JP6730277B2 - ヒト化されたcluster of differentiation 47遺伝子を有する非ヒト動物 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年12月5日に出願され、その全体が参照により本明細書に援用される米国仮特許出願第62/087,992号明細書の利益を主張するものである。
配列表の参照による組み込み
例えば、本発明の実施形態の一部の例が以下に示される。
(項目1)
内因性齧歯類CD47ヌクレオチド配列およびヒトCD47ヌクレオチド配列を備えるCD47遺伝子を備える齧歯類であって、前記CD47遺伝子が内因性齧歯類CD47プロモーターと動作可能なように連結されている、前記齧歯類。
(項目2)
前記内因性齧歯類CD47ヌクレオチド配列が、内因性齧歯類CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンを備えている、項目1に記載の齧歯類。
(項目3)
前記内因性齧歯類CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンが、表3に示されるマウスCD47遺伝子の対応するエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンに対し、少なくとも90%、または少なくとも95%同一である、項目2に記載の齧歯類。
(項目4)
前記ヒトCDヌクレオチド配列がヒトCD47ポリペプチドのアミノ酸19〜127、19〜141、または16〜292をコードする、項目1〜3のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目5)
前記ヒトCDヌクレオチド配列がヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備える、項目1〜3のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目12)
前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7が、表3に示されるヒトCD47遺伝子の対応するエクソン2〜7に対し、同一であるか、または少なくとも90%もしくは95%同一である、項目5に記載の齧歯類。
(項目13)
ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分および任意選択で膜貫通部分、ならびに内因性齧歯類CD47ポリペプチドの細胞内部分を備えるCD47ポリペプチドを発現する齧歯類。
(項目14)
前記CD47ポリペプチドが齧歯類シグナルペプチドとともに前記齧歯類の細胞において翻訳される、項目13に記載の齧歯類。
(項目21)
前記内因性齧歯類CD47ポリペプチドの細胞内部分が、表3に示されるマウスCD47ポリペプチドの細胞質内尾部と同一であるか、または少なくとも90%もしくは少なくとも95%同一であるアミノ酸を有している細胞質内尾部を備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目22)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、ヒトCD47ポリペプチドの19〜141残基に相当するアミノ酸を備える、項目13〜14および21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目29)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、表3に示されるヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分の対応するアミノ酸配列と同一であるか、または少なくとも90%もしくは少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を備える、項目13〜14、および21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目30)
前記齧歯類が、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分と、内因性齧歯類SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子をさらに備えており、この場合において、前記SIRPα遺伝子が任意選択で内因性齧歯類SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8、ならびにヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4を備えている、先行項目のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目31)
前記齧歯類がラットまたはマウスである、先行項目のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目32)
先行項目のいずれか一項に記載の齧歯類の遺伝子によりコードされるCD47ポリペプチド。
(項目33)
前記コードされるポリペプチドが、配列番号17、配列番号18、配列番号19、または配列番号20と同一であるか、または少なくとも90%もしくは少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を備えている、項目32に記載のCD47ポリペプチド。
(項目34)
そのゲノムが、内因性齧歯類CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分、および任意選択で膜貫通部分をコードするCD47遺伝子を備える、単離された齧歯類細胞または組織。
(項目35)
前記CD47遺伝子が、齧歯類のCD47プロモーターに動作可能に連結されている、項目34に記載の単離された細胞または組織。
(項目36)
前記CD47遺伝子が、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備え、ならびに任意選択で内因性齧歯類CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンを備えている、項目34もしくは35に記載の単離された細胞または組織。
(項目37)
前記細胞または組織が、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分と、内因性齧歯類SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えたSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子をさらに備えている、項目34〜36のいずれか一項に記載の単離された齧歯類細胞または組織。
(項目38)
前記齧歯類細胞または組織が、マウス細胞もしくはマウス組織、またはラット細胞もしくはラット組織である、項目34〜37のいずれか一項に記載の単離された齧歯類細胞または組織。
(項目39)
そのゲノムが、内因性齧歯類CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分、および任意選択で膜貫通部分をコードするCD47遺伝子を備えている、齧歯類胚性幹細胞。
(項目40)
