JP6697257B2 - スクリーンフォーマー用の外用組成物の設計方法 - Google Patents

スクリーンフォーマー用の外用組成物の設計方法 Download PDF

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Description

本発明は、皮膚外用剤に好適なスクリーンフォーマー用の外用組成物の設計方法に関する。
起泡性の外用組成物は、塗工に際して皮膚に負荷がかかりにくく、また広い範囲に均一に塗工できることから、化粧品や医薬品でこれまで多くの応用がなされてきた（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）。しかしながら、起泡性の外用組成物の主流を為してきた、ＬＰＧやフルオロアルカン等の液化ガスを用いることは、オゾンホール等の問題から制限を受けるとともに、泡沫に溶け込んだガスの刺激なども問題となり、現在は実用に供しがたくなりつつある。それとともに、ポンプフォーマーを利用したノンガスタイプの製剤に置き換わりつつある（例えば、特許文献３、４を参照）。
ポンプフォーマー用の組成物については、洗浄剤などの分野において盛んに研究が為されている。これらによれば、泡立ちや泡持ちに優れる陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤を中心に、非イオン性界面活性剤（例えば、特許文献５を参照）を組み合わせることが広く行われている。しかしながら、界面活性作用の高い脂肪酸石鹸をはじめとする陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤を配合する場合には、粘膜、皮膚への刺激性が問題となっている。これに対し、皮膚刺激性の低い非イオン性界面活性剤を用いる場合には、起泡性の低さから十分な泡立ち、泡持ち、泡質が得られない（例えば、特許文献６を参照）などの課題が存した。さらに、この様な粘膜、皮膚への刺激性の問題は、化粧品、医療用などとして利用される、使用時に洗い流さない形態のポンプフォーマー用の組成物においては、皮膚刺激を惹起する成分が洗浄により除去されないため、より深刻であった。このため、ポンプフォーマー用の組成物において、安全に使用できるポンプフォーマー用の組成物の開発が望まれていた。即ち、ポンプフォーマー用の外用組成物において、刺激の少ない発泡手段が求められていたといえる。
しかしながら、刺激の低い非イオン性界面活性剤を発泡成分とするスクリーンフォーマー用の外用組成物はこれまで知られていないし、上記のように非イオン性界面活性剤の起泡性の低さからそのような製剤化自体も試みられていなかった。
特開２００７−１１２７４６号公報 特開２００６−３４７８９６号公報 特開２００３−２７７２３０号公報 特開２００３−１２９０９７号公報 特開２００２−０８７９４２号公報 特開２００７−１３７８１３号公報
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、塗布後除去しない態様で使用される場合であっても、安全に使用できるスクリーンフォーマー用の外用組成物の設計方法を提供することを課題とする。
本発明者等は、この様な状況に鑑みて、安全に使用できるスクリーンフォーマー用の外用組成物の設計方法、評価方法について鋭意研究を行ったところ、非イオン性界面活性剤を起泡成分として用いた処方においては、組成物の可溶化状態と起泡性が密接に関係することを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞水系であるスクリーンフォーマー用の外用組成物の設計方法であって、構成成分を加熱攪拌冷却して調製された組成物が可溶化状態となるように、Ａ群から選ばれる非イオン性界面活性剤を総量で１〜１５質量％の範囲で選択し、Ｂ群から選ばれるアルコールを総量で５〜５５質量％の範囲で選択することを特徴とする、設計方法。
（Ａ群）
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルケニルエーテル
（Ｂ群）
エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール
＜２＞製造直後及び４８時間以上室温での保存後の両者において可溶化状態となるように、前記非イオン性界面活性剤とアルコールとを選択することを特徴とする、＜１＞に記載の設計方法。
＜３＞構成成分を加熱攪拌冷却して調製された組成物が可溶化状態となるように、さらに以下のＣ群から選ばれる溶剤を総量で１〜３０質量％の範囲で選択することを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の設計方法。
（Ｃ群）
Ｎ−アルキルピロリドン、炭酸アルキレン、ベンジルアルコール、アジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエステル
＜４＞＜１＞〜＜３＞の何れかに記載のスクリーンフォーマー用外用組成物の設計方法により得られた処方からなる、スクリーンフォーマー用外用組成物。
