JP6671367B2 - 環状ジペプチド含有抗肥満用組成物 - Google Patents
環状ジペプチド含有抗肥満用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6671367B2 JP6671367B2 JP2017529858A JP2017529858A JP6671367B2 JP 6671367 B2 JP6671367 B2 JP 6671367B2 JP 2017529858 A JP2017529858 A JP 2017529858A JP 2017529858 A JP2017529858 A JP 2017529858A JP 6671367 B2 JP6671367 B2 JP 6671367B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclo
- gly
- pro
- glu
- ala
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims description 105
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 90
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 title description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 25
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- BKASXWPLSXFART-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5a,6,7,8,10a-octahydrodipyrrolo[1,2-c:1',2'-f]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2CCCN2C(=O)C2CCCN12 BKASXWPLSXFART-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WSLYCILIEOFQPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1C(C)NC(=O)C2CCCN21 WSLYCILIEOFQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 24
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N L-Prolyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 claims description 14
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 claims description 14
- 102100027943 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Human genes 0.000 claims description 13
- 101710120614 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 claims description 13
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 13
- FYFJTCMGWLBLPG-LURJTMIESA-N (3s)-3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CC1=CN=CN1 FYFJTCMGWLBLPG-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 12
- VQFHWKRNHGHZTK-LURJTMIESA-N (3s)-3-(2-methylpropyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)CNC1=O VQFHWKRNHGHZTK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 12
- MOWMPSYJSYTSSM-VKHMYHEASA-N (3s)-3-(hydroxymethyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound OC[C@@H]1NC(=O)CNC1=O MOWMPSYJSYTSSM-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 12
- QHLSAVHDWSYPEP-VIFPVBQESA-N (3s)-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1 QHLSAVHDWSYPEP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 12
- UZOJHXFWJFSFAI-VIFPVBQESA-N (3s)-3-benzylpiperazine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 UZOJHXFWJFSFAI-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 12
- WWISPHBAYBECQZ-IMJSIDKUSA-N (3s,6s)-3,6-dimethylpiperazine-2,5-dione Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)NC1=O WWISPHBAYBECQZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 12
- OWOHLURDBZHNGG-YFKPBYRVSA-N (8ar)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)[C@@H]2CCCN12 OWOHLURDBZHNGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- WFLSPLQAZRBQJX-BYPYZUCNSA-N 3-[(2s)-3,6-dioxopiperazin-2-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H]1NC(=O)CNC1=O WFLSPLQAZRBQJX-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- ICCHEGCKVBMSTF-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperazine-2,5-dione Chemical compound CC1NC(=O)CNC1=O ICCHEGCKVBMSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SITWEMZOJNKJCH-WDSKDSINSA-N Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SITWEMZOJNKJCH-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 12
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 12
- ZJQXGJBINIMBOY-UHNVWZDZSA-N Gly-Hyp Chemical compound NCC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O ZJQXGJBINIMBOY-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 12
- KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N 0.000 claims description 12
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 12
- PFMUCCYYAAFKTH-YFKPBYRVSA-N Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN PFMUCCYYAAFKTH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 claims description 12
- ONPXCLZMBSJLSP-CSMHCCOUSA-N Pro-Hyp Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)[C@H]1NCCC1 ONPXCLZMBSJLSP-CSMHCCOUSA-N 0.000 claims description 12
- UZOJHXFWJFSFAI-SECBINFHSA-N cyclic glycylphenylalanine Natural products N1C(=O)CNC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 UZOJHXFWJFSFAI-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 12
- 108010015607 cyclo(alanylalanyl) Proteins 0.000 claims description 12
- 108010001140 cyclo(glycylprolyl) Proteins 0.000 claims description 12
- 108010021250 cyclo(leucylglycine) Proteins 0.000 claims description 12