前記CD47遺伝子が、内因性齧歯類CD47プロモーターに動作可能に連結された、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7、ならびに任意選択で内因性齧歯類CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンを備えている、項目39に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目43)
前記齧歯類胚性幹細胞のゲノムが、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分、および内因性齧歯類SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子をさらに備えており、この場合において、前記SIRPα遺伝子は任意選択で内因性齧歯類SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8、ならびにヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4を備えている、項目39〜40のいずれか一項に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目44)
前記齧歯類胚性幹細胞がマウスまたはラットの胚性幹細胞である、項目39、40、または43のいずれか一項に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目45)
項目39〜40および43〜44のいずれか一項に記載の胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
(項目46)
前記胚は、マウスまたはラットの胚である、項目45に記載の齧歯類胚。
(項目47)
前記改変が、
(a) 齧歯類胚性幹細胞の内因性齧歯類CD47遺伝子座にゲノム断片を挿入することであって、前記ゲノム断片は前記ヒトCD47ポリペプチドの前記細胞外部分および任意選択で前記膜貫通部分をコードするヌクレオチド配列を備えており、それにより前記内因性齧歯類CD47遺伝子座で前記ヒト化CD47遺伝子を形成すること、
(b)(a)のヒト化CD47遺伝子を備える齧歯類胚性幹細胞を得ること、および
(c)(b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作製すること、
を含む、項目109に記載の方法。
(項目48)
前記ヒト化CD47ポリペプチドが、ヒトCD47ポリペプチドの19〜127、19〜141、19〜292または16〜292残基に相当するアミノ酸を備えている、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記ヌクレオチド配列がヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備えている、項目47または48のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記ヒト化CD47遺伝子が、齧歯類CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンを備えている、項目47〜49および109のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記方法が、(a)の齧歯類胚性幹細胞の内因性SIRPα遺伝子へゲノム断片を挿入する工程をさらに含み、前記ゲノム断片は、ヒトSIRPαポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備えており、この場合において、任意選択で前記ゲノム断片がヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4を備えている、項目47〜49、51および109のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
ヒトSIRPαポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備える前記ゲノム断片が、内因性CD47遺伝子への挿入の前に、(a)の齧歯類胚性幹細胞の内因性SIRPα遺伝子へと挿入される、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記方法が、第二の齧歯類と(c)の齧歯類を交配させることをさらに含み、前記第二の齧歯類はヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分と内因性齧歯類SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子を備えるゲノムを有しており、この場合において、任意選択で前記SIRPα遺伝子が内因性SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8、ならびにヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4を備えている、項目47〜49、51および109のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目47〜49、51〜54および109のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
項目47〜49、51〜55および109のいずれか一項に記載の方法から取得可能な齧歯類。
(項目57)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目56に記載の齧歯類。
(項目69)
ヒト細胞を齧歯類に生着させる方法であって、
(a)項目1〜5、12〜14、21〜22、および29〜31のいずれか一項に記載の齧歯類を提供する工程、および
(b)1つ以上のヒト細胞を前記齧歯類に移植する工程、
を含む、前記方法。
(項目70)
(c)前記齧歯類における前記1つ以上のヒト細胞の生着を分析する工程、をさらに含む項目69に記載の方法。
(項目72)
前記ヒト細胞が造血幹細胞である、項目69〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記ヒト細胞が、静脈内、腹腔内、または皮下に移植される、項目69〜70、および72のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
ヒト細胞を標的とする薬剤の治療有効性を評価する方法であって、前記方法が、
項目1〜5、12〜14、21〜22、および29〜31のいずれか一項に記載の齧歯類を提供すること、
前記齧歯類に1つ以上のヒト細胞を移植すること、
前記齧歯類に薬剤候補を投与すること、および
前記齧歯類中のヒト細胞をモニターし、前記薬剤候補の治療有効性を決定すること、
を含む、前記方法。
(項目77)
前記ヒト細胞が、癌細胞であり、前記薬剤候補が、抗癌剤候補である、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記薬剤候補が、抗体である、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記齧歯類が、ヒト免疫細胞をさらに備える、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記薬剤候補が、ヒトCD47、および移植されたヒト癌細胞上の抗原に結合する二特異性抗体である、項目79に記載の方法。
(項目81)