＜５＞Ａ群から選ばれる非イオン性界面活性剤を起泡成分として１〜１５質量％含み、Ｂ群から選ばれるアルコールを５〜５５質量％含む、水系であるスクリーンフォーマー用の外用組成物の起泡性の評価方法であって、組成物の可溶化状態を指標として前記組成物の起泡性を評価することを特徴とする、評価方法。
（Ａ群）
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルケニルエーテル
（Ｂ群）
エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール
＜６＞製造直後及び４８時間以上室温での保存後の両者において評価を行うことを特徴とする、＜５＞に記載の評価方法。
＜７＞外用組成物が、さらに以下のＣ群から選ばれる溶剤を１〜３０質量％の範囲で含有することを特徴とする、＜５＞又は＜６＞に記載の評価方法。
（Ｃ群）
Ｎ−アルキルピロリドン、炭酸アルキレン、ベンジルアルコール、アジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエステル
本発明によれば、塗布後直ちに除去しない態様で使用される場合であっても、安全に使用できるスクリーンフォーマー用の外用組成物の設計を簡便に行うことができるようになる。
実施例１の結果を示す写真である。 実施例６の結果を示す写真である。
＜１＞本発明の設計対象
本発明の設計方法は、以下に説明するスクリーンフォーマー用の外用組成物の設計方法である。
本発明の設計方法の対象組成物は、水系の組成物である。ここで、水系とは、水が基剤として機能する程度に含有されていることをいい、例えば、その含有量は１５質量％以上、好ましくは２０質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上である。
前記組成物は、水を、好ましくは４０〜８５質量％、より好ましくは５０〜８０質量％、更に好ましくは５５〜７５質量％含有する。本発明において水は、スクリーンフォーマーで吐出したときに泡沫を形成する為の、泡沫界面の重要な構成要素である。
＜２＞非イオン性界面活性剤
本発明の設計方法の対象組成物は、非イオン性界面活性剤を必須の構成成分とする。かかる成分は、泡沫の気液界面に配向し、気液界面の表面張力を下げ、起泡成分として機能する。
本発明の設計方法は、必須成分としてＡ群から選ばれる非イオン性界面活性剤を１〜１５質量％の範囲で選択する。
（Ａ群）
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルケニルエーテル
中でも、非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルを含む形態が好ましい。本発明の好ましい形態としては、非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルのみを含有させる形態、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルに加えて、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油より選択される１種又は２種以上を組み合わせる形態が好ましく例示できる。また、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルと組み合わせる成分として、特に、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、これらの両者を組み合わせることも好ましく例示できる。また、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのみを用いる形態も好ましく例示できる。
また、非イオン性界面活性剤のＨＬＢ値は、好ましくは９以上、より好ましくは１０以上、さらに好ましくは１１以上、特に好ましくは１３以上である。非イオン性界面活性剤のＨＬＢ値は、例えば１０〜１９である。
本発明の組成物において、非イオン性界面活性剤の含有量は、組成物全量に対し１〜１５質量％の範囲で選択される。また、非イオン性界面活性剤は、組成物全量に対し２〜１２質量％、更に好ましくは２〜１０質量％、より好ましくは２．５〜１０質量％、特に好ましくは２．５〜７質量％の範囲で選択される。
前記所定のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤の占める割合は、非イオン性界面活性剤の総量に対して、好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上、特に好ましくは９５質量％以上である。例えば、非イオン性界面活性剤の全量をＨＬＢ値が９以上、好ましくは１０以上、さらに好ましくは１１以上、特に好ましくは１３以上の非イオン性界面活性剤から選択されることが好ましい。