- 108010014087 cyclo(prolylarginyl) Proteins 0.000 claims description 12
- 108010023968 cyclo(prolylprolyl) Proteins 0.000 claims description 12
- QHLSAVHDWSYPEP-UHFFFAOYSA-N cyclo-Gly-L-Tyr Natural products C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NCC(=O)N1 QHLSAVHDWSYPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WWISPHBAYBECQZ-UHFFFAOYSA-N cyclo-L-Ala-L-Ala Natural products CC1NC(=O)C(C)NC1=O WWISPHBAYBECQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 claims description 12
- 108010079596 glycyl-4-hydroxyproline Proteins 0.000 claims description 12
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 claims description 12
- NDCKGUDRHBPJAQ-WDSKDSINSA-N 3-[(2s,5s)-5-(2-carboxyethyl)-3,6-dioxopiperazin-2-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC1=O NDCKGUDRHBPJAQ-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 11
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 claims description 11
- STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N glycylvaline Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 11
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 11
- 108010001058 Acyl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000002735 Acyl-CoA Dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 10
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 10
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 9
- 102000004539 Acyl-CoA Oxidase Human genes 0.000 claims description 8
- 108020001558 Acyl-CoA oxidase Proteins 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 7
- XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- ZVPLGKIMIRTBMQ-VQVTYTSYSA-N N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O Chemical compound N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O ZVPLGKIMIRTBMQ-VQVTYTSYSA-N 0.000 claims description 4
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 claims description 4
- -1 cycloalkyl prolyl-lysine Chemical compound 0.000 claims description 2
- DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 47
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 16
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 13
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 11
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 10
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- STTIAONCINEOLF-VKHMYHEASA-N 2-[(2s)-3,6-dioxopiperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H]1NC(=O)CNC1=O STTIAONCINEOLF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 8
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 3
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 3
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 2
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 2
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 2
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 2
- MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N Gly-Glu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 2
- FELJDCNGZFDUNR-UHFFFAOYSA-N prolyl-alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNLUYLZSPGHNSN-YFKPBYRVSA-N 2-[3-[(2s)-3,6-dioxopiperazin-2-yl]propyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H]1NC(=O)CNC1=O PNLUYLZSPGHNSN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000002281 Adenylate kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020000543 Adenylate kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-UHFFFAOYSA-N Glycyl-Serine Chemical compound NCC(=O)NC(CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMGRHJWVYZMPA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyprolyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C1CC(O)CN1 PHMGRHJWVYZMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 108010052299 cyclo(arginylglycyl) Proteins 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010033706 glycylserine Proteins 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020333 oolong tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000009931 pascalization Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、抗肥満用組成物に関する。さらに詳しくは、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分して含有する抗肥満用組成物、肥満を予防又は改善するための環状ジペプチド又はその塩の使用、及び環状ジペプチド又はその塩を利用した肥満を予防又は改善する方法に関する。
肥満は現代社会における重大な問題の一つであるが、その主たる要因は日本人の生活様式の欧米化に伴う高脂肪食の摂取量の増加にある。また、脂肪の過剰摂取は、肥満のみならず、肥満に起因する様々な疾患、例えば、糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化等に繋がることが知られている。そのため、前記肥満に関連する様々な疾患の発症を予防するためにも、肥満の予防又は改善が極めて重要である。
肥満の予防のためには、食事制限によって摂取カロリーを減らすことが有効であるとされているが、この方法は厳密な栄養指導と生活管理が必要とされ、日常生活において実行することは困難である。また、肥満の予防又は改善のために、人工的に合成された食欲抑制剤等を長期的に摂取することは、予期せぬ副作用の発現が懸念されるため好ましくない。