(a)そのゲノムが、内因性齧歯類CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分をコードするCD47遺伝子を含み、この場合において前記CD47遺伝子は内因性齧歯類CD47プロモーターに動作可能に連結されている、1つ以上の齧歯類細胞を提供する工程、
(b)工程(a)の前記1つ以上の齧歯類の細胞と、標識基質をインキュベートする工程、
および
(c)工程(b)の前記1つ以上の齧歯類の細胞による、前記標識基質の貪食を測定する工程、
を含む方法。
(項目83)
前記CD47遺伝子が、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備え、ならびに内因性齧歯類CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンを備えている、項目81に記載の方法。
(項目85)
前記基質が、蛍光標識されているか、または抗体で標識されており、および任意選択で前記基質が1つ以上の赤血球、1つ以上の細菌細胞、1つ以上の腫瘍細胞、抗原、または細胞表面上に抗原を発現する1つ以上の細胞である、項目81または83のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
前記工程(a)の1つ以上の齧歯類細胞のゲノムが、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分、および内因性齧歯類SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子をさらに備え、任意選択でこの場合において、前記SIRPα遺伝子がヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4、ならびに内因性齧歯類SIRPα遺伝子のエクソン1およびエクソン5〜8を備えている、項目81、83および85のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
前記工程(a)の1つ以上の細胞が、マウスまたはラットの細胞である、項目81、83、85および90のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
ヒトCD47を標的とする薬剤の薬物動態を評価する方法であって、前記方法が、
項目1〜5、12〜14、21〜22、および29〜31のいずれか一項に記載の齧歯類に前記薬剤を投与する工程、および
ヒトCD47を標的とする前記薬剤の1つ以上の薬物動態特性、薬剤の標的毒性に関連した1つ以上のパラメーター、または薬剤の標的外毒性に関連した1つ以上のパラメーターを決定
するためのアッセイを行う工程、
を含む、前記方法。
(項目102)
前記ヒトCD47を標的とする薬剤が、CD47拮抗薬またはCD47作動薬である、項目99に記載の方法。
(項目103)
前記CD47拮抗薬が、抗CD47抗体である、項目102に記載の方法。
(項目105)
前記薬剤が、抗CD47抗体であり、前記アッセイが、前記齧歯類における前記抗体の薬物動態的クリアランスを決定する、項目99に記載の方法。
(項目106)
(a)項目1〜5、12〜14、21〜22、および29〜31のいずれか一項に記載の齧歯類を提供すること、
(b)前記齧歯類から赤血球を単離すること、
(c)ヒトCD47タンパク質の調節物質候補の存在下で、前記単離された赤血球をインキュベートすること、および
(d)前記調節物質候補が前記赤血球の凝集を誘導するかどうかを評価すること、
を含む方法。
(項目107)
前記調節物質候補が抗体である、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記評価が、前記調節物質候補が前記赤血球に凝集を誘導する濃度を決定することを含む、項目106または107のいずれか一項に記載の方法。
(項目109)
齧歯類を提供する方法であって、前記方法が、内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分、および任意選択で膜貫通部分を備えるヒト化CD47ポリペプチドをコードするヒト化CD47遺伝子を備えるよう、齧歯類のゲノムを改変することを含む、前記方法。
本発明は本明細書に記述された特定の方法および実験条件に限定されないが、それはこのような方法および条件は変化する場合があるからである。本発明の範囲は請求項によって定義されるので、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的で使用されており、意図しないことも理解される。
[発明を実施するための形態]
Cluster of Differentiation 47(CD47)遺伝子
CD47配列
ヒト化CD47遺伝子を有する非ヒト動物を用いる方法
実施例1 内因性Cluster of Differentiation 47 (CD47)遺伝子のヒト化。
実施例3 ヒト化CD47ポリペプチドを発現するマウス赤血球の血球凝集。
実施例4 ヒト化CD47齧歯類における、CD47調節物質の薬物動態的クリアランス。
均等
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
内因性部分およびヒト部分を備えるCD47遺伝子を備える齧歯類であって、前記内因性部分およびヒト部分が内因性CD47プロモーターと動作可能なように連結されている、前記齧歯類。
(項目2)
前記内因性部分が、内因性CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンを備えている、項目1に記載の齧歯類。
(項目3)
前記内因性CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンが、表3に示されるマウスCD47遺伝子の対応するエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンに対し、少なくとも90%、または少なくとも95%同一である、項目2に記載の齧歯類。
(項目4)
前記ヒト部分がヒトCD47ポリペプチドのアミノ酸16〜292をコードする、項目1〜3のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目5)
前記ヒト部分がヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備える、項目1〜3のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目6)
前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7が、表3に示されるヒトCD47遺伝子の対応するエクソン2〜7に対し、少なくとも50%同一である、項目5に記載の齧歯類。
(項目7)
前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7が、表3に示されるヒトCD47遺伝子の対応するエクソン2〜7に対し、少なくとも60%同一である、項目5に記載の齧歯類。
(項目8)
前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7が、表3に示されるヒトCD47遺伝子の対応するエクソン2〜7に対し、少なくとも70%同一である、項目5に記載の齧歯類。
(項目9)
前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7が、表3に示されるヒトCD47遺伝子の対応するエクソン2〜7に対し、少なくとも80%同一である、項目5に記載の齧歯類。
(項目10)