本発明においては、非イオン性界面活性剤として、前述したＡ群のうち、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシエチレンアルケニルエーテル、又はこれらと他の非イオン性界面活性剤の組み合わせの範囲から選択することも好ましい。組み合わせる場合には、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルの総含有量が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシエチレンアルケニルエーテル以外の非イオン性界面活性剤の総含有量に対し、質量比で、１：５〜５：１、より好ましくは、１：４〜４：１、さらに好ましくは、１：３〜３：１となる範囲から選択することが好ましい。
非イオン性界面活性剤の疎水基を構成する炭素鎖の炭素数は、好ましくは８以上、さらに好ましくは１０以上、特に好ましくは１２以上である。また、炭素数の上限値としては、好ましくは２４、より好ましくは２２である。
ポリオキシエチレンアルキルエーテル又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルを構成するアルキル又はアルケニルの炭素数は、好ましくは１０〜２４、より好ましくは１２〜２２である。
ポリオキシエチレンアルキルエーテル又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルとしては、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルなどが好ましく例示できる。
また、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は２〜５０が好ましく、４〜４５がより好ましく、４〜４０が更に好ましく、６〜３０が特に好ましい。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数は、好ましくは８〜２４、より好ましくは１２〜１８である。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンオレート（オレイン酸ポリエチレングリコール）、ポリオキシエチレンステアレート（ステアリン酸ポリエチレングリコール）、ポリオキシエチレンラウレート（ラウリン酸ポリエチレングリコール）等のポリオキシエチレンの、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステルが好ましく例示できる。特に、ポリオキシエチレンモノオレート（モノオレイン酸ポリエチレングリコール）、ポリオキシエチレンモノステアレート（モノステアリン酸ポリエチレングリコール）、ポリオキシエチレンモノラウレート（モノラウリン酸ポリエチレングリコール）が好ましく例示できる。
また、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は５〜７０が好ましく、５〜６５がより好ましく、５〜５５が更に好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数は、好ましくは１２〜１８である。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが好適に例示できる。
また、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は５〜５０が好ましく、１０〜２５がより好ましい。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレンの平均付加モル数が２０〜１００のものが好適に例示できる。
ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリルを構成する脂肪酸の炭素数は、好ましくは８〜２４、より好ましくは１２〜１８である。ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリルとしては、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどが好適に例示できる。
また、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は１０〜５５が好ましく、１０〜４５がより好ましい。
ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルキルエーテル又はポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルケニルエーテルを構成するアルキル又はアルケニルの炭素数は、好ましくは１６〜２４である。
ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルキルエーテル又はポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルケニルエーテルとしては、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルエーテルなどが好ましく例示できる。