このような背景の下、安全でかつ長期摂取可能な有効成分の開発が注目されている。例えば、特許文献１には、ウーロン茶等に含まれるエピガロカテキン多量体がリパーゼ活性の阻害作用を有し、これにより食事由来の脂肪吸収を抑制できることが開示されている。また、特許文献２及び３には、非重合体カテキン類が肝臓のβ酸化関連遺伝子の発現増加作用や血中総ケトン体濃度の上昇作用を有し、これにより脂肪の分解促進効果や脂質の代謝促進効果が発揮されることが開示されている。特許文献４及び５では、コラーゲン等が脂質代謝の調節作用や体内脂肪量の減少作用を示すことも報告されている。さらに、特許文献６には、トリプトファンとヒスチジンからなるジペプチドがＡＭＰキナーゼ活性化作用を有し、これにより肥満の予防又は治療効果が得られることが開示されている。
本発明の課題は、より簡便に製造でき、かつ安全性が高く、体内への高い吸収性に優れ、高い効果が期待できる抗肥満用組成物、肥満を予防又は改善するための素材の使用、及び肥満を予防又は改善する方法を提供することにある。
本発明者らは、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果、環状ジペプチドの利用に着目した。環状ジペプチドは、直鎖状ジペプチドの末端に存在するアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成した環状構造を有するジペプチドであり、近年ではその様々な生理活性が注目を受けている。本発明者らは、特定の環状ジペプチドを組み合わせて摂取することによって、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が発揮され、これにより肥満の予防又は改善等の抗肥満効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下に関するが、これらに限定されない。
（１）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物であって、
環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記抗肥満用組成物。
（２）環状ジペプチド又はその塩の総量が、２０ｍｇ／１００ｇ／Ｂｒｉｘ以上である、（１）に記載の抗肥満用組成物。
（３）体重の増加を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（４）体脂肪の蓄積を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（５）内臓脂肪の蓄積を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（６）体内エネルギー消費量の増大を介して肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（７）体内の脂肪の分解促進を介して肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（８）アシルＣｏＡオキシダーゼ発現量の増加作用を有する、（７）に記載の抗肥満用組成物。
（９）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現量の増加作用を有する、（７）に記載の抗肥満用組成物。
（１０）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ発現量の増加作用を有する、（７）に記載の抗肥満用組成物。
（１１）抗肥満作用により発揮される機能の表示を付した、（１）〜（１０）のいずれかに記載の抗肥満用組成物。
（１２）機能の表示が、「肥満を予防する」、「肥満を改善する」、「体重の増加を抑制する」、「体脂肪の蓄積を抑制する」、「内臓脂肪の蓄積を抑制する」、「体内エネルギー消費量を増大させる」、「体内の脂肪の分解を促進させる」、「脂肪を消費しやすくする」、「脂肪の燃焼を促進する」、及び「代謝を促進する」からなる群から選択される、（１１）に記載の抗肥満用組成物。
（１３）肥満を予防又は改善するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記使用。
（１４）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法であって、
環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記方法。
（１）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物であって、
環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記抗肥満用組成物。
（２）環状ジペプチド又はその塩の総量が、２０ｍｇ／１００ｇ／Ｂｒｉｘ以上である、（１）に記載の抗肥満用組成物。
（３）体重の増加を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（４）体脂肪の蓄積を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（５）内臓脂肪の蓄積を抑制することにより肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（６）体内エネルギー消費量の増大を介して肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（７）体内の脂肪の分解促進を介して肥満を予防又は改善するための、（１）又は（２）に記載の抗肥満用組成物。
（８）アシルＣｏＡオキシダーゼ発現量の増加作用を有する、（７）に記載の抗肥満用組成物。
（９）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現量の増加作用を有する、（７）に記載の抗肥満用組成物。
（１０）中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ発現量の増加作用を有する、（７）に記載の抗肥満用組成物。
（１１）抗肥満作用により発揮される機能の表示を付した、（１）〜（１０）のいずれかに記載の抗肥満用組成物。
（１２）機能の表示が、「肥満を予防する」、「肥満を改善する」、「体重の増加を抑制する」、「体脂肪の蓄積を抑制する」、「内臓脂肪の蓄積を抑制する」、「体内エネルギー消費量を増大させる」、「体内の脂肪の分解を促進させる」、「脂肪を消費しやすくする」、「脂肪の燃焼を促進する」、及び「代謝を促進する」からなる群から選択される、（１１）に記載の抗肥満用組成物。
（１３）肥満を予防又は改善するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記使用。
（１４）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法であって、
環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものである、前記方法。
本発明では、非常に効果的な抗肥満作用を有する組成物を提供することができる。本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩は安全性が高いため、本発明の抗肥満用組成物は市場における利用価値が高いと言える。また、本発明の抗肥満用組成物を摂取することにより、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が発揮されるため、肥満の予防又は改善のために効果的に利用することができる。
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物である。
１．環状ジペプチド又はその塩
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。そのため、環状ジペプチドは、鎖状のジペプチドとは区別される。尚、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わず、例えば、〔Cyclo(Gly-Arg)〕と〔Cyclo(Arg-Gly)〕とは同じ環状ジペプチドを表すものである。
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。そのため、環状ジペプチドは、鎖状のジペプチドとは区別される。尚、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わず、例えば、〔Cyclo(Gly-Arg)〕と〔Cyclo(Arg-Gly)〕とは同じ環状ジペプチドを表すものである。
環状ジペプチドではアミド結合を介して二個のアミノ酸の末端部分が結合しているため（即ち、環状ジペプチドは、アミノ末端とカルボキシ末端とがアミド結合することによって形成される環状構造を有しているため）、分子末端部分に極性基であるカルボキシル基やアミノ基が露出している直鎖状ジペプチド（特に、同種のアミノ酸組成からなる直鎖状ジペプチド）と比較して環状ジペプチドは脂溶性が高いという特徴を有する。そのため、環状ジペプチドは直鎖状のジペプチドと比較して、消化管透過性や膜透過性に優れる。このことは、過去に報告されているラット反転腸管を用いた化合物透過試験の結果からも明らかである（J. Pharmacol, 1998, 50: 167-172）。また環状ジペプチドは、その特異的な構造から各種ペプチダーゼに対する耐性も高まると考えられる。
本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩は特に限定されないが、例えば、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上のものである。環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、例えば、前述の環状ジペプチドから選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上を含むことが好ましい。