前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7が、表3に示されるヒトCD47遺伝子の対応するエクソン2〜7に対し、少なくとも90%同一である、項目5に記載の齧歯類。
(項目11)
前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7が、表3に示されるヒトCD47遺伝子の対応するエクソン2〜7に対し、少なくとも95%同一である、項目5に記載の齧歯類。
(項目12)
前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7が、表3に示されるヒトCD47遺伝子の対応するエクソン2〜7と同一である、項目5に記載の齧歯類。
(項目13)
ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分および任意選択で膜貫通部分、ならびに内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分を備えるCD47ポリペプチドを発現する齧歯類。
(項目14)
前記CD47ポリペプチドが齧歯類シグナルペプチドとともに前記齧歯類の細胞において翻訳される、項目13に記載の齧歯類。
(項目15)
前記内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分が、表3に示されるマウスCD47ポリペプチドの細胞質内尾部と少なくとも50%同一であるアミノ酸配列を有している細胞質内尾部を備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目16)
前記内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分が、表3に示されるマウスCD47ポリペプチドの細胞質内尾部と少なくとも60%同一であるアミノ酸配列を有している細胞質内尾部を備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目17)
前記内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分が、表3に示されるマウスCD47ポリペプチドの細胞質内尾部と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有している細胞質内尾部を備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目18)
前記内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分が、表3に示されるマウスCD47ポリペプチドの細胞質内尾部と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有している細胞質内尾部を備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目19)
前記内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分が、表3に示されるマウスCD47ポリペプチドの細胞質内尾部と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有している細胞質内尾部を備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目20)
前記内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分が、表3に示されるマウスCD47ポリペプチドの細胞質内尾部と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有している細胞質内尾部を備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目21)
前記内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分が、表3に示されるマウスCD47ポリペプチドの細胞質内尾部と同一であるアミノ酸を有している細胞質内尾部を備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目22)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、ヒトCD47ポリペプチドの19〜141残基に相当するアミノ酸を備える、項目13〜21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目23)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、表3に示されるヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分の対応するアミノ酸配列と少なくとも50%同一であるアミノ酸配列を備える、項目13〜21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目24)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、表3に示されるヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分の対応するアミノ酸配列と少なくとも60%同一であるアミノ酸配列を備える、項目13〜21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目25)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、表3に示されるヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分の対応するアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を備える、項目13〜21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目26)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、表3に示されるヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分の対応するアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を備える、項目13〜21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目27)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、表3に示されるヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分の対応するアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を備える、項目13〜21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目28)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、表3に示されるヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分の対応するアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を備える、項目13〜21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目29)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、表3に示されるヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分の対応するアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を備える、項目13〜21のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目30)