また、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は１〜３０が好ましく、１０〜２０がより好ましい。また、ポリオキシプロピレンの平均付加モル数は４〜８が好ましい。
＜２＞アルコール
本発明の設計方法は、必須成分としてＢ群から選ばれるアルコールを５〜５５質量％の範囲で選択する。アルコールは、前述した非イオン性界面活性剤による起泡を補助する作用を有する。
（Ｂ群）
エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール
かかるアルコールにおいて特に好ましいものは、多価アルコールである１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびプロピレングリコールから選択される１種乃至は２種以上であり、特に、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコールが好適に例示できる。また、本発明の多価アルコールの分子量は、好ましくは、３５００、より好ましくは、２０００以下であることが好ましい。
前記アルコールの総含有量としては、下限値として好ましくは１２質量％、特に好ましくは１５質量％であり、上限値として好ましくは５５質量％、より好ましくは４０質量％、特に好ましくは３０質量％である。
前記一価のアルコールの含有量としては、好ましくは５〜２５質量％、より好ましくは５〜２０質量％、特に好ましくは５〜１５質量％である。
前記多価アルコールの含有量としては、好ましくは１０〜５５質量％、より好ましくは１２〜４５質量％、特に好ましくは１５〜４０質量％、例えば１５〜３０質量％である。
例えば、一価のアルコール及び多価アルコールを含むアルコールの好ましい含有量は、組成物全量に対し好ましくは５〜５５質量％、より好ましくは１０〜５５質量％、より好ましくは１２〜４５質量％、さらに好ましくは、１５〜３０質量％である。加えて、前記アルコールとして、多価アルコールを組成物全量に対し１０質量％以上、好ましくは１０〜５０質量％、より好ましくは１２〜４５質量％、特に好ましくは１５〜３０質量％含有することが好ましい。
本発明の設計方法では、例えば、以下の範囲からアルコールを選択することができる。
エタノールを５〜２０質量％、より好ましくは１０〜１５質量％、エタノールに加え多価アルコールを選択することができる。また、ポリエチレングリコールを０．５〜３０質量％、より好ましくは１．５〜２５質量％含有し、他の多価アルコールと組み合わせて選択することができる。また、１，３−ブチレングリコールを５〜４０質量％、より好ましくは５〜３０質量％、さらに好ましくは１０〜２５質量％から選択する、若しくは、前記１，３−ブチレングリコールに加え他の多価アルコールとの組み合わせから選択することができる。
前述のアルコール、取り分け、多価アルコールを高濃度で含有することにより、後述する非イオン性界面活性剤との相互作用により、界面が強化された泡を形成することができる。また、アルコールを高濃度で含有することにより、保湿感を実感できる組成物となる。
＜３＞溶剤
本発明の設計方法の対象組成物は、好ましくは以下から選ばれる溶剤を含有する。
（溶剤）Ｎ−アルキルピロリドン、炭酸アルキレン、ベンジルアルコール、アジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエステル
かかる溶剤は、難溶解性の薬剤の溶解性に優れ、難溶解性の薬剤を可溶化し、スクリーンフォーマー用の組成物に安定に含有することができる。
Ｎ−アルキルピロリドンとしては、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するＮ−アルキル−２−ピロリドンが好適に例示でき、特に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンが好ましい。
炭酸アルキレンとしては、炭素数が２〜４であることが好ましく、炭酸プロピレンが好ましい。
アジピン酸ジエステルとしては、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルが挙げられる。
セバシン酸ジエステルとしては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルが挙げられる。
かかる成分は、単独で組成物に含有させることもできるし、１種又は２種以上を選択し組成物に含有させることができる。また、組成物における溶剤の含有量は、組成物全量に対し好ましくは１〜４０質量％、より好ましくは１〜３０質量％、さらに好ましくは１〜１５質量％、特に好ましくは１〜１０質量％、より好ましくは、３〜８質量％である。また、溶剤は、難溶解性の薬剤（有効成分）の２０〜５０００質量倍、より好ましくは３０〜２５００質量倍、更に好ましくは４０〜１０００質量倍含有することが好ましい。例えば、２０〜２５０質量倍、より好ましくは、３０〜２００質量倍含有することが挙げられる。かかる成分は、吐出した泡の強度を高めることができる。また、難溶解性の薬剤（有効成分）を含有する場合には、これを安定的に配合することが可能となる。また、かかる成分は、塗布及び延展時の刺激感を低減することができる。この様な効果を奏するためには、前記含有量が好ましい。
