uno o más compuestos estimuladores óseos adicionales y células osteogénicas. En una realización, una célula osteogénica puede ser una célula madre o una célula progenitora, la cual puede inducirse para diferenciarse en un osteoblasto. En otra realización, la célula puede ser un osteoblasto. En otra realización, pueden administrarse ácidos nucleicos que codifican los compuestos estimuladores óseos al sujeto.
La presente descripción proporciona el tratamiento, prevención, supresión o inhibición de, o la reducción del riesgo de desarrollo de un evento óseo relacionado (SRE), tales como fracturas óseas, cirugías del hueso, radiación del hueso, compresión de la médula espinal, metástasis ósea nueva, pérdida ósea, o una combinación de los mismos en un sujeto con cáncer, que comprende la administración de un compuesto como se describe en la presente memoria, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido o cualquier combinación de los mismos. La presente descripción proporciona, entre otros, el tratamiento de un SRE con un compuesto de SARM en un sujeto con cáncer de mama en curso o que tiene cursó una terapia de privación de estrógeno.
Se describe que los eventos óseos relacionados tratados mediante las composiciones de SARM proporcionadas en la presente memoria, son fracturas, que en una realización son fracturas patológicas, fracturas no traumáticas, fracturas vertebrales, fracturas no vertebrales, fracturas morfométricas o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, las fracturas pueden ser simples, expuesta, transversales, en tallo verde o conminuta. En una realización, las fracturas pueden darse en cualquier hueso del cuerpo que, en una realización, es una fractura en cualquiera o en más de uno de los huesos del brazo, muñeca, mano, dedo, pierna, tobillo, pie, dedo del pie, clavícula o una combinación de los mismos.
Se describe que las composiciones de SARM proporcionadas en la presente memoria son eficaces en el tratamiento, proporciona, supresión, inhibición o reducción del riesgo de eventos óseos, tales como fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, hipercalcemia, dolor relacionado con los huesos o su combinación.
Se describe que los eventos óseos que se desean tratar mediante el uso de las composiciones de SARM proporcionadas en la presente, comprenden la necesidad de la cirugía de huesos y/o radiación de huesos, que en algunas realizaciones, se realiza para el tratamiento de dolor que tiene como resultado, en una realización, el daño óseo o la compresión nerviosa. En otra realización, los eventos óseos comprenden la compresión de la médula espinal o la necesidad de cambios en la terapia antineoplásica, que incluye cambios en la terapia hormonal en un sujeto. En algunas realizaciones, los eventos óseos relacionados comprenden tratar, suprimir, prevenir, reducir la incidencia de, o demorar la evolución o gravedad de metástasis óseas o pérdida ósea. En una realización, la pérdida de masa ósea puede comprender osteoporosis, osteopenia o una combinación de las mismas.
En una realización, las composiciones de SARM proporcionadas en la presente, son eficaces en la reducción de la metástasis hacia el hueso, tales como con respecto al número de focos, el tamaño de los focos o una combinación de los mismos. De acuerdo con este aspecto de la invención y en una realización, se proporciona en esta memoria un compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por una estructura de fórmula I, como se definió en la presente memoria, para su uso en el tratamiento, supresión o inhibición de la metástasis en un sujeto que sufre de cáncer de mama.
En una realización, los eventos óseos son un resultado de la terapia contra el cáncer. En una realización, los eventos óseos son un resultado de la terapia de privación hormonal, mientras que en otra realización, son un producto de la terapia de privación de andrógenos (ADT, por sus siglas en inglés) y en otra realización son un producto de la terapia de privación de estrógenos.
Como se emplea en la presente memoria, el término "libido" puede hacer referencia al deseo sexual o como se define en el Ejemplo 9.
Como se emplea en esta memoria, la expresión "calidad de vida" puede hacer referencia a los enfoques en la salud y la vida de un sujeto que sufre de una afección o enfermedad, por ejemplo, que sufre de cáncer de mama, tras el tratamiento hasta el final de su vida. Incluye los problemas físicos, psicosociales y económicos enfrentados por el sujeto, más allá de las fases de diagnóstico y tratamiento. La expresión "calidad de vida" también puede hacer referencia en la presente memoria como "capacidad de supervivencia". En una realización, la capacidad de supervivencia incluye los problemas relacionados con la capacidad de obtener cobertura de salud y tratamiento de seguimiento, efectos tardíos del tratamiento, segundos cánceres y calidad de vida. Los miembros de la familia, amigos y cuidadores también se consideran parte de la experiencia de la capacidad de supervivencia.
En una realización, los compuestos de SARM son útiles para un sujeto, que es un ser humano. En una realización, el sujeto es de sexo masculino. En otra realización, el sujeto es de sexo femenino. En algunas realizaciones, aunque los compuestos de SARM como se describen en la presente pueden ser útiles para tratar ya sea hombres o mujeres, las mujeres pueden responder de manera más ventajosa a la administración de determinados compuestos, para determinados indicios. En otras realizaciones, aunque los compuestos de SARM como se describen en la presente memoria pueden ser útiles para tratar ya sea hombres o mujeres, las mujeres pueden responder de manera más ventajosa a la administración de determinados compuestos, para determinados indicios.
Compuestos del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM)
En una realización, el compuesto de SARM que es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama metastásico; el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR; el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario positivo de para AR; el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama metastásico positivo para AR; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama positivo para AR con o sin expresión de ER, PR y/o HER2; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama triple negativo; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama avanzado; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con SERM (tamoxifeno, toremifeno), un inhibidor de aromatasa, trastuzumab (Herceptin, ado-trastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin) y/o fulvestrant; el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para ER; el tratamiento, la prevención, la eliminación o la inhibición de la metástasis en un sujeto que sufre cáncer de mama; prolongar la supervivencia de un sujeto con cáncer de mama; enlentecer la evolución del cáncer de mama en un sujeto; y/o prolongar la supervivencia libre de evolución de un sujeto con cáncer de mama; es un compuesto representado por la estructura de la fórmula I, como se definió anteriormente, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, Z en la fórmula I es NO2. En otra realización, Z en la fórmula I CN. En otra realización, Y en la fórmula I es CF3. En otra realización, Y en la fórmula I es Cl. En otra realización, Q en la fórmula I CN. En otra realización, Q en la fórmula I es halógeno. En otra realización, Q en la fórmula I es F. En otra realización, Q en la fórmula I es Cl. En otra realización, Q en la fórmula I es NHCOCH3. En otra realización, Q en la fórmula I es CN y R2 es F. En otra realización, Q en la fórmula I es Cl y R2 es F. En otra realización, Q en la fórmula I se encuentra en la posición para. En otra realización, Z en la fórmula I se encuentra en la posición para. En otra realización, Y en la fórmula I se encuentra en la posición meta.
Los sustituyentes Z, Y y R3 pueden estar en cualquiera posición del anillo que porta estos sustituyentes (de aquí en adelante "anillo A"). En una realización, el sustituyente Z se encuentra en la posición para del anillo A. En otra realización, el sustituyente Y se encuentra en la posición meta del anillo A. En otra realización, el sustituyente Z se encuentra en la posición para del anillo A y el sustituyente Y se encuentra en la posición meta del anillo A.
Los sustituyentes Q y R2 pueden estar en cualquiera posición del anillo que porta estos sustituyentes (de aquí en adelante "anillo B"). En una realización, el sustituyente Q se encuentra en la posición para del anillo B. En otra realización, el sustituyente R2 se encuentra en la posición meta del anillo B. En otra realización, el sustituyente Q es CN y se encuentra en la posición para del anillo B.
Como se contempla en esta memoria, cuando los enteros m y n son mayores a uno, los sustituyentes R2 y R3 no se limitan a un sustituyente particular, y pueden encontrarse cualquier combinación de los sustituyentes enumerados anteriormente.
En otra realización, el compuesto de SARM que es para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama metastásico; el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR; el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario positivo para AR; el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama metastásico positivo para AR; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama positivo para AR con o sin expresión de ER, PR y/o HER2; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama triple negativo; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama avanzado; el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con SERM (tamoxifeno, toremifeno), un inhibidor de aromatasa, trastuzumab (Herceptin, ado-trastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin) y/o fulvestrant; el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para ER; el tratamiento, la prevención, la eliminación o la inhibición de la metástasis en un sujeto que sufre cáncer de mama; prolongar la supervivencia de un sujeto con cáncer de mama; enlentecer la evolución del cáncer de mama en un sujeto; y/o prolongar la supervivencia libre de evolución de un sujeto con cáncer de mama; es un compuesto representado por el compuesto de la fórmula II y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal o cualquier combinación de los mismos:
Figure imgf000015_0001
en donde
X es O;
G es O;
T es OH;
Z es CN;
Y es I, CF3, Br, Cl o Sn(R)3 ;
Q es CN, alquilo, halógeno, N(R)2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3 , NHCSCF3 , NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR;
R es un alquilo C1-C4, arilo, fenilo, alquenilo o hidroxilo; y
R1 es CH3.
En una realización, Y en la fórmula II es CF3. En otra realización, Y en fórmula II es F, Cl, Br o I. En otra realización, Q en la fórmula II es CN. En otra realización, Q en la fórmula II es halógeno. En otra realización, Q en la fórmula II es Cl. En otra realización, Q en la fórmula II es F. En otra realización, Q en la fórmula II es NHCOCH3. En otra realización, Q en la fórmula II se encuentra en la posición para. En otra realización, Z en la fórmula II se encuentra en la posición para. En otra realización, Y en la fórmula II se encuentra en la posición meta. En otra realización, G en la fórmula II es O, T es OH, R1 es CH3, X es O, Z es CN, Y es CF3, F, Cl, Br o I y Q es CN o F.
Los sustituyentes Z e Y pueden encontrarse en cualquier posición del anillo que porta estos sustituyentes (de aquí en adelante "anillo A"). En una realización, el sustituyente Z se encuentra en la posición para del anillo A. En otra realización, el sustituyente Y se encuentra en la posición meta del anillo A. En otra realización, el sustituyente Z se encuentra en la posición para del anillo A y el sustituyente Y se encuentra en la posición meta del anillo A.
El sustituyente Q puede encontrarse en cualquier posición del anillo que porta estos sustituyentes (de aquí en adelante "anillo B"). En una realización, el sustituyente Q se encuentra en la posición para del anillo B. En otra realización, el sustituyente Q es CN y se encuentra en la posición para del anillo B.
En otra realización, el compuesto de SARM puede ser un compuesto representado por una estructura de fórmula III y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, /V-óxido, cristal o cualquier combinación de los mismos:
Figure imgf000015_0002
en donde
Z es CN;
Y es CF3, I, Br, Cl o Sn(R)3 ;
Q es CN, alquilo, halógeno, N(R)2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3 , NHCSCF3 , NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR;
R es un alquilo C1-C4, arilo, fenilo, alquenilo u OH.
En una realización, Y en la fórmula III es CF3. En otra realización, Y en la fórmula III es Cl. En otra realización, Q en la fórmula III CN. En otra realización, Q en la fórmula III es halógeno. En otra realización, Q en la fórmula III es F. En otra realización, Q en la fórmula III es Cl. En otra realización, Q en la fórmula III es NHCOCH3. En otra realización, Z es CN, Y es CF3 y Q es CN o F.
En otra realización, el compuesto de SARM que es para emplear en los tratamientos de la invención es un compuesto representado por una estructura de fórmula VIII, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos:
Figure imgf000016_0001
En otra realización, el compuesto de SARM que es para emplear en los tratamientos de esta invención es un compuesto representado por una estructura de fórmula IX, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos:
Figure imgf000016_0002
En otra realización, el compuesto de SARM que es para emplear en los tratamientos de esta invención es un compuesto representado por una estructura de fórmula X, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos.
Figure imgf000016_0003
En otra realización, el compuesto de SARM que es para emplear en los tratamientos de esta invención es un compuesto representado por una estructura de fórmula XI, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos.
Figure imgf000016_0004
En otra realización, el compuesto de SARM que es para emplear en los tratamientos de esta invención es un compuesto representado por una estructura de fórmula XII, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos.
Figure imgf000017_0001
En otra realización, el compuesto de SARM que es para emplear en los tratamientos de esta invención es un compuesto representado por un compuesto de fórmula XIII, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos.
Figure imgf000017_0002
En otra realización, el compuesto de SARM que es para emplear en los tratamientos de esta invención es un compuesto representado por una estructura de fórmula XIV, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos.
Figure imgf000017_0003
En otra realización, el compuesto para emplear en los tratamientos de la presente invención comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I-II y VIII-XIV. En otra realización, el compuesto para emplear en los tratamientos de la presente invención comprende un producto farmacéutico del compuesto de fórmula I-II y VIII-XIV. En otra realización, el compuesto para emplear en los tratamientos de la presente invención comprende un hidrato del compuesto de fórmula I-II y VIII-XIV. En otra realización, el compuesto para emplear en los tratamientos de la presente invención comprende un N-óxido del compuesto de fórmula I-II y VIII-XIV. En otra realización, el compuesto para emplear en los tratamientos de la presente invención comprende un cristal del compuesto de fórmula I-II y VIII-XIV. En otra realización, el compuesto para emplear en los tratamientos de la presente invención comprende una combinación de cualquiera de una sal farmacéuticamente aceptable, un producto farmacéutico, un hidrato, un N-óxido o cristal del compuesto de fórmula I-II y VIII-XIV.
Los compuestos de SARM ofrecen un avance significativo sobre el tratamiento con andrógenos esteroides, ya que el tratamiento del cáncer de mama con estos compuestos no estarán acompañados por efectos secundarios graves, modos de administración inconvenientes o costos altos y tendrán aún las ventajas de la biodisponibilidad oral, la falta de reactividad cruzada con otros receptores esteroides y semividas biológicas duraderas.
En una realización, la presente invención se relaciona con compuestos de SARM para su uso en el tratamiento de cáncer de mama positivo para el receptor de andrógenos en un sujeto. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de SARM para su uso en a) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama; b) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama metastásico; c) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario; d) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR; e) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario positivo para AR; f) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama metastásico positivo para AR; g) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; h) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama positivo para AR con o sin expresión de ER, PR y/o HER2; i) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama triple negativo; j) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama avanzado; k) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con SERM (tamoxifeno, toremifeno), un inhibidor de aromatasa, trastuzumab (Herceptin, ado-trastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin) y/o fulvestrant; l) el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para ER; m) el tratamiento, la prevención, la eliminación o la inhibición de la metástasis en un sujeto que sufre cáncer de mama; n) prolongar la supervivencia de un sujeto con cáncer de mama; o) enlentecer la evolución del cáncer de mama en un sujeto; y/o p) prolongar la supervivencia libre de evolución de un sujeto con cáncer de mama; mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador selectivo del receptor de andrógenos de fórmulas I-II y VIII-XIV, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, como se describe en la presente memoria.
En una realización, la presente invención comprende el uso de diversos isómeros ópticos del modulador selectivo del receptor de andrógenos. Los expertos en la técnica apreciarán que los moduladores selectivos del receptor de andrógenos descritos en la presente contienen al menos un centro quiral. Por consiguiente, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos pueden existir, y aislarse en, formas ópticamente activas o racémicas. Algunos compuestos también pueden presentar polimorfismo. Se entenderá que la presente invención comprende el uso de cualquier forma racémica, ópticamente activa o estereoisomérica, o cualquier combinación de los mismos, dicha forma tiene propiedades útiles en el tratamiento de afecciones relacionadas con andrógenos descritos en la presente memoria. En una realización, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos son isómeros (R) puros. En otra realización, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos son isómeros (S) puros. En otra realización, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos son una mezcla de los isómeros (R) y (S). En otra realización, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos son una mezcla racémica que comprende una cantidad igual de los isómeros (R) y (S). En la técnica, se conoce ampliamente cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica a través de técnicas de recristalización, a través de síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, a través de síntesis quiral o a través de la separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral).
La invención incluye "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de SARM, que pueden producirse, mediante reacción de un compuesto de la presente invención con un ácido o base.
La invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de compuestos amino sustituidos con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido cítrico y ácido clorhídrico. La invención también incluye N-óxidos de los sustituyentes amino de los compuestos descritos en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse a partir de compuestos fenólicos mediante tratamiento con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido de sodio. Asimismo, los ésteres de los compuestos fenólicos pueden prepararse con ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, por ejemplo, ésteres de ácido acético y ácido benzoico.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula I-II y VIII-XIV pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. En una realización, los ejemplos de sales inorgánicas de los compuestos de SARM son bisulfatos, boratos, bromuros, cloruros, hemisulfatos, bromhidratos, clorhidratos, 2-hidroxi etil sulfonatos (hidroxietanosulfonatos), yodatos, yoduros, isotionatos, nitratos, persulfatos, fosfatos, sulfatos, sulfamatos, sulfanilatos, ácidos sulfónicos (alquil sulfonatos, aril sulfonatos, alquilsulfonatos sustituidos con halógenos, arilsulfonatos sustituidos con halógeno), sulfonatos y tiocianatos.