前記齧歯類が、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分と、内因性SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子をさらに備えており、この場合において、前記SIRPα遺伝子が任意選択で内因性SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8、ならびにヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4を備えている、項目1〜29のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目31)
前記齧歯類がラットまたはマウスである、項目1〜30のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目32)
項目1〜31のいずれか一項に記載の齧歯類の遺伝子によりコードされるCD47ポリペプチド。
(項目33)
前記コードされるポリペプチドが、配列番号17、配列番号18、配列番号19、または配列番号20と少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%か、またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を備えている、項目32に記載のCD47ポリペプチド。
(項目34)
そのゲノムが、内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結された、ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分、および任意選択で膜貫通部分をコードするCD47遺伝子を備える、単離された齧歯類細胞または組織。
(項目35)
前記CD47遺伝子が、齧歯類のCD47プロモーターに動作可能に連結されている、項目34に記載の単離された細胞または組織。
(項目36)
前記CD47遺伝子が、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備えている、項目34もしくは35に記載の単離された細胞または組織
(項目37)
前記細胞または組織が、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分と、内因性SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えたSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子をさらに備えている、項目34〜36のいずれか一項に記載の単離された齧歯類細胞または組織。
(項目38)
前記齧歯類細胞または組織が、マウス細胞もしくはマウス組織、またはラット細胞もしくはラット組織である、項目34〜37のいずれか一項に記載の単離された齧歯類細胞または組織。
(項目39)
そのゲノムが、内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分、および任意選択で膜貫通部分をコードするCD47遺伝子を備えている、齧歯類胚性幹細胞。
(項目40)
前記CD47遺伝子が、内因性CD47プロモーターに動作可能に連結されたヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備えている、項目39に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目41)
前記齧歯類胚性幹細胞がマウス胚性幹細胞であり、129系、C57BL系、またはそれらの混合由来である、項目39または40のいずれか一項に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目42)
前記齧歯類胚性幹細胞がマウス胚性幹細胞であり、129系およびC57BL系の混合である、項目41に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目43)
前記齧歯類胚性幹細胞のゲノムが、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分、および内因性SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子をさらに備えており、この場合において、前記SIRPα遺伝子は任意選択で内因性SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8、ならびにヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4を備えている、項目39〜42のいずれか一項に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目44)
前記齧歯類胚性幹細胞がマウスまたはラットの胚性幹細胞である、項目39、40、または43のいずれか一項に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目45)
項目39〜44のいずれか一項に記載の胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
(項目46)
前記胚は、マウスまたはラットの胚である、項目45に記載の齧歯類胚。
(項目47)
内因性CD47の遺伝子座からCD47ポリペプチドを発現する齧歯類を作製する方法であって、前記CD47ポリペプチドがヒト配列を備え、前記方法が、(a)齧歯類胚性幹細胞の内因性CD47遺伝子座にゲノム断片を挿入することであって、前記ゲノム断片はヒトCD47ポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備えており、それによりヒト化CD47遺伝子を形成すること、(b)(a)のヒト化CD47遺伝子を備える齧歯類胚性幹細胞を得ること、および(c)(b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作製することを含む、前記方法。
(項目48)
