JP6671688B2 - 生理活性物質担持用高分子微粒子及びその製造方法 - Google Patents
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Description
なお、本明細書における「分析」には、分析対象物質の量を定量的又は半定量的に決定する「測定」と、分析対象物質の存在の有無を判定する「検出」との両方が含まれる。
[1]モノマー、ラジカル重合開始剤、乳化剤を重合して得られる生理活性物質担持用高分子微粒子であって、該乳化剤は、下記一般式(1):
mは、5以上の整数であり、
R1及びR4は、それぞれ独立して、少なくともいずれか一方が生理活性物質担持用官能基であり、
R2−1及びR2−2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり、
R3は、親水性化合物に由来する官能基であり、
R5は、疎水性を付与する官能基であり、
R6は、ハロゲン原子、又は、乳化剤合成時の開始剤由来の官能基である〕
で表される両親媒性ブロックポリマーである、前記生理活性物質担持用高分子微粒子、
[2]前記R1又はR4が、カルボキシル基、マレイミド基、アミノ基、メルカプト基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、及びエポキシ基からなる群から選択される基である、[1]の生理活性物質担持用高分子微粒子、
[3]前記R3における前記親水性化合物が、オリゴ(ポリ)エチレングリコール、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアミノ酸、ポリペプチド、単糖類、及び多糖類からなる群から選択される化合物である、[1]又は[2]の生理活性物質担持用高分子微粒子、
[4]前記R5が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、置換または非置換の芳香族化合物基、カルボニル基、アミド基、アミノ基、アルデヒド基、及びケト基、並びに、アミン、アルデヒド、ケトン、及びエーテルの各化合物に由来する官能基からなる群から選択される1又はそれ以上の官能基である、[1]〜[3]のいずれかの生理活性物質担持用高分子微粒子、
[5]前記乳化剤の分子量が、1000〜100万である、[1]〜[4]のいずれかの生理活性物質担持用高分子微粒子、
[6]前記親水性セグメントの分子量が、500〜50万である、[1]〜[5]のいずれかの生理活性物質担持用高分子微粒子、
[7]前記疎水性セグメントの分子量が、500〜50万である、[1]〜[6]のいずれかの生理活性物質担持用高分子微粒子、
[8]モノマー、ラジカル重合開始剤、乳化剤を用いてミニエマルション重合を行う際に、該乳化剤が下記一般式(1):
mは、5以上の整数であり、
R1及びR4は、それぞれ独立して、少なくともいずれか一方が生理活性物質担持用官能基であり、
R2−1及びR2−2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり、
R3は、親水性化合物に由来する官能基であり、
R5は、疎水性を付与する官能基であり、
R6は、ハロゲン原子、又は、乳化剤合成時の開始剤由来の官能基である〕
で表される化合物であることを特徴とする、生理活性物質担持用高分子微粒子の製造方法、
[9]前記乳化剤の合成が、制御/リビングラジカル重合又はイオン重合である、[8]の製造方法、
[10]前記ミニエマルション重合が、転相乳化法である、[8]又は[9]の製造方法
に関する。
[1]親水性セグメントと疎水性セグメントからなる両親媒性ブロックポリマーであって、
[2]前記親水性セグメント末端(R1、R4のいずれか一カ所以上)に生理活性物質担持用官能基を有する。
前記乳化剤と前記モノマーは、ミニエマルション重合反応によって、共有結合しても良いし、共有結合しなくても良い。例えば、前記乳化剤が、疎水性セグメント内もしくは末端に、重合可能な二重結合を有する場合、高分子微粒子と共有結合することが可能である。一方、前記乳化剤の疎水性セグメントは、高分子微粒子と強く相互作用するため、重合反応時に添加された乳化剤は高分子微粒子に強く結合され、共有結合しなくても安定な状態を保つことができるので、重合反応が容易であり好ましい。
mは、5以上の整数であり、
R1及びR4は、少なくともいずれか一方が生理活性物質担持用官能基であり、
R2−1及びR2−2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり、
R3は、親水性化合物に由来する官能基であり、
R5は、疎水性化合物を付与する官能基であり、
R6は、ハロゲン原子、又は、乳化剤合成時の開始剤由来の官能基である〕
また、本発明で使用可能な乳化剤の分子量(数平均分子量)としては、1000以上100万以下、好ましくは1500以上50万以下、更に好ましくは2000以上25万以下、特に好ましくは3000以上20万以下である。
また、本発明で使用可能な乳化剤の分子量分布としては、多分散度であるMw(重量平均分子量)/Mn(数平均分子量)が、1以上2以下、好ましくは1.8以下、更に好ましくは1.5以下であると良い。制御/リビングラジカル重合又はイオン重合によって、容易に合成することができる。
親水性セグメントとしては、分子量500以上50万以下、好ましくは1000以上40万以下、更に好ましくは2000以上30万以下、特に好ましくは3000以上25万以下である。mは、5以上であり、5以上500以下が好ましく、更に10以上300以下が好ましい。
本発明に使用可能な前記親水性化合物としては、例えば、オリゴ(ポリ)エチレングリコール、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアミノ酸、ポリペプチド、単糖類、多糖類等が挙げられる。本発明で使用可能な乳化剤として合成可能な親水性化合物であれば、公知のものから適宜選択して使用することができる。
R3の分子量は、20〜1万が好ましく、更に50〜5000が好ましい。
疎水性セグメントとしては、分子量500以上50万以下、好ましくは1000以上40万以下、更に好ましくは2000以上30万以下、特に好ましくは3000以上25万以下である。nは、5以上であり、5以上500以下が好ましく、更に10以上300以下が好ましい。
前記疎水性セグメントの分子量を選択することによって、本発明の生理活性物質担持用高分子微粒子の粒径を制御することができる。
該R1又は該R4が、生理活性物質担持用官能基でない場合は、公知の原子や官能基から適宜選択して使用することができるが、例えば、水素原子、ハロゲン、メチル基、エチル基、又はプロピル基が挙げられる。
このような疎水性セグメントの主鎖及びR2−1及びR5は、例えば、炭素二重結合を有するモノマーを重合して得ることができる。前記モノマーとしては、例えば、エチレン、プロピレン、スチレンスルホン酸、スチレン、メタクリレート、アクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド等を挙げることができ、これらの1つを単独で、あるいは、複数組合せて用いることができる。
これらの合成方法は、親水性セグメントに導入する生理活性物質担持用官能基等によって、好適な方法を選択することができる。
本発明で示す分析試薬とは、生理活性物質担持用高分子微粒子に、生体試料中の分析対象物質と反応可能な生理活性物質を担持させた、該分析対象物質を分析するための試薬である。
また、生理活性物質と分析対象物質の組み合わせ、また、生理活性物質と生理活性物質担持用官能基との反応は、公知の方法から適宜選択して使用することができる。
例えば、前記生理活性物質としてDNAを用いる場合には、分析対象物質の相補的な約5〜100塩基のDNAプローブを用いることができる。
ラテックス凝集法では、前記分析試薬と被検試料とを液中で接触させた際に生じた凝集の度合い(凝集度)を光学的に分析(特には測定)することにより、被検試料中の分析対象物質の量を分析(特には測定)することができる。ラテックス粒子の凝集度を光学的に検出する具体的方法においては、例えば、散乱光強度、吸光度、又は透過光強度を測定する光学機器を用いて測定を行うことができる。好ましい測定波長は300〜800nmである。測定方法は、公知の方法に従い、用いるラテックス粒子の大きさ(平均粒径)若しくは濃度の選択、又は反応時間の設定により、散乱光強度、吸光度、又は透過光強度の増加又は減少を測定することにより行うことができる。また、これらの方法を併用することも可能である。
ラテックスを用いたB/F分離では、前記分析試薬と被検試料とを液中で接触させた後、B/F分離を行うことにより、ラテックス粒子と液とを分離し、前記ラテックス粒子に結合した分析対象物質、あるいは、前記液中に残存する分析対象物質を分析(特に測定)することにより、被検試料中の分析対象物質の量を分析(特には測定)することができる。
本実施例では、以下に示す反応工程式に従って、乳化剤(両親媒性プロックポリマー:PSt21−b−POEGMA41−Cl)を合成した後、ガブリエル合成により、ω末端アミノ化両親媒性ブロックポリマーPSt21−b−POEGMA41−NH2を合成した。
重合終了後、THFに溶解させアルミナカラムを通して、銅錯体を除去した。次に、ヘキサン中で再沈を行い、これをトルエンに溶解させ、トルエン/メタノールの1:1溶媒中で透析を実施し、得られた溶液をエバポレータで濃縮することで両親媒性プロックポリマーPSt21−b−POEGMA41−Clを得た。
これに、0.02gのH2N−NH2・H2O及び6mLのDMFを加えて50℃で16時間攪拌した。その後、トルエンを加えてトルエン/メタノールの1:1溶媒中で透析を行った。得られた溶液をエバポレータで濃縮し、ω末端にアミノ基を有する両親媒性ブロックポリマーPSt21−b−POEGMA41−NH2を得た。
実施例1で得られた0.05gのPSt21−b−POEGMA41−NH2を0.1gのスチレンに溶解させ、さらに、1.2g超純水を加えた。この混合物を90℃まで昇温し、10分間攪拌してW/O型エマルションを得た。
その後、氷浴しながら攪拌することで転送乳化操作を行い、O/W型エマルションを得た。0.03gの水溶性開始剤(VA−044:和光純薬工業)を加え、40℃で6時間重合した。
得られたラテックス粒子の粒径を動的光散乱装置(DLS:ELSZ−1000ZSCK light scattering apparatus Otsuka)にて測定したところ、52±20nmとなった。
実施例1に従い、疎水性セグメントにポリスチレンの13、21、46、95の繰り返し単位(一般式(1)におけるnに相当)、及び、親水性セグメントの主鎖に、42、41、45、36の繰り返し単位(一般式(1)におけるmに相当)を有する、表1に示す両親媒性プロックポリマーを合成した。なお、グラフト部には、OEGMA(重合度:9)を用いた。疎水性セグメントの繰り返し単位の制御は、モノマー(スチレン)/開始剤(HEBiB)のモル比(M/I比)を、表1に示す値にすることにより実施した。親水性セグメントの繰り返し単位の制御は、モノマー(OEGMA)/開始剤(PSt−Br)のモル比を50に統一することにより実施した。
実施例1に従って、モノマー(OEGMA)を開始剤(PSt20−Br)に対して、24等量添加して、PSt20−b−POEGMA24−NH2を作製した。次いで実施例2と同様にしてラテックス粒子を合成した(粒径=22±6nm)。このラテックス粒子0.5mgをリン酸ナトリウム緩衝液(pH=7.00)に分散させた。
次に、アルデヒド基を有する活性化ホースラディッシュペルオキシダーゼ(activated horseradish peroxidase(HRP:EZ−Link Plus Activated Peroxidase(Thermo scientific社製)))を粒子数の10倍量加えた。これを室温で1時間静置後、過剰量の水素化ホウ素ナトリウム水溶液を加えた。5℃で1時間静置後、中空糸フィルター(20mmol/Lリン酸ナトリウム緩衝液、0.1% Tween20)により精製し、HRP固定化高分子微粒子を得た。
得られた高分子微粒子分散液(8X108 Particles/mL)100μLにテトラメチルベンジジン(TMB)200μLを加えた。30分後、200mmol/L硫酸水溶液200μLを加えることで反応を停止させた。溶液の450nmにおける吸光度が上昇した(OD=0.8)。このことから、ラテックス粒子表面へのHRPが化学的に導入されたことが確認できた。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (11)
- モノマー、ラジカル重合開始剤、乳化剤をミニエマルション重合して得られる生理活性物質担持用高分子微粒子であって、該乳化剤は、下記一般式(1):
mは、5以上の整数であり、
R1及びR4は、それぞれ独立して、少なくともいずれか一方が生理活性物質担持用官能基であり、
R2−1及びR2−2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり、
R3は、親水性化合物に由来する官能基であり、
R5は、疎水性を付与する官能基であり、
R6は、ハロゲン原子、又は、乳化剤合成時の開始剤由来の官能基である〕
で表される両親媒性ブロックポリマーである、前記生理活性物質担持用高分子微粒子。 - 前記R1又はR4が、カルボキシル基、マレイミド基、アミノ基、メルカプト基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、及びエポキシ基からなる群から選択される基である、請求項1に記載の生理活性物質担持用高分子微粒子。
- 前記R3における前記親水性化合物が、オリゴ(ポリ)エチレングリコール、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアミノ酸、ポリペプチド、単糖類、及び多糖類からなる群から選択される化合物である、請求項1又は2に記載の生理活性物質担持用高分子微粒子。
- 前記R5が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、置換または非置換の芳香族化合物基、カルボニル基、アミド基、アミノ基、アルデヒド基、及びケト基、並びに、アミン、アルデヒド、ケトン、及びエーテルの各化合物に由来する官能基からなる群から選択される1又はそれ以上の官能基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の生理活性物質担持用高分子微粒子。
- 前記乳化剤の分子量が、1000〜100万である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の生理活性物質担持用高分子微粒子。
- 親水性セグメントの分子量が、500〜50万である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の生理活性物質担持用高分子微粒子。
- 疎水性セグメントの分子量が、500〜50万である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の生理活性物質担持用高分子微粒子。
- モノマー、ラジカル重合開始剤、乳化剤を用いてミニエマルション重合を行う際に、該乳化剤が下記一般式(1):
mは、5以上の整数であり、
R1及びR4は、それぞれ独立して、少なくともいずれか一方が生理活性物質担持用官能基であり、
R2−1及びR2−2は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり、
R3は、親水性化合物に由来する官能基であり、
R5は、疎水性を付与する官能基であり、
R6は、ハロゲン原子、又は、乳化剤合成時の開始剤由来の官能基である〕
で表される化合物であることを特徴とする、生理活性物質担持用高分子微粒子の製造方法。 - 前記乳化剤の合成が、制御/リビングラジカル重合又はイオン重合である、請求項8に記載の製造方法。
- 前記ミニエマルション重合が、転相乳化法である、請求項8又は9に記載の製造方法。
- 前記ミニエマルション重合が、転相乳化法である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の生理活性物質担持用高分子微粒子。
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