本発明の抗肥満用組成物に含まれる複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して含めることが好ましい。尚、当該抗肥満効果は、アシルＣｏＡオキシダーゼや中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ等のβ酸化系酵素の発現量の増加効果やカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現量の増加効果、体重の増加抑制効果、体脂肪の蓄積抑制効果、内臓脂肪の蓄積抑制効果、体内エネルギー消費量の増大効果、又は体内の脂肪の分解促進効果等に基づいて決定することができる。
また、抗肥満効果の観点から、本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩は、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むことがより好ましい。
本明細書において「環状ジペプチドの塩」とは、前記環状ジペプチドの薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、前記環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。環状ジペプチドの塩は、当該分野で公知の任意の方法により、当業者によって容易に調製され得る。
本発明で用いる環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成法や酵素法、微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖状ペプチドを脱水及び環化させることにより合成されてもよく、特開２００３−２５２８９６号公報やJournal of Peptide Science, 10, 737-737, 2004に記載の方法に従って調製することもできる。例えば、動植物由来タンパク質を含む原料に酵素処理や熱処理を施して得られる動植物由来ペプチドを、さらに高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。これらの点から、本発明で用いる環状ジペプチド又はその塩は、化学的又は生物的に合成されるものであってもよいし、或いは動植物由来ペプチドから得られるものであってもよい。
２．動植物由来ペプチド
本明細書における「動植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、コラーゲンペプチド等を用いることができる。動植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から動植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
本明細書における「動植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、コラーゲンペプチド等を用いることができる。動植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から動植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
２−１．大豆ペプチド
本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆（学名：Glycine max）は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆（学名：Glycine max）は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
２−２．茶ペプチド
本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹（学名：Camellia sinensis）を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹（学名：Camellia sinensis）を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
２−３．麦芽ペプチド
本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。本明細書においては、大麦麦芽を単に「麦芽」と表記することもある。
本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。本明細書においては、大麦麦芽を単に「麦芽」と表記することもある。
２−４．乳ペプチド
本明細書でいう「乳ペプチド」とは、天然の乳由来の成分である乳蛋白質をアミノ酸が少なくとも数個結合した分子に分解したものである。より具体的には、ホエイ（乳清タンパク質）又はカゼイン等の乳蛋白質をプロテナーゼ等の酵素により加水分解し、これを濾過して得られる濾液を殺菌及び／又は濃縮して乾燥することにより得られるホエイペプチド、カゼインペプチド等が挙げられる。
本明細書でいう「乳ペプチド」とは、天然の乳由来の成分である乳蛋白質をアミノ酸が少なくとも数個結合した分子に分解したものである。より具体的には、ホエイ（乳清タンパク質）又はカゼイン等の乳蛋白質をプロテナーゼ等の酵素により加水分解し、これを濾過して得られる濾液を殺菌及び／又は濃縮して乾燥することにより得られるホエイペプチド、カゼインペプチド等が挙げられる。
２−５．プラセンタペプチド
プラセンタとは哺乳類の胎盤のことであり、その優れた機能性から、近年、健康食品、化粧品、医薬品素材として用いられている。本明細書において「プラセンタペプチド」とは、プラセンタを酵素処理、又は亜臨界処理により可溶化、低分子化したものをいう。また、本来の意味とは異なるが、植物の胎座から得られる抽出物が胎盤由来のプラセンタと同等の生理学的効果を有するものとして健康食品、化粧品等に利用されており、これらは植物プラセンタと呼ばれる。本明細書における「プラセンタペプチド」には、植物プラセンタに酵素処理、又は亜臨界処理等を施し、可溶化、低分子化したものも含まれる。
プラセンタとは哺乳類の胎盤のことであり、その優れた機能性から、近年、健康食品、化粧品、医薬品素材として用いられている。本明細書において「プラセンタペプチド」とは、プラセンタを酵素処理、又は亜臨界処理により可溶化、低分子化したものをいう。また、本来の意味とは異なるが、植物の胎座から得られる抽出物が胎盤由来のプラセンタと同等の生理学的効果を有するものとして健康食品、化粧品等に利用されており、これらは植物プラセンタと呼ばれる。本明細書における「プラセンタペプチド」には、植物プラセンタに酵素処理、又は亜臨界処理等を施し、可溶化、低分子化したものも含まれる。
２−６．コラーゲンペプチド
本明細書でいう「コラーゲンペプチド」とは、コラーゲン又はその粉砕物を酵素処理や熱処理を施し、コラーゲンを低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。コラーゲンは動物の結合組織の主要なタンパク質であり、ヒトを含めた哺乳類の身体に最も大量に含まれるタンパク質である。
本明細書でいう「コラーゲンペプチド」とは、コラーゲン又はその粉砕物を酵素処理や熱処理を施し、コラーゲンを低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。コラーゲンは動物の結合組織の主要なタンパク質であり、ヒトを含めた哺乳類の身体に最も大量に含まれるタンパク質である。
３．動植物由来ペプチド熱処理物
上述した通り、動植物由来ペプチドを高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。本明細書において「高温加熱処理」とは、１００℃以上の温度かつ大気圧を超える圧力下で一定時間処理することを意味する。高温高圧処理装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブなどを条件に合わせて用いることができる。
上述した通り、動植物由来ペプチドを高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。本明細書において「高温加熱処理」とは、１００℃以上の温度かつ大気圧を超える圧力下で一定時間処理することを意味する。高温高圧処理装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブなどを条件に合わせて用いることができる。
高温加熱処理における温度は、１００℃以上である限り特に限定されないが、好ましくは１００℃〜１７０℃、より好ましくは１１０℃〜１５０℃、さらにより好ましくは１２０℃〜１４０℃である。尚、この温度は、加熱装置として耐圧性抽出装置を用いた場合には抽出カラムの出口温度を測定した値を示し、加熱装置としてオートクレーブを用いた場合には、圧力容器内の中心温度の温度を測定した値を示す。
高温加熱処理における圧力は、大気圧を超える圧力である限り特に限定されないが、好ましくは０．１０１ＭＰａ〜０．７９ＭＰａ、より好ましくは０．１０１ＭＰａ〜０．６０ＭＰａ、さらにより好ましくは０．１０１ＭＰａ〜０．４８ＭＰａである。
高温加熱処理時間は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは１５分〜６００分程度、より好ましくは３０分〜５００分程度、さらにより好ましくは６０分〜３００分程度である。
また、動植物由来ペプチドの高温加熱処理条件は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは［温度：圧力：時間］が［１００℃〜１７０℃：０．１０１ＭＰａ〜０．７９ＭＰａ：１５分〜６００分］、より好ましくは［１１０℃〜１５０℃：０．１０１ＭＰａ〜０．６０ＭＰａ：３０分〜５００分］、さらにより好ましくは［１２０℃〜１４０℃：０．１０１ＭＰａ〜０．４８ＭＰａ：６０分〜３００分］である。
尚、得られた動植物由来ペプチド熱処理物に対して、所望により、濾過、遠心分離、濃縮、限外濾過、凍結乾燥、粉末化等の処理を行ってもよい。また、動植物由来ペプチド熱処理物中の特定の環状ジペプチドが所望の含有量に満たなければ、不足する特定の環状ジペプチドについては他の動植物由来ペプチドや市販品、合成品を用いて適宜追加することもできる。