前記ヒト配列がヒトCD47ポリペプチドの19〜127、19〜141、19〜292または16〜292残基に相当するアミノ酸を備えている、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記ヌクレオチド配列がヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備えている、項目47または48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記ヌクレオチド配列が、一つ以上の選択マーカーを備え、この場合において、任意選択で一つ以上の部位特異的組み換え部位を備える、項目47〜49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記ヒト化CD47遺伝子が、齧歯類CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンを備えている、項目47〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記方法が、(a)の齧歯類胚性幹細胞の内因性SIRPα遺伝子へゲノム断片を挿入する工程をさらに含み、前記ゲノム断片は、ヒトSIRPαポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備えており、この場合において、任意選択で前記ゲノム断片がヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4を備えている、項目47〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
ヒトSIRPαポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備える前記ゲノム断片が、内因性CD47遺伝子への挿入の前に、(a)の齧歯類胚性幹細胞の内因性SIRPα遺伝子へと挿入される、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記方法が、第二の齧歯類と(c)の齧歯類を交配させることをさらに含み、前記第二の齧歯類はヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分と内因性SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子を備えるゲノムを有しており、この場合において、任意選択で前記SIRPα遺伝子が内因性SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8、ならびにヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4を備えている、項目47〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目47〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
項目47〜55のいずれか一項に記載の方法から取得可能な齧歯類。
(項目57)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目56に記載の齧歯類。
(項目58)
そのゲノムが、内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分をコードするCD47遺伝子を備えている齧歯類を提供する方法であって、前記方法が、内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分と、任意選択で膜貫通部分をコードするCD47を備えるよう、齧歯類のゲノムを改変することにより、前記齧歯類を提供することを含む、前記方法。
(項目59)
前記CD47遺伝子が、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記CD47遺伝子が、齧歯類CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンを備えている、項目58または59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記ゲノムの改変が、齧歯類胚性幹細胞で行われる、項目58〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分が、ヒトCD47ポリペプチドのアミノ酸19〜141に相当する、項目58〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記方法が、内因性SIRPαポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を備えるよう、齧歯類のゲノムを改変することをさらに含み、この場合において、任意選択で前記SIRPα遺伝子がヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4ならびに内因性SIRPα遺伝子のエクソン1および5〜8を備えている、項目58〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
内因性SIRPαポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分をコードするSIRPα遺伝子を備えるよう、前記齧歯類のゲノムを改変することが、内因性CD47ポリぺプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分をコードするCD47遺伝子を備えるよう齧歯類のゲノムを改変する事の前に行われる、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記方法が、そのゲノムが内因性CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分をコードするCD47遺伝子を備える齧歯類を、第二の齧歯類と交配させることをさらに含み、前記第二の齧歯類は、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分および内因性SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子を備えたゲノムを有しており、この場合において、任意選択で前記SIRPα遺伝子は、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4、ならびに内因性SIRPα遺伝子のエクソン1および5〜8を備えている、項目58〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目58〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
項目58〜66のいずれか一項に記載の方法から取得可能な齧歯類。
(項目68)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目67に記載の齧歯類。
(項目69)
ヒト細胞を齧歯類に生着させる方法であって、(a)項目1〜31のいずれか一項に記載の齧歯類を提供する工程、および(b)一つ以上のヒト細胞を前記齧歯類に移植する工程、を含む、前記方法。
(項目70)
(c)前記齧歯類における前記一つ以上のヒト細胞の生着を分析する工程、をさらに含む項目69に記載の方法。
(項目71)
前記分析工程が、前記一つ以上のヒト細胞の生着を、一つ以上の野生型齧歯類または対照齧歯類における生着と比較することを含む、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記ヒト細胞が造血幹細胞である、項目69〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記ヒト細胞が、静脈内に移植される、項目69〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記ヒト細胞が、腹腔内に移植される、項目69〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記ヒト細胞が、皮下に移植される、項目69〜72のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