本発明の設計方法の対象組成物は、好ましくはリン脂質を含有する。リン脂質としては、外用医薬や化粧品などの通常の皮膚外用剤で使用されるものであれば特段の限定なく適用でき、具体例を挙げれば、大豆や卵黄から精製されるレシチン、レシチンの主成分であるフォスファチジルコリン、水酸化レシチン、フォスファチジルコリンの主鎖であるフォスファチジン酸、水添レシチン、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、セレプロシドなどが好適に例示できる。また、これらのリゾ体も同様に含有させることができる。中でも、レシチン、水素添加レシチンが好ましい。
かかる成分は、組成物の泡質を向上させる作用を有する。また、かかる成分は、保湿作用に優れるほか、起泡性を低下させることなく、塗布後の適度な時間で消泡するため、塗布予及び延展時の刺激性が低く、伸ばし易く、泡残りしないため、アトピー性皮膚炎などの皮膚バリア機能が低下した皮膚への塗布に適する。かかる成分は、唯１種を含有することもできるし、２種以上を組み合わせて含有させることもできる。リン脂質は、組成物全量に対し０．００１〜１０質量％、より好ましくは、０．０１〜５質量％、特に好ましくは０．０１〜１質量％含有することが好ましい。かかる成分は、吐出した泡の強度を高めるとともに、泡がｐＨの影響を受けて性状が変化するのを防ぐ作用を有する。また、かかる成分は、塗布延展時の使用感を向上させるとともに、皮膚が刺激を受けるのを避けることができる。この様な効果を奏するためには、前記含有量が好ましい。
本発明の設計対象となる組成物は、安全性、特に敏感肌のヒトに対して、刺激や刺激感を呈する成分を含有しないという観点から、以下の成分についてはその使用が制限されることが好ましい。
リン脂質を除くイオン性界面活性剤の含有量の総和は１質量％以下であることが好ましく、実質的に含有しないことが好ましい。
また、非イオン性界面活性剤のうち、アルカノールアミド型界面活性剤もその使用は制限されることが好ましく、特に好ましい形態では実質的に含有しない。また、非イオン性界面活性剤のうち、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、粘膜においてアナフィラキシーを誘起することから、その使用が制限されることが好ましい。
これらの非イオン性界面活性剤の使用量は、非イオン性界面活性剤に占める割合として、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、特に好ましくは含有しない。
また、シリコーンについても実質的に含有しないことが好ましい。
＜４＞本発明の設計方法
本発明の設計方法は、構成成分を加熱攪拌冷却（室温まで）して調製された組成物が可溶化状態となるように、Ａ群から選ばれる非イオン性界面活性剤を１〜１５質量％の範囲内で、かつＢ群から選ばれるアルコールを５〜５５質量％の範囲内で、各々選択することを特徴とする。
可溶化状態とは、界面活性剤がミセルを形成し、溶媒に溶解しない物質が透明かつ均一に溶解し、一相の溶液となっている状態をいう。また、可溶化状態は、マイクロエマルションの状態を含む。マイクロエマルションは、１００ｎｍ以下の微細な粒子径の乳化粒子からなり、熱力学的に安定なミセル溶液である。可溶化状態であることは、外観が透明であることをもって確認できる。また、常法により、粒子サイズを測定することにより可溶化状態を確認することもできる。
後述する実施例に示すように、可溶化状態とすることにより、良好な起泡性が得られることが見出された。そのため、処方設計を可溶化状態となるように行うことが、フォーム用組成物の設計に重要である。
本発明の設計方法は、組成物の製造直後及び製造後４８時間以上経過後（室温で）の何れにおいても可溶化状態となるように、前述した各成分を選択することが好ましく、４８時間以上経過後においても製造直後の可溶化状態が維持されている場合に、スクリーンフォーマー用の外用組成物とすることが好ましい。また、７２時間以上経過後（室温で）においても製造直後の可溶化状態が維持されている場合に、スクリーンフォーマー用の外用組成物とすることが特に好ましい。
本発明の設計方法は、塗布後除去しない形態で用いられる外用医薬の設計に好適である。すなわち、このような医薬は、安全性の観点から、上述した基剤の構成成分及び有効成分以外の任意成分が限定されるためである。
すなわち、本発明の設計方法は、上述した非イオン性界面活性剤、アルコール、水及び溶剤の合計含有量が、９０質量％以上、好ましくは９５質量％以上の組成物の設計方法として好適である。
本発明の設計方法を医薬組成物に応用するためには、有効成分を含有させる。かかる有効成分としては、例えば、ヒドロコルチゾン、クロベタゾン、デキサメタゾン及びベタメゾン、並びにそれらの誘導体などのステロイド類、インドメタシン、スプロフェンなどの非ステロイド抗炎症剤、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウムなどの殺菌剤、テルビナフィン、ブテナフィン、ビフォナゾール、ケトコナゾールなどの抗真菌剤、ペニシリン、メチシリン、テトラサイクリン、コリスチンメタンスルホン酸、フォスフォマイシン等の抗生物質、ナルフラフィンなどの抗掻痒剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、タクロリムスなどの免疫抑制剤、ヒアルロン酸、ヘパリン類似物質などのムコ多糖類等が好適に例示できる。これらの含有量は、大凡０．００１〜１０質量％、更に好ましくは０．０１〜１０質量％、特に好ましくは０．０１〜５質量％が好ましい。
以下に、本発明の設計方法の例を、外用医薬を例にとって説明する。
（１）有効成分及びその濃度を、治療対象に応じて選択する。
（２）前述した範囲内で、非イオン性界面活性剤、アルコール、所望により（（１）で選択した有効成分が難溶性の場合）溶剤を任意に選択し、残量を水として組成物を調製する。
（３）（２）で選択した各成分の種類及び量の少なくとも１つを変え、残量を水で調整した組成物を調製する。
（４）得られた複数の組成物の製造直後及び４８時間（好ましくは７２時間）経過後（室温で）の溶状を、目視にて観察する。
（５）可溶化状態が維持されている組成物を、フォーム用組成物として選択する。
（６）外用医薬に通常用いられるｐＨ調整剤や防腐剤等、可溶化状態に影響しない少量成分を適宜選択する。
＜５＞本発明の組成物
本発明の設計方法により得られた処方からなるスクリーンフォーマー用の組成物は、可溶化状態の組成物であって、非イオン性界面活性剤により泡を形成する。
すなわち、本発明の設計方法により得られた組成物は、スクリーンフォーマーを用いて良好な泡沫を形成することができる。ここで、スクリーンフォーマーとは、液体を加圧し、ネット状のスクリーンを通過させることにより、空気と混合せしめ、発泡させる機構のものを意味し、ポンプフォーマー、チューブフォーマーなどが知られており、特にポンプフォーマーが好ましく例示できる。ポンプフォーマーとはポンプでくみ上げた内容物を、泡状の形態で吐出する機構である。ポンプフォーマー容器とは、該ポンプフォーマーにくみ上げられるべき内容物の収納容器をポンプフォーマーと組み合わせた容器を意味する。このような容器は既に知られており（例えば、特開２０１２−４５５２５号公報、特開２００８−３０７４７８号公報を参照）、又、既に市販されているものも存するので、市販品を適宜購入し、使用することができる。このような形態を取ることにより、本発明の外用の組成物を腰の強い泡として使用することができ、これにより、優れた延展性と、軽いのびにより、患部に負担をかけることなく、均一に塗布することができる。
このようなフォーム剤形としての有用性から、本発明の皮膚外用剤は、特に医薬品であることが好ましい。医薬品の場合には、塗布後除去しないで用いられる。本発明の医薬品は、その安全性と起泡性において優れる。
＜６＞本発明の評価方法
本発明の評価方法は、前記Ａ群から選ばれる非イオン性界面活性剤を起泡成分として１〜１５質量％含み、Ｂ群から選ばれるアルコールを５〜５５質量％含む、水系であるスクリーンフォーマー用の外用組成物の起泡性の評価方法であって、組成物の可溶化状態を指標として前記組成物の起泡性を評価することを特徴とする。
すなわち、特定の非イオン性界面活性剤とアルコールとを、前記範囲内で選択することで構成した組成物について、その可溶化状態を評価し、これを指標とすることで、スクリーンフォーマーによる起泡性を評価することができる。
当該評価は、組成物の製造直後及び製造後室温で４８時間以上経過後、好ましくは７２時間以上経過後の複数回行うことが好ましく、可溶化状態が維持されていることをもって、起泡性に優れると評価することが好ましい。
本発明はまた、有効成分としてステロイド類、非ステロイド抗炎症剤、殺菌剤、抗真菌剤、抗生物質、抗掻痒剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類及び免疫抑制剤、ヒアルロン酸、ヘパリン類似物質などのムコ多糖類等を０．００１〜１０質量％含む外用組成物の設計方法に有用である。特に、抗真菌剤として、ナフチルアミン系、ベンジルアミン系、アゾール系、ジチオラン系の抗真菌剤を含有する形態が好ましく挙げられる。このような形態においても、前述した好ましい形態についての記載はそのまま当てはまる。
以下、実施例を示して、更に詳細に本発明について説明を加える。
以下の処方に用いた界面活性剤（何れもＮＩＫＫＯＬ社製）とそのＨＬＢは、以下の通りである。
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（ＢＬ−９ＥＸ） １４．５
ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（ＢＯ−１０Ｖ） １４．５