４．抗肥満用組成物
４−１．環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物である。
４−１．環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物である。
本発明の抗肥満用組成物は、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含むものである。本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、本発明では、前述の環状ジペプチド又はその塩から選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上が含まれることが好ましい。また、本発明の抗肥満用組成物に含まれる複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して含めることが好ましい。
さらに、抗肥満効果の観点から、本発明の抗肥満用組成物は、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むことがより好ましい。
本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩の総量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。例えば、本発明の抗肥満用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩の総量は、ブリックス（Ｂｒｉｘ）あたりで２００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは３００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは４０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、２００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜５０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは３００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜４０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。また、本発明の抗肥満用組成物に含まれる各環状ジペプチド又はその塩の個別の含有量としては、１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、３０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは２０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜３０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜２０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。本明細書において「Ｂｒｉｘあたりの量」は、２０℃のショ糖溶液（ショ糖のみを溶質として含む水溶液）の質量百分率に相当する値で定められる量を意味する。尚、特に断りがない限り、本明細書において用いる「ｐｐｍ」は、重量／容量（ｗ／ｖ）のｐｐｍを意味する。
４−２．他の成分
本発明の組成物は、その形態に応じて、前述の環状ジペプチド又はその塩の他に、任意の添加剤、通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される溶剤、分散剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物は、その形態に応じて、前述の環状ジペプチド又はその塩の他に、任意の添加剤、通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される溶剤、分散剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
４−３．作用メカニズム
食事由来の脂質は小腸での吸収後、β酸化によってNADH2やATP等の体内エネルギーに変換される。一方で、体内エネルギーに変換されなかった脂質は全身に輸送され、脂肪組織として蓄積される。前記β酸化に関与する酵素はβ酸化関連酵素として知られており、例えば、ペルオキシソームβ酸化酵素であるアシルＣｏＡオキシダーゼ(Acyl-CoA oxidase(ACO))、ミトコンドリア内への脂質輸送に関与するカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ(carnitine palmitoyltransferase 1A(CPT1A))、ミトコンドリアβ酸化酵素である中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ(medium-chain acyl-CoA dehydrogenase(MCAD))等が挙げられる。そして、これらのβ酸化関連酵素の発現量を増大させることでβ酸化が促進され、それに伴い脂質の分解及び体内エネルギーへの変換も促進される。その結果、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が得られ、肥満の予防又は改善等の抗肥満効果に繋がる。
食事由来の脂質は小腸での吸収後、β酸化によってNADH2やATP等の体内エネルギーに変換される。一方で、体内エネルギーに変換されなかった脂質は全身に輸送され、脂肪組織として蓄積される。前記β酸化に関与する酵素はβ酸化関連酵素として知られており、例えば、ペルオキシソームβ酸化酵素であるアシルＣｏＡオキシダーゼ(Acyl-CoA oxidase(ACO))、ミトコンドリア内への脂質輸送に関与するカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ(carnitine palmitoyltransferase 1A(CPT1A))、ミトコンドリアβ酸化酵素である中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ(medium-chain acyl-CoA dehydrogenase(MCAD))等が挙げられる。そして、これらのβ酸化関連酵素の発現量を増大させることでβ酸化が促進され、それに伴い脂質の分解及び体内エネルギーへの変換も促進される。その結果、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が得られ、肥満の予防又は改善等の抗肥満効果に繋がる。
４−４．用途
本発明の抗肥満用組成物を摂取することで、体内におけるアシルＣｏＡオキシダーゼ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ等の発現量を増大させることができ、これによりβ酸化が促進されると共に、脂質の分解及び体内エネルギーへの変換も促進される。従って、本発明の一態様は、アシルＣｏＡオキシダーゼ発現促進作用、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現促進作用、又は中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ発現促進作用を有する抗肥満用組成物である。また、前記作用により、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が発揮され、肥満の予防又は改善等の抗肥満効果を得ることができる。従って、本発明の一態様は、体重の増加抑制、体脂肪の蓄積抑制、内臓脂肪の蓄積抑制、体内エネルギー消費量の増大、又は体内の脂肪の分解促進等により肥満を予防又は改善するための抗肥満用組成物でもある。
本発明の抗肥満用組成物を摂取することで、体内におけるアシルＣｏＡオキシダーゼ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ等の発現量を増大させることができ、これによりβ酸化が促進されると共に、脂質の分解及び体内エネルギーへの変換も促進される。従って、本発明の一態様は、アシルＣｏＡオキシダーゼ発現促進作用、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現促進作用、又は中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ発現促進作用を有する抗肥満用組成物である。また、前記作用により、体重増加抑制作用や体脂肪の蓄積抑制作用、内臓脂肪の蓄積抑制作用、体内エネルギー消費量の増大作用、体内の脂肪の分解促進作用等が発揮され、肥満の予防又は改善等の抗肥満効果を得ることができる。従って、本発明の一態様は、体重の増加抑制、体脂肪の蓄積抑制、内臓脂肪の蓄積抑制、体内エネルギー消費量の増大、又は体内の脂肪の分解促進等により肥満を予防又は改善するための抗肥満用組成物でもある。
本発明の抗肥満用組成物は、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、又はカプセル剤等の固形剤や、通常液剤、懸濁剤、又は乳剤等の液剤等に製剤化することができる。これらの組成物はそのまま水等と共に服用することができる。また、容易に配合することが出来る形態（例えば、粉末形態や顆粒形態）に調製後、例えば、医薬品の原材料として用いることができる。
本発明は、一例として、組成物の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではなく、例えば剤の形態で提供することもできる。また、前記剤をそのまま組成物として、或いは、前記剤を含む組成物として提供することもできる。一例として、医薬等の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。本発明の組成物としては、医薬組成物、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物、化粧用組成物等が挙げられるが、これらに限定されない。食品組成物の限定的でない例として、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント、食品添加剤等が挙げられる。