ヒト細胞を標的とする薬剤の治療有効性を評価する方法であって、前記方法が、項目1〜31のいずれか一項に記載の齧歯類を提供すること、前記齧歯類に一つ以上のヒト細胞を移植すること、前記齧歯類に薬剤候補を投与すること、および前記齧歯類中のヒト細胞をモニターし、前記薬剤候補の治療有効性を決定すること、を含む、前記方法。
(項目77)
前記ヒト細胞が、癌細胞であり、前記薬剤候補が、抗癌剤候補である、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記薬剤候補が、抗体である、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記齧歯類が、ヒト免疫細胞をさらに備える、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記薬剤候補が、ヒトCD47、および移植されたヒト癌細胞上の抗原に結合する二特異性抗体である、項目79に記載の方法。
(項目81)
(a)そのゲノムが、内因性齧歯類CD47ポリペプチドの細胞内部分に連結されたヒトCD47ポリペプチドの細胞外部分をコードするCD47遺伝子を含む、一つ以上の齧歯類の細胞を提供する工程、(b)工程(a)の前記一つ以上の齧歯類の細胞と、標識基質をインキュベートする工程、および(c)工程(b)の前記一つ以上の齧歯類の細胞による、前記標識基質の貪食を測定する工程、を含む方法。
(項目82)
前記CD47遺伝子が、内因性齧歯類CD47プロモーターに動作可能に連結されている、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記CD47遺伝子が、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備えている、項目81または82のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
前記CD47遺伝子が、内因性齧歯類CD47遺伝子のエクソン1、およびエクソン7の下流のエクソンを備えている、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記基質が、蛍光標識されている、項目81〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記基質が、抗体で標識されている、項目81〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
前記基質が、一つ以上の赤血球である、項目81〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
前記基質が、一つ以上の細菌細胞である、項目81〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目89)
前記基質が、一つ以上の腫瘍細胞である、項目81〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
前記工程(a)の一つ以上の齧歯類細胞のゲノムが、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分、および内因性SIRPαポリペプチドの細胞内部分を備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子をさらに備えている、項目81〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
前記SIRPα遺伝子が、ヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4、ならびに内因性SIRPα遺伝子のエクソン1およびエクソン5〜8を備えている、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記工程(a)の一つ以上の細胞が、マウスまたはラットの細胞である、項目81〜91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
(a)項目1〜31のいずれか一項に記載の齧歯類を提供すること、(b)抗原に前記齧歯類を曝露すること、および(c)前記齧歯類の一つ以上の細胞による前記抗原の貪食を測定すること、を含む方法。
(項目94)
前記曝露工程が、蛍光標識されている抗原に前記齧歯類を曝露する工程を含む、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記曝露工程が、前記抗原を備える一つ以上の細胞に前記齧歯類を曝露する工程を含む、項目93に記載の方法。
(項目96)
前記曝露工程が、前記抗原を備える一つ以上のヒト細胞、または前記抗原を備える一つ以上の細菌細胞に、前記齧歯類を曝露する工程を含む、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記曝露工程が、前記抗原が一つ以上の形質転換細胞の表面上に発現されるよう、前記抗原で形質転換された一つ以上の細胞に前記齧歯類を曝露する工程を含む、項目95に記載の方法。
(項目98)
前記曝露工程が、前記抗原を備える一つ以上の腫瘍細胞に前記齧歯類を曝露する工程を含む、項目95に記載の方法。
(項目99)
ヒトCD47を標的とする薬剤の薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、項目1〜31のいずれか一項に記載の齧歯類に前記薬剤を投与する工程、および ヒトCD47を標的とする前記薬剤の一つ以上の薬物動態特性を決定するためのアッセイを行う工程、を含む、前記方法。
(項目100)
ヒトCD47を標的とする薬剤の標的毒性を評価する方法であって、前記方法が、項目1〜31のいずれか一項に記載の齧歯類に前記薬剤を投与する工程、薬剤の標的毒性に関連した一つ以上のパラメーターに対するアッセイを行う工程、を含む、前記方法。
(項目101)
ヒトCD47を標的とする薬剤の標的外毒性を評価する方法であって、前記方法が、項目1〜31のいずれか一項に記載の齧歯類に前記薬剤を投与する工程、薬剤の標的外毒性に関連した一つ以上のパラメーターに対するアッセイを行う工程、を含む、前記方法。
(項目102)
前記ヒトCD47を標的とする薬剤が、CD47拮抗薬である、項目99〜101のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
前記CD47拮抗薬が、抗CD47抗体である、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記ヒトCD47を標的とする薬剤が、CD47作動薬である、項目99〜101のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記薬剤が、抗CD47抗体であり、前記アッセイが、前記齧歯類における前記抗体の薬物動態的クリアランスを決定する、項目99に記載の方法。
(項目106)
(a)項目1〜31のいずれか一項に記載の齧歯類を提供すること、(b)前記齧歯類から赤血球を単離すること、(c)ヒトCD47タンパク質の調節物質候補の存在下で、前記単離された赤血球をインキュベートすること、および(d)前記調節物質候補が前記赤血球の凝集を誘導するかどうかを評価すること、を含む方法。