En una realización, los ejemplos de sales orgánicas de los compuestos de SARM puede seleccionarse de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son acetatos, argininas, aspartatos, ascorbatos, adipatos, antranilatos, algenatos, alcano carboxilatos, alcano carboxilatos sustituidos, alginatos, bencenosulfonatos, benzoatos, bisulfatos, butiratos, bicarbonatos, bitartratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, ciclohexilsulfamatos, ciclopentanopropionatos, edetatos de calcio, camsilatos, carbonatos, clavulanatos, cinnamatos, dicarboxilatos, digluconatos, dodecilsulfonatos, dihidrocloruros, decanoatos, enantuatos, etanosulfonatos, edetatos, edisilatos, estolatos, esilatos, fumaratos, formatos, fluoruros, galacturonatos gluconatos, glutamatos, glicolatos, glucorato, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, gluceptatos, glicolilarsanilatos, glutaratos, glutamato, heptanoatos, hexanoatos, hidroximaleatos, ácidos hidroxicarboxílicos, hexilresorcinatos, hidroxibenzoatos, hidroxinaftoato, hidrofluorato, lactatos, lactobionatos, lauratos, malatos, maleatos, metilenbis(betaoxinaftoato), malonatos, mandelatos, mesilatos, metano sulfonatos, metilbromuros, metilnitratos, sulfonatos de metilo, maleatos de monopotasio, mucatos, monocarboxilatos, nitratos, naftalensulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, napsilatos, N-metilglucaminas, oxalatos, octanoatos, oleatos, pamoatos, fenilacetatos, picratos, fenilbenzoatos, pivalatos, propionatos, ftalatos, fenilacetato, pectinatos, fenilpropionatos, palmitatos, pantotenatos, poligalacturatos, piruvatos, quinatos, salicilatos, succinatos, estearatos, sulfanilato, subacetatos, tartratos, teofilinacetatos, ptoluensulfonatos (tosilatos), trifluoroacetatos, tereftalatos, tanatos, teoclatos, trihaloacetatos, trietyoduro, tricarboxilatos, undecanoatos y valeratos.
En una realización, las sales se pueden formar por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base libre o ácido libre del producto con uno o más equivalentes del ácido o base apropiado en un solvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un solvente tal como agua, que se retira in vacuo o por liofilización o mediante el intercambio de iones de una sal existente por otro ion o resina de intercambio de iones adecuada.
La presente invención incluye adicionalmente productos farmacéuticos de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos. La expresión "producto farmacéutico" significa una composición adecuada para el uso farmacéutico (composición farmacéutica), como se define en la presente memoria.
La presente invención incluye adicionalmente cristales de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos. El término "cristal" significa una sustancia en un estado cristalino. El término "polimorfo" hace referencia a un estado cristalino particular de una sustancia, que tiene propiedades físicas particulares, tales como una difracción de rayos X, espectros IR, punto de fusión y similares.
En una realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de cáncer de mama metastásico en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de cáncer de mama refractario en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de cáncer de mama positivo para AR en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En una realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER, PR y HER2. En otra realización, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER, PR y HER2. En una realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER y negativo para PR y HER2. En otra realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER y PR, y negativo para HER2. En aún otra realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER y HER2, y negativo para PR. En aún una realización, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER y positivo para PR y HER2. En una realización adicional, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER y PR, y positivo para HER2. En una realización aún adicional, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER y HER2, y positivo para PR. En una realización, el cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER. En otra realización, el cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de cáncer de mama refractario positivo para AR en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en una cantidad eficaz para tratar el cáncer de mama metastásico positivo para AR en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de cáncer de mama positivo para ER en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de cáncer de mama refractario positivo para ER en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de cáncer de mama metastásico positivo para ER en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En una realización, un cáncer de mama positivo para ER es positivo para AR. En otra realización, un cáncer de mama positivo para ER es negativo para AR.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de cáncer de mama avanzado en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama triple negativo en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógenos de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento del cáncer de mama que no respondieron a tratamientos con SERM (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa, trastuzumab (Herceptin, ado-trastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin) y/o fulvestrant en un sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
En otra realización de la presente invención se proporciona un modulador selectivo del receptor de andrógeno de fórmulas I-II o VIII-XIV y/o su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento, la prevención, la supresión o la inhibición de metástasis en un sujeto que sufre cáncer de mama. En una realización, el sujeto es un sujeto de sexo femenino. En otra realización, el sujeto es un sujeto de sexo masculino.
El sustituyente R se define en la presente como un alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3 ; arilo, alquenilo o hidroxilo (OH).
Un grupo "alquilo" hace referencia a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos alquilo de cadena recta, ramificada y cíclicos. En una realización, el grupo alquilo tiene 1 -12 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene de 1 -7 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 1 -6 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 1 -4 carbonos. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y tioalquilo.
Un "haloalquilo" hace referencia a un grupo alquilo como se definió anteriormente, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno, p. ej., por F, Cl, Br o I.
Un grupo “arilo” hace referencia a un grupo aromático que tiene al menos un grupo aromático carbocíclico o grupo aromático heterocíclico, que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo o tio o tioalquilo. Los ejemplos no taxativos de los anillos arilo son fenilo, naftilo, piranilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo y similares.
Un grupo "hidroxilo" hace referencia a un grupo OH. Un grupo "alquenilo" hace referencia a un grupo que tiene al menos un enlace doble carbono a carbono. Un grupo halo hace referencia a F, Cl, Br o I.
Un grupo "arilalquilo" hace referencia a un enlace alquilo enlazado a un arilo, donde el alquilo y arilo son como se definió anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es un grupo bencilo.
Actividad biológica de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos
Los moduladores selectivos del receptor de andrógenos proporcionados en la presente memoria son una nueva clase de compuestos, que suprimen el crecimiento de cánceres de mama positivos para AR. Los compuestos tienen un perfil de actividad mioanabólico selectivo del tejido de un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos. Adicionalmente, los compuestos son no aromatizables, no virilizantes y no tienen comúnmente reactividad cruzada con ER y PR. Además, en una realización, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) son beneficiosos para pacientes con cáncer de mama refractario que se encuentran cursando quimioterapia debido a anabolismo.
Como se contempla en la presente memoria, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos adecuadamente sustituidos son útiles para: a) el tratamiento de un sujeto que sufre un cáncer de mama; b) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama metastásico; c) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario; d) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR; e) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama refractario positivo de para AR; f) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama metastásico positivo para AR; g) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; h) el tratamiento de un sujeto que sufre de un cáncer de mama positivo para AR con o sin expresión de ER, PR y/o HER2; i) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama triple negativo; j) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama avanzado; k) el tratamiento de un sujeto que sufre de cáncer de mama que no respondió a los tratamientos con SERM (tamoxifeno, toremifeno), un inhibidor de aromatasa, trastuzumab (Herceptin, adotrastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin) y/o fulvestrant; l) el tratamiento de un sujeto que sufre cáncer de mama positivo para ER; m) el tratamiento, la prevención, la eliminación o la inhibición de la metástasis en un sujeto que sufre cáncer de mama; n) prolongar la supervivencia de un sujeto con cáncer de mama; o) enlentecer la evolución del cáncer de mama en un sujeto; y/o p) prolongar la supervivencia libre de evolución de un sujeto con cáncer de mama.
En una realización, un "cáncer de mama refractario" es un cáncer de mama que no respondió a un tratamiento. En otra realización, un "cáncer de mama refractario" es un cáncer de mama resistente al tratamiento. En algunas realizaciones, el cáncer de mama refractario es un cáncer de mama metastásico refractario. En una realización, el cáncer de mama refractario no respondió a un tratamiento con antraciclinas, taxanos, capecitabina, ixabepilona, SERM (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa, trastuzumab (Herceptin, ado-trastuzumab emtansina), pertuzumab (Perjeta), lapatinib, exemestano (Aromasin), bevacizumab (Avastin), fulvestrant o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, un "cáncer de mama triple negativo" se define por la falta de expresión de receptores de estrógeno, progesterona y ErbB2 (también conocido como receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2)). Este subgrupo representa el 15% de todos los tipos de cáncer de mama. Este subtipo de cáncer de mama se caracteriza clínicamente como más agresivo y con menos respuesta al tratamiento estándar y se relaciona con una prognosis del paciente generalmente pobre.
En una realización, los compuestos de SARM son para su uso en el tratamiento en un sujeto que sufre de cáncer de mama positivo para AR, sin importar el grado, fase o tratamientos anteriores.
En una realización, los compuestos de SARM son para su uso en terapias de primera, segunda, tercera o cuarta línea para el cáncer de mama. Una terapia de primera línea hace referencia a una terapia médica recomendada para el tratamiento inicial de una enfermedad, signo o síntoma. Una terapia de segunda línea se proporciona cuando el tratamiento inicial (terapia de primera línea) no funciona o deja de funcionar. La terapia de tercera línea se proporciona cuando el tratamiento inicial (terapia de primera línea) y el tratamiento posterior (terapia de segunda línea) no funcionan o dejan de funcionar, etc.
Como se emplea en esta memoria, las "cinasas" son un grupo de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato a partir de un donante, tal como ADP o ATP, a un receptor. En una realización, la fosforilación tiene como resultado un cambio funcional de la proteína objetivo (sustrato) mediante el cambio de actividad enzimática, ubicación celular o asociación con otras proteínas cinasas. Las cinasas regulan la mayoría de las vías celulares, especialmente las implicadas en la transducción de señal. En una realización, la actividad desregulada de cinasas es una causa frecuente de enfermedad, en particular cáncer, donde las cinasas regulan muchos aspectos que controlan el crecimiento, movimiento y la muerte celular. En una realización, se utilizan fármacos que inhiben cinasas específicas para tratar enfermedades relacionadas con cinasas, que incluyen cáncer. En una realización, los cánceres de mama positivos para HER2 son susceptibles a los inhibidores de cinasa de HER2 (p. ej., trastuzumab y lapatinib) y son generalmente utilizados en una enfermedad metastásica. Sin embargo, algunos cánceres de mama son refractarios al tratamiento con el inhibidor de cinasa HER2.
Como se emplean en la presente memoria, los receptores para las moléculas de señalización extracelular se designan colectivamente como "receptores de señalización celular". Muchos receptores de señalización celular son proteínas transmembrana en una superficie celular; cuando se unen a una molécula de señalización extracelular (es decir, un ligando), se activan de forma tal que generan una cascada de señales intracelulares que alteran el comportamiento de la célula. En contraste, en algunos casos, los receptores se encuentran dentro de la célula y el ligando de señalización debe ingresar a la célula para activarlos; estas moléculas de señalización, por lo tanto, debe ser suficientemente pequeño e hidrofóbico para atravesar la membrana plasmática de la célula.
Las hormonas esteroides son un ejemplo de moléculas pequeñas hidrofóbicas que atraviesan directamente la membrana plasmática de células objetivo y se unen a los receptores de señalización celular intracelular. Estos receptores se encuentran estructuralmente relacionados y constituyen la superfamilia de receptores intracelulares (o superfamilia de receptores de hormonas esteroides). Los receptores de hormonas esteroides incluyen, pero no se limitan a, receptores de progesterona, receptores de estrógeno, receptores de andrógenos, receptores de glucocorticoides y receptores mineralocorticoides. En una realización, la presente invención se dirige a receptores de andrógenos. En una realización, la presente invención se dirige a agonistas del receptor de andrógenos. En una realización, la presente invención se dirige a receptores de progesterona. En una realización, la presente invención se dirige a agonistas del receptor de progesterona.
Además de la unión de ligandos a los receptores, los receptores pueden bloquearse para prevenir la unión al ligando. Cuando una sustancia se une a un receptor, la estructura tridimensional de la sustancia se ubica en el lugar creado por la estructura tridimensional del receptor en una configuración de esfera y cavidad. Cuanto mejor encaje la esfera en la cavidad, más ajustado se mantendrá. Este fenómeno se denomina afinidad. Si la afinidad de una sustancia es mayor que la hormona original, competirá con la hormona y se unirá al sitio de unión con más frecuencia. Una vez unido, las señales pueden enviarse a través del receptor hacia las células, lo que provoca que la célula responda de alguna manera. Esto se denomina activación. Cuando ocurre la activación, el receptor activado regula luego directamente la transcripción de genes específicos. Sin embargo la sustancia y el receptor pueden tener determinados atributos, diferentes a la afinidad, con el fin de activar la célula. Pueden formarse enlaces químicos entre átomos de la sustancia y los átomos de los receptores. En algunos casos, esto conduce a un cambio en la configuración del receptor, lo cual es suficiente para comenzar el proceso de activación (denominado transducción de señal).
Se describe que los compuestos de SARM inhiben la expresión intratumoral de genes y las vías que promueven el desarrollo de cáncer de mama a través de sus acciones en el AR. En una realización, un compuesto de SARM inhibe la expresión intratumoral de Muc 1, SLUG, VCAM1, SPARC o MMP2, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el Compuesto VIII inhibe la expresión génica que promueve el cáncer de mama.
En una realización, un antagonista del receptor es una sustancia que une receptores y los inactiva. En una realización, un modular selectivo del receptor de andrógenos es una molécula que exhibe una selectividad de tejido in vivo, al accionar la activación de la señalización del receptor de andrógeno (AR) en tejidos anabólicos (muscular, óseo, etc.) en un grado mayor que en el tejido androgénico. De esta manera, en una realización, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos son útiles en la unión a y la activación de receptores de hormonas esteroides. En una realización, el compuesto de SARM es un agonista que se une al receptor de andrógeno. En otra realización, el compuesto tiene una amplia afinidad por el receptor de andrógenos.
Los expertos en la técnica conocen los ensayos para determinar si los compuestos de SARM son agonistas o antagonistas de AR. Por ejemplo, la actividad agonista de AR puede determinarse mediante el monitoreo de la capacidad de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos para mantener y/o estimular el crecimiento del tejido androgénico que contiene AR tal como vesículas prostáticas y seminales, medido en peso, en animales castrados. La actividad antagonista de AR puede determinarse mediante el monitoreo de la capacidad de los moduladores selectivos del receptor de andrógeno para inhibir el crecimiento de tejido que contiene AR en animales intactos o contrarrestar los efectos de la testosterona en animales castrados.
Un receptor de andrógenos (AR) es un receptor de andrógenos de cualquier especie, por ejemplo, un mamífero. En una realización, el receptor de andrógenos es un receptor de andrógenos de un ser humano. De esta manera, en otra realización, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos se unen de forma reversible a un receptor de andrógenos de un ser humano. En otra realización, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos se unen de forma reversible a un receptor de andrógenos de un mamífero.
Como se contempla en la presente memoria, la expresión "modulador selectivo del receptor de andrógenos" (SARM) hace referencia a, en una realización, una molécula que exhibe una selectividad de tejido in vivo, una actividad de activación de la señalización del receptor de andrógenos en tejidos anabólicos (muscular, óseo, etc.) en un grado mayor que los tejidos androgénicos. En otra realización, un modulador selectivo del receptor de andrógenos une selectivamente al receptor de andrógenos. En otra realización, un modulador selectivo del receptor de andrógenos afecta selectivamente a través del receptor de andrógenos. En una realización, el SARM es un agonista parcial. En una realización, el SARM es un agonista selectivo del tejido, o en algunas realizaciones, un antagonista selectivo del tejido.
En una realización, un SAMR ejerce sus efectos en el receptor de andrógenos en una forma dependiente del tejido. En una realización, un SARM tendrá una IC50 o un EC50 con respecto a AR, como se determina mediante el uso de ensayos de transactivación de AR, como se conoce en la técnica, o, en otras realizaciones, como se describe en la presente memoria.
El término “IC50” se refiere a, en algunas realizaciones, a una concentración del SARM que reduce la actividad de un objetivo (p. ej., AR) al nivel medio máximo.
El término “EC50” se refiere, en algunas realizaciones, a la concentración del SARM que produce el efecto medio máximo.
Por ejemplo, mediante el uso de los ensayos de transactivación, la Figura 5 muestra que los compuestos de SARM exhiben una actividad de agonista de AR en células MDA-MB-231 transfectadas con AR.
Como se describe en la presente memoria, "contactar" significa que los moduladores selectivos del receptor de andrógenos son introducidos en una muestra que contiene la enzima en un tubo de ensayo, matraz, cultivo de tejido, chip, matriz, placa, microplaca, capilar, o similares, e incubados a una temperatura y tiempo suficientes para permitir la unión de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos al receptor. Los métodos para el contacto de las muestras con los moduladores selectivos del receptor de andrógenos u otros componentes de unión específica son conocidos por los expertos en la técnica y pueden seleccionarse dependiendo del tipo de protocolo de ensayo a ejecutar. Los métodos de incubación son también estándar y son conocidos por los expertos en la técnica.
En otra realización, el término "contactar" significa que los moduladores selectivos del receptor de andrógenos para su uso en la presente invención son introducidos en un sujeto que recibe un tratamiento, y el modulador selectivo del receptor de andrógenos se deja entrar en contacto con el receptor de andrógenos in vivo.
