JP6603269B2 - Fel d1に対するヒト抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Description
Clin. Immunol.100巻:S2〜S24頁)。ネコアレルギーの患者の約90〜95%は、Fel d1タンパク質に対しIgE応答を有する(van Reeら、(1999年)、J. Allergy Clin. Immunol.104巻:1223〜1230頁)。Fel d1に対しアレルギー応答を経験する患者における症状は、軽度の鼻炎および結膜炎から生死に関わる喘息反応に及び得る。Fel d1は、皮脂腺および扁平上皮腺(squamous gland)および扁平上皮細胞によって産生され、舐めることおよび毛づくろいすることによって生皮(pelt)へと移される(Bartholome, K.ら、(1985年)、J. Allergy Clin. Immunol.76巻:503〜506頁;Charpin, C.ら、(1991年)、J. Allergy Clin. Immunol.88巻:77〜82頁;Dabrowski, A.J.(1990年)ら、J. Allergy Clin.
Immunol.86巻:462〜465頁)。これは、唾液、肛門周囲および涙腺(lachrymal gland)にも存在し(Andersen, M.C.ら、(1985年)、J. Allergy Clin. Immunol.76巻:563〜569頁;van Milligen, F.J.(1992年)ら、Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.92巻(4号):375〜378頁)、主要な貯蔵場所は、皮膚および毛皮であると考えられる(Mata, P.ら、(1992年)、Ann. Allergy 69巻(4号):321〜322頁)。
d1に対する他の抗体が、de Grootら(de Grootら、(1988年)、J. Allergy Clin. Immunol.82巻:778〜786頁)によって記載されている。
of Health, Bethesda, Md.(1991年);Al−Lazikaniら、(1997年)、J. Mol. Biol.273巻:927〜948頁;およびMartinら、(1989年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86巻:9268〜9272頁を参照されたい。抗体内のCDR配列を同定するために、公開データベースを利用することもできる。
(a)配列番号4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324、340、356、372および462からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメインと、
(b)配列番号6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、310、326、342、358、374および464からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメインと、
(c)配列番号8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232,248、264、280、296、312、328、344、360、376および466からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメインと、
(d)配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332、348、364、380および470からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメインと、
(e)配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334、350、366、382および472からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメインと、
(f)配列番号16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336、352、368、384および474からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメインと
を含む。
(a)配列番号20、68、132、164、244、308、324、372および462からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメインと、
(b)配列番号22、70、134、166、246、310、326、374および464からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメインと、
(c)配列番号24、72、136、168、248、312、328、376および466からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメインと、
(d)配列番号28、76、140、172、252、316、332、380および470からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメインと、
(e)配列番号30、78、142、174、254、318、334、382および472からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメインと、
(f)配列番号32、80、144、176、256、320、336、384および474からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメインと
を含む。
a)配列番号18に表記されているアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号26に表記されているアミノ酸配列を有するLCVRを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第1の完全なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号66、130、162、306、322、370および460からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRならびに配列番号74、138、170、314、330、378および468からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2の完全なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
a)配列番号242に表記されているアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号250に表記されているアミノ酸配列を有するLCVRを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第1の完全なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号306、322および460からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRならびに配列番号314、330および468からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2の完全なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
a)配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel
d1に特異的に結合する単離された第1の完全なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号66/74、130/138、162/170、306/314、322/330、370/378および460/468からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2の完全なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
a)配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel
d1に特異的に結合する単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号130/138からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
a)配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel
d1に特異的に結合する単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号322/330からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
a)配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel
d1に特異的に結合する単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号306/314からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
a)配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel
d1に特異的に結合する単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号370/378からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
a)配列番号242/250からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第1の完全なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号306/314および322/330からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2の完全なヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
a)配列番号242/250からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号306/314からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
a)配列番号242/250からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、
b)配列番号322/330からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、Fel d1に特異的に結合する単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と
を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
IgAアイソタイプ以外のアイソタイプである、Fel d1に特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目2)
IgG1、IgG2およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプを有する、項目1に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目3)
表面プラズモン共鳴法によって測定される10−6M以下のKDで、Fel d1に特異的に結合する、項目1または2に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目4)
前記抗体が、配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354および370からなる群より選択される重鎖可変領域(HCVR)配列のいずれか1種の内に含有される3種の重鎖CDR(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)と、配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362および378からなる群より選択される軽鎖可変領域(LCVR)配列のいずれか1種の内に含有される3種の軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)とを含む、項目1〜3のいずれかに記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目5)
配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354および370からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRを含む、項目1〜4のいずれかに記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目6)
配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362および378からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目1〜5のいずれかに記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目7)
(a)配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354および370からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRと、(b)配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362および378からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、項目1〜6のいずれか一項に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目8)
(a)配列番号4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、308、324、340、356および372からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメインと、
(b)配列番号6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、310、326、342、358および374からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメインと、
(c)配列番号8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232,248、264、280、296、312、328、344、360および376からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメインと、
(d)配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、300、316、332、348、364および380からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメインと、
(e)配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、302、318、334、350、366および382からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメインと、
(f)配列番号16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256、272、288、304、320、336、352、368および384からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメインとを含む、項目1〜7のいずれか一項に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目9)
配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362および370/378からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目1〜8のいずれか一項に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体または抗原結合性断片。
(項目10)
配列番号396の約15位〜約24位に及ぶアミノ酸残基、配列番号396の約85位〜約103位に及ぶアミノ酸残基、配列番号396の約85位〜約104位に及ぶアミノ酸残基および配列番号396の約113位〜約127位に及ぶアミノ酸残基からなる群より選択される少なくとも1種のアミノ酸配列と相互作用する、項目1〜9のいずれかに記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目11)
配列番号396の約15位〜約24位に及ぶアミノ酸残基と相互作用する、項目10に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目12)
配列番号396の約85位〜約103位に及ぶアミノ酸残基と相互作用する、項目10に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目13)
配列番号396の約85位〜約104位に及ぶアミノ酸残基と相互作用する、項目10に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目14)
配列番号396の約113位〜約127位に及ぶアミノ酸残基と相互作用する、項目10に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目15)
配列番号402、403、404および412からなる群より選択される少なくとも1種のアミノ酸配列と相互作用する、項目1〜10のいずれかに記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目16)
配列番号402と相互作用する、項目15に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目17)
配列番号403と相互作用する、項目15に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目18)
配列番号404と相互作用する、項目15に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目19)
配列番号412と相互作用する、項目15に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目20)
1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と共に、Fel d1に特異的に結合する、項目1〜19のいずれかに記載の、治療有効量の1種または複数の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を含む薬学的組成物。
(項目21)
1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と共に、項目1〜19のいずれかに記載の、治療有効量のFel d1に特異的に結合する第1の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、Fel d1に特異的に結合する第2の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片とを含む薬学的組成物。
(項目22)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号18に表記されているアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号26に表記されているアミノ酸配列を有するLCVRとを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号66、130、162、306、322および370からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号74、138、170、314、330および378からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目23)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号242に表記されているアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号250に表記されているアミノ酸配列を有するLCVRとを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号306および322からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号314および330からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目24)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号66/74、130/138、162/170、306/314、322/330および370/378からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目25)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号130/138からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目26)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号322/330からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目27)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号306/314からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目28)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号18/26からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号370/378からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目29)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号242/250からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号306/314および322/330からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目30)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号242/250からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号306/314からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目31)
a)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第1のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号242/250からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含み、かつ
b)Fel d1に特異的に結合する前記単離された第2のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号322/330からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、
項目21に記載の薬学的組成物。
(項目32)
Fel d1に特異的に結合する4種の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を含み、前記ヒト抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号18/26、66/74、130/138および162/170のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、項目20に記載の薬学的組成物。
(項目33)
Fel d1への特異的結合に関して、配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354および370からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)と、配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362および378からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRとを含む抗体または抗原結合性断片と競合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目34)
配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354および370からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)と、配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362および378からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRとを含む抗体または抗原結合性断片と同じFel d1上のエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目35)
項目1〜19または項目33〜34のいずれか一項に記載のFel d1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその断片をコードする核酸分子。
(項目36)
項目35に記載のFel d1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその断片をコードする核酸分子を含む発現ベクター。
(項目37)
項目36に記載の発現ベクターを含有する宿主細胞。
(項目38)
配列番号370に表記されているHCVRアミノ酸配列および配列番号378に表記されているLCVRアミノ酸配列を含む第1の抗原結合ドメインと、配列番号18に表記されているHCVRアミノ酸配列および配列番号378に表記されているLCVRアミノ酸配列を含む第2の抗原結合ドメインとを含む、Fel d1に特異的に結合する二重特異的抗原結合分子。
(項目39)
前記第1の抗原結合ドメインが、それぞれ配列番号372、374および376に表記されているアミノ酸配列からなる3種の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)と、それぞれ配列番号380、382および384に表記されているアミノ酸配列からなる3種の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)とを含み、前記第2の抗原結合ドメインが、それぞれ配列番号20、22および24に表記されているアミノ酸配列からなる3種の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)と、それぞれ配列番号380、382および384に表記されているアミノ酸配列からなる3種の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)とを含む、項目38に記載の二重特異的抗原結合分子。
(項目40)
配列番号306に表記されているHCVRアミノ酸配列および配列番号314に表記されているLCVRアミノ酸配列を含む第1の抗原結合ドメインと、配列番号18に表記されているHCVRアミノ酸配列および配列番号314に表記されているLCVRアミノ酸配列を含む第2の抗原結合ドメインとを含む、Fel d1に特異的に結合する二重特異的抗原結合分子。
(項目41)
前記第1の抗原結合ドメインが、それぞれ配列番号308、310および312に表記されているアミノ酸配列からなる3種の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)と、それぞれ配列番号316、318および320に表記されているアミノ酸配列からなる3種の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)とを含み、前記第2の抗原結合ドメインが、それぞれ配列番号20、22および24に表記されているアミノ酸配列からなる3種の重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)と、それぞれ配列番号316、318および320に表記されているアミノ酸配列からなる3種の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)とを含む、項目40に記載の二重特異的抗原結合分子。
(項目42)
Fel d1への結合に関して、項目38〜41のいずれかに記載の二重特異的抗原結合分子と競合する、Fel d1に特異的な単離された抗体またはその抗原結合性断片。(項目43)
項目38〜41のいずれかに記載の二重特異的抗原結合分子と同じFel d1上のエピトープに結合する、Fel d1に特異的な単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目44)
単一特異的抗体または二重特異的抗体である、項目42または43のいずれかに記載の単離された抗体。
(項目45)
項目38〜41のいずれか一項に記載の二重特異的抗原結合分子と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む薬学的組成物。
(項目46)
ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応を示す患者を処置するため、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症を処置するための方法であって、前記方法は、項目1〜19または33〜34のいずれかに記載のFel d1に特異的に結合する、有効量の1種または複数の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片、あるいは有効量の項目20〜32のいずれかに記載のFel d1に特異的に結合する1種または複数の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその断片を含む薬学的組成物、あるいは有効量の項目38〜41のいずれか一項に記載の二重特異的抗原結合分子のうち1種または複数、あるいは有効量の項目38〜41のいずれか一項に記載の二重特異的抗原結合分子のうち1種または複数を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含み、Fel d1に特異的に結合する前記単離されたヒトモノクローナル抗体またはその断片のうち1種または複数の投与後に、あるいはFel d1に特異的に結合する前記二重特異的抗原結合分子のうち1種または複数の投与後に、あるいは前述の抗体または二重特異的抗原結合分子のうちいずれか1種または複数を含む組成物の投与後に、ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応が防止される、または重症度および/または持続時間が低減される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症が防止または改善される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応の頻度および/または持続時間、またはその重症度が低下される、方法。
(項目47)
ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対するアレルギー反応の減弱化に有用な、有効量の第2の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記第2の治療剤が、コルチコステロイド、気管支拡張物質、抗ヒスタミン薬、エピネフリン、うっ血除去薬、Fel d1に対する別の異なる抗体およびペプチドワクチンからなる群より選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記処置が、前記患者をネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に曝露した後に、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性喘息またはアナフィラキシー応答の低下をもたらす、項目46〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応を示す患者の処置における使用のための、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症の処置のための項目20〜32または45のいずれかに記載の薬学的組成物であって、ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応が防止される、または重症度および/または持続時間が低減される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症が防止または改善される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応の頻度および/または持続時間、またはその重症度が低下される、薬学的組成物。
(項目51)
ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応を示す患者の処置における使用のため、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症の処置のための医薬の製造における項目20〜32または45のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用であって、ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応が防止される、または重症度および/または持続時間が低減される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症が防止または改善される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応の頻度および/または持続時間、またはその重症度が低下される、使用。
(項目52)
前記組成物が、ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対するアレルギー反応の減弱化に有用な第2の治療剤と組み合わせて投与される、項目20〜32または45のいずれかに記載の薬学的組成物の使用。
(項目53)
前記第2の治療剤が、コルチコステロイド、気管支拡張物質、抗ヒスタミン薬、エピネフリン、うっ血除去薬、Fel d1に対する別の異なる抗体およびペプチドワクチンから選択される、項目52に記載の薬学的組成物の使用。
本明細書における用語「Fel d1」または「FELD1」は、天然/ネイティブ型の、あるいは組換えにより産生された少なくとも1種のFel d1タンパク質を指す。Fel d1タンパク質は、Fel d1の鎖1(鎖Aとも称される)(配列番号392)およびFel d1の鎖2(鎖Bとも称される)(配列番号393)を含む、あるいはこれらからなる。天然Fel d1タンパク質は、2種の独立的遺伝子に由来する2本の鎖で構成された、およそ18kDaのヘテロ二量体糖タンパク質である(Duffort, O.A.ら、(1991年)、Mol. Immunol.28巻:301〜309頁;Kristensen, A.K.ら、(1997年)、Biol. Chem.378巻:899〜908頁;Kaiser L.ら、(2003年)、J. Biol.
Chem.278巻(39号):37730〜37735頁を参照)。組換えにより産生されたFel d1タンパク質は、配列番号396としても示されており、この配列は、GenBank受託番号NP_001041618.1(シグナル配列なし、配列番号396の101位におけるグリシンに相当するD27G変異あり)由来のFel d1の鎖Aのアミノ酸残基19〜88と直列(in−line)で融合された、GenBank受託番号NP_001041619.1(シグナル配列なし)由来のFel d1鎖Bのアミノ酸残基18〜109を含有する。本発明の他の組換えにより産生されたFel d1構築物は、配列番号385、394、395および397において例証されている。
イエネコは、多くの屋内アレルゲンの供給源であり、ネコアレルゲンに対する感受性を示す個体における症状の重症度は、比較的軽度の鼻炎および結膜炎から潜在的に生死に関わる喘息状態までに及ぶ(Lau, S.ら、(2000年)、Lancet 356巻:1392〜1397頁)。ネコに対する係る感受性を示す患者は、ネコのフケおよび生皮に見出される様々な分子に応答性であると考えられるが、主なアレルゲンは、Fel d1(Felis domesticusアレルゲン1)であると考えられる。ネコに対するアレルギー患者の80%超が、このアレルゲンに対するIgE抗体を有することが示された(van Ree, R.ら、(1999年)、J. Allergy Clin. Immunol 104巻:1223〜1230頁)。
JPら、(1991年)、PNAS 88巻:9690〜9694頁;Griffith, I.J.ら、(1992年)、Gene 113巻:263〜268頁)。鎖1は、約70個のアミノ酸残基を含み、鎖2は、約90〜92個のアミノ酸残基を含む。天然Fel d1における2本の鎖を連結する3個の鎖間ジスルフィド結合が提案され(Kristensen, A.K.ら、(1997年)、Biol. Chem.378巻:899〜908頁)、結晶構造における組換えFel d1に対して確認された(Kaiser, L.ら、(2003年)、J. Biol. Chem.278巻:37730〜37735頁;Kaiser, L.ら、(2007年)、J. Mol. Biol.370巻:714〜727頁)。各鎖は個々に「Fel d1」と称されることがあるが、完全なタンパク質アレルゲンには両方の鎖が必要とされる。
他に特に記されていなければ、用語「抗体」は、本明細書において、2本の免疫グロブリン重鎖および2本の免疫グロブリン軽鎖を含む抗体分子(すなわち、「完全抗体分子」)ならびにその抗原結合性断片を包含するものと理解されたい。用語、抗体の「抗原結合ポーション」、抗体の「抗原結合性断片」その他は、本明細書において、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、いずれかの天然に存在する、酵素により得ることができる、合成のまたは遺伝子改変されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。用語、抗体の「抗原結合ポーション」または「抗体断片」は、本明細書において、Fel d1の鎖1および/または鎖2のいずれかに特異的に結合する能力を保持する抗体の1種または複数の断片を指す。抗体断片は、Fab断片、F(ab’)2断片、Fv断片、dAb断片、CDRを含有する断片または単離されたCDRを含むことができる。抗体の抗原結合性断片は、例えば、完全抗体分子に由来することができ、タンパク質分解による消化、または抗体可変および(任意選択で)定常ドメインをコードするDNAの操作および発現を含む組換え遺伝子操作技法等、いずれかの適した標準技法を使用する。係るDNAは、公知であるおよび/または例えば、商業的供給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ抗体ライブラリーを含む)から容易に入手することができる、あるいは合成することができる。DNAを配列決定し、化学的にまたは分子生物学的技法を使用することにより操作して、例えば、1個または複数の可変および/または定常ドメインを適した構成へと配置する、またはコドンを導入する、システイン残基を作出する、アミノ酸を修飾、付加もしくは欠失させること等ができる。
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、本技術分野において公知である。本発明の文脈において、いずれかの係る公知の方法を使用して、Fel
d1に特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
本発明の抗Fel d1抗体および抗体断片は、記載されている抗体のアミノ酸配列から変動するがFel d1に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。係る改変体抗体および抗体断片は、親配列と比較してアミノ酸の1個または複数の付加、欠失または置換を含むが、記載されている抗体の生物学的活性と基本的に同等な生物学的活性を示す。同様に、本発明の抗体コードDNA配列は、開示されている配列と比較してヌクレオチドの1個または複数の付加、欠失または置換を含むが、本発明の抗体または抗体断片と基本的に生物学的に同等である抗体または抗体断片をコードする配列を包含する。
一般に、本発明の抗体は、Fel d1の鎖1または鎖2のいずれかへの、あるいはFel d1の鎖1および鎖2の両方への、あるいは鎖1または鎖2のいずれかの断片への結合により機能することができる。
d1抗体と同じエピトープに結合するか、またはこれと結合に関して競合するか否か容易に決定することができる。例えば、被験抗体が、本発明の参照抗Fel d1抗体と同じエピトープに結合するか否か決定するため、飽和条件下で参照抗体をFel d1タンパク質またはペプチドに結合させる。次に、このFel d1分子に結合する被験抗体の能力を評価する。被験抗体が、参照抗Fel d1抗体との飽和結合後のFel d1に結合することができる場合、被験抗体が、参照抗Fel d1抗体とは異なるエピトープに結合すると結論づけることができる。他方では、被験抗体が、参照抗Fel d1抗体との飽和結合後のFel d1分子に結合することができない場合、被験抗体は、本発明の参照抗Fel d1抗体によって結合されているエピトープと同じエピトープに結合することができる。
本発明は、ネコのフケもしくはネコ、またはネコが存在し得る環境の区域に存在するFel d1アレルゲンに対するアレルギー応答の重症度を低下させることのできる、あるいは鼻炎、結膜炎または呼吸困難等、ネコ、ネコのフケまたはFel d1アレルゲンへの曝露に伴う少なくとも1種の症状またはその重症度を改善することのできる薬剤等、治療部分にコンジュゲートされたヒト抗Fel d1モノクローナル抗体(「イムノコンジュゲート」)を包含する。係る薬剤は、コルチコステロイド、Fel d1に対する第2の異なる抗体またはワクチンとなり得る。Fel d1抗体にコンジュゲートすることのできる治療部分の種類は、処置しようとする状態および達成されるべき所望の治療効果を考慮するであろう。あるいは、所望の治療効果が、鼻炎または結膜炎等が挙げられるがこれらに限定されない、Fel d1アレルゲンへの曝露に伴う続発症もしくは症状または係る曝露に起因する他のいずれかの状態を処置することである場合、状態の続発症もしくは症状の処置にまたは本発明の抗体のいずれかの副作用の緩和に適切な薬剤をコンジュゲートすることが有利となり得る。イムノコンジュゲートの形成に適した薬剤の例は、本技術分野において公知であり、例えば、WO05/103081を参照されたい。
本発明の抗体は、単一特異的、二重特異的または多特異的となり得る。多特異的抗体は、1種の標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的となり得る、あるいは2種以上の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有し得る。例えば、Tuttら、1991年、J. Immunol.147巻:60〜69頁;Kuferら、2004年、Trends Biotechnol.22巻:238〜244頁を参照されたい。本発明の抗体は、別の機能分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結するまたはこれと同時発現させることができる。例えば、抗体またはその断片は、別の抗体または抗体断片等、1種または複数の他の分子実体へと機能的に連結して(例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合的会合または他の方法により)、第2の結合特異性を有する二重特異的または多特異的抗体を産生することができる。例えば、本発明は、免疫グロブリンの一方の腕が、Fel d1の鎖1またはその断片に特異的となり、免疫グロブリンの他方の腕が、Fel d1の鎖2または第2の治療標的に特異的となることができる、あるいは治療部分にコンジュゲートすることができる二重特異的抗体を含む。
本発明は、本発明の抗Fel d1抗体またはその抗原結合性断片を含む治療組成物を提供する。本発明に従った治療組成物の投与は、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内を含むがこれらに限定されない適した経路による、製剤に取り込まれて伝達、送達、寛容性その他の向上をもたらす適した担体、賦形剤および他の薬剤と共になされる投与であろう。多数の適切な製剤は、あらゆる薬剤師に公知の処方集に見出すことができる:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton, PA。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(LIPOFECTIN(商標)等)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲルならびにカーボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powellら、「Compendium of excipients for
parenteral formulations」PDA(1998年)J Pharm Sci Technol 52巻:238〜311頁も参照されたい。
本抗体は、それ自体とFel d1との相互作用により、ネコ、ネコのフケへのもしくはFel d1タンパク質を含有する環境への個体の曝露後の一次応答、または眼のかゆみ、結膜炎、鼻炎、喘鳴、呼吸困難等、アレルギー応答に伴う少なくとも1種の症状の処置に、あるいはより重篤なアナフィラキシー応答を含むFel d1アレルゲンに対する二次応答の防止に、あるいはネコアレルゲンへの再曝露後の症状の重症度、持続時間および/または頻度の低減に有用である。したがって、本発明の抗体を予防的にまたは治療的に使用できることが想定される。
併用療法は、本発明の抗Fel d1抗体と、本発明の抗体または本発明の抗体の生物学的に活性な断片と有利に組み合わせることのできるいずれかの追加的な治療剤とを含むことができる。
本発明のある特定の実施形態によると、1種または複数の抗Fel d1抗体(抗体の組み合わせ)または二重特異的抗原結合分子の複数用量は、定義された時間経過にわたって被験体に投与することができる。本発明のこの態様に係る方法は、本発明の抗体、抗体の組み合わせまたは二重特異的抗原結合分子の複数用量を被験体に逐次的に投与するステップを含む。本明細書において、「逐次的に投与する」は、抗体、抗体の組み合わせまたは二重特異的抗原結合分子の各用量が、異なる時点において、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間)によって隔てられた異なる日に被験体に投与されることを意味する。本発明は、抗体、抗体の組み合わせまたは二重特異的抗原結合分子の単一の初回用量と、続く抗体の1または複数の二次用量と、任意選択で続く抗体の1または複数の三次用量を患者に逐次的に投与するステップを含む方法を含む。
本発明の抗Fel d1抗体を使用して、例えば、診断目的で、試料におけるFel d1を検出および/または測定することもできる。Fel d1が原因であると考えられるアレルギー応答の確認が、本発明の抗体のうちいずれか1種または複数の使用により、いずれかのFel d1の存在を測定することによってなされ得ることが想定される。Fel d1の例示的な診断アッセイは、例えば、患者から得られた試料を本発明の抗Fel d1抗体と接触させるステップを含むことができ、抗Fel d1抗体は、検出可能な標識またはレポーター分子で標識されている、あるいは患者試料からFel d1タンパク質を選択的に単離するための捕捉リガンドとして使用されている。あるいは、未標識の抗Fel d1抗体は、それ自体が検出可能に標識されている二次抗体と組み合わせて診断適用において使用することができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35Sもしくは125I等、放射性同位元素;フルオレセインイソチオシアネートもしくはローダミン等、蛍光もしくは化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼもしくはルシフェラーゼ等、酵素となり得る。試料におけるFel d1の検出または測定に使用することのできる特異的な例示的アッセイとして、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)および蛍光標識細胞分取(FACS)が挙げられる。
次のうちいずれか1種を含む免疫原を使用して、Fel d1に対する抗体を生成することができる。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、商業的に購入しても(例えば、Indoor Biotechnologiesから、#LTN−FD1−1)、多段階カラムクロマトグラフィーによりネコの毛またはフケから単離してもよく(例えば、Chapman MDら、(1988年)、J. Immunol.140巻:812〜818頁を参照)、あるいは組換えにより産生してもよい(Fel d1の鎖1(鎖AまたはFELD1 Aとも称される;配列番号392も参照)の全長アミノ酸配列に関するGenBank受託番号P30438またはNP_001041618.1と、Fel d1の鎖2(鎖BまたはFELD Bとも称される;配列番号393も参照)の全長アミノ酸配列に関するGenBank受託番号P30440またはNP_001041619.1を参照)全長天然Fel d1(nFel d1)、あるいはFel d1タンパク質の鎖1もしくは鎖2のいずれかの断片または鎖1および鎖2の両方由来の断片等、一次免疫原で免疫化し、続いて二次免疫原でまたは天然タンパク質の免疫原的に活性な断片で免疫化したマウスから得られる。動物は、鎖1タンパク質単独もしくは鎖2タンパク質単独でのいずれかで、または逐次的にもしくは同時発生的に投与した鎖1および鎖2タンパク質の両方で免疫化することができる。当業者に公知の様々な連結またはスペーサー戦略と共に、鎖1および鎖2のポーションを使用して、様々な構築物を調製することができる。このような構築物を単独でまたは様々な組み合わせで使用して、in vivoで抗体応答を誘発することができる。例えば、配列番号385、394、395、396または397に例証されている構築物等、組換えFel d1構築物またはこれらの断片を免疫原として使用することができる。
d1の免疫原的に活性な断片で免疫化することができる。
B鎖(鎖2)およびFel d1 A鎖(鎖1)(Fel d1 B鎖がN末端にある)またはii)Fel d1 A鎖がN末端で、続いて可撓性リンカー[(Gly4Ser)3]、続いてFel d1 Bが配置された連続的な直列融合体のいずれかからなる。これらの構築物は、下に示す通り、C末端タグ(myc−myc−His6またはマウスIgG2a Fc領域)を含むこともできる。チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞においてタンパク質を発現させた。CHO細胞における発現を促進するために使用される外来性シグナル配列は、配列表に含まれていない。
表1は、Fel d1に特異的な選択された抗体の重および軽鎖可変領域アミノ酸配列ペアならびにその相当する抗体識別子を表記する。抗体は、典型的には、本明細書において次の命名法に従って参照される:Fc接頭語(例えば、「H4H」、「H1M」、「H2M」)、続いて数的識別子(例えば、表1に示す通り「1232」)、続いて「P」または「N」接尾語。よって、この命名法に従うと、抗体は、例えば、「H1M1232N」と称され得る。本明細書に使用されている抗体名称におけるH4H、H1MおよびH2M接頭語は、抗体の特定のFc領域を示す。例えば、「H2M」抗体は、マウスIgG2
Fcを有し、一方、「H4H」抗体は、ヒトIgG4 Fcを有する。当業者が認識するように、H1MまたはH2M抗体は、H4H抗体に変換することができ、逆もまた同様であるが、いずれの場合においても、表1に示す数的識別子によって示される可変ドメイン(CDRを含む)は、そのままであろう。同じ数的抗体名称を有するが、N、B、SまたはPの接尾語の文字が異なる抗体は、同一CDR配列を有するが、CDR配列の外部の領域(すなわち、フレームワーク領域)において配列変種を有する重および軽鎖を有する抗体を指す。よって、特定の抗体のN、B、SおよびP改変体は、その重および軽鎖可変領域内に同一CDR配列を有するが、そのフレームワーク領域内が互いに異なる。
産生された抗体の構造を解析するために、抗体可変領域をコードする核酸をクローニングして配列決定した。抗体の核酸配列および予測アミノ酸配列から、重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)毎に遺伝子使用(VH、D、JH、VKまたはJK)を同定した。表2は、本発明に従って選択された抗体の遺伝子使用を表記する。
リアルタイム表面プラズモン共鳴法バイオセンサー(Biacore T200またはBiacore 2000)アッセイを使用して、抗Fel d1モノクローナル抗体への抗原結合の、結合会合および解離速度定数(それぞれkaおよびkd)ならびに計算された平衡解離定数および解離半減期(それぞれKDおよびt1/2)を決定した。ポリクローナルウサギ抗マウス抗体(GE Healthcare、#BR−1008−38)またはモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE Healthcare、#BR−1008−39)のいずれかによりBiacoreセンサー表面を誘導体化して、それぞれマウスFc(抗体ID接頭語H1M、H2M、H2aM、H2bM)またはヒトIgG4
Fc(抗体ID接頭語H4H)と共に発現された抗Fel d1抗体を捕捉した。動態学的適合のため、少なくとも2種の異なる濃度(390pM〜67nMに及ぶ)の天然Fel d1(Indoor Biotech、#NA−FD1−2)または組換えバージョンのタンパク質、Fel d1(B−A)−mmH(配列番号396)を、25℃、流量50μl/分で、ランニングバッファー(10mM HEPES、150mM NaCl、0.05%P20、3mM MgCl2、3mM CaCl2)において、抗Fel
d1モノクローナル抗体捕捉表面の上に注射した。Fel d1(B−A)−mmHは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において発現させ、これは、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグを有するFel d1 Aのアミノ酸23〜92(アクセッション#P30438)と直列で融合されたFel d1 Bのアミノ酸18〜109(アクセッション#P30440)からなる。抗体−抗原会合を3〜5分間モニターし、捕捉されたモノクローナル抗体からの抗原の解離(ランニングバッファー単独、25℃)を10または15分間モニターした。Scrubber 2.0カーブフィッティングソフトウェアを使用して1:1結合モデルへとデータを加工および適合させることにより、動態学的会合(ka)および解離(kd)速度定数を決定した。次の通り、動態学的速度定数から結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を計算した:KD=kd/kaおよびt1/2=ln(2)/kd。異なる抗Fel d1モノクローナル抗体の結合パラメータを表3および表4に作表する。表3は、捕捉された抗Fel d1モノクローナル抗体への天然Fel d1結合に関する25℃におけるBiacore親和性を示し、表4は、捕捉された抗Fel d1モノクローナル抗体への組換えFel d1結合に関する25℃におけるBiacore親和性を示す。
Octet Redバイオセンサーシステム(Fortebio Inc.)を使用して結合実験を行い、天然Fel d1(nFel d1;Indoor Biotechnologies、#NA−FD1−2)に結合する8種の抗Fel d1抗体のパネルの交差競合を決定した。0.1mg/mL BSAを含有するHBSTバッファー(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05%v/v Surfactant P20)において、25℃で実験を行った。各結合ステップの間にHBSTバッファーによる洗浄ステップを行い、結合および洗浄ステップの最中、軌道回転式プレート振盪機を使用して1000rpmでプレートを撹拌した。10ug/mLの抗体のストック溶液から、第1の抗Fel d1抗体(mAb−1)を抗hFcバイオセンサー表面上に2分間捕捉させた(最終捕捉レベルほぼ1.5nm応答単位)。次に、コーティングされたセンサーチップを、無関係の抗体の100ug/mL溶液により5分間ブロックした。次に、センサーチップを、500nMのnFel d1を含有するウェル内に5分間浸し、次に、第2の抗Fel d1抗体(mAb−2)の50ug/mL溶液を含有するウェル内に浸した。mAb−2溶液に、100ug/mLの無関係の抗体を補充して、非特異的結合を最小化した。mAb−1と予め複合体形成したnFel d1へのmAb−2結合の結合応答を、8×8抗体マトリックスについて測定した(表5)。異なるmAb−1/Fel d1捕捉表面へのmAb−2結合の各結合値(表5における列を下に向かう)を、mAb−1/Fel d1/mAb−2自己競合値で減算した(mAb−1=mAb−2は、表5における対角)。0.10nmを下回る値は、Fel d1の共通結合部位へのmAb−1およびmAb−2の交差競合を示す。
受動皮膚アナフィラキシー(PCA)in vivoモデルを使用して、in vivoマスト細胞脱顆粒を評価した。モデルは、皮膚の局所的区域へのアレルゲン特異的抗血清の皮内注射と、続く色素と抗原の静脈内注射を含む。アレルギー反応は、感作部位における毛細血管拡張および血管透過性の増加を引き起こし、この部位における色素の優先的蓄積をもたらす。色素は、組織から抽出し、分光光度的に定量化することができる。被験抗血清で感作された組織への色素血管外遊出は、無関係の抗血清で感作された組織への血管外遊出と比較される。
in vivoマウスモデルにおける肺炎症は、喘息または鼻炎結膜炎(rhinoconjuctivitis)を伴い得る、アレルゲン誘導性肺炎症および粘液蓄積の評価に使用される。モデルは、以前にアレルゲン感作されたマウスへのアレルゲンの反復的鼻腔内投与を含む。アレルゲン関連の炎症は、肺粘液蓄積、肺への好酸球遊走、血清総IgEおよびアレルゲン特異的IgG1レベルの増加を引き起こし得る。
microtainer(登録商標)血清分離器チューブ(Becton Dickinson、#365956)に血液試料を置き、遠心分離し、続いて解析まで貯蔵するために、新たなチューブに血清を移した。
失血後に、各マウスから右肺を取り出し、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Irvine Scientific、#9033)を含有する小型のペトリ皿に置き、およそ2〜3mmサイズの立方体に刻んだ。次に、この立方体を、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)(Gibco、#14025)に希釈した20μg/mL DNAse(Roche、#10104159001)および0.7U/mL Liberase TH(Roche、#05401151001)の溶液を含有するチューブに移し、5分毎にボルテックスしつつ20分間、37℃の水浴に置いた。次に、最終濃度10mMとなるようエチレンジアミン四酢酸(EDTA)(Gibco、#15575)を加えることにより、この反応を停止した。各肺をすり潰し、70μmフィルターを通して濾過し、遠心分離し、続いて肺ペレットを4mLのACK溶解バッファー(Gibco、#10492)に再懸濁して、赤血球を除去した。3分間の室温インキュベーション後に、DMEMを加えて、ACKバッファーを不活性化した。細胞懸濁液を遠心分離し、続いて細胞ペレットを10mLのMACSバッファー溶液[Miltenyi auto MACSリンス溶液(Militenyi Biotec、#130−091−222)およびMACS BSA(Militenyi Biotec、#130−091−376)の混合物]に再懸濁した。再懸濁された試料を、70μmフィルターを通して濾過し、1×106細胞を96ウェルV字底プレートに蒔いた。次に、細胞を遠心分離し、ペレットを、MACSバッファーに希釈した精製ラット抗マウスCD16/CD32 Fc Block(BD
Biosciences Clone:2.4G2、#553142)に15分間40℃で再懸濁した。細胞を2回洗浄し、続いてMACSバッファーに希釈した適切な抗体混合物(表12に記載)において30分間4℃で遮光しつつインキュベートした。抗体インキュベーションの後に、MACSバッファーにおいて細胞を2回洗浄し、BD cytofix(BD Biosciences、#554655)に15分間4℃で遮光しつつ再懸濁した。細胞を洗浄し、MACSバッファーに再懸濁し、続いてフローサイトメトリーによる好酸球の解析のためにBD FACSチューブ(BD Biosciences、#352235)に移した。CD45+、GR1−、CD11clo、SiglecFhiの細胞として好酸球を定義した。データは、表13において、CD45+細胞における好酸球の頻度(±SEM)として表現されている。
失血後に、左肺を取り出し、1×リン酸緩衝食塩水中の4%(w/v)パラホルムアルデヒド(Boston Bioproducts、#BM−155)の5mLの溶液を含有するチューブに置き、室温で3日間貯蔵した。次に、肺試料を拭き取って乾かし、組織学的解析のために70%エタノールを含有するチューブに移した。切片作製および過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色のために、Histoserv、Inc(メリーランド州ジャーマンタウン)に試料を送った。
2種の抗Fel d1抗体によって認識されるFel d1(Fel d1鎖AおよびFELD1鎖Bからなるヘテロ二量体タンパク質)のエピトープを決定するために、水素−重水素(H/D)交換試験を、Fel d1と共複合体形成された抗体毎に行った。H/D交換実験前に、C末端myc−myc−ヘキサヒスチジンタグおよびD27G変異(Fel d1B−A−mmH;配列番号396)と共に発現される、FELD1 Aのアミノ酸19〜88(GenBank アクセッション#NP_001041618.1)と直列で融合されたFeld1鎖Bのアミノ酸18〜109(GenBank受託番号NP_001041619.1)からなるCHO細胞に発現される組換えFel d1を、37℃にて4時間ネイティブ条件下で、PNGase F(New England BioLabs、#0704)を使用して脱グリコシル化した。この試験のため、2種の抗FELD1抗体(H4H1232NおよびH4H2636P)を、製造者のプロトコールに従ってN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)アガロースビーズ(GE Lifescience、#17−0906−01)に共有結合により付着させた。
産生されたFel d1二重特異的抗体の説明
本発明に記載されているある特定の抗Fel d1抗体のペア由来の重および軽鎖結合ドメインを含む二重特異的抗体を、標準手法を使用して構築した。商業的に購入(例えば、Indoor Biotechnologiesから、#LTN−FD1−1)または多段階カラムクロマトグラフィーによってネコの毛もしくはフケから単離することのできる(例えば、Chapman MDら、(1988年)、J. Immunol.140巻:812〜818頁を参照)、あるいは組換えにより産生することのできる(Fel d1の鎖1(鎖AまたはFELD1 Aとも称される;配列番号392も参照)の全長アミノ酸配列に関するGenBank受託番号P30438またはNP_001041618.1と、Fel d1の鎖2(鎖BまたはFELD Bとも称される;配列番号393も参照)の全長アミノ酸配列に関するGenBank受託番号P30440またはNP_001041619.1を参照)全長天然Fel d1、あるいはFel d1タンパク質の鎖1もしくは鎖2のいずれかの断片または鎖1および鎖2両方に由来する断片等、一次免疫原でVelocImmune(登録商標)マウスを免疫化し、続いて二次免疫原または天然タンパク質の免疫原的に活性な断片で免疫化することによって、本実施例の二重特異的抗体の構築に使用される抗Fel d1抗体を得た。一実施形態では、使用される免疫原は、配列番号394(Fel d1鎖2−鎖1−mFcの直列融合体)または配列番号395(リンカーおよび鎖2−mFcを使用したFel d1鎖1の融合体)に例証されている。
Biacore 2000機器におけるリアルタイム表面プラズモン共鳴法バイオセンサーアッセイを使用して、精製された抗Fel d1単一特異的および二重特異的抗体への天然Fel d1(以後、nFel d1と称される)結合の、結合会合および解離速度定数(それぞれkaおよびkd)、平衡解離定数ならびに解離半減期(それぞれKDおよびt1/2)を決定した。CM5チップにおいて、EDC−NHSケミストリーを使用して、Biacoreセンサー表面をモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE、#BR−1008−39)で誘導体化して、抗Fel d1単一特異的および二重特異的抗体を捕捉した。Biacore結合試験は全て、25℃にてHBSP+ランニングバッファー(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM CaCl2、3mM MgCl2、0.05%v/v界面活性剤P20)において行われた。HBSP+ランニングバッファーにおいて調製された異なる濃度のnFel d1(Indoor Biotech、#NA−FD1−2)(600nM〜2.34nMに及ぶ、6倍希釈)を、抗Fel d1抗体捕捉表面の上に流量50μL/分で注射した。捕捉されたモノクローナル抗体へのnFel d1の会合を4分間モニターし、HBSP+ランニングバッファーにおけるnFel d1の解離を7分間モニターした。Scrubber 2.0cカーブフィッティングソフトウェアを使用して、質量移行限定(mass transport limitation)による1:1結合モデルにリアルタイムセンサーグラムを適合させることにより、動態学的会合(ka)および解離(kd)速度定数を決定した。続いて、次の通り、動態学的速度定数から結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を計算した:KD(M)=kd/kaおよびt1/2(分)=[ln2/(60*kd)]。
Claims (15)
- Fel d1に特異的に結合する、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、
前記抗体が、配列番号306/314からなる重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)配列ペア内に含まれる3種の重鎖CDR(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)と3種の軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含む、
単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - IgG1、IgG2およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプを有する、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 表面プラズモン共鳴法によって測定される10−6M以下のKDでFel d1に特異的に結合する、請求項1または2に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号306のアミノ酸配列を有するHCVRを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号314のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号308/310/312/316/318/320の重鎖と軽鎖のCDR配列の組み合わせを含む、Fel d1に特異的に結合する、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号306/314からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号412に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と共に、治療有効量の1種または複数の請求項1〜8のいずれか一項に記載のFel d1に特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を含む、薬学的組成物。
- 1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と共に、治療有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載のFel d1に特異的に結合する第1の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片と、Fel d1に特異的に結合する第2の単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のFel d1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその断片をコードする、核酸分子。
- 請求項11に記載のFel d1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその断片をコードする核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項12に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応を示す患者の処置のための、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症の処置のための、有効量の1種または複数の請求項1〜8のいずれか一項に記載のFel d1に特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片、あるいは、請求項9または10のいずれかに記載の薬学的組成物、を含む薬学的組成物であって、ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応が防止される、または重症度および/または持続時間が低減される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症が防止または改善される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応の頻度および/または持続時間、またはその重症度が低下される、薬学的組成物。
- ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応を示す患者の処置における使用のため、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症の処置のための医薬の製造における請求項9または10のいずれかに記載の薬学的組成物の使用であって、ネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応が防止される、または重症度および/または持続時間が低減される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応に関連する少なくとも1種の症状または合併症が防止または改善される、あるいはネコ、ネコのフケ、ネコの毛もしくはこれらの抽出物またはFel d1タンパク質に対する前記感受性またはアレルギー反応の頻度および/または持続時間、またはその重症度が低下される、使用。
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