(項目107)
前記調節物質候補が抗体である、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記評価することが、前記調節物質候補が前記赤血球の凝集を誘導する濃度を決定することを含む、項目106または107に記載の方法。
Claims (16)
- ヒト化CD47遺伝子を備えるゲノムを有する齧歯類であって、
前記ヒト化CD47遺伝子は、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7および齧歯類CD47遺伝子のエクソン7の下流のエクソンを備え;
前記ヒト化CD47遺伝子は、ヒトCD47ポリペプチドの一部および齧歯類CD47ポリペプチドの細胞内部分を備えるヒト化CD47ポリペプチドをコードし;
前記ヒトCD47ポリペプチドの前記一部は、前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインを備え、そして、前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7によってコードされ;
前記齧歯類CD47ポリペプチドの前記細胞内部分が、前記齧歯類CD47遺伝子のエクソン7の下流のエクソンによってコードされており;
前記ヒト化CD47遺伝子は、内因性齧歯類CD47遺伝子座において内因性齧歯類CD47プロモーターに動作可能なように連結されており;そして
前記齧歯類がマウスまたはラットである、齧歯類。 - 前記ヒト化CD47遺伝子が、前記齧歯類CD47遺伝子のエクソン1をさらに備える、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化CD47遺伝子が、内因性齧歯類CD47遺伝子座における内因性齧歯類CD47遺伝子のエクソン2〜7を備えるゲノム断片の、前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備えるゲノム断片による置き換えによって形成される、請求項1または請求項2に記載の齧歯類。
- 前記齧歯類が、ヒトSIRPαポリペプチドの細胞外部分と、内因性齧歯類SIRPαポリペプチドの細胞内部分とを備えるSIRPαポリペプチドをコードするSIRPα遺伝子をさらに備え、前記SIRPαポリペプチドはCD47と相互作用する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記SIRPα遺伝子が内因性齧歯類SIRPα遺伝子のエクソン1、5、6、7および8、ならびにヒトSIRPα遺伝子のエクソン2〜4を備えている、請求項4に記載の齧歯類。
- ヒト化CD47遺伝子を備えるゲノムを有する単離された齧歯類細胞または組織であって、
前記ヒト化CD47遺伝子は、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7および齧歯類CD47遺伝子のエクソン7の下流のエクソンを備え;
前記ヒト化CD47遺伝子は、ヒトCD47ポリペプチドの一部および齧歯類CD47ポリペプチドの細胞内部分を備えるヒト化CD47ポリペプチドをコードし;
前記ヒトCD47ポリペプチドの前記一部は、前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインを備え、そして、前記ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7によってコードされ;
前記齧歯類CD47ポリペプチドの前記細胞内部分が、前記齧歯類CD47遺伝子のエクソン7の下流のエクソンによってコードされており;
前記ヒト化CD47遺伝子は、内因性齧歯類CD47遺伝子座において内因性齧歯類CD47プロモーターに動作可能なように連結されており;そして
前記単離された齧歯類細胞または組織は、単離されたマウス細胞もしくは組織、または単離されたラット細胞もしくは組織である、単離された齧歯類細胞または組織。 - 前記ヒト化CD47遺伝子が、前記齧歯類CD47遺伝子のエクソン1をさらに備える、請求項6に記載の単離された齧歯類細胞または組織。
- 前記単離された齧歯類細胞が、単離されたマウス胚性幹細胞または単離されたラット胚性幹細胞である、請求項6または7に記載の単離された齧歯類細胞または組織。
- 請求項8に記載の単離された胚性幹細胞を含む齧歯類胚。
- 齧歯類モデルの作製における、請求項8に記載の胚性幹細胞の使用。
- 齧歯類を提供する方法であって、前記方法は、
(i)齧歯類ゲノムを、改変されたゲノムがヒト化CD47遺伝子を備えるように改変することであって、
前記ヒト化CD47遺伝子は、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7および齧歯類CD47遺伝子のエクソン7の下流のエクソンを備え;
前記ヒト化CD47遺伝子は、ヒトCD47ポリペプチドの一部および齧歯類CD47ポリペプチドの細胞内部分を備えるヒト化CD47ポリペプチドをコードし;
前記ヒトCD47ポリペプチドの前記一部は、前記ヒトCD47ポリペプチドの細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインを備え、そして、ヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7によってコードされ;
前記齧歯類CD47ポリペプチドの前記細胞内部分が、前記齧歯類CD47遺伝子のエクソン7の下流のエクソンによってコードされており;そして
前記ヒト化CD47遺伝子は、内因性齧歯類CD47遺伝子座において内因性齧歯類CD47プロモーターに動作可能なように連結されており、
前記齧歯類がマウスまたはラットであり
前記改変することが、
(a)齧歯類胚性幹細胞の内因性齧歯類CD47遺伝子座にゲノム断片を挿入することであって、前記ゲノム断片はヒトCD47遺伝子のエクソン2〜7を備えており、それによりヒト化CD47遺伝子を前記内因性齧歯類CD47遺伝子座において形成すること、および
(b)(a)のヒト化CD47遺伝子を備える齧歯類胚性幹細胞を得ること
を含む、こと;ならびに
(ii)(i)(b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を生成すること
を含む、方法。 - 前記ヒト化CD47遺伝子が、前記齧歯類CD47遺伝子のエクソン1をさらに備える、請求項11に記載の方法。
- ヒト細胞の生着を評価する方法であって、前記方法は、請求項1〜5のいずれか一項に記載の齧歯類におけるヒト細胞の生着を評価することを含む、方法。
- 前記ヒト細胞が造血幹細胞である、請求項13に記載の方法。
- ヒト細胞を標的とする薬剤の治療有効性を評価する方法であって、前記方法は、
一つ以上のヒト細胞が移植されている請求項1〜5のいずれか一項に記載の齧歯類に薬剤候補を投与すること、および
前記齧歯類中のヒト細胞をモニターし、前記薬剤候補の治療有効性を決定すること
を含む、方法。 - ヒトCD47タンパク質の調節物質候補が赤血球の凝集を誘導するかを評価する方法であって、前記方法は、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の齧歯類から単離された赤血球を、前記調節物質候補の存在下でインキュベートすること;および
前記調節物質候補が前記赤血球の凝集を誘導するかどうかを評価すること
を含む、方法。
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