本発明の抗肥満用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料としての使用が挙げられ、また、薬事法上はこれらに属さないが、肥満の予防効果、肥満の改善効果、体重の増加抑制効果、体脂肪の蓄積抑制効果、内臓脂肪の蓄積抑制効果、体内エネルギー消費量の増大効果、体内の脂肪の分解促進効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
本発明は、別の側面では、抗肥満作用により発揮される機能の表示を付した、前記抗肥満用組成物に関する。このような表示又は機能表示は特に限定されないが、例えば、「肥満を予防する」、「肥満を改善する」、「体重の増加を抑制する」、「体脂肪の蓄積を抑制する」、「内臓脂肪の蓄積を抑制する」、「体内エネルギー消費量の増大させる」、「体内の脂肪の分解を促進させる」、「脂肪を消費しやすくする」、「脂肪の燃焼を促進する」、「代謝を促進する」等が挙げられる。尚、本発明において、当該表示及び機能表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
本発明の抗肥満用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法としては、例えば、内用（経口用）、外用、注射等による方法が挙げられるが、本発明の所望の効果が発揮される限り、その方法は特に限定されない。尚、本明細書において「摂取」とは、摂取、服用、又は飲用等の全態様を含むものとして用いられる。
本発明の抗肥満用組成物の摂取量は、その形態、摂取方法、使用目的及び摂取対象である患者又は患獣の年齢、体重、症状によって適時設定され、一定ではない。本発明における環状ジペプチド又はその塩の有効ヒト摂取量としては、一定ではないが、例えば、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上である。また、投与は所望の摂取量範囲内において、１日内において単回又は数回に分けて行ってもよい。摂取期間も任意である。尚、ここで本発明における環状ジペプチド又はその塩の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示す環状ジペプチド又はその塩の合計摂取量を意味する。
本発明の抗肥満用組成物の摂取対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に摂取させる場合、マウス１個体当たり約２０ｇに対して１日あたりの使用量は、組成物中の有効成分の含有量、摂取対象の状態、体重、性別及び年齢等の条件により異なるが、通常、環状ジペプチド又はその塩の総配合量は、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ以上である。
５．肥満を予防又は改善するための環状ジペプチド又はその塩の使用
本発明の一態様は、環状ジペプチド又はその塩の肥満を予防又は改善するための使用である。好ましくは、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上の、肥満を予防又は改善するための使用である。環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、前述の環状ジペプチド又はその塩から選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上の、肥満を予防又は改善するための使用であることが好ましい。また、本発明の前記使用で利用される複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して利用することが好ましい。
本発明の一態様は、環状ジペプチド又はその塩の肥満を予防又は改善するための使用である。好ましくは、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上の、肥満を予防又は改善するための使用である。環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、前述の環状ジペプチド又はその塩から選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上の、肥満を予防又は改善するための使用であることが好ましい。また、本発明の前記使用で利用される複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して利用することが好ましい。
さらに、抗肥満効果の観点から、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含む環状ジペプチド又はその塩の肥満を予防又は改善するための使用であることがより好ましい。
本発明の使用には、例えば、体重の増加抑制、体脂肪の蓄積抑制、内臓脂肪の蓄積抑制、体内エネルギー消費量の増大、体内の脂肪の分解促進、肥満の予防、又は肥満の改善等のための使用が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、当該使用は、ヒト又は非ヒト動物における使用であり、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、即ち、治療による人体への処理行為を含まない概念である。
６．肥満を予防又は改善する方法
本発明の一態様は、肥満の予防又は改善を必要とする対象に、前述の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法を提供するものである。好ましくは、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法である。環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、前述の環状ジペプチド又はその塩から選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法であることが好ましい。また、本発明の前記方法で使用される複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して使用することが好ましい。
本発明の一態様は、肥満の予防又は改善を必要とする対象に、前述の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法を提供するものである。好ましくは、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕からなる群から選択される１種以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法である。環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、前述の環状ジペプチド又はその塩から選択される２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、１０種以上、１５種以上、２０種以上、又は３０種以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法であることが好ましい。また、本発明の前記方法で使用される複数の環状ジペプチド又はその塩の種類は特に限定されないが、抗肥満効果が高い環状ジペプチド又はその塩を選択して使用することが好ましい。
さらに、抗肥満効果の観点から、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含む環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、肥満を予防又は改善する方法であることがより好ましい。
上記方法において、肥満の予防又は改善を必要とする対象とは、本発明の抗肥満用組成物の前記適用対象と同様である。また、上記方法における前述の環状ジペプチド又はその塩の使用量は特に限定されないが、有効量以上であることが好ましい。尚、本明細書中において有効量とは、本発明の抗肥満用組成物を上記対象に摂取させた場合に、摂取させていない対象と比較して、肥満を予防又は改善させることができる量のことである。例えば、本発明の抗肥満用組成物を上記対象に摂取させた場合に、摂取させていない対象と比較して、体重の増加を抑制できる量、体脂肪の蓄積を抑制できる量、内臓脂肪の蓄積を抑制できる量、体内エネルギー消費量を増大させることができる量、又は体内の脂肪の分解を促進できる量などである。具体的な有効量としては、摂取形態、摂取方法、使用目的及び対象の年齢、体重、症状等によって適時設定され一定ではない。
本発明の方法においては、前記治療有効量となるよう、前述の環状ジペプチド又はその塩をそのまま、或いは、前述の環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物として摂取してもよい。
本発明の方法によれば、副作用を生じることなく肥満を予防又は改善することが可能になる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本発明の方法を種々変更、修飾して使用することが可能であり、これらも本発明の範囲に含まれる。
実施例１：環状ジペプチド32種混合物による抗肥満作用の評価
8適齢の雄性C57BL/6J系マウスを8匹ずつ4群に分け、それぞれに低脂肪精製飼料（AIN93M）、高脂肪精製飼料（D12451）、及び環状ジペプチド32種混合物を1.3%添加した高脂肪精製飼料を8週間自由摂取させた。環状ジペプチド混合物中の各環状ジペプチドの混合比率を表１に示す。また、飼料組成を表２に示す。
8適齢の雄性C57BL/6J系マウスを8匹ずつ4群に分け、それぞれに低脂肪精製飼料（AIN93M）、高脂肪精製飼料（D12451）、及び環状ジペプチド32種混合物を1.3%添加した高脂肪精製飼料を8週間自由摂取させた。環状ジペプチド混合物中の各環状ジペプチドの混合比率を表１に示す。また、飼料組成を表２に示す。