ポリオキシエチレン（２０）オレイルエ−テル（ＢＯ−２０Ｖ） １７．０
ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル（ＢＣ−１０） 1３.５
ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル（ＢＣ−２３） 1８.０
ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（ＢＳ−２０） 1８．０
ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル（ＢＢ−２０） 1６.５
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）（ＭＹＳ−１０Ｖ） １１．０
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）（ＭＹＳ−４０ＭＶ） １７．５
モノオレイン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）（ＭＹＯ−１０Ｖ） １１．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＴＳ−１０ＭＶ） １４．９
モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＴＯ−１０ＭＶ） １５．０
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０） １４．０
ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−１０） ６．５
ポリオキシエチレン(２０)ポリオキシプロピレン(８)セチルエーテル（ＰＢＣ−４４） １２．５
モノステアリン酸グリセリン（ＭＧＳ−ＡＭＶ） ４．０
モノステアリン酸ソルビタン（ＳＳ−１０ＭＶ） ４．７
＜実施例１＞
下記処方に従って、組成物を作成した。即ち、処方成分をそれぞれ秤量し、８０℃で加熱溶解した後、攪拌下、可溶化させ、室温まで攪拌冷却して各組成物を得た。調製直後、これら組成物の状態（白濁及び分離の有無）を目視にて観察した。さらに、これら組成物をポンプフォーマー容器に充填し、スライドグラス上に吐出させて、起泡性（泡量）及び泡質（泡の肌理細かさ）、泡の持続性（室温３０分静置後の泡の状態）及び泡質（室温３０分静置後の泡の肌理細かさ）を観察した。表中の処方成分は、質量％にて表示している。
（白濁）
目視により白濁が認められない場合（○）
目視により白濁が認められる場合（×）
（分離）
目視により分離が認められない場合（○）
分離が認められる場合（×）
（起泡性）
吐出した際に十分な泡量の泡が得られる（○）
吐出した際に少量の泡が得られる（△）
吐出した際に泡が得られない（×）
（泡質）
吐出した際に肌理の細かい泡が得られる（○）
吐出した際に粗い泡が得られる（△）
吐出した際に泡が得られない（×）
（持続性）
室温３０分静置後の泡量が多い（○）
室温３０分静置後の泡量が少ない（△）
室温３０分静置後に泡がない（×）
（泡質）
室温３０分静置後に肌理の細かい泡が残る（○）
室温３０分静置後の粗い泡が残る（△）
室温３０分静置後に泡がない（×）
の基準により評価した。結果を表１及び図１に示す。
組成物１〜３は、起泡性、泡質、持続性に優れるポンプフォーマー用の組成物であることが分かった。本発明のポンプフォーマー用の組成物において、非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル乃至はポリオキシエチレンアルケニルエーテルが優れることが分かった。
一方、組成物４〜６は、可溶化状態ではなく（白濁が見られた）、起泡性がなかったため、ポンプフォーマー用の組成物としては使用できないことが分かった。
これより、可溶化状態とすることで起泡性が得られ、ポンプフォーマー用の組成物として使用できることが分かる。
＜実施例２＞
下記処方に従って、組成物を作製した。即ち、処方成分をそれぞれ秤量し、８０℃で加熱溶解した後、攪拌下、可溶化させ、室温まで攪拌冷却して各組成物を得た。調製直後、これら組成物の可溶化状態を目視にて観察した。さらに、これら組成物をポンプフォーマー容器に充填し、スライドグラス上に吐出させて、泡の状態（起泡性（泡量）及び泡質（泡の肌理細かさ））を観察した。表中の処方成分は、質量％にて表示している。
（可溶化）
目視により白濁又は分離が認められない場合（○）
目視により白濁又は分離が認められる場合（×）
（泡）
泡量が十分であり泡質はきめ細かい（〇）
泡量は十分であるが泡質は粗い、若しくは泡量が不十分（△）
起泡しない（×）
の基準により評価した。
これより、可溶化状態である場合に、起泡性に優れることがわかった。
＜実施例３＞