Como se emplea en la presente memoria, el término "tratar" incluye tratamiento preventivo, así como también de un trastorno remisivo. Como se emplea en esta memoria, los términos "reducir", "suprimir" e "inhibir" tienen su significado comúnmente entendido de disminución o enlentecimiento. Como se emplea en esta memoria, el término "evolución" significa el aumento en alcance y gravedad, el avance, el crecimiento o que empeora. Como se emplea en la presente memoria, el término "recidiva" significa el regreso de una enfermedad tras una remisión. Como se emplea en la presente memoria, el término "retrasar" significa detener, evitar, enlentecer, posponer, mantener o demorar. Como se emplea en la presente memoria, el término "metástasis" hace referencia a la transferencia de una enfermedad desde un órgano o parte del mismo a otro no directamente conectado con este. La metástasis puede ocurrir, por ejemplo, como resultado de la transferencia de células malignas desde un órgano (por ejemplo, mama) a otros órganos.
En una realización, el "tratamiento" hace referencia a la reducción del crecimiento tumoral en 75% como se demuestra en el Ejemplo 8. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el crecimiento tumoral en al menos 75%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el crecimiento tumoral en al menos 50%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el crecimiento tumoral en al menos 25%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el crecimiento tumoral en 50-100%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el crecimiento tumoral en 70-80%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el crecimiento tumoral en 25-125%.
En otra realización, el "tratamiento" hace referencia a la reducción del peso tumoral en 50% como se demuestra en el Ejemplo 8. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el peso tumoral en al menos 50%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el peso tumoral en al menos 40%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el peso tumoral en al menos 30%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el peso tumoral en al menos 20%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el crecimiento tumoral en 25-75%. En otra realización, tratar hace referencia a reducir el crecimiento tumoral en 25-100%.
Como se emplea en esta memoria, el término "administrar" se refiere a poner en contacto a un sujeto con un compuesto de SARM para su uso en la presente invención. Como se emplea en esta memoria, la administración puede lograrse in vitro, es decir en un tubo de ensayo, o in vivo, es decir en células o tejidos de organismos vivos, por ejemplo, seres humanos. En una realización, los tratamientos de la presente invención comprenden la administración de los compuestos de SARM a un sujeto.
En una realización, un compuesto de SARM se administra a un sujeto una vez a la semana. En otra realización, un compuesto de SARM se administra a un sujeto dos veces a la semana. En otra realización, un compuesto de SARM se administra a un sujeto tres veces a la semana. En otra realización, un compuesto de SARM se administra a un sujeto cuatro veces a la semana. En otra realización, un compuesto de SARM se administra a un sujeto cinco veces a la semana. En otra realización, un compuesto de SARM se administra a un sujeto a diario. En otra realización, un compuesto de SARM se administra a un sujeto semanalmente. En otra realización, un compuesto de SARM se administra a un sujeto dos veces a la semana. En otra realización, un compuesto de SARM se administra a un sujeto una vez por mes.
En una realización, el modulador selectivo del receptor de andrógenos es el ingrediente activo único administrado al sujeto. Sin embargo, también se encuentra comprendida dentro del alcance de la presente invención la terapia hormonal para tratar el cáncer de mama, para demorar la evolución del cáncer de mama y para prevenir y tratar la recidiva del cáncer de mama y/o la metástasis del cáncer de mama, en la que se administran los moduladores selectivos del receptor de andrógenos en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), degradantes selectivos del receptor de estrógeno (fulvestrant), inhibidores de HER2 (lapatinib, trastuzumab), bevacizumab, agentes quimioterapéuticos, taxanos, antraciclinas, epotilonas, análogos de LHRH, antiandrógenos reversibles, antiestrógenos, fármacos anticancerosos, inhibidores de reductasa 5-alfa, inhibidores de aromatasa (exemestano, anastrozol, letrozol, vorozol, formestano, fadrozol), progestinas, agentes que actúan a través de otros receptores hormonales nucleares tales como receptores de progesterona y estrógeno, estrógenos, progestinas, inhibidores de PDE5, apomorfina, bisfosfonato, inhibidores del factor de crecimiento (tales como aquellos que inhiben VEGF, IGF y similares), o uno o más moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) adicionales.
Los agentes terapéuticos adicionales que pueden administrarse en combinación con un compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógenos incluyen, pero no se limitan a: Abitrexate (R)(metotrexato), Abraxane (formulación de nanopartículas estabilizadas con paclitaxel albúmina), ado-trastuzumab emtansina, adriamicina PFS (clorhidrato de doxorrubicina), adriamicina RDF (clorhidrato de doxorrubicina), Adrucil (fluorouracilo), Afinitor (everolimus), anastrozol, Arimidex (anastrozol), Aromasin (exemestano), capecitabina, Clafen (ciclofosfamida), ciclofosfamida, Cytoxan (ciclofosfamida), docetaxel, clorhidrato de doxorrubicina, Efudex (fluorouracilo), Ellence (clorhidrato de epirrubicina), clorhidrato de epirrubicina, everolimus, exemestano, Fareston (toremifeno), Faslodex (fulvestrant), Femara (letrozol), Fluoroplex (fluorouracilo), fluorouracilo, Folex (metotrexato), Folex PFS (metotrexato), fulvestrant, clorhidrato de gemcitabina, Gemzar (clorhidrato de gemcitabina), Herceptin (trastuzumab), ixabepilona, Ixempra (ixabepilona), ditosilato de lapatinib, letrozol, metotrexato, metotrexato LPF (metotrexato), Mexate (metotrexato), Mexate-AQ (metotrexato), Neosar (ciclofosfamida), Nolvadex (tamoxifeno citrato), paclitaxel, paclitaxel formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina, Perjeta (pertuzumab), pertuzumab, tamoxifeno citrato, Taxol (paclitaxel), Taxotere (docetaxel), trastuzumab, toremifeno, Tykerb (ditosilato de lapatinib), Xeloda (capecitabina).
De esta manera, en una realización, el modulador selectivo del receptor de andrógeno es para su uso en combinación con un modulador selectivo del receptor de estrógeno, con un degradador selectivo del receptor de estrógeno (fulvestrant), con un inhibidor de HER2 (lapatinib, trastuzumab), un inhibidor de VEGF-A (bevacizumab), con un agente quimioterapéutico tal como un taxano, una antraciclina, o una epotilona (ixabepilona), con un análogo de LHRH, con un antiandrógeno reversible, con un antiestrógeno, con un fármaco anticanceroso, con un inhibidor de 5-alfa reductasa, con un inhibidor de aromatasa, con una progestina, con un agente que actúa a través de otros receptores hormonales nucleares, con un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), con una progestina o anti-progestina, con un estrógeno, con un inhibidor de PDE5, con una apomorfina, con un bisfosfonato, con un inhibidor del factor de crecimiento o con uno o más moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM).
En otra realización, el modulador selectivo del receptor de andrógenos para su uso en combinación con Abitrexate (metotrexato), Abraxane (formulación de nanopartículas estabilizadas con paclitaxel albúmina), ado-trastuzumab emtansina, adriamicina PFS (clorhidrato de doxorrubicina), Adriamicina RDF (clorhidrato de doxorrubicina), Adrucil (fluorouracilo), Afinitor (everolimus), anastrozol, Arimidex (anastrozol), Aromasin (exemestano), capecitabina, Clafen (ciclofosfamida), ciclofosfamida, Cytoxan (ciclofosfamida), docetaxel, clorhidrato de doxorrubicina, Efudex (fluorouracilo), Ellence (clorhidrato de epirrubicina), clorhidrato de epirrubicina, everolimus, exemestano, Fareston (toremifeno), Faslodex (fulvestrant), Femara (letrozol), Fluoroplex (fluorouracilo), fluorouracilo, Folex (metotrexato), Folex PFS (metotrexato), fulvestrant, clorhidrato de gemcitabina, Gemzar (clorhidrato de gemcitabina), Herceptin (trastuzumab), ixabepilona, Ixempra (ixabepilona), ditosilato de lapatinib, letrozol, metotrexato, metotrexato LPF (metotrexato), Mexate (metotrexato), Mexate-AQ (metotrexato), Neosar (ciclofosfamida), Nolvadex (tamoxifeno citrato), paclitaxel, paclitaxel formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina, Perjeta (pertuzumab), pertuzumab, tamoxifeno citrato, Taxol (paclitaxel), Taxotere (docetaxel), trastuzumab, toremifeno, Tykerb (ditosilato de lapatinib), o en combinación con Xeloda (capecitabina).
En una realización, la presente invención comprende el uso de una composición farmacéutica (o preparación farmacéutica, utilizada en la presente memoria de forma intercambiable) que comprende el compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógeno y/o su producto farmacéutico, hidrato, W-óxido, cristal, o cualquier combinación de los mismos; y un portador o diluyente adecuado.
Composiciones farmacéuticas:
Como se emplea en esta memoria, "composición farmacéutica" significa cantidades terapéuticamente eficaces del modulador selectivo del receptor de andrógenos junto con diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o portadores adecuados. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente hace referencia a esa cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una afección y régimen de administración dados. Dichas composiciones son líquidos o formulaciones liofilizadas o secas de otra manera e incluyen diluyentes con diversos contenidos de amortiguador (p. ej., Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y resistencia iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para evitar la absorción a superficies, detergentes (p. ej., Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácido biliar), agente solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (p. ej., ácido ascórbico, metabisulfito de sodio), conservantes (p. ej., timerosal, alcohol bencílico, parabenos), sustancias aglutinantes o modificadores de la tonicidad (p. ej., lactosa, manitol), unión covalente a polímeros tales como polietilenglicol a la proteína, formación de complejos con iones de metal, o incorporación del material en o sobre las preparaciones particuladas de compuestos poliméricos tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, hidrogeles, etc., o en liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multilamelares, fantasmas de eritrocitos o esferplastos). Dichas composiciones influenciarán el estado físico, la solubilidad, la estabilidad, la velocidad de liberación in vivo y la velocidad de depuración in vivo. Las composiciones de liberación sostenida o controlada incluyen formulación en depósitos lipofílicos (p. ej., ácidos grasos, ceras, aceites).
La invención abarca también las composiciones particuladas recubiertas con polímeros (p. ej., poloxámeros o poloxaminas). Otras realizaciones de las composiciones incorporan formas particuladas, recubrimientos de protección, inhibidores de proteasa o potenciadores de la permeabilidad para varias vías de administración, incluyendo vías parenterales, pulmonares, nasales y orales. En una realización, la composición farmacéutica es adecuada para ser administrada de forma parenteral, paracancerosa, transmucosa, transdérmica, intramuscular, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular, intravaginal, intracraneal e intratumoral.
Adicionalmente, como se emplea en esta memoria, los "portadores farmacéuticamente aceptables" son conocidos para los expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, un amortiguador de fosfato 0,01-0,1 M y preferentemente 0,05 M o una solución salida de alrededor de 0,8%. De manera adicional, dichos portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. El propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como el aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo son ejemplos de solventes no acuosos. Los portadores acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, lo que incluye medios salinos y amortiguados.
Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, aceites lactatos de Ringer y fijos. Los vehículos intravenosos incluyen regeneradores de fluidos y nutrientes, regeneradores de electrolitos, tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer y similares. Los conservantes y otros aditivos también pueden estar presentes como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes colantes, gases inertes y similares.
Las composiciones de liberación sostenida o controlada incluyen formulación en depósitos lipofílicos (p. ej., ácidos grasos, ceras, aceites). También comprendidas por la invención están las composiciones en partículas recubiertas con polímeros (p. ej,, poloxámeros o poloxaminas) y el compuesto acoplado a los anticuerpos dirigidos contra los receptores, ligandos o antígenos específicos del tejido o acoplados a ligandos de receptores específicos del tejido.
Otras realizaciones de las composiciones incorporan formas particuladas, recubrimientos de protección, inhibidores de proteasa o potenciadores de la permeabilidad para varias vías de administración, incluyendo vías parenterales, pulmonares, nasales y orales.
Se conoce que los compuestos modificados por la unión covalente de polímeros solubles en agua tales como polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona o poliprolina exhiben semividas sustancialmente más duraderas en sangre tras la inyección intravenosa que los compuestos no modificados correspondientes (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; y Katre et al., 1987). Dichas modificaciones también pueden aumentar la solubilidad de los compuestos en solución acuosa, eliminar la agregación, mejorar la estabilidad física y química del compuesto y reducir en gran medida la inmunogenicidad y reactividad del compuesto. Como resultado, la actividad biológica in vivo deseada puede lograrse mediante la administración de los aductos de dicho compuesto polímero con menos frecuencia o en dosis menores que con el compuesto no modificado.
En incluso otra realización, la composición farmacéutica puede administrarse en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el agente puede administrarse usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una realización, se puede usar una bomba (véase, Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). En otra realización, pueden utilizarse materiales poliméricos. En aun otra realización, puede colocarse un sistema de liberación controlada próximo al objetivo terapéutico, es decir, el cerebro, para lo cual es necesaria solo una fracción de la dosis sistémica (véase, p. ej., Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, tomo 2, págs. 115-138 (1984). Otros sistemas de liberación controlada se tratan en el descripción de Langer (Science 249:1527-1533 (1990).
La preparación farmacéutica puede comprender el modulador selectivo del receptor de andrógenos solo, o puede incluir adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, y puede encontrarse en forma sólida o líquida tal como tabletas, polvos, cápsulas, gránulos, soluciones, suspensiones, elíxires, emulsiones, geles, cremas o supositorios, que incluyen supositorios rectales y uretrales. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen gomas, almidones, azúcares, materiales celulósicos y mezclas de los mismos. La preparación farmacéutica que contiene el modulador selectivo del receptor de andrógenos puede administrársele a un sujeto mediante, por ejemplo, implante subcutáneo de un gránulo; en una realización adicional, el gránulo proporciona una liberación controlada del modulador selectivo del receptor de andrógenos durante un período de tiempo. La preparación también puede administrarse mediante una inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular de una preparación líquida, administración oral de una preparación líquida o sólida o mediante una aplicación tópica. La administración también puede lograrse mediante el empleo de un supositorio rectal o un supositorio uretral.
Las preparaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante procesos de disolución, mezclado, granulación o formación de tabletas conocidos. Para la administración oral, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos o sus derivados fisiológicamente tolerados, tales como sales, ésteres, W-óxidos y similares se mezclan con aditivos habituales para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten mediante métodos habituales en formas adecuadas para la administración, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículos inertes adecuados son bases de tabletas convencionales tales como lactosa, sacarosa o almidón de maíz junto con aglutinantes como acacia, almidón de maíz o gelatina, con agentes disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de papa o ácido algínico, o con un lubricante, como ácido esteárico o estearato de magnesio.
Los ejemplos de vehículos o solventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Las preparaciones pueden producirse como gránulos tanto secos como húmedos. Para la administración parenteral (inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular), los moduladores selectivos del receptor de andrógenos o sus derivados fisiológicamente tolerados, tales como sales, ésteres, W-óxidos y similares se convierten en una solución, suspensión o emulsión, si se desea, con las sustancias habituales y adecuadas para este propósito, por ejemplo, solubilizantes u otros auxiliares. Los ejemplos son líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de aceites son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja o aceite mineral. En general, las soluciones de agua, salinas, de dextrosa acuosa y de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicoles o polietilenglicoles son los portadores líquidos preferidos, particularmente para las soluciones inyectables.
La preparación de composiciones farmacéuticas, que contienen un componente activo, se encuentra ampliamente comprendida en la técnica. Dichas composiciones pueden preparase como aerosoles del componente activo administrado a la nasofaringe o como inyectables, tanto como soluciones o suspensiones líquidas; sin embargo, también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquidos antes de la inyección.
La preparación también puede emulsionarse. El ingrediente terapéutico activo a menudo se mezcla con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares o cualquier combinación de los mismos.
Además, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como, agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores de pH, que aumentan la eficacia del ingrediente activo.
Un componente activo puede formularse en la composición como formas salinas farmacéuticamente aceptables neutralizadas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres de la molécula del polipéptido o anticuerpo), que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídricos o fosfóricos, o ácidos orgánicos tales como acético, oxálico, tartárico, mandélico y similares. Las sales formadas a partir de grupos carboxilos también pueden derivarse de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y tales bases inorgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína y similares.
Para la administración tópica a superficies corporales mediante el empleo de, por ejemplo, cremas, geles, gotas y similares, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos o sus derivados fisiológicamente tolerados, tales como sales, ésteres, W-óxidos y similares se preparan y aplican como soluciones, suspensiones o emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable con o sin un portador farmacéutico.
En otra realización, el compuesto activo puede administrarse en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, Nueva York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibíd., pp. 317-327; véase generalmente ibíd).
Para su uso en la medicina, las sales del modulador selectivo del receptor de andrógenos serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de SARM o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico , ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
En una realización, el término "alrededor de" hace referencia a una desviación de entre 0,0001-5% a partir del número o intervalo de números indicados. En una realización, el término "alrededor de" hace referencia a una desviación de entre 1-10% a partir del número o intervalo de números indicados. En una realización, el término "alrededor de" hace referencia a una desviación de hasta 25% a partir del número o intervalo de números indicados.