飼育終了後、体重(g)、1日当たりの摂取カロリー(kcal/day)、摂餌効率(体重増加量(mg)/摂取カロリー(kcal))、内臓脂肪量(g)を各試験群間で比較した。結果を表３に示す。
注）有意差検定 （n=8）
(a) 低脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
(b) 高脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
表３の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、体重増加抑制効果、摂餌効率の低下効果、内臓脂肪の蓄積抑制効果が認められた。
(a) 低脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
(b) 高脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
表３の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、体重増加抑制効果、摂餌効率の低下効果、内臓脂肪の蓄積抑制効果が認められた。
また、β酸化による脂肪酸の分解が促進されると、過剰量のアセチルCoA産生を介してケトン体濃度が増大する一方、分子内に脂肪酸を含むトリグリセリド濃度は低下する。従って、血清中の総ケトン体濃度及びトリグリセリド濃度を測定することで、β酸化活性を評価することができる。そこで、前記試験後のマウスから得られた血清中の総ケトン体濃度及びトリグリセリド濃度を測定した。結果を表４に示す。
注）有意差検定 （n=8）
(a) 低脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
(b) 低脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.05
(c) 高脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
表４の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、血清中の総ケトン体濃度が上昇し、トリグリセリド濃度が低下することが示された。従って、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料を摂取させることで、β酸化活性が増大することが示された。
(a) 低脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
(b) 低脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.05
(c) 高脂肪精製飼料摂取群に対して、P<0.01
表４の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、血清中の総ケトン体濃度が上昇し、トリグリセリド濃度が低下することが示された。従って、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料を摂取させることで、β酸化活性が増大することが示された。
さらに、本試験後のマウスから肝臓を摘出し、当該肝臓からRNAを抽出した後、NucleoSpin（登録商標）RNA（タカラバイオ社）を用いてRNAを精製した。その後、PrimeScript（登録商標）RT Master Mix（タカラバイオ社）を使用してcDNAを合成し、SYBR（登録商標）Premix Ex Taq（商標）II（タカラバイオ社）を用いたリアルタイムPCRにより、アシルＣｏＡオキシダーゼ（ACO）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ（CPT1A）及び中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（MCAD）のmRNA発現量を測定した。解析には内部標準遺伝子としてgapdh遺伝子を用いた比較Ct法を適用した。当該遺伝子の発現量は、高脂肪精製飼料摂取群に対する相対発現量で示した。データは平均値±標準誤差で表示した。結果を表５に示す。
注）有意差検定 （n=8）
** 対照群に対して、P<0.01
表５の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、肝臓中のACO、CPT1A及びMCADのmRNA発現量が増大することが示された。
** 対照群に対して、P<0.01
表５の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、肝臓中のACO、CPT1A及びMCADのmRNA発現量が増大することが示された。
実施例２：環状ジペプチド32種混合物による脂肪燃焼促進作用の評価
8適齢の雄性C57BL/6J系マウスを8匹ずつ2群に分け、それぞれに高脂肪精製飼料（D12451）、及び環状ジペプチド32種混合物を0.1%添加した高脂肪精製飼料を1週間自由摂取させた。飼料組成を表６に示す。
8適齢の雄性C57BL/6J系マウスを8匹ずつ2群に分け、それぞれに高脂肪精製飼料（D12451）、及び環状ジペプチド32種混合物を0.1%添加した高脂肪精製飼料を1週間自由摂取させた。飼料組成を表６に示す。
飼育1週間目にオキシマックスシステム（Columbus Instruments）を用いて、約22時間（絶食下で約4時間（12:00〜16:00程度）、給餌下で約18時間（16:00〜翌10:00程度）の酸素消費量（VO2）及び二酸化炭素排出量（VCO2）を測定した。呼吸交換比及び体重当たりの総エネルギー消費量(kcal/day/kg)は，得られたVO2及びVCO2の値を基に次式により算出し、試験群間で比較した。尚、測定は１チャンバーにつき1匹で行った。
呼吸交換比（呼吸商：RQ）＝二酸化炭素排出量（VCO2）／酸素消費量（VO2）
総エネルギー消費量（kcal/day）＝発熱量（CV）×酸素消費量（VO2）×時間
（CV＝3.815＋1.232×RQ）
結果を表７に示す。
総エネルギー消費量（kcal/day）＝発熱量（CV）×酸素消費量（VO2）×時間
（CV＝3.815＋1.232×RQ）
結果を表７に示す。
注）有意差検定 （n=8）
* 対照群に対して、P<0.05
表７の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、体重当たりの総エネルギー消費量が増加することが示された。
* 対照群に対して、P<0.05
表７の結果から、環状ジペプチド32種混合物を配合した高脂肪精製飼料をマウスに摂取させることで、通常の高脂肪精製飼料を摂取させた群と比較して、体重当たりの総エネルギー消費量が増加することが示された。
実施例３：環状ジペプチド32種混合物によるβ酸化関連遺伝子の上昇作用の評価
ヒト肝癌由来細胞（HepG2：RCB1889）を24-wellプレート（Corning）に4.8×105cells/wellとなるように播種し、DMEM培地（10％FBS、2mMグルタミン、1％抗生物質添加済）中で24時間培養した後、最終濃度が5.0μg/mLとなるように環状ジペプチド32種混合物を添加した。さらに24時間後、NucleoSpin（登録商標）RNA（タカラバイオ）を用いて細胞からRNAを抽出した。その後、PrimeScript（登録商標）RT Master Mix（タカラバイオ）を使用してcDNAを合成し、SYBR（登録商標）Premix Ex Taq（商標）II（タカラバイオ）を用いたリアルタイムPCRにより、アシルCoAオキシダーゼ（ACO）及びカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1A（CPT1A）のmRNA発現量を測定した。解析には内部標準遺伝子としてgapdh遺伝子を用いた比較Ct法を適用した。当該遺伝子の発現量は、対照群（コラーゲンペプチド熱処理物非添加群）に対する相対発現量で示した。データは平均値±標準誤差で表示した。結果を表８に示す。
ヒト肝癌由来細胞（HepG2：RCB1889）を24-wellプレート（Corning）に4.8×105cells/wellとなるように播種し、DMEM培地（10％FBS、2mMグルタミン、1％抗生物質添加済）中で24時間培養した後、最終濃度が5.0μg/mLとなるように環状ジペプチド32種混合物を添加した。さらに24時間後、NucleoSpin（登録商標）RNA（タカラバイオ）を用いて細胞からRNAを抽出した。その後、PrimeScript（登録商標）RT Master Mix（タカラバイオ）を使用してcDNAを合成し、SYBR（登録商標）Premix Ex Taq（商標）II（タカラバイオ）を用いたリアルタイムPCRにより、アシルCoAオキシダーゼ（ACO）及びカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1A（CPT1A）のmRNA発現量を測定した。解析には内部標準遺伝子としてgapdh遺伝子を用いた比較Ct法を適用した。当該遺伝子の発現量は、対照群（コラーゲンペプチド熱処理物非添加群）に対する相対発現量で示した。データは平均値±標準誤差で表示した。結果を表８に示す。
注）有意差検定 （n=8）
* 対照群に対して、P<0.05
表８の結果から、環状ジペプチド32種混合物添加条件下で肝細胞（HepG2）を培養することで、肝細胞（HepG2）中のACO及びCPT1AのmRNA発現量が増大することが示された。
* 対照群に対して、P<0.05
表８の結果から、環状ジペプチド32種混合物添加条件下で肝細胞（HepG2）を培養することで、肝細胞（HepG2）中のACO及びCPT1AのmRNA発現量が増大することが示された。
本発明は、環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する抗肥満用組成物を提供するものである。本発明は、体重増加抑制、体脂肪の蓄積抑制、内臓脂肪の蓄積抑制、体内エネルギー消費量の増大、体内の脂肪の分解促進等による肥満の予防又は改善のための安全で効果的な新たな手段を提供するものであるため、産業上の利用性が高い。
Claims (4)
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有する組成物であって、