下記の処方の組成物を、実施例２の手技に従って調製した。実施例２と同様の方法及び基準で、可溶化状態及び泡の状態を評価した。また、室温での保存下の経時的な可溶化状態の変化、及び泡の状態についても観察した。これより、可溶化状態である場合に、起泡性に優れることがわかった。表中の処方成分は、質量％にて表示している。
＜実施例４＞
下記の処方の組成物を、実施例２の手技に従って調製した。実施例２と同様の方法及び基準で、可溶化状態及び泡の状態を評価した。これより、可溶化状態である場合に、起泡性に優れることがわかった。表中の処方成分は、質量％にて表示している。
＜実施例５＞
下記の処方の組成物を、実施例２の手技に従って調製した。実施例２と同様の方法及び基準で、可溶化状態及び泡の状態を評価した。また、製造後３日後（室温での保存）にも同様に評価をした。これより、非イオン性界面活性剤の種類を変えた場合に、可溶化状態と起泡性の関係性が確認された。表中の処方成分は、質量％にて表示している。
＜実施例６＞
下記処方に従って、組成物を調製した。即ち、処方成分をそれぞれ秤量し、８０℃で加熱溶解した後、攪拌下、可溶化させ、室温まで攪拌冷却して組成物３７〜４１を得た。組成物の調製直後の状態を目視にて観察した（白濁なし：○、白濁あ り：×）。組成物 １００（ｇ）をビーカーに入れ、３０００ｒｐｍで１分間撹拌した後、２分間静置し泡と溶液の境界線が明瞭になったところで生成した泡の高さ（ｍｍ）を測定し、泡質（撹拌後に肌理の細かい泡が得られる（○）、撹拌後に粗い泡が得られる（△）、撹拌後に泡が得られない（×））を目視にて確認した。結果を表６及び図２に示す。表中の処方成分は、質量％にて表示している。
＜実施例７＞
下記の処方の組成物を、実施例２の手技に従って調製した。実施例２と同様の方法及び基準で、可溶化状態及び泡の状態を評価した。これより、有効成分を含有し、溶剤を変えた場合に、可溶化状態と起泡性の関係性が確認された。表中の処方成分は、質量％にて表示している。
＜実施例８＞
下記の処方の組成物を、実施例２の手技に従って調製した。実施例２と同様の方法及び基準で、可溶化状態及び泡の状態を評価した。これより、抗真菌剤を含有した場合でも、可溶化状態と起泡性の関係性が確認された。表中の処方成分は、質量％にて表示している。
本発明は、医薬品の処方設計に応用することができる。

Claims (6)

  1. 水系であって、塗布後除去しない態様で用いられるスクリーンフォーマー用の皮膚外用組成物（但し、噴射ガスを含む形態を除く）の設計方法であって、構成成分を加熱攪拌冷却して調製された組成物が可溶化状態となるように、Ａ群から選ばれる非イオン性界面活性剤を総量で１〜１５質量％の範囲で選択し、Ｂ群から選ばれるアルコールを総量で５〜５５質量％の範囲で選択し、Ｃ群から選ばれる溶剤を総量で１〜４０質量％の範囲で選択することを特徴とする、設計方法。
    （Ａ群）
    ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリル
    （Ｂ群）
    エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
    （Ｃ群）
    炭素数１〜４のアルキル鎖を有するＮ−アルキルピロリドン、炭酸アルキレン、ベンジルアルコール、アジピン酸ジエステル
  2. 製造直後及び４８時間以上室温での保存後の両者において可溶化状態となるように、前記非イオン性界面活性剤とアルコールとを選択することを特徴とする、請求項１に記載の設計方法。
  3. 請求項１又は２に記載の設計方法により設計された組成物からなる、スクリーンフォーマー用皮膚外用組成物。
  4. Ａ群から選ばれる非イオン性界面活性剤を総量で１〜１５質量％含み、Ｂ群から選ばれるアルコールを総量で５〜５５質量％含む、水系であるスクリーンフォーマー用の外用組成物の起泡性の評価方法であって、組成物の可溶化状態を指標として前記組成物の起泡性を評価することを特徴とする、評価方法。
    （Ａ群）
    ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシプロピレンポリオキシエチレンアルケニルエーテル
    （Ｂ群）
    エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、１，３-ブチレングリコール、１，２-ペンタンジオール、１，２-ヘキサンジオール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール
  5. 製造直後及び４８時間以上室温での保存後の両者において評価を行うことを特徴とする、請求項４に記載の評価方法。
  6. 外用組成物が、さらに以下のＣ群から選ばれる溶剤を総量で１〜３０質量％の範囲で含有する、請求項４又は５に記載の評価方法。
    （Ｃ群）
    Ｎ-アルキルピロリドン、炭酸アルキレン、ベンジルアルコール、アジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエステル
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