En algunas realizaciones, el término "comprende" o las formas gramaticales del mismo, se refiere a la inclusión de los agentes activos indicados, tales como el compuesto de SARM, así como también a la inclusión de otros agentes activos y portadores, excipientes, emolientes, estabilizantes, etc., farmacéuticamente aceptables, tal como se conocen en la industria farmacéutica. En algunas realizaciones, la expresión "consiste esencialmente en" hace referencia a una composición cuyo único ingrediente activo es el ingrediente activo indicado. Sin embargo, se pueden incluir otros compuestos que son empleados para estabilizar, conservar, etc., la formulación, pero que no participan directamente en el efecto terapéutico del ingrediente activo indicado. En algunas realizaciones, la expresión "que consiste esencialmente en" puede hacer referencia a un efecto terapéutico mediante un mecanismo distinto del ingrediente activo indicado. En algunas realizaciones, la expresión "que consiste esencialmente en" puede hacer referencia a un efecto terapéutico y pertenece a una clase de compuestos distintos del ingrediente activo indicado. En algunas realizaciones, la expresión "que consiste esencialmente en" puede hacer referencia a componentes, que ejercen un efecto terapéutico y que pertenecen a una clase de compuestos distintos de la del ingrediente activo indicado, mediante la acción a través de un mecanismo de acción, por ejemplo, y representando una realización de la presente invención, polipéptidos que comprenden epítopos de linfocitos T presentes en una composición pueden ser específicamente combinados con polipéptidos que comprenden epítopos de linfocitos B. En algunas realizaciones, la expresión "consiste esencialmente en" puede referirse a los componentes que facilitan la liberación del ingrediente activo. En algunas realizaciones, la expresión "consiste en" se refiere a una composición que contiene el ingrediente activo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, como se emplea en esta memoria, la expresión "que comprende" pretende significar que el sistema incluye los elementos descritos, pero sin excluir otros que pueden ser opcionales. Por "que consiste esencialmente en" se entiende un método que incluye los elementos descritos, pero excluye otros elementos que pueden tener un efecto significativo esencial en el rendimiento del método. "Consiste en" significará por ende la exclusión de más de trazas de otros elementos.
En una realización, la presente invención proporciona el uso de preparaciones combinadas. En una realización, el término "una preparación combinada" define especialmente un "kit de partes" en el sentido que los compañeros de combinación como se definieron anteriormente pueden dosificarse independientemente o mediante el uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades diferenciadas de los compañeros de combinación, es decir, simultáneamente, concurrentemente, por separado o secuencialmente. En algunas realizaciones, las partes del kit de partes pueden, p. ej., administrarse simultáneamente o de forma escalonada crónicamente, que significa en diferentes momentos o con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquiera de las partes del kit de partes. La relación de las cantidades totales de los compañeros de combinación, en algunas realizaciones, puede administrarse en la preparación combinada. En una realización, la preparación combinada puede variar, p. ej., para ajustarse a las necesidades de la subpoblación de un paciente a tratar o las necesidades de un solo paciente cuyas diferentes necesidades pueden deberse a una enfermedad, gravedad de una enfermedad, edad, sexo o peso corporal particular como puede determinarlo una persona experta en la técnica.
En una realización, el término "un" o "una" hacen referencia a al menos uno. En una realización, la frase "dos o más" puede ser de cualquier nominación, que será adecuada a un fin particular. En una realización, "alrededor de" puede comprender una desviación a partir del término indicado de 1%, o en algunas realizaciones, -1%, o en algunas realizaciones, ± 2,5%, o en algunas realizaciones, ± 5%, o en algunas realizaciones, ± 7,5%, o en algunas realizaciones, ± 10%, o en algunas realizaciones, ± 15%, o en algunas realizaciones, ± 20%, o en algunas realizaciones, ± 25%.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente las realizaciones preferidas de la presente invención.
Sección de detalles experimentales
Métodos experimentales generales
Condiciones de crecimiento celular
Se cultivaron HCC 1937, HCC 1954, HCC 38, T47D-Kbluc, MDA-MB-453 y MDA-MB-231 en medio RPMI-1640 que contiene L-glutamina 2 mM complementado con 10% de suero bovino fetal (FBS). Las células se mantuvieron en una atmósfera húmeda de 5% de CÜ2/95% de aire a 37°C.
Ensayo de sulforhodamina B (SRB)
El ensayo de SRB se utilizó para determinar la cantidad de células durante los experimentos de citotoxicidad. Se utilizó el siguiente protocolo:
1. Las células se separaron con tripsina al 0,25%.
2. Los cultivos experimentales se cultivaron en placas de microtitulación de 96 pocillos (200 uL de medio de crecimiento por pocillo; 1000-200000 células por pocillo).
3. Los cultivos se fijaron con 50 uL 50% de TCA (4°C). (ver protocolo de fijación celular para más detalles).
4. Las células fijadas se tiñeron con 50 uL 0,4% (p/v) de SRB en 1% de ácido acético durante 10 minutos.
5. La SRB se eliminó y los cultivos se enjuagaron rápidamente* 5 veces con 1% de ácido acético para eliminar el tinte libre.**
6. Los cultivos se secaron al aire durante la noche hasta que no se observó humedad.
7. Se disolvió SRB unida a proteína celular con 200 uL de base de Tris sin amortiguar (10 mM, pH 10,5) durante 30 minutos en un agitador de plataforma oscilante.
8. La absorbancia se leyó a 540 nm.
* se llevó a cabo el proceso de enjuagado rápidamente para evitar la desorción de la SRB unida a la proteína ** solución de lavado residual completamente eliminada mediante el movimiento fuerte de las placas sobre el lavabo. Fijación de las células unidas al substrato de plástico
Se empleó el siguiente protocolo para fijar las células:
a. 50 uL de TCA al 50% (4°C) se colocaron suavemente sobre el medio de crecimiento en cada pocillo para obtener una concentración de TCA final de 10%.
b. Los cultivos se incubaron a 4°C durante 1 hora.
c. Los cultivos se lavaron 5 veces con agua corriente para eliminar el TCA, el medio de crecimiento, los metabolitos de bajo peso molecular y proteína en suero.
d. Las placas se secaron al aire hasta que no se observó humedad.
Ejemplo 1
Efecto de la fórmula IX en el crecimiento en diferentes líneas celulares de cánceres de mama que expresan el receptor de andrógenos
Materiales y métodos:
Las células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 y HCC-38 se utilizaron para analizar los efectos en el crecimiento de varios compuestos.
Las células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 y HCC-38 se infectaron con 200 pL o 500 pL de adenovirus con LacZ (control negativo) o AR, y se trataron con diversos ligandos de AR (agonistas: DHT y Fórmula IX, y antagonista: bicalutamida) o un aglutinante diferente a AR que es estructuralmente similar a la Fórmula IX, R-enantiómero de la Fórmula IX. Las células se trataron en FBS in carbón (Figuras 1C, 1E, 1G y 11; 2C, 2E y 2G) o suero completo (Figuras 1D, 1F, 1H y 1J; 2D, 2F y 2H) durante 3 días, se fijaron y se tiñeron con sulforhodamina azul (SRB) para medir la viabilidad celular. Se calcularon los valores IC50.
Resultados:
La expresión de AR en células infectadas con AR o LacZ se evaluó mediante el uso de transferencia Western (Figura 1A y Figura 2A).
Solamente los agonistas de AR, DHT y la Fórmula IX inhibieron el crecimiento de las células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 y HCC-38 (Figuras 1C, 1D, 1E, 1F y las Figuras 2C, 2D, 2E y 2F). Esta inhibición se observó solamente en presencia de AR (en comparación con lacZ y con AR). Los valores de IC50 en células positivas de AR para DHT y la Fórmula IX se presentan en la Figura 1B y la Figura 2B.
Ejemplo 2
Reversión del efecto de la fórmula IX en el crecimiento
Materiales y métodos:
Para determinar si la inhibición del crecimiento observó con DHT y la Fórmula IX en células positivas de AR es dependiente de AR, las células MDA-MB-231 se infectaron con adenovirus con LacZ (control negativo) o AR y se trataron con agonistas de AR, DHT o Fórmula IX, en presencia o ausencia del antagonista de AR, bicalutamida. Las células se trataron en FBS in carbón (Figuras 3A y 3C) o suero completo (Figura 3B y 3D) durante 3 días, se fijaron y se tiñeron con sulforhodamina azul (SRB) para medir la viabilidad celular. Se calcularon los valores IC50.
Resultados:
Tanto DHT como la Fórmula FX exigieron AR para inhibir el crecimiento de células MDA-MB-231, como se demuestra por los efectos de inhibición de crecimiento debilitados en presencia de bicalutamida (Figura 3A, 3B, 3C, 3D). Los valores de IC50 para DHT y la Fórmula FX en células positivas para AR pretratadas con o sin bicalutamida se presentan en la Figura 3E.
Ejemplo 3
Efecto de ligandos de AR en crecimiento de células de cáncer de mama
Materiales y métodos:
Para determinar si todos los ligandos de AR inhiben el crecimiento de células de cáncer de mama triple negativo, las células MDA-MB-231 se infectaron con adenovirus que contiene LacZ o AR y se trataron con diversos ligandos de AR (agonistas: DHT, Fórmula VIII, Fórmula FX, Fórmula X, Fórmula XIII, Fórmula XIV; antagonista: bicalutamida) y un aglutinante diferente a AR: enantiómero R de Fórmula IX. Las células se trataron en FBS in carbón (Figuras 4A, 4C, 4E, 4G, 4I, 4K, 4M y 4O) o suero completo (4B, 4D, 4F, 4H, 4J, 4L, 4N y 4P) durante 3 días, se fijaron y se tiñeron con sulforhodamina azul (SRB) para medir la viabilidad celular. Se calcularon los valores de IC50 antiproliferativos se calcularon en células de cáncer de mama y se compararon con valores de transactivación, es decir, valores EC50 (agonistas) e IC50 (antagonistas), generados en células HEK-293. Las propiedades regulatorias de crecimiento en células de cáncer de mama de estas moléculas en células de cáncer de mama son comparables con los valores de transactivación obtenidos en las células HEK-293.
Resultados:
Solamente los agonistas de AR inhibieron el crecimiento de las células MDA-MB-231 (Figura 4A-4B, 4E-4H y 4K-4P) y el potencial inhibitorio del crecimiento de estos ligandos se ordena con su actividad agonística observada en las células HEK-293 (Figura 4Q).
La Figura 14 demuestra también que los agonistas de AR inhibieron la proliferación de las células MDA-MB-231 transfectadas de forma estable con AR.
Ejemplo 4
Ensayos de transactivación de AR en células de cáncer de mama
Materiales y métodos:
Para asegurarse que los ligandos produjeron las propiedades inhibidoras del crecimiento son agonistas en células MDA-MB-231, se llevaron a cabo ensayos de transactivación de AR en células MDA-MB-231. Aunque se llevó a cabo un ensayo de transactivación de AR en células HEK-293, la capacidad de los ligandos para funcionar como agonistas o antagonistas depende del microentorno celular. Por lo tanto, las células MDA-MB-231 se transfectaron mediante el uso de lipofectamina con AR, GRE-LUC y CMV-LUC como control de normalización. Las células se trataron 24 h tras la transfección y el ensayo de luciferasa llevado a cabo 48 h tras transfección.
Resultados:
La Figura 5 muestra que todos los ligandos de AR que produjeron una actividad antiproliferativa son agonistas en células MDA-MB-231 transfectadas con AR y su agonista y las propiedades inhibidoras del crecimiento se comparan satisfactoriamente. En otras palabras, los ligandos inhibidores del crecimiento son agonistas de AR en células MDA-MB-231 transfectadas con AR.
Ejemplo 5
Análisis de los efectos inhibitorios del crecimiento en células de cáncer de mama que expresan el receptor de estrógeno
Materiales y métodos:
Para asegurar los efectos inhibidores del crecimiento en las células MDA-MB-231 son selectivos para AR y para determinar si los efectos inhibidores del crecimiento dependientes del ligando son exclusivos para AR y también para asegurar que los efectos no son artefactos de la infección adenoviral, las células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 se infectaron con construcciones de adenovirus ER-a o ER-p y se trataron con agonistas de ER: estradiol (E2) o antagonista de ER: ICI 182.780 (ICI) en suero sin carbón (Figura 6C) o suero completo (Figuras 6D y 6E) durante 3 días. Las células se fijaron y se tiñeron con sulforhodamina azul (SRB) para medir la viabilidad celular. La expresión de ER en células infectadas se evaluó mediante el uso de transferencia Western.
Resultados:
Las Figuras 6A-6B muestran la presencia o ausencia de ERa o ERp en células MDA-MB-231 tras la transfección. Las Figuras 6C-6E muestran que la sobreexpresión de ER-a o ER-p en células MDA-MB-231 no promovieron la inhibición de crecimiento ya sea en presencia de agonistas como antagonistas de ER. De esta manera, los efectos inhibitorios del crecimiento observados en células MDA-MB-231 son selectivos para la presencia de AR y agonistas de AR.
Ejemplo 6
Efecto del agonista de AR en la morfología en células de cáncer de mama
Materiales y métodos:
Las células MDA-MB-231 fueron transfectadas de forma estable con AR mediante el uso de un lentivirus. Tras la transfección, las células se trataron durante 3 días con las concentraciones indicadas de DHT o bicalutamida. Las células vivas se visualizaron mediante el uso de un microscopio lumínico y se fotografiaron. Las células se sometieron a imagenología con el mismo aumento y con las mismas condiciones microscópicas.
Resultados:
La Figura 7 muestra que DHT alteró la morfología de células MDA-MB-231 en células más dependientes del anclaje y diferenciadas, lo que indica que las células de cáncer de mama que expresan AR unido a un agonista tendrán menos propiedades invasivas y migratorias (p. ej., tienen menos posibilidad de hacer metástasis).
DHT y SARM alteraron la morfología de las células MDA-MB-231 positivas para AR. Las células MDA-MB-231 se transfectaron de forma estable con AR mediante el uso de lentivirus y se trataron con un vehículo o agonistas de AR en las concentraciones indicadas. Al final de 3 días de incubación, las células se sometieron a imagenología bajo un microscopio (40X).
DHT y SARM, pero no el antagonista de AR, bicalutamida (datos no mostrados), o el estereoisómero inactivo de fórmula IX, alteraron la morfología de las células en un fenotipo más dependiente del anclaje. (Figura 12).
Ejemplo 7
Reactividad cruzada de la fórmula VIII con otros receptores hormonales nucleares
Con el fin de determinar si los compuestos de esta invención afectaron la señalización de otro receptor hormonal nuclear, se analizó la capacidad de un compuesto representado por la fórmula VIII para estimular (agonista) o inhibir (antagonista) la activación transcripcional mediada por ERa, ERp, GR, PR o MR.
Materiales y métodos:
Transfección transitoria:
Se clonaron individualmente GR, MR, PR, ER-a y ER-p de rata en una estructura principal del vector pCR3.1. Se realizó la secuenciación para verificar la ausencia de cualquier mutación. Las células HEK-293 se colocaron en placa a 90.000 células por pocillo en una placa de 24 pocillos en Medio Esencial Mínimo de Dulbecco complementado con FBS in carbón al 5%. Las células se transfectaron mediante el uso de lipofectamina (Invitrogen, Carlsbad, CA) con GRE-LUC 0,25 gg para GR, MR y PR y ERE-LUC para ER-a y ER-p, c Mv -LUC 0,5 ng (luciferasa de renilla) y 12,5­ 25 ng del vector de expresión respectivo para cada receptor. Las células se trataron 24 h tras la transfección con fórmula VIII en ausencia (modo agonista) y en presencia (modo antagonista) de agonistas conocidos (estradiol para ER; dexametasona para GR; aldosterona para MR; progesterona para PR) como controles. Los ensayos de luciferasa se realizaron 48 h después de la transfección. Los valores de activación de las transcripciones se representaron como luciferasa de luciérnaga normalizada a luciferasa de renilla.
Resultados:
Los efectos agonistas de la fórmula VIII en ER-p, ER-a, GR, PR y MR se evaluaron y también se compararon con las actividades de los ligandos conocidos (Figura 8). Un compuesto de fórmula VIII no logró activar ER-p o ER-a incluso a la concentración evaluada superior (1 gM) mientras que estradiol 1 nM indujo la transactivación mediada por ERa y ERp en 3 y 5 veces, respectivamente. Un compuesto de la fórmula VIII no logró activar la transactivación mediada por GR o MR. Un compuesto de fórmula VIII en todas las concentraciones evaluadas no indujo la transactivación mediada por GR o MR, mientras que los ligandos conocidos (dexametasona y aldosterona) indujeron las actividades de GR o MR en 70 y 60 veces, respectivamente, en una concentración de 1 nM. Sin embargo, un compuesto de fórmula VIII aumentó la transactivación de PR a 1 gM y 10 gM en 3 y 8 veces, respectivamente. La progesterona activó PR en 23 veces en una concentración de 1 nM, lo que indicó que un compuesto de fórmula VIII es más de 10000 veces más débil que el agonista endógeno para PR.
También se evaluó la capacidad de un compuesto de fórmula VIII para inhibir los efectos de un agonista conocido para cada uno de los receptores mencionados anteriormente.
La coincubación de las células HEK 293 con las concentraciones indicadas de fórmula VIII no logró alterar la actividad de ER-p o ER-a inducida por estradiol, la transactivación mediada por GR inducida por dexametasona o transactivación mediada por MR inducida por aldosterona.
Una curva de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula VIII en un modo antagonista inhibió potencialmente de forma parcial la actividad PR (Figura 9). En comparación con la fórmula IX, la fórmula VIII fue 10 veces más potente y 100 veces más potente que el enantiómero R de fórmula IX. En comparación con RU486, la fórmula VIII fue aproximadamente 1000 veces más débil como un antagonista de PR, que RU486.
Los compuestos de fórmula VIII y IX son específicos para el AR y no estimulan o inhiben una transactivación mediada por el receptor de ERa, ERp, GR o MR. De forma inesperada, la fórmula VIII exhibió actividad de agonista parcial con potencia moderada de PR, y antagonista parcial de PR potente (ver Figura 9). El agonismo de AR y el antagonismo de PR combinados serán beneficiosos en determinados cánceres de mama (p. ej., los cánceres de mama positivos para PR).
Ejemplo 8
La fórmula VIII inhibe el crecimiento tumoral de una célula de cáncer de mama triple negativo en ratones
Materiales y métodos:
Se mezclaron células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231-AR (2 millones células/ratón; células MDA-MB-231 transfectadas de forma estable con AR con el uso de un lentivirus) con matrigel (1:1) y se inyectaron de forma subcutánea en los flancos de ratones lampiños hembra intactos (n=5/grupo). Cuando los tumores alcanzaron 150-200 mm3, los animales se separaron en dos grupos, uno recibió el vehículo y el otro recibió 30 mg/kg de fórmula VIII oralmente. El volumen tumoral se midió tres veces por semana y se calculó el % de inhibición del crecimiento tumoral (TGI). Al final de 35 días de tratamiento, los animales se sacrificaron, los tumores se extirparon, se pesaron y se recolectaron para diversos análisis. La sangre se recolectó y el suero se separó para medir la concentración del fármaco.
Resultados:
La Fórmula VIII redujo significativamente el crecimiento tumoral con TGI de ~75% (Figura 10B). Los pesos tumorales también se redujeron en más de 50% en el tratamiento con la Fórmula VIII (Figura 11C) al igual que el tamaño tumoral (Figuras 11A-B). La Fórmula VIII produjo estos resultados sin ninguna toxicidad relacionada o cambios en el peso corporal (Figura 10A). El peso del útero también aumentó en respuesta al tratamiento con la fórmula VIII (no se muestra), lo que indica una respuesta androgénica in vivo.
En resumen, el SARM de fórmula VIII es extremadamente eficaz para producir la regresión del crecimiento de xenoinjertos de cánceres de mama triple negativo en ratones, y tiene posibilidades de ser eficaz en una variedad amplia de cánceres de mama positivos para AR en seres humanos, como se describió anteriormente y se describe más adelante.
Ejemplo 9
Efecto de la fórmula IX en mujeres con cáncer de mama refractario metastásico o positivo para ER y/o AR
Este ensayo clínico evaluará la seguridad y eficacia de un compuesto representado por la estructura de Fórmula IX (Fórmula IX) en sujetos humanos femeninos que tienen cáncer de mama metastásico positivo para el receptor de estrógeno (ER) y positivo para el receptor de andrógenos (AR), y que respondieron previamente a la terapia hormonal. El objetivo de este estudio es determinar la importancia del estado de AR como un objetivo terapéutico en mujeres con cáncer de mama metastásico positivo para ER que respondieron previamente a la terapia hormonal.
Materiales y métodos:
Población objetivo
Sujetos femeninos con cáncer de mama metastásico positivo para ER que fueron tratados previamente con hasta 3 terapias hormonales anteriores para el tratamiento del cáncer de mama. Los sujetos deben haber sido tratados con y respondido a una terapia adyuvante previa durante > 3 años o a una terapia para una enfermedad metastásica durante > 6 meses antes de la evolución. Los detalles del criterio de selección de sujetos se presentan a continuación:
Para ser elegible para participar en este estudio, los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios, que incluyen proporcionar consentimiento informado firmado voluntario de acuerdo con las políticas institucionales; ser una mujer que fue diagnosticada con cáncer de mama metastásico positivo para ER; y tener confirmación clínica de posmenopausia. Los sujetos deben haber atravesado la aparición de la menopausia espontánea, médica o quirúrgica antes de iniciar el presente estudio. (Se define menopausia espontánea como el cese natural de las funciones ováricas como se indica mediante la amenorrea durante al menos 12 meses). Si el sujeto sufrió amenorrea durante > 6 meses, pero < 12 meses debe haber existido una concentración de FSH en suero de > 50 mlU/mL y una concentración de estradiol de < 25 pg/mL; menopausia médica se define como tratamiento con agonista hormonal del receptor de hormona leuteinizante; y menopausia quirúrgica se define como ooforectomía bilateral).
Las exigencias adicionales que los sujetos deben cumplir incluyen que deben haberse tratado y respondido a una terapia hormonal adyuvante previa durante > 3 años o una terapia hormonal previa para una enfermedad metastásica durante > 6 meses antes de la evolución de la enfermedad; que no hayan sido sometidos a terapia con radiación para el cáncer de mama dentro de las 2 semanas de la aleatorización en este estudio y que no planifiquen tener terapia con radiación durante la participación en este estudio. Los sujetos deben querer proporcionar una muestra de tejido de una biopsia de una o más lesión/lesiones tumoral(es) metastásica(s) para determinar el estado de AR y ER. Las muestras de tejido de una biopsia de una lesión tumoral primaria también serán proporcionadas de encontrarse disponible. Adicionalmente los sujetos deben tener un puntaje de ECOG de < 2 y tener > 18 años.
Los sujetos sin ninguno de los criterios de exclusión a continuación NO serán elegibles para participar en este estudio: tener un cáncer de mama triple negativo; tener, según el criterio del investigador, una enfermedad concurrente clínicamente significativa o una afección psicológica, familiar, sociológica, geográfica o de otras características concomitantes que no permitan un seguimiento adecuado y el cumplimiento con el protocolo del estudio; tener hipertensión descontrolada, falla cardíaca congestiva o angina; tener una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en fase 4; tener un análisis positivo para hepatitis B que consiste en HBsAg (antígeno superficial de hepatitis B), a menos que el sujeto haya sido diagnosticado > 10 años antes de su participación y que no haya evidencia de enfermedad hepática activa; tener ALT/SGOT o AST/SGPT sobre 1,5 veces el límite superior a normal (ULN); tener un análisis positivo para anticuerpo IgM de hepatitis A o VIH; haber recibido quimioterapia para cáncer de mama metastásico dentro de 3 meses antes de la participación en el estudio o esperar recibir quimioterapia para cáncer de mama metastásico durante el estudio; tomar en ese momento testosterona, metiltestosterona, oxandrolona (Oxandrin®), oximetolona, danazol, fluoximesterona (Halotestin®), agentes similares a testosterona (tales como dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenodiona y otros compuestos androgénicos, inclusive herbales), o antiandrógenos; terapia anterior con testosterona y agentes similares a testosterona es aceptable con un descanso de 30 días (si una terapia de testosterona anterior fue de depósito a largo plazo dentro de los 6 meses anteriores, el sitio debe contactar al monitor médico para el estudio con el fin de determinar un período de descanso adecuado); tener metástasis cerebral no tratada o descontrolada; haber sido diagnosticado con o haberse tratado por cáncer dentro de los dos años anteriores, diferente a cáncer de mama o carcinoma de piel diferente a melanoma.
El estado del receptor de andrógenos (AR) se evaluará en todos los sujetos a partir de lesiones primarias y/o metastásicas tras la participación. Se espera que la mayoría (70-95%) de sujetos con cáncer de mama positivo para ER también expresarán AR y antígenos específicos de la próstata (PSA) en sus muestras de tumores primarios (Niemeier LA, et al. Androgen receptor in breast cancer: expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen-negative tumors with apocrine differentiation. Modern Pathology 23:205-212, 2010; Narita D, et al. Immunohistochemical expression of androgen receptor and prostate-specific antigen in breast cancer. Folia Histochemica Et Cytobiologica 44:165-172, 2006). También se encontró que los porcentajes altos (72-84%) de lesiones metastásicas obtenidas de mujeres con cáncer de mama avanzado fueron positivas para AR (Lea OA. et al. Improved measurement of androgen receptors in human breast cancer. Cancer Research 49:7162-7167, 1989).
Ya que se espera que 70% o más de las mujeres con cáncer de mama positivo para ER tengan tumores que sean positivos para AR, el estudio se designa para incluir aproximadamente 27 sujetos con cáncer de mama positivo para AR en cada grupo de dosis, lo que permite la evaluación del criterio de valoración primario en sujetos positivos para AR, así como también los criterios de referencia secundario y terciario en subconjuntos en función del estado de AR (es decir, todos los sujetos, sujetos positivos para AR y sujetos negativos para AR).
Tratamiento
Los sujetos recibirán una dosis diaria de 3 mg o 9 mg de dosis diaria de Fórmula IX en un diseño de dosis escalonado, con evaluaciones de referencia y regulares durante el estudio para determinar la seguridad y eficacia.
Cuarenta (40) sujetos recibirán la Fórmula IX 3 mg y 40 sujetos recibirán la Fórmula IX 9 mg. La participación en este estudio será escalonada de forma tal que los primeros 40 sujetos participarán en el grupo de dosis de Fórmula IX 3 mg. Estos sujetos se evaluarán para determinar la eficacia y la seguridad. Cuando el último sujeto en el grupo de dosis de Fórmula IX 3 mg haya participado en este grupo de dosis y exista una seguridad aceptable en función de una revisión de eventos adversos y el beneficio clínico por parte del patrocinador, comenzará la participación de los 40 sujetos restantes en el grupo de dosis de la Fórmula IX 9 mg.
Tabla 1.
Figure imgf000032_0001
Se identificarán lesiones medibles y no medibles (primarias y/o metastásicas) y se evaluarán mediante la clasificación de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) modificada durante el transcurso de este estudio (descrito en detalle a continuación).
Duración del estudio
Cada sujeto que participa en este estudio recibirá observaciones en el estudio hasta que se logre el criterio de referencia de supervivencia libre de evolución (PFS) (evolución tumoral o fallecimiento). Los sujetos serán estudiados después de que el tratamiento haya sido discontinuado solamente para determinar su estado vital.
Criterios de valoración de eficacia
El análisis de eficacia primario será el beneficio clínico en sujetos con cáncer de mama positivo para AR en 6 meses como se mide mediante una clasificación de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) modificada. Los criterios de valoración secundarios claves del beneficio clínico en todos sujetos y los sujetos negativos para AR, así como también la tasa de respuesta objetiva, la supervivencia libre de evolución, el tiempo hasta la evolución, incidencia de SRE y el tiempo hasta el primer SRE en sujetos en función de estados de AR (es decir, todos los sujetos, sujetos positivos para AR y sujetos negativos para AR) también serán evaluados. Los efectos en CA 27­ 29, PSA, marcadores de recambio óseo, QOL y libido serán evaluados como criterios de valoración terciarios.
Criterios de valoración primarios
El beneficio clínico en un sujeto se define como una respuesta completa [CR], una respuesta parcial [PR] o enfermedad estable [SD] como se mide mediante RECIST 1.1 modificada, que se describe en detalle a continuación. (Eisenhauer EA et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (versión 1.1). European Journal of Cancer 45:228-247, 2009).
Para los sujetos con una enfermedad no medible (no objetivo) solamente en la referencia, se definirá SD como aquella con una respuesta combinada diferente a CR/diferente a PD. El criterio de valoración primario del estudio será evaluar la proporción de sujetos con beneficio clínico (PCB) a 6 meses (CR+PR+SD) en sujetos con cáncer de mama positivo para AR.
Criterios de valoración secundarios
Los criterios de valoración de eficacia secundarios incluyen:
• Evaluar el beneficio clínico en todos los sujetos con cáncer de mama tratados con Fórmula IX. El beneficio clínico se define como la proporción de sujetos con respuesta completa [CR] respuesta parcial [PR] enfermedad estable [SD] como se mide mediante RECIST 1.1 modificada (Eisenhauer eA et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (Versión 1.1). European Journal of Cancer 45:228-247, 2009).
• Para los sujetos con una enfermedad no medible (no objetivo) solamente en la referencia, se definirá SD como aquella con una respuesta combinada diferente a CR/diferente a PD.
• Evaluar la tasa de respuesta objetiva (ORR) en los sujetos con cáncer de mama tratados con Fórmula IX. La tasa de respuesta objetiva se define como la proporción de sujetos con una CR o PR a 6 meses como se mide mediante RECIST 1.1 modificada. Para los sujetos con una enfermedad no medible (no objetivo) solamente en la referencia, la ORR se define como la proporción de sujetos con una CR a 6 meses como se mide mediante RECIST 1.1 modificada.
• Evaluar la supervivencia libre de evolución (PFS) en los sujetos con cáncer de mama tratados con Fórmula IX. La PFS se define como el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la evolución tumoral como se mide mediante RECIST 1.1 modificada o el fallecimiento.
• Evaluar el tiempo hasta la evolución (TTP) en los sujetos con cáncer de mama tratados con Fórmula IX. El tiempo hasta la evolución tumoral se define como el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la evolución tumoral como se mide mediante RECIST 1.1 modificada.
• Evaluar la duración de la respuesta en los sujetos con cáncer de mama tratados con la Fórmula IX.
• Evaluar la incidencia de los eventos óseos relacionados (SRE) en sujetos tratados con la Fórmula IX. • Evaluar el tiempo hasta el primer evento óseo relacionado (SRE) en sujetos tratados con la Fórmula IX. Criterios de valoración terciarios
• Evaluar los cambios de CA 27-29 en suero en los sujetos con cáncer de mama tratados con la Fórmula IX.
• Evaluar los cambios de PSA en suero en los sujetos con cáncer de mama tratados con la Fórmula IX. • Evaluar los cambios en marcadores de recambio óseo (osteocalcina en suero, C-telopéptido [CTX] reticulado, N-telopéptido [NTX] reticulado con colágeno tipo I en suero, fosfatasa alcalina específica del hueso en suero y NTX urinaria en sujetos tratados con la Fórmula IX.
• Evaluar el efecto de la Fórmula IX en la calidad de vida (QOL) como se mide mediante un cuestionario FACIT-F en sujetos tratados con la Fórmula IX.
• Evaluar el efecto de la Fórmula IX en la libido como se mide mediante un cuestionario del índice de función sexual femenino (FSFI) en sujetos tratados con la Fórmula IX.
• Explorar la relación de diversos niveles de expresión de AR como se determina mediante inmunohistoquímica con objetivos primarios, secundarios y terciarios
RECIST 1.1 modificada
Se emplearán las definiciones de RECIST 1.1 modificada descritas a continuación:
Lesiones medibles
Una lesión medible se define como una lesión cuyo diámetro más largo (DL) puede ser medido de forma precisa mediante la técnica de TC o IRM > 10 mm con el uso de un algoritmo de reconstrucción contiguo de 5 mm.
Las lesiones medibles deben ser al menos 2 veces el espesor de corte o al menos dos veces el tamaño del corte de intervalo de la imagen de TC.
Las lesiones observadas en los rayos x del pecho, pero no confirmadas por imagen de TC o IMR no son aceptables como lesiones medibles para este estudio.
Para ser considerado patológicamente agrandado y medible, un ganglio linfático debe tener > 15 mm en el eje corto cuando se evalúa mediante TC (se recomienda que el grosor del corte de TC no sea mayor que 5 mm). Al inicio y en el seguimiento, solo se medirá y estudiará el eje corto.
La enfermedad medible se define como la presencia de al menos una lesión medible.
Todas las mediciones se tomarán y se registrarán en milímetros mediante el uso de un método de medición electrónica. Lesiones no medibles
La lesiones no medibles se definen como cualquier lesión que sea más pequeña que el criterio para las lesiones medibles establecido anteriormente (lesiones no nodales con un diámetro más largo de < 10 mm o nodos linfáticos patológicos con > 10 mm a < 15 mm en el eje corto) o lesiones verdaderamente no medibles (o sitios de enfermedad). Las lesiones consideradas como verdaderamente no medibles son lesiones óseas (lesiones líticas o lesiones blásticas líticas mixtas sin componentes de tejido blando identificables, y lesiones blásticas), enfermedad leptomeníngea, ascitis, efusiones pleurales/pericardíacas, linfangitis (cutis/pulmonis), enfermedad inflamatoria de mama, masas abdominales no confirmadas mediante técnicas de imagenología y lesiones císticas.
Lesiones objetivo
Las lesiones objetivo deben ser lesiones medibles.
Todas las lesiones objetivo hasta un máximo de dos lesiones por órgano y cinco lesiones en total, que representan todos los órganos implicados, se seleccionarán/confirmarán como lesiones objetivo, se registrarán y se medirán en el inicio.
Las lesiones objetivo deben seleccionarse en función de su tamaño (lesiones con el diámetro más largo) y su idoneidad para obtener mediciones precisas reiteradas mediante técnicas de imagenología con TC/IMR y deben ser las más representativas de la carga tumoral del sujeto.
Las lesiones objetivo deben ser medidas en una dimensión mediante estimación del tamaño de su diámetro. Se ha de calcular la suma de los diámetros (los más largos para las lesiones no nodales y los más cortos para las lesiones nodales) para todas las lesiones objetivo se calculará e informará para cada punto temporal. La suma inicial de diámetros se utilizará como referencia para caracterizar adicionalmente la respuesta tumoral objetiva de la dimensión medible de la enfermedad.
Lesiones no objetivo
Todas las otras lesiones (o sitios de enfermedad) y cualquier lesión medible que no fueron seleccionadas como lesiones objetivo deberán ser identificadas como lesiones no objetivo e indicadas como presentes en el inicio.
Las mediciones de las lesiones no objetivo pueden llevarse a cabo, sin embargo, la presencia o ausencia continua, así como también el estado de desaparición o evolución de estas lesiones deberá observarse a través de las evaluaciones de seguimiento.
Lesiones nuevas
Las lesiones nuevas se observarán en las visitas de seguimiento sin importar si ocurren en regiones anatómicas que fueron sometidas a seguimiento de rutina, o en regiones sin enfermedad en el inicio y para las cuales se lleva a cabo un estudio de seguimiento debido a sospecha clínica de una nueva enfermedad. Los nodos linfáticos nuevos deben tener un tamaño mínimo de 10 mm en su eje más corto. Las lesiones no nodales nuevas no tienen que ser medibles o tener un tamaño mínimo. Pueden llevarse a cabo mediciones de lesiones nuevas.
Definiciones de los criterios de respuesta
Los criterios de respuesta a continuación se aplicarán para lesiones objetivo y no objetivo:
Criterio de respuesta de la lesión objetivo
Respuesta completa (CR): Desaparición de todas las lesiones objetivo. Las lesiones de nodos linfáticos objetivo que evolucionan a <10 mm en su diámetro más corto serán consideradas como normales (no patológicas) y su medición real será registrada. De esta manera, se establece que si todas las lesiones nodales objetivo evolucionan a <10 mm, y todas las lesiones no nodales restantes desaparecieron (ya sea del tipo objetivo como no objetivo), la respuesta general será considerada como una CR.
Respuesta parcial (PR): Una disminución de al menos 30% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia.
Enfermedad estable (SD): Ni reducción suficiente como para calificar como PR ni aumento suficiente como para calificar como PD, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros (nadir).
Enfermedad en avance (PD): Un aumento de al menos 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros (nadir) registrada desde el inicio del tratamiento. Además del aumento relativo del 20%, la suma de diámetros también debe mostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm.
No evaluables (NE): NE puede aplicarse si existen mediciones reiteradas que no pueden evaluarse por razones tales como imagenología inadecuada o nula.
Criterio de respuesta de la lesión no objetivo
Respuesta completa (CR): Desaparición de todas las lesiones no objetivo. Los ganglios linfáticos deben ser de tamaño no patológico (< 10 mm de eje corto). Desaparición de lesiones óseas identificadas en la gammagrafía ósea.
Sin CR/sin PD: Persistencia de una o más lesiones no objetivo. Estabilidad, disminución o aumento leve en la absorción de lesiones óseas en la gammagrafía ósea.
Enfermedad en avance (PD): Evolución inequívoca de lesiones no objetivo existentes. Un aumento percibido en el aumento de la enfermedad ósea en un área preexistente no será considerado evolución. Para la gammagrafía ósea, es necesario que al menos dos lesiones nuevas concluyan en una presencia definitiva de nuevas lesiones a menos que se confirmen una o más de estas lesiones mediante radiografía, TC o IMR.
No evaluables (NE): NE puede aplicarse si existen evaluaciones reiteradas que no pueden evaluarse por razones tales como imagenología inadecuada o nula.
Definiciones de respuesta combinada en cada punto temporal
La determinación de una respuesta general para cada punto temporal se basa en la combinación de respuestas para el objetivo, no objetivo y la presencia y ausencia de nuevas lesiones mediante el uso del algoritmo definido en las tablas C1 y C2 a continuación.
Tabla C1: Resumen de definiciones de respuesta para pacientes con enfermedad (objetivo) medible en la referencia
Figure imgf000035_0001
Tabla C2: Resumen de definiciones de respuesta para pacientes con enfermedad no medible (no objetivo) solamente en la referencia
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0004
Ejemplo 10
Síntesis del enantiómero (S) de fórmula VIII
Figure imgf000036_0001
Ácido (2R)-1-metacriloilpirrolidin-2-carboxílico. Se disolvió D-prolina (14,93 g, 0,13 mol) en 71 mL de NaOH 2 N y se enfrió en un baño de hielo; la solución alcalina resultante se diluyó con acetona (71 mL). Se agregaron simultáneamente una solución de acetona (71 ml) de cloruro de metacriloilo (13,56 g, 0,13 mol) y una solución de NaOH 2 N (71 mL) durante 40 min a la solución acuosa de D-prolina en un baño de hielo. El pH de la mezcla se mantuvo a 10-11SC durante la adición del cloruro de metacriloilo. Después de agitar (3 h, temperatura ambiente), la mezcla se evaporó al vacío a una temperatura de 35-45°C para eliminar la acetona. La solución resultante se lavó con éter de etilo y se acidificó hasta pH 2 con HCl concentrado. La mezcla ácida se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Los extractos combinados se secaron en Na2SO4 , se filtraron a través de Celite y se evaporaron al vacío para proporcionar el producto en bruto como un aceite incoloro. La recristalización del aceite a partir de éter de etilo y hexanos proporcionó 16,2 g (68%) del compuesto deseado como cristales incoloros: Pf 102-103°C; el espectro de RMN de este compuesto demostró la existencia de dos rotámeros del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 55,28 (s) y 5,15 (s) para el primer rotámero, 5,15 (s) y 5,03 (s) para el segundo rotámero (en total 2H para ambos rotámeros, vinilo CH2), 4,48-4,44 para el primer rotámero, 4,24-4,20 (m) para el segundo rotámero (en total 1H para ambos rotámeros, c H en el centro quiral), 3,57-3,38 (m, 2H, CH2), 2,27-2,12 (1H, CH), 1,97-1,72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C RMN (75 MHz, DMSO-ds ) 5 para el rotámero mayor 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5: para el rotámero menor 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1 ; [o]d 26 +80,8° (c = 1, MeOH); Anal. calc. para C9H13NO3 C 59,00, H 7,15, N 7,65. Observado: C 59,13, H 7,19, N 7,61.
Figure imgf000036_0002
(3R,8aR)-3-bromometil-3-metil-tetrahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-1,4-diona. Se agregó una solución de NBS (23,5 g, 0,132 mol) en 100 mL de DMF en gotas a una solución agitada del (metil-acriloil)-pirrolidina (16,1g, 88 mmol) en 70 mL de DMF en argón a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 3 días. Se retiró el solvente al vacío y se precipitó un sólido amarillo. El sólido se suspendió en agua, se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró y se secó para proporcionar 18,6 g (81%) (peso menor cuando se seca ~ 34%) del compuesto del título como un sólido amarillo: Pf 152-154°C; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-d6) 54,69 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,7 Hz, 1H, CH en el centro quiral), 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHa), 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHb), 3,53-3,24 (m, 4H, CH2), 2,30-2,20 (m, 1H, CH), 2,04-1,72 (m, 3H, CH2 y CH), 1,56 (s, 2H, Me); 13C RMN (75 MHz, DMSO-ds ) 5 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 21,6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm-1 ; [a]D2S +124,5° (c = 1,3, cloroformo); Anal. calc. para Cg H12BrNO3 : C 41,24, H 4,61, N 5,34. Observado: C 41,46, H 4,64, N 5,32.
Figure imgf000036_0003
Ácido (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico. Una mezcla de bromolactona (18,5 g, 71 mmol) en 300 mL de HBr al 24% se calentó hasta reflujo durante 1 h. La solución resultante se diluyó con salmuera (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (100 mL x 4). La solución acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta pH = 1, que, a su vez, se extrajo con acetato de etilo (100 x 4). La solución orgánica combinada se secó con Na2SO4 , se filtró a través de Celite y se evaporó al vacío hasta sequedad.
La recristalización a partir de tolueno proporcionó 10,2 g (86%) del compuesto deseado como cristales incoloros: Pf 107-109°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 53,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHHa), 3,52 (d, J = 10,1 Hz, 1 H, CHHb), 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421,1380, 1292, 1193, 1085 cm -1; [a]D26 +10,5° (c = 2,6, MeOH); Anal. calc. para C4 H7BrO3 : C 26,25, H 3,86. Observado: C 26,28, H 3,75.
Figure imgf000037_0001
acida ^;-3-fcrnmo-2-tiidroxi-2
metitrcpanoicD
IM S
Figure imgf000037_0002
Síntesis de (2R)-3-bromo-N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida. Se agregó cloruro de tionilo (7,8 g, 65,5 mmol) en gotas a una solución enfriada (menos de 4°C) de ácido (R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico (9,0 g, 49,2 mol) en 50 mL de THF en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 3 h en la misma condición. A esto se le agregó Et3N (6,6 g, 65,5 mol) y se agitó durante 20 min en la misma condición. Tras 20 min, se agregaron 4-amino-2-clorobenzonitrilo (5,0 g, 32,8 mmol) y 100 mL de THF y luego la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido que se trató con 100 mL de H2O, se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de NaHCO3 (2 x 100 mL) y salmuera (300 mL), sucesivamente. La capa orgánica se secó en MgSO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido que se purificó a partir de cromatografía en columna con EtOAc/hexano (50:50) para proporcionar 7,7 g (49,4%) del compuesto objetivo como un sólido marrón.
1H RMN (CDCta/TMS) 51,7 (s, 3H, CH3), 3,0 (s, 1 H, OH), 3,7 (d, 1H, CH), 4,0 (d, 1H, CH), 7,5 (d, 1 H, ArH), 7,7 (d, 1H, ArH), 8,0 (s, 1H, ArH), 8,8 (s, 1H, NH). MS:342,1 (M+23). Pf 129°C.
Figure imgf000037_0003
Síntesis de (S)-N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida. Se calentó una mezcla de bromoamida (2,0 g, 6,3 mmol), K2CO3 anhidro (2,6 g, 18,9 mmol) en 50 mL de acetona se calentó hasta reflujo durante 2 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido resultante se trató con 4-cianofenol (1,1 g, 9,5 mmol) y se calentó K2CO3 anhidro (1,7 g, 12,6 mmol) en 50 mL de 2-propanol hasta reflujo durante 3 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El residuo se trató con 100 mL de H2O y luego se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con NaOH al 10% (4 x 100 mL) y salmuera, sucesivamente. La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna con EtOAc/hexano (50:50) para proporcionar un sólido. El sólido se recristalizó a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar 1,4 g (61,6%) de (S)-N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida como un sólido incoloro.
1H RMN (CDCh /TMS) 51,61 (s, 3H, CH3), 3,25 (s, 1 H,OH), 4,06 (d, J= 9,15 Hz, 1H, CH), 4,50 (d, J = 9,15 Hz, 1H, CH), 6,97-6,99 (m, 2H, ArH), 7,53-7,59 (m, 4H, ArH), 7,97 (d, J = 2,01 Hz, 1 H, ArH), 8,96 (s, 1H, NH), Masa calculada: 355,1, [M+Na]+ 378,0. Pf: 103-105°C.
Ejemplo 11
Síntesis del enantiómero (S) de fórmula IX
Figure imgf000038_0001
Síntesis de (2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida. Se agregó cloruro de tionilo (46,02 g, 0,39 mol) en gotas a una solución enfriada (menos de 4°C) de ácido (R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico (51,13 g, 0,28 mol) en 300 mL de THF en una atmósfera de argón. Se preparó ácido (R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico como se describe en el Ejemplo 10. La mezcla resultante se agitó durante 3 h en la misma condición. A esto se le agregó Et3N (39,14 g, 0,39 mol) y se agitó durante 20 min en la misma condición. Tras 20 min, se agregaron 5-amino-2-cianobenzotrifluoruro (40,0 g, 0,21 mol), 400 mL de THF y luego la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido que se trató con 300 mL de H2O, se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de NaHCO3 (2 x 300 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido que se purificó a partir de cromatografía en columna con CH2Cl2/EtOAc (80:20) para proporcionar un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar 55,8 (73,9%) de (2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)feni]-2-hidroxi-2-metilpropanamida como un sólido amarillo claro.
1H RMN (CDCbTMS) 5 1,66 (s, 3H, CH3), 3,11 (s, 1H, OH), 3,63 (d, J = 10,8 Hz, 1H, CH2), 4,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H, CH2), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 9,04 (sa, 1H, NH). Masa calculada: 349,99, [M-H]- 349,0. Pf: 124-126°C.
Figure imgf000038_0002
('2fi1-3-bromo-iV-[4-cia no-3- fS,MK4-c¡ano-3-(trifluorornetü)fenil>-3-(4-(trifluorometil)fen iJ-2-hkJroxi-2- c¡anofenoxi}-2-h¡droxi-2-metilpropanamida metilpropanamida
Síntesis de (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida. Una mezcla de bromoamida ((2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (50 g, 0,14 mol), K2CO3 anhidro (59,04 g, 0,43 mol), 4-cianofenol (25,44 g, 0,21 mol) en 500 mL de 2-propanol se calentó hasta reflujo durante 3 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El residuo resultante se trató con 500 mL de H2O y luego se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con NaOH al 10% (4 x 200 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite que se trató con 300 mL de etanol y un carbono activado. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 1 h y luego la mezcla caliente se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía de columna con el uso de CH2Cl2/EtOAc (80:20) para proporcionar un aceite que se cristalizó a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar 33,2 g (59,9%) de (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida como un sólido incoloro (un tipo de algodón).1
1H RMN (CDCbTMS) 5 1,63 (s, 3H, CH3), 3,35 (s, 1H,OH), 4,07 (d, J = 9,04 Hz, 1H, CH), 4,51 (d, J = 9,04 Hz, 1H, CH), 6,97-6,99 (m, 2H, ArH), 7,57-7,60 (m, 2H, ArH), 7,81 (d, J = 8,55 Hz, 1H, ArH), 7,97 (dd, J = 1,95, 8,55 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 1,95 Hz, 1H, ArH), 9,13 (sa, 1H, NH). Masa calculada: 389,10, [M-H]- 388,1. Pf: 92-94°C.
Ejemplo 12
Síntesis del enantiómero (R) de fórmula IX
Figure imgf000038_0003
Síntesis de (2S)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (precursor del enantiómero R de fórmula IX). Se agregó cloruro de tionilo (46,02 g, 0,39 mol) en gotas a una solución enfriada (menos de 4°C) de ácido (S)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico (51,13 g, 0,28 mol) en 300 mL de THF en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 3 h en la misma condición. A esto se le agregó Et3N (39,14 g, 0,39 mol) y se agitó durante 20 min en la misma condición. Tras 20 min, se agregaron 5-amino-2-cianobenzotrifluoruro (40,0 g, 0,21 mol), 400 mL de THF y luego la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido que se trató con 300 mL de H2O, se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de NaHCO3 (2 x 300 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido que se purificó a partir de cromatografía en columna con CH2Cl2/EtOAc (80:20) para proporcionar un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para proporcionar 55,8% (73,9%) del compuesto objetivo como un sólido amarillo claro.
1H RMN (CDCla/TMS) 5 1,66 (s, 3H, CH3), 3,11 (s, 1H, OH), 3,63 (d, J= 10,8 Hz, 1H, CH2), 4,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H, CH2), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 9,04 (sa, 1H, NH).
Masa calculada: 349,99, [M-H]- 349,0. Pf: 124-1262C.
Figure imgf000039_0001
Síntesis de (R)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (enantiómero R de fórmula IX). Una mezcla de bromoamida (50,0 g, 0,14 mol), K2CO3 anhidro (59,04 g, 0,43 mol), 4-cianofenol (25,44 g, 0,21 mol) en 500 mL de 2-propanol se calentó hasta reflujo durante 3 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El residuo resultante se trató con 500 mL de H2O y luego se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con NaOH al 10% (4 x 200 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite que se trató con 300 mL de etanol y un carbono activado. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 1 h y luego la mezcla caliente se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna con el uso de hexano/EtOAc (20:80) para proporcionar un aceite que se cristalizó a partir de EtOAc/hexano para proporcionar 33,2 g (59,9%) de (R)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (isómero R de fórmula IX) como un sólido incoloro.
1H RMN (CDCla/TMS) 5 1,63 (s, 3H, CH3), 3,44 (s, 1H, OH), 4,07 (d, J= 9,16 Hz, 1H, CH), 4,51 (d, J= 9,16 Hz, 1H, CH), 6,97-6,99 (m, 2H, ArH), 7,57-7,59 (m, 2H, ArH), 7,81 (d, J= 8,54 Hz, 1H, ArH), 7,97 (dd, J = 2,07, 8,54 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 2,07 Hz, 1H, ArH), 9,15 (sa, 1H, NH). Masa calculada: 389,10, [M-H]- 388,1. Pf: 92-94°C
Ejemplo 13
Síntesis del enantiómero (S) de fórmula X
Figure imgf000039_0002
Síntesis de (2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida. Se agregó cloruro de tionilo (46,02 g, 0,39 mol) en gotas a una solución enfriada (menos de 4°C) de R-131 (51,13 g, 0,28 mol) en 300 mL de THF en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 3 h en la misma condición. A esto se le agregó Et3N (39,14 g, 0,39 mol) y se agitó durante 20 min en la misma condición. Tras 20 min, se agregaron 5-amino-2-cianobenzotrifluoruro (40,0 g, 0,21 mol), 400 mL de THF y luego la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido que se trató con 300 mL de H2O, se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de NaHCO3 (2 x 300 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido que se purificó mediante cromatografía en columna con CH2Cl2/EtOAc (80:20) para proporcionar un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar un compuesto objetivo (55,8 g, 73,9%) como un sólido amarillo claro.1
1H RMN (CDCbTMS) 5 1,66 (s, 3H, CH3), 3,11 (s, 1H, OH), 3,63 (d, J= 10,8 Hz, 1H, CH2), 4,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H, CH2), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 9,04 (sa, 1H, NH). Masa calculada: 349,99, [M-H]- 349,0. Pf: 124-126°C.
Figure imgf000040_0001
Síntesis de (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Fórmula X). Se calentó una mezcla de bromoamida (10,0 g, 28,5 mmol), K2CO3 anhidro (11,8 g, 85,4 mmol) en 150 mL de acetona se calentó hasta reflujo durante 1 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El residuo resultante se trató con 4-fluorofenol (4,8 g, 42,7 mmol), K2CO3 anhidro (7,9 g, 57,0 mmol), 150 mL de 2-propanol y luego se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. Este sólido se trató con 300 mL de H2O y se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con una solución de NaHCO3 saturado (2 x 250 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna con CH2Cl2/EtOAc (80:20) para proporcionar un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Fórmula X, 10,04 g, 92,2%) como un sólido incoloro.
1H RMN (CDCl3/TMS) 5 1,59 (s, 3H, CH3), 3,36 (s, 1 H, OH), 3,95 (d, J = 9,00 Hz, 1 H, CH), 4,43 (d, J = 9,00 Hz, 1H, CH), 6,87-6,88 (m, 2H, ArH), 6,96-7,02 (m, 2H, ArH), 7,81 (d, J = 8,45 Hz, 1H, ArH), 7,94-7,98 (m, 1H, ArH), 8,10 (d, J = 1,79 Hz, 1H, ArH), 9,11 (s, 1H, NH). Masa calculada: 382,31, [M-H]- 380,9. Pf: 139-141 °C.
Ejemplo 14
Síntesis del enantiómero (S) de fórmula XIII
Figure imgf000040_0002
Síntesis de (2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida. Se agregó cloruro de tionilo (46,02 g, 0,39 mol) en gotas a una solución enfriada (menos de 4°C) de R-18 (51,13 g, 0,28 mol) en 300 mL de THF en una atmósfera de argón. R-18 es ácido (R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico y se preparó como se describe en el Ejemplo 10. La mezcla resultante se agitó durante 3 h en la misma condición. A esto se le agregó Et3N (39,14 g, 0,39 mol) y se agitó durante 20 min en la misma condición. Tras 20 min, se agregaron 5-amino-2-cianobenzotrifluoruro (40,0 g, 0,21 mol), 400 mL de THF y luego la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido que se trató con 300 mL de H2O, se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de NaHCO3 (2 x 300 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido que se purificó a partir de cromatografía en columna con CH2Cl2/EtOAc (80:20) para proporcionar un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar 55,8 (73,9%) de (2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (R-19) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (CDCl3/TMS) 51,66 (s, 3H, CH3), 3,11 (s, 1H, OH), 3,63 (d, J= 10,8 Hz, 1H, CH2), 4,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H, CH2), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 9,04 (sa, 1H, NH). Masa calculada: 349,99, [M-H]- 349,0. Pf: 124-126°C.
Síntesis de (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Fórmula XIII). Una mezcla de bromo amida ((2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida, R-19 (2,0 g, 5,70 mmol), K2CO3 anhidro (2,4 g, 17,1 mmol) en 50 mL de acetona se calentó hasta reflujo durante 2 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido resultante se trató con 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (1,2 g, 8,5 mmol) y se calentó K2CO3 anhidro (1,6 g, 11,4 mmol) en 50 mL de 2-propanol hasta reflujo durante 3 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El residuo se trató con 100 mL de H2O y luego se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con NaOH al 10% (4 x 100 mL) y salmuera, sucesivamente. La capas orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite que se cristalizó a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar 0,5 g (23%) de (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida como un sólido incoloro.
1H RMN (CDCh /TMS) 5 1,63 (s, 3H, CH3), 3,34 (sa, 1 H,OH), 4,08 (d, J = 9,17 Hz, 1H, CH), 4,50 (d, J = 9,17 Hz, 1H, CH), 6,74-6,82 (m, 2H, ArH), 7,50-7,55 (m, 1H, ArH), 7,81 (d, J= 8,50 Hz, 1H, ArH), 7,97 (q, J= 2,03, 8,50 Hz, 1H, ArH), 8,11 (d, J = 2,03 Hz, 1H, ArH), 9,12 (s, 1H, NH). Masa calculada: 407,1, [M+Na]+ 430,0. Pf: 124-1252C.
Ejemplo 15
Síntesis del enantiómero (S) de fórmula XIV
Figure imgf000041_0001
ácido (R>3-bromo-2-hidrox¡-2
metilpropanoico
R- IB
Figure imgf000041_0002
Síntesis de (2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida. Se agregó cloruro de tionilo (46,02 g, 0,39 mol) en gotas a una solución enfriada (menos de 4°C) de R-18 (51,13 g, 0,28 mol) en 300 mL de THF en una atmósfera de argón. R-18 es ácido (R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico y se preparó como se describe en el Ejemplo 10. La mezcla resultante se agitó durante 3 h en la misma condición. A esto se le agregó Et3N (39,14 g, 0,39 mol) y se agitó durante 20 min en la misma condición. Tras 20 min, se agregaron 5-amino-2-cianobenzotrifluoruro (40,0 g, 0,21 mol), 400 mL de THF y luego la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido que se trató con 300 mL de H2O, se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de NaHCO3 (2 x 300 mL) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido que se purificó a partir de cromatografía en columna con CH2Cl2/EtOAc (80:20) para proporcionar un sólido. Este sólido se recristalizó a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar 55,8 g (73,9%) de (2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (R-19) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (CDCla/TMS) 5 1,66 (s, 3H, CH3), 3,11 (s, 1H, OH), 3,63 (d, J= 10,8 Hz, 1H, CH2), 4,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H, CH2), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 9,04 (sa, 1H, NH). Masa calculada: 349,99, [M-H]- 349,0. Pf: 124-126°C.
Figure imgf000041_0003
Síntesis de (S)-3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Fórmula XIV). Una mezcla de bromoamida ((2R)-3-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida, (R-19) 2,0 g, 5,70 mmol), K2CO3 anhidro (2,4 g, 17,1 mmol) se calentó hasta reflujo durante 2 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido resultante se trató con 4-cloro-3-fluorofenol (1,3 g, 8,5 mmol) y se calentó K2CO3 anhidro (1,6 g, 11,4 mmol) en 50 mL de 2-propanol hasta reflujo durante 3 h y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El residuo se trató con 100 mL de H2O y luego se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con NaOH al 10% (4 x 100 mL) y salmuera, sucesivamente. La capa orgánica se secó en MgSO4 y luego se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite que fue purificado mediante cromatografía en columna mediante el uso de EtOAc/hexano (50:50) para proporcionar un sólido que se recristalizó a partir de ChhCb/hexano para proporcionar 1,7 g (70,5%) de (S)-3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida como un sólido incoloro.
1H RMN (CDCla/TMS) 5 1,60 (s, 3H, CH3), 3,28 (s, 1H, OH), 3,98 (d, J = 9,05 Hz, 1H, CH), 6,64-6,76 (m, 2H, ArH), 7,30 (d, J = 8,67 Hz, 1H, ArH), 7,81 (d, J = 8,52 Hz, 1H, ArH), 7,96 (q, J = 2,07, 8,52 Hz, 1H, ArH), 8,10 (d, J = 2,07 Hz, 1H, ArH), 9,10 (s, 1H, NH). Masa calculada: [M-H]- 414,9. Pf: 132-134 °C.
Ejemplo 16
Unión y transactivación de SAMR en células de cáncer de mama
Con el fin de determinar si los compuestos de la presente invención son agonistas en células de cáncer de mama, se transfectaron células HEK-293 o MDA-MB-231 con GRE-LUC 0,25 gg, CMV-LUC de renilla y CMV-hAR 25 ng mediante el uso de lipofectamina. Veinticuatro horas tras transfección, las células se trataron con DHT, el compuesto de fórmula VIII y el compuesto de fórmula IX y se llevó a cabo el ensayo de luciferasa 48 h tras la transfección. Se midió la unión competitiva de DHT, el compuesto de Fórmula VIII y el compuesto de fórmula IX mediante el uso de un ensayo de unión de radioligando competitivo in vitro con [17a-metil-3H]-Mibolerona ([3H]MIB), un ligando de AR esteroideo y de alta afinidad conocido, y proteína AR-LBD purificada.
Resultados:
El DHT, el compuesto de la fórmula VIII y la fórmula IX son agonistas de AR en células de cáncer de mama como se presenta en la Figura 13. Las afinidades de unión relativas (RBA) para AR de DHT, fórmula IX, fórmula VIII y bicalutamida fueron 1,0, 0,330, 0,314 y 0,016, respectivamente, lo que demostró una unión de AR de alta afinidad para los compuestos de SARM de la presente invención.
Ejemplo 17
Inhibición de la expresión génica intratumoral
Los agonistas de AR regulan diferencialmente los genes en células de cáncer de mama positivo para AR y negativo para AR. Las células MDA-MB-231 y MCF-7 infectadas con AR o GFP que contienen adenovirus se mantuvieron en suero sin carbón que contiene medio durante 3 días y se trataron con DHT o el Compuesto VIII. Tras el tratamiento durante la noche, las células se recolectaron, se aisló el ARN y se llevó a cabo PCR en tiempo real para los genes indicados. La expresión de diversos genes en respuesta a DHT o el Compuesto VIII se midió y normalizó a GAPDH, y se presentaron como datos compuestos (mismos efectos para DHT y el Compuesto VIII) en la Tabla 2.
Tabla 2: Regulación diferencial de la expresión génica mediante ligandos de AR en cánceres de mama positivos para ER (MCF7) y negativos para ER (MDA-MB-231)
Figure imgf000042_0001
VCAM1 - proteina de adhesión celular vascular 1 - importante para el crecimiento dependiente del anclaje de las células y también es un quimioatrayentes.
SAPRC - proteína segregada ácida y rica en cisteína (también conocida como osteonectina) - glicoproteína extracelular importante para la angiogénesis.
MUC1 - Mucin1 - glicoproteína extracelular relacionada con cánceres - su promotor tiene un ARE potente.
SLUG - factor de transcripción de dedos de cinc - su promotor tiene un ARE potente.
MMP2 - metaloproteinasa de matriz 2- gen que se activa mediante cúmulos célula-célula.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por una estructura de fórmula I:
Figure imgf000043_0001
en donde
X es O;
G es O;
T es OH;
R es alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, alquenilo u OH;
R1 es CH3;
R2 es H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, N(R)2 o SR;
R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3 o Sn(R)3 ;
Z es NO2, CN, COR, COOH o CONHR;
Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN o Sn(R)3 ;
Q es CN, alquilo, halógeno, N(R)2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3 , NHCSCF3 , NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR;
n es un número entero de 1-4; y
m es un número entero de 1-3;
para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece cáncer de mama positivo para AR, cáncer de mama positivo para ER, cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama avanzado, cáncer de mama refractario, cáncer de mama metastásico o cáncer de mama que no ha respondido a tratamientos con un modulador selectivo del receptor de estrógenos (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa (exemestano, anastrozol, letrozol), trastuzumab, adotrastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, bevacizumab y/o fulvestrant.
2. Un compuesto del modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por una estructura de fórmula I
Figure imgf000043_0002
en donde
X es O;
G es O;
T es OH;
R es alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, alquenilo u OH;
Ri es CH3;
R2 es H, F, Cl, Br, I, CH3 , CF3 , OH, CN, NO2 , NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, N(R)2 o SR;
R3 es H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3 ;
Z es NO2, CN, COR, COOH o CONHR;
Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN o Sn(R)3 ;
Q es CN, alquilo, halógeno, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR;
n es un número entero de 1 -4; y
m es un número entero de 1-3;
para su uso en el tratamiento, supresión o inhibición de la metástasis en un sujeto que padece cáncer de mama.
3. El compuesto de SARM para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde dicho compuesto de SARM se representa mediante una estructura de fórmula II:
Figure imgf000044_0001
en donde
X es O;
G es O;
T es OH;
Z es CN;
Y es I, CF3 , Br, Cl o Sn(R)3 ;
Q es CN, alquilo, halógeno, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR;
R es un alquilo C1-C4 , arilo, fenilo, alquenilo o hidroxilo; y
R1 es CH3.
4. El compuesto de SARM para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde dicho compuesto de SARM se representa mediante una estructura de fórmula VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV:
Figure imgf000045_0001
5. El compuesto de SARM para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho cáncer de mama metastásico es cáncer de mama metastásico positivo para AR.
6. El compuesto de SARM para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho cáncer de mama refractario es cáncer de mama refractario positivo para AR.
7. El compuesto de SARM para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho cáncer de mama positivo para AR es cáncer de mama refractario positivo para AR o cáncer de mama metastásico positivo para AR.
8. El compuesto de SARM para el uso según la reivindicación 2, en donde dicho cáncer de mama es cáncer de mama metastásico; cáncer de mama refractario; cáncer de mama positivo para AR; cáncer de mama refractario positivo para AR; cáncer de mama metastásico positivo para AR; cáncer de mama triple negativo; cáncer de mama avanzado; y/o cáncer de mama que no ha respondido a tratamientos con un modulador selectivo del receptor de estrógenos (tamoxifeno, toremifeno), inhibidor de aromatasa (exemestano, anastrozol, letrozol), trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, bevacizumab y/o fulvestrant.
9. El compuesto de SARM para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho cáncer de mama positivo para ER es cáncer de mama positivo para AR y positivo para ER; o cáncer de mama negativo para AR y positivo para ER.
10. El compuesto de SARM para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER; negativo para ER, negativo para PR y negativo para HER2; negativo para ER, negativo para PR y positivo para HER2; negativo para ER, positivo para PR y negativo para HER2; positivo para ER, negativo para PR y negativo para HER2; positivo para ER, positivo para PR y negativo para HER2; positivo para ER, negativo para PR y positivo para HER2 o negativo para ER, positivo para PR o positivo para HER2.
11. El compuesto de SARM para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho compuesto es su sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, W-óxido o cristal de dicho modulador selectivo del receptor de andrógenos, o cualquier combinación de los mismos.
12. El compuesto de SARM para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho medicamento prolonga adicionalmente la supervivencia de un sujeto que padece cáncer de mama y prolonga la supervivencia libre de evolución de un sujeto que padece cáncer de mama.
13. El compuesto de SARM para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho cáncer de mama positivo para AR es negativo para ER, PR y HER2.
14. El compuesto de SARM para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho cáncer de mama positivo para AR es positivo para ER, PR y HER2.
ES13817231T 2012-07-13 2013-03-07 Método para tratar cánceres de mama con un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) Active ES2818915T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261671366P 2012-07-13 2012-07-13
US201261726274P 2012-11-14 2012-11-14
PCT/US2013/029667 WO2014011220A2 (en) 2012-07-13 2013-03-07 A method of treating androgen receptor (ar)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2818915T3 true ES2818915T3 (es) 2021-04-14

Family

ID=49914508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13817231T Active ES2818915T3 (es) 2012-07-13 2013-03-07 Método para tratar cánceres de mama con un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM)

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9604916B2 (es)
EP (2) EP3733170A1 (es)
JP (3) JP6226978B2 (es)
KR (2) KR102122941B1 (es)
CN (3) CN110840870A (es)
AU (3) AU2013203600C1 (es)
CA (1) CA2879049C (es)
CY (1) CY1123542T1 (es)
DK (1) DK2872482T3 (es)
ES (1) ES2818915T3 (es)
HR (1) HRP20201463T1 (es)
HU (1) HUE052574T2 (es)
IL (1) IL236681B (es)
IN (1) IN2015DN01046A (es)
LT (1) LT2872482T (es)
MX (2) MX2015000572A (es)
PL (1) PL2872482T3 (es)
PT (1) PT2872482T (es)
RU (2) RU2717835C2 (es)
WO (1) WO2014011220A2 (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
JP5449775B2 (ja) 2005-10-19 2014-03-19 チャバフ ピーティーワイ エルティーディー 乳癌の治療に使用されるアロマターゼ阻害薬による副作用の低減
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
PT2872482T (pt) 2012-07-13 2020-09-22 Oncternal Therapeutics Inc Método de tratamento de cancro de mama com modulador seletivo do recetor de andrógeno (sarm)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
JP5958483B2 (ja) * 2013-07-31 2016-08-02 株式会社村田製作所 電力増幅モジュール
KR20190077607A (ko) * 2014-10-16 2019-07-03 지티엑스, 인코포레이티드 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법
SG11201703279XA (en) 2014-10-22 2017-05-30 Havah Therapeutics Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
EA201792290A1 (ru) * 2015-04-16 2018-02-28 Новартис Аг Таблетка, содержащая рибоциклиб
AU2016250562B2 (en) 2015-04-21 2020-08-13 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
BR112017022860A2 (pt) 2015-04-21 2018-07-17 Gtx Inc ligantes de decompostos receptores de andrógeno seletivos (sard) e métodos de utilização dos mesmos
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
WO2017066827A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Havah Therapeutics Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
IL295050A (en) 2016-04-01 2022-09-01 Recurium Ip Holdings Llc Estrogen receptor modulators
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
BR112018075347A2 (pt) * 2016-06-10 2019-03-19 University Of Tennessee Research Foundation ligantes de degradadores de receptor androgênico seletivos (sard) e métodos de uso dos mesmos
US10806719B2 (en) 2016-06-10 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CA3067873A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of g1t38 and methods of manufacture thereof
US11485713B2 (en) 2018-05-25 2022-11-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
CN109761778A (zh) * 2018-12-10 2019-05-17 石家庄市度智医药科技有限公司 一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法
MX2021011826A (es) * 2019-03-28 2021-12-10 Essa Pharma Inc Composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden inhibidores del receptor de andrógenos y usos de estas.
WO2020205608A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Emory University Uses of androgen receptor antagonists and jnk pathway inhibitors, and pharmaceutical compositions related thereto
WO2020243373A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
WO2020243777A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Havah Therapeutics Pty Ltd Pharmaceutical formulations and systems for delivery of an androgenic agent and an aromatase inhibitor and methods for use
JP2022543832A (ja) 2019-08-06 2022-10-14 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー 変異体を治療するためのエストロゲン受容体調節剤
CA3173036A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-02 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
JP2023522040A (ja) 2020-04-17 2023-05-26 エッサ ファーマ，インコーポレイテッド Ｎ末端ドメインアンドロゲン受容体阻害剤の固体形態およびその使用
US20230172897A1 (en) * 2021-12-02 2023-06-08 Veru, Inc. Methods of treating breast cancers with selective androgen receptor modulators and additional therapeutic agents
WO2023172891A2 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Baylor College Of Medicine Biomarkers for combination therapy for er+ breast cancer
WO2023244059A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Methods of treating cancer using dual androgen receptor and pde5 inhibitor compounds

Family Cites Families (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3256096A (en) 1961-08-11 1966-06-14 Organic Nutrients Inc Anabolic stimulator as a poultry feed supplement
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US3949085A (en) 1970-05-27 1976-04-06 Chinoin Gyogyszer-Es Vegyeszeti Termakek Gyara Rt Anabolic-weight-gain promoting compositions containing isoflavone derivatives and method using same
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
GB1360001A (en) 1971-06-16 1974-07-17 Scherico Ltd Pharmaceutical compositions comprising substituted anilides
US3875229A (en) 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
US3865801A (en) 1973-06-15 1975-02-11 Atomic Energy Commission Stabilization of urinary erythropoietin using sodium p-aminosalicylate and extracting into phenol
US3946109A (en) 1973-08-08 1976-03-23 Ernst Kolb Animal feed composition containing certain vitamin combinations
US4036979A (en) 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4211781A (en) 1974-09-23 1980-07-08 Pfizer Inc. Process for the preparation of dustless quinoxaline-1,4-dioxide animal feed supplement premixes
US3991750A (en) 1975-04-28 1976-11-16 Syntex Corporation Dromostanolone propionate implant pellet useful for producing weight gains in animals and suppressing estrus in female animals
JPS6044294B2 (ja) 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
DE2862100D1 (en) 1977-10-12 1983-01-05 Ici Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
US4447421A (en) 1980-05-08 1984-05-08 American Cyanamid Company Process for the preparation of medicated animal feed supplement
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS57171904A (en) 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
NZ210501A (en) 1983-12-13 1991-08-27 Kirin Amgen Inc Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence
KR850004274A (ko) 1983-12-13 1985-07-11 원본미기재 에리트로포이에틴의 제조방법
FR2576025B1 (fr) 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
US4670249A (en) 1985-04-12 1987-06-02 International Minerals & Chemical Corp. Growth-promoting compositions
US4837004A (en) 1985-10-18 1989-06-06 Eastman Kodak Company Rumen-stable pellets
US4904473A (en) 1986-06-23 1990-02-27 International Minerals & Chemical Corp. Ruminant feed antacid containing potassium, sodium and chlorine
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
US4849447A (en) 1987-10-13 1989-07-18 Pitman-Moore, Inc. Zearalanol derivatives with anabolic activity
DE68922602T2 (de) 1988-01-28 1995-12-07 Polygen Holding Corp Polypeptide mit hormonwachstumsbefreiender wirkung.
AU628322B2 (en) 1988-01-28 1992-09-17 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
US4977288A (en) 1988-01-29 1990-12-11 President And Fellows Of Harvard College M-aminophenyltrialkylstannane
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US5179080A (en) 1989-08-31 1993-01-12 Clinical Homecare, Corp. Formulations containing growth hormone and nutritional supplements, and methods of treating malnutrition in chronic lung disease
WO1991005867A1 (en) 1989-10-13 1991-05-02 Amgen Inc. Erythropoietin isoforms
US5030657A (en) 1989-10-23 1991-07-09 University Of Georgia Research Foundation, Inc. L-carnitine supplemented catfish diet
US5288496A (en) 1990-05-15 1994-02-22 Stolle Research & Development Corporation Growth promoters for animals
US5663146A (en) 1991-08-22 1997-09-02 Administrators Of The Tulane Educational Fund Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity
CA2181358A1 (en) 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
US5609849A (en) 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
ATE156836T1 (de) 1994-05-19 1997-08-15 Akzo Nobel Nv 11,21-bisphenyl-19-nor-pregnan derivate
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
WO1998005962A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 Panvera Corporation A method for quantitating competitive binding of molecules to proteins utilizing fluorescence polarization
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US20090264534A1 (en) 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7205437B2 (en) 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
AU5729098A (en) 1996-12-24 1998-07-17 Zymogenetics Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998053826A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
WO1998055153A1 (en) 1997-06-04 1998-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
EP0903146A1 (en) 1997-09-23 1999-03-24 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid
US6022137A (en) 1998-04-29 2000-02-08 Buckeye Feed Mills, Inc. Conditioner for processing raw grain composition to produce pelletized feed
IL140622A0 (en) 1998-07-06 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sufonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
CA2356158C (en) 1998-12-23 2008-09-02 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
ATE278680T1 (de) 1999-03-29 2004-10-15 Hoffmann La Roche Glukokinase aktivatoren
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
CA2387201C (en) 1999-10-14 2009-05-26 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives
CA2388253A1 (en) 1999-10-14 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystallographic structure of the androgen receptor ligand binding domain
CA2387570A1 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Nobex Corporation Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof
HUP0203186A2 (hu) 1999-10-27 2003-01-28 Nobex Corporation Intermedierek rezolválása lényegében tiszta bicamlutamid szintézisében
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
AU2625201A (en) 2000-01-03 2001-07-16 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US6441197B1 (en) 2000-01-20 2002-08-27 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Diaminofluorescein derivative
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
IL152719A0 (en) 2000-06-28 2003-06-24 Bristol Myers Squibb Co Selective androgen receptor modulators and methods for their identification
US20030232792A1 (en) 2000-08-24 2003-12-18 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US20040260108A1 (en) 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20020173495A1 (en) 2000-08-24 2002-11-21 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20070173546A1 (en) 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
PT1491524E (pt) 2000-08-24 2009-04-16 Univ Tennessee Res Foundation Moduladores selectivos do receptor androgénico e processos para a sua utilização
US7026500B2 (en) 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US20030229099A1 (en) 2000-08-30 2003-12-11 Zhu Hugh Y. Novel farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
WO2002020463A2 (en) 2000-09-05 2002-03-14 Tularik Inc. Fxr modulators
US6777427B2 (en) 2000-09-14 2004-08-17 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
ATE498408T1 (de) 2001-08-10 2011-03-15 Takeda Pharmaceutical Gnrh-agonistische kombinationsmittel
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US20060004042A1 (en) 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
DE60226494D1 (de) 2001-11-29 2008-06-19 Gtx Inc Vorbeugung und behandlung von durch androgenmangel induzierter osteoporose
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
PT1463497E (pt) 2001-12-06 2011-12-20 Gtx Inc Tratamento do desgaste muscular com moduladores selectivos do receptor de androgénios
US20070161608A1 (en) 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US7329683B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Merck & Co., Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
KR101032661B1 (ko) 2002-02-07 2011-05-06 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 양성 전립선과형성증의 치료 방법
AU2003216153B2 (en) 2002-02-28 2008-01-24 The University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
AU2003217304A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
EP1487458B1 (en) 2002-02-28 2011-11-16 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2003074471A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 University Of Tennessee Research Foundation Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
US7186838B2 (en) 2002-03-13 2007-03-06 Merck & Co., Inc. Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
US7022870B2 (en) 2002-06-17 2006-04-04 University Of Tennessee Research Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP1398029A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 LION Bioscience AG NR3B1 nuclear receptor binding 3-substituted pyrazole derivatives
JP2006506369A (ja) 2002-10-15 2006-02-23 ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション メチレン架橋選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
JP2006505563A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体調節剤による肥満治療
US20040265916A1 (en) 2002-10-15 2004-12-30 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
US20040197928A1 (en) 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
JP2006518328A (ja) 2002-10-15 2006-08-10 ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション 複素環選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
US20040087810A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20140011774A1 (en) 2002-12-05 2014-01-09 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
CN1732011A (zh) 2002-12-30 2006-02-08 泊达研究基金会 中枢神经系统损伤的治疗方法
PT1592658E (pt) 2003-01-13 2013-06-25 Univ Tennessee Res Foundation Síntese em larga escala de modulador selectivo de receptor de androgénio
EP1594489A2 (en) 2003-01-22 2005-11-16 GTX, Inc. A method of treating breast cancer with androgen receptor antagonists
WO2004064747A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Gtx Inc. Treating androgen deficiency in female (adif)-associated conditions with sarms
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
GB0308335D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
CN1325506C (zh) 2003-05-15 2007-07-11 中国科学院上海药物研究所 骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐和它的制备
US20060165744A1 (en) 2003-05-22 2006-07-27 Neopharm, Inc Combination liposomal formulations
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
WO2005025579A1 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Merck & Co., Inc. 17-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
PT1696909E (pt) 2003-09-12 2007-12-21 Serono Lab Derivados benzotiazolo para o tratamento de diabetes
EP2476415A3 (en) 2003-10-14 2012-08-29 University of Tennessee Research Foundation Treating bone-related disorders with selective androgen receptor modulators
US20050137172A1 (en) 2003-10-15 2005-06-23 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
TW200523235A (en) 2003-10-15 2005-07-16 Gtx Inc Anti-cancer compounds and methods of use thereof
GB0325402D0 (en) 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
CN1805921A (zh) 2003-12-16 2006-07-19 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂的前药及其使用方法
TW200530181A (en) 2004-01-13 2005-09-16 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues
PL1756096T3 (pl) 2004-05-03 2010-01-29 Hoffmann La Roche Pochodne indolilowe jako modulatory wątrobowych receptorów X
US20130034562A1 (en) 2004-06-07 2013-02-07 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
EP1753417B1 (en) 2004-06-07 2012-04-04 University Of Tennessee Research Foundation A selective androgen receptor modulator and medical uses thereof
CA2573761A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of estrogen related receptor-modulating aryl ethers
US7825229B2 (en) 2005-03-25 2010-11-02 Rosetta Genomics Ltd. Lung cancer-related nucleic acids
EA200800710A1 (ru) 2005-08-31 2008-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение почечной недостаточности, ожогов, ран и повреждений спинного мозга селективными модуляторами андрогенового рецептора
CA2627892A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase
US7531671B2 (en) 2005-11-01 2009-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase
US8158828B2 (en) 2005-11-28 2012-04-17 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101336227A (zh) 2005-11-28 2008-12-31 Gtx公司 核受体结合剂
JP2009521452A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション コレステロール降下剤およびｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを使用する非アルコール性脂肪性肝疾患の処置
EP1801140A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 Mnemoscience GmbH Macro-diacrylate
CA2922029C (en) * 2006-03-22 2017-11-28 Medigene Ag A combination of a cationic liposomal preparation comprising an antimitotic agent and a non-liposomal preparation comprising an antimitotic agent
EA018258B1 (ru) 2006-07-12 2013-06-28 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Замещенный ациланилид и содержащие его композиции и способы лечения
PT2054049E (pt) 2006-08-24 2016-06-02 Univ Tennessee Res Found Acilanilidas substituídas e métodos de utilização das mesmas
CA2676066C (en) 2007-01-22 2016-06-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
EP2205552B1 (en) 2007-09-11 2018-02-28 GTx, Inc. Crystalline polymorph of the selective androgen modulators (r) or (s)-n-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-2-methylpropanamide
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2807557C (en) * 2009-08-06 2019-09-17 Partha S. Ray Diagnosis of primary and metastatic basal-like breast cancer and other cancer types
AU2010310477A1 (en) 2009-10-23 2012-05-03 Health Research Inc. Method for treating androgen receptor positive cancers
CA2787114A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Gtx, Inc. Methods of treating meibomian gland dysfunction
AR083916A1 (es) * 2010-11-18 2013-04-10 Takeda Pharmaceutical Metodo para tratar el cancer de mama y cancer de ovarios
PT2872482T (pt) 2012-07-13 2020-09-22 Oncternal Therapeutics Inc Método de tratamento de cancro de mama com modulador seletivo do recetor de andrógeno (sarm)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)

Also Published As

Publication number Publication date
JP6226978B2 (ja) 2017-11-08
IL236681A0 (en) 2015-02-26
IN2015DN01046A (es) 2015-06-26
MX2015000572A (es) 2015-09-23
PL2872482T3 (pl) 2021-03-08
CN110840870A (zh) 2020-02-28
CA2879049A1 (en) 2014-01-16
RU2717835C2 (ru) 2020-03-26
AU2013203600C1 (en) 2016-11-24
US20140018433A1 (en) 2014-01-16
RU2017141776A (ru) 2019-02-13
EP2872482B1 (en) 2020-07-08
KR20150038085A (ko) 2015-04-08
HRP20201463T1 (hr) 2021-04-02
LT2872482T (lt) 2020-12-28
HUE052574T2 (hu) 2021-05-28
AU2016203696B2 (en) 2017-11-30
EP2872482A4 (en) 2016-03-30
MX2020009725A (es) 2020-10-08
CN108143728A (zh) 2018-06-12
CA2879049C (en) 2021-02-23
AU2013203600B2 (en) 2016-03-03
RU2017141776A3 (es) 2019-02-13
RU2015104780A (ru) 2016-08-27
JP6759290B2 (ja) 2020-09-23
EP2872482A2 (en) 2015-05-20
IL236681B (en) 2021-04-29
EP3733170A1 (en) 2020-11-04
US9604916B2 (en) 2017-03-28
JP2015522069A (ja) 2015-08-03
KR102122941B1 (ko) 2020-06-15
JP2017101088A (ja) 2017-06-08
RU2648959C2 (ru) 2018-03-28
AU2013203600A1 (en) 2014-01-30
WO2014011220A2 (en) 2014-01-16
AU2018201450A1 (en) 2018-03-22
PT2872482T (pt) 2020-09-22
KR20200069394A (ko) 2020-06-16
AU2018201450B2 (en) 2019-06-13
JP6386120B2 (ja) 2018-09-05
DK2872482T3 (da) 2020-09-21
AU2016203696A1 (en) 2016-06-23
CN104754939A (zh) 2015-07-01
KR102238970B1 (ko) 2021-04-09
WO2014011220A3 (en) 2015-03-05
CY1123542T1 (el) 2022-03-24
JP2018168201A (ja) 2018-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2818915T3 (es) Método para tratar cánceres de mama con un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM)
AU2013203600B9 (en) A method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9969683B2 (en) Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9622992B2 (en) Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10849873B2 (en) Non-invasive method of evaluating breast cancers for selective androgen receptor modulator (SARM) therapy
US10258596B2 (en) Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
CA3205212A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating breast cancers and methods of uses thereof
US10314807B2 (en) Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2020028593A1 (en) A method of treating er mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (sarms)
US20210228529A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating breast cancers and methods of uses thereof
US20230172897A1 (en) Methods of treating breast cancers with selective androgen receptor modulators and additional therapeutic agents