環状ジペプチドが、シクログリシルアルギニン〔Cyclo(Gly-Arg)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロヒドロキシプロリルアラニン〔Cyclo(Hyp-Ala)〕、シクログリシルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Gly-Hyp)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクログリシルセリン〔Cyclo(Gly-Ser)〕、シクロプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Pro-Glu)〕、シクログリシルバリン〔Cyclo(Gly-Val)〕、シクログリシルグルタミン酸〔Cyclo(Gly-Glu)〕、シクログリシルトレオニン〔Cyclo(Gly-Thr)〕、シクロヒドロキシプロリルグルタミン酸〔Cyclo(Hyp-Glu)〕、シクログリシルロイシン〔Cyclo(Gly-Leu)〕、シクログルタミルアルギニン〔Cyclo(Glu-Arg)〕、シクロプロリルヒドロキシプロリン〔Cyclo(Pro-Hyp)〕、シクログリシルアスパラギン酸〔Cyclo(Gly-Asp)〕、シクロプロリルアラニン〔Cyclo(Pro-Ala)〕、シクログリシルメチオニン〔Cyclo(Gly-Met)〕、シクログリシルグリシン〔Cyclo(Gly-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログリシルイソロイシン〔Cyclo(Gly-Ile)〕、シクロヒドロキシプロリルアルギニン〔Cyclo(Hyp-Arg)〕、シクログルタミルアラニン〔Cyclo(Glu-Ala)〕、シクロアラニルアルギニン〔Cyclo(Ala-Arg)〕、シクログリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Gly-Phe)〕、シクロプロリルアルギニン〔Cyclo(Pro-Arg)〕、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルグルタミン酸〔Cyclo(Glu-Glu)〕、及びシクロプロリルリシン〔Cyclo(Pro-Lys)〕を含むものであり、
前記組成物が、アシルＣｏＡオキシダーゼ発現量の増加用、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ発現量の増加用、または中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ発現量の増加用である、前記組成物。 - 環状ジペプチド又はその塩の総量が、２０ｍｇ／１００ｇ／Ｂｒｉｘ以上である、請求項１に記載の組成物。
- 体内の脂肪の分解促進作用を有する、請求項１又は２に記載の組成物。
- 体内エネルギー消費量の増大作用を有する、請求項１又は２に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015142654 | 2015-07-17 | ||
| JP2015142654 | 2015-07-17 | ||
| PCT/JP2016/070864 WO2017014153A1 (ja) | 2015-07-17 | 2016-07-14 | 環状ジペプチド含有抗肥満用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2017014153A1 JPWO2017014153A1 (ja) | 2018-04-26 |
| JP6671367B2 true JP6671367B2 (ja) | 2020-03-25 |
Family
ID=57835066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017529858A Expired - Fee Related JP6671367B2 (ja) | 2015-07-17 | 2016-07-14 | 環状ジペプチド含有抗肥満用組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6671367B2 (ja) |
| TW (1) | TW201716067A (ja) |
| WO (1) | WO2017014153A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11510427B2 (en) * | 2016-12-21 | 2022-11-29 | Suntory Holdings Limited | Food and beverages containing cyclo(aspartyl-glycine), glucose, and maltose |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5418218A (en) * | 1992-07-10 | 1995-05-23 | The University Of Maryland At Baltimore | Histidyl-proline diketopiperazine (cyclo his-pro) a cns-active pharmacologic agent |
| CA2810844C (en) * | 2010-09-07 | 2017-03-21 | Dmi Acquisition Corp. | Diketopiperazine compositions for the treatment of metabolic syndrome and related conditions |
-
2016
- 2016-07-14 WO PCT/JP2016/070864 patent/WO2017014153A1/ja active Application Filing
- 2016-07-14 JP JP2017529858A patent/JP6671367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-15 TW TW105122441A patent/TW201716067A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2017014153A1 (ja) | 2018-04-26 |
| TW201716067A (zh) | 2017-05-16 |
| WO2017014153A1 (ja) | 2017-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5334448B2 (ja) | グルタチオン産生促進剤およびグルタチオンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤 | |
| JP5985138B2 (ja) | エネルギー消費促進剤 | |
| JP6669750B2 (ja) | 環状ジペプチド含有血清カルノシン分解酵素阻害用組成物 | |
| JP7058225B2 (ja) | イソキサントフモールを含む脂質代謝促進用組成物 | |
| TWI744240B (zh) | 含有環狀二肽及甜味料之組成物 | |
| WO2017119481A1 (ja) | 環状ジペプチド含有神経性疾患予防用組成物 | |
| JP6671367B2 (ja) | 環状ジペプチド含有抗肥満用組成物 | |
| JP6666912B2 (ja) | Ｔｒｐｖ１刺激用組成物 | |
| WO2017119476A1 (ja) | 神経性疾患予防用組成物 | |
| WO2016133157A1 (ja) | リパーゼ阻害剤 | |
| JP2014148479A (ja) | ガレート型カテキンとタンパク質との複合体およびカフェインを含む抗肥満組成物 | |
| JP6682075B2 (ja) | Ｆｇｆ２１発現促進用組成物 | |
| JP6786490B2 (ja) | 抗肥満用組成物 | |
| CN107922458B (zh) | 含有氨基酸及环状二肽的组合物 | |
| JP6661597B2 (ja) | α−グルコシダーゼ阻害剤 | |
| Kouguchi et al. | Vasoprotective effect of foods as treatments: chicken collagen hydrolysate | |
| JP2005082495A (ja) | 脳細胞保護のための組成物 | |
| JP6462755B2 (ja) | 脳の機能改善剤および脳の機能改善用飲食品 | |
| JP2019108364A (ja) | 栄養組成物 | |
| JPWO2008146907A1 (ja) | 経口組成物 | |
| JP2007176837A (ja) | 痩身用組成物 | |
| TW201717987A (zh) | 黑色素聚集激素受體拮抗用組成物 | |
| JP2017197491A (ja) | 筋肉増強用組成物 | |
| JP5554175B2 (ja) | メタボリックシンドローム予防又は改善組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190130 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191028 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191227 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200210 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200220 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200303 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6671367 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |