JP6594181B2 - 錠剤の製造方法および打錠障害の低減方法 - Google Patents
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Description
本発明は、錠剤の製造方法および打錠障害の低減方法に関する。
ロキソプロフェンナトリウムやイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬（以下、「ＮＳＡＩＤｓ」という。）は付着性が強いため、これらを含む粉体を打錠すると、バインディング、スティッキング、杵の側面部への粉体付着といった打錠障害が生じることがある。
バインディングとは、打錠に用いる臼に粉体が付着し、この付着した粉体によって錠剤の側面（臼と接触する面）が傷つく現象である。
スティッキングとは、打錠に用いる杵の錠剤と直接接する面に粉体が付着する現象である。杵の錠剤と直接接する面に粉体が付着すると、付着物が突発的に杵先から剥がれ落ちて錠剤中に混入し、外観不良や有効成分含量の不均一を引き起こすことがある。
杵の側面部への粉体付着とは、打錠に用いる杵の錠剤と直接接しない側面部に粉体が付着する現象である。杵の側面部に粉体が付着すると、臼との摩擦が増大して打錠機が異常停止することがある。また、杵の側面部に付着した粉体が臼に移動してバインディングを引き起こすことがある。
バインディングとは、打錠に用いる臼に粉体が付着し、この付着した粉体によって錠剤の側面（臼と接触する面）が傷つく現象である。
スティッキングとは、打錠に用いる杵の錠剤と直接接する面に粉体が付着する現象である。杵の錠剤と直接接する面に粉体が付着すると、付着物が突発的に杵先から剥がれ落ちて錠剤中に混入し、外観不良や有効成分含量の不均一を引き起こすことがある。
杵の側面部への粉体付着とは、打錠に用いる杵の錠剤と直接接しない側面部に粉体が付着する現象である。杵の側面部に粉体が付着すると、臼との摩擦が増大して打錠機が異常停止することがある。また、杵の側面部に付着した粉体が臼に移動してバインディングを引き起こすことがある。
打錠障害を低減する方法としては、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を粉体に添加する方法や、ＮＳＡＩＤｓを特定の賦形剤と共に造粒する方法などが提案されている。
また、例えば特許文献１には、ロキソプロフェンナトリウム等の付着性の高い薬物に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムや低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の吸水性添加剤とα化デンプンとを所定量で混合した粉体を、回転式打錠機に供給して打錠する錠剤の製造方法が開示されている。この製造方法によれば、製造工程が簡略化され、打錠障害が抑えられるとしている。
また、例えば特許文献１には、ロキソプロフェンナトリウム等の付着性の高い薬物に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムや低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の吸水性添加剤とα化デンプンとを所定量で混合した粉体を、回転式打錠機に供給して打錠する錠剤の製造方法が開示されている。この製造方法によれば、製造工程が簡略化され、打錠障害が抑えられるとしている。
しかしながら、打錠障害を十分に低減するまで滑沢剤を添加すると、錠剤硬度や崩壊性が低下しやすくなる。
また、上述した従来の方法では、打錠障害の低減効果は必ずしも十分とは言えず、より簡便な方法で打錠障害を十分に低減できる方法が望まれている。
そこで、本発明は、簡便な方法で打錠時の打錠障害を十分に低減しつつ錠剤を製造する方法および打錠障害の低減方法を提供することを目的とする。
また、上述した従来の方法では、打錠障害の低減効果は必ずしも十分とは言えず、より簡便な方法で打錠障害を十分に低減できる方法が望まれている。
そこで、本発明は、簡便な方法で打錠時の打錠障害を十分に低減しつつ錠剤を製造する方法および打錠障害の低減方法を提供することを目的とする。
本発明は以下の態様を有する。
［１］ 臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用い、下記（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する工程を有し、前記臼（Ｍ）の内壁面における下記（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である、錠剤の製造方法。
（Ａ）成分：ロキソプロフェン、ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンおよびイブプロフェンの塩からなる群より選ばれる１種以上。
（Ｃｒ）成分：クロムおよびクロム化合物からなる群より選ばれる１種以上。
［２］ 前記臼（Ｍ）が、下記（Ｍ１）または（Ｍ２）である、［１］に記載の錠剤の製造方法。
（Ｍ１）：（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である鋼材からなり、かつ、少なくとも内壁面は前記鋼材が露出している臼。
（Ｍ２）：少なくとも内壁面が、（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で被覆された臼。
［３］ 前記薬物層中の（Ａ）成分の含有量が、薬物層の総質量に対して２０質量％以上である、［１］または［２］に記載の錠剤の製造方法。
［４］ 前記（Ａ）成分を造粒し、水分量が５質量％未満である造粒顆粒とした後に、前記造粒顆粒を含む粉体を打錠する、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［５］ 前記（Ａ）成分を含む粉体と、（Ａ）成分を含まない粉体とを調製し、これら粉体のうち一方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し、次いで、他方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し打錠する、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［６］ 前記（Ａ）成分を含まない粉体が制酸剤を含む、［５］に記載の錠剤の製造方法。
［７］ 前記杵（Ｐ）の表面が、硬質クロムメッキまたは窒化クロムコーティングされている、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［８］ 臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用い、下記（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する際の打錠障害を低減する方法であって、内壁面における下記（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である臼（Ｍ）を用いる、打錠障害の低減方法。
（Ａ）成分：ロキソプロフェン、ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンおよびイブプロフェンの塩からなる群より選ばれる１種以上。
（Ｃｒ）成分：クロムおよびクロム化合物からなる群より選ばれる１種以上。
［１］ 臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用い、下記（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する工程を有し、前記臼（Ｍ）の内壁面における下記（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である、錠剤の製造方法。
（Ａ）成分：ロキソプロフェン、ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンおよびイブプロフェンの塩からなる群より選ばれる１種以上。
（Ｃｒ）成分：クロムおよびクロム化合物からなる群より選ばれる１種以上。
［２］ 前記臼（Ｍ）が、下記（Ｍ１）または（Ｍ２）である、［１］に記載の錠剤の製造方法。
（Ｍ１）：（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である鋼材からなり、かつ、少なくとも内壁面は前記鋼材が露出している臼。
（Ｍ２）：少なくとも内壁面が、（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で被覆された臼。
［３］ 前記薬物層中の（Ａ）成分の含有量が、薬物層の総質量に対して２０質量％以上である、［１］または［２］に記載の錠剤の製造方法。
［４］ 前記（Ａ）成分を造粒し、水分量が５質量％未満である造粒顆粒とした後に、前記造粒顆粒を含む粉体を打錠する、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［５］ 前記（Ａ）成分を含む粉体と、（Ａ）成分を含まない粉体とを調製し、これら粉体のうち一方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し、次いで、他方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し打錠する、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［６］ 前記（Ａ）成分を含まない粉体が制酸剤を含む、［５］に記載の錠剤の製造方法。
［７］ 前記杵（Ｐ）の表面が、硬質クロムメッキまたは窒化クロムコーティングされている、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［８］ 臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用い、下記（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する際の打錠障害を低減する方法であって、内壁面における下記（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である臼（Ｍ）を用いる、打錠障害の低減方法。
（Ａ）成分：ロキソプロフェン、ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンおよびイブプロフェンの塩からなる群より選ばれる１種以上。
（Ｃｒ）成分：クロムおよびクロム化合物からなる群より選ばれる１種以上。
本発明によれば、簡便な方法で打錠時の打錠障害を十分に低減しつつ錠剤を製造する方法および打錠障害の低減方法を提供できる。
［錠剤の製造方法］
本発明の錠剤の製造方法は、下記（Ａ）成分を含む薬物層を有する錠剤を製造する方法であり、以下に示す打錠工程を有する。また、打錠工程に先駆けて以下に示す造粒工程を有してもよい。薬物層は、必要に応じて、後述する他の生理活性成分や添加剤などの任意成分を含んでいてもよい。
本発明の錠剤の製造方法は、下記（Ａ）成分を含む薬物層を有する錠剤を製造する方法であり、以下に示す打錠工程を有する。また、打錠工程に先駆けて以下に示す造粒工程を有してもよい。薬物層は、必要に応じて、後述する他の生理活性成分や添加剤などの任意成分を含んでいてもよい。
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、ロキソプロフェン、ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンおよびイブプロフェンの塩からなる群より選ばれる１種以上である。
ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンやイブプロフェンの薬学上許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
また、ロキソプロフェンおよびその塩は、水和物の状態で存在していてもよい。水和物の状態であるものの好適例としては、ロキソプロフェンナトリウム二水和物が挙げられる。ロキソプロフェンナトリウム二水和物の場合、原末の水分量は約１２質量％である。
（Ａ）成分としては、ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンが好ましい。ロキソプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンナトリウムが好ましく、ロキソプロフェンナトリウム二水和物がより好ましい。
（Ａ）成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
（Ａ）成分は、ロキソプロフェン、ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンおよびイブプロフェンの塩からなる群より選ばれる１種以上である。
ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンやイブプロフェンの薬学上許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
また、ロキソプロフェンおよびその塩は、水和物の状態で存在していてもよい。水和物の状態であるものの好適例としては、ロキソプロフェンナトリウム二水和物が挙げられる。ロキソプロフェンナトリウム二水和物の場合、原末の水分量は約１２質量％である。
（Ａ）成分としては、ロキソプロフェンの塩、イブプロフェンが好ましい。ロキソプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンナトリウムが好ましく、ロキソプロフェンナトリウム二水和物がより好ましい。
（Ａ）成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
＜造粒工程＞
造粒工程は、（Ａ）成分を造粒し、造粒顆粒を得る工程である。
薬物層が後述する他の生理活性成分や添加剤などの任意成分を含有する場合、これらを（Ａ）成分と共に造粒してもよい。
造粒方法としては、湿式造粒（例えば、流動層造粒、転動造流、攪拌造粒等）、乾式造粒（例えば、圧縮造粒、破砕造粒等）などが挙げられる。中でも、湿式造粒が好ましく、流動層造粒が特に好ましい。
造粒工程は、（Ａ）成分を造粒し、造粒顆粒を得る工程である。
薬物層が後述する他の生理活性成分や添加剤などの任意成分を含有する場合、これらを（Ａ）成分と共に造粒してもよい。
造粒方法としては、湿式造粒（例えば、流動層造粒、転動造流、攪拌造粒等）、乾式造粒（例えば、圧縮造粒、破砕造粒等）などが挙げられる。中でも、湿式造粒が好ましく、流動層造粒が特に好ましい。
流動層造粒にて造粒顆粒を製造する場合、（Ａ）成分と、必要に応じて任意成分とを結合させる目的で、水に溶解した結合剤を噴霧させながら造粒を行うことが好ましい。
流動層造粒に用いる結合剤として、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。中でも、ＰＶＡ、ＨＰＣが好ましい。
流動層造粒に用いる結合剤として、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。中でも、ＰＶＡ、ＨＰＣが好ましい。
（水分量の調整）
造粒顆粒を製造する際には、造粒顆粒の水分量が５質量％未満となるように水分量を調整することが好ましい。造粒顆粒の水分量が５質量％未満であれば、打錠障害をより低減することができる。造粒顆粒の水分量は、１〜４．５質量％がより好ましく、１〜３．５質量％がさらに好ましい。
造粒顆粒の水分量は、電子水分計にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から求められる。
造粒顆粒を製造する際には、造粒顆粒の水分量が５質量％未満となるように水分量を調整することが好ましい。造粒顆粒の水分量が５質量％未満であれば、打錠障害をより低減することができる。造粒顆粒の水分量は、１〜４．５質量％がより好ましく、１〜３．５質量％がさらに好ましい。
造粒顆粒の水分量は、電子水分計にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から求められる。
造粒顆粒の水分量の調整方法としては特に制限されないが、例えば、造粒顆粒の水分量が５質量％未満となるように、（Ａ）成分等を湿式造粒して水分量を調整する方法などが挙げられる。
水分量の調整は、造粒しながら行ってもよいし、造粒した後に行ってもよい。
造粒しながら水分量を調整する場合は流動層造粒が好適であり、例えば給気温度７０℃以下で（Ａ）成分等を流動層造粒しながら水分量を調整する。さらに、結合剤の噴霧を停止した後も給気温度７０℃以下で熱風を供給して乾燥を行うことが好ましい。造粒顆粒の水分量は、給気温度や乾燥時間により調整できる。
造粒した後に乾燥を行う場合は、例えば攪拌造粒により（Ａ）成分等を造粒した後、造粒物を乾燥することが好ましい。造粒物の乾燥には、流動層造粒機や調湿した恒温槽などを用いることができる。
水分量の調整は、造粒しながら行ってもよいし、造粒した後に行ってもよい。
造粒しながら水分量を調整する場合は流動層造粒が好適であり、例えば給気温度７０℃以下で（Ａ）成分等を流動層造粒しながら水分量を調整する。さらに、結合剤の噴霧を停止した後も給気温度７０℃以下で熱風を供給して乾燥を行うことが好ましい。造粒顆粒の水分量は、給気温度や乾燥時間により調整できる。
造粒した後に乾燥を行う場合は、例えば攪拌造粒により（Ａ）成分等を造粒した後、造粒物を乾燥することが好ましい。造粒物の乾燥には、流動層造粒機や調湿した恒温槽などを用いることができる。
造粒顆粒の平均粒子径は、５０〜５００μｍが好ましく、１００〜３００μｍがより好ましい。
本明細書において、造粒顆粒の平均粒子径とは、体積平均粒子径を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。
本明細書において、造粒顆粒の平均粒子径とは、体積平均粒子径を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。
＜打錠工程＞
打錠工程は、臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用い、上述した（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する工程である。
打錠工程は、臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用い、上述した（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する工程である。
（臼（Ｍ））
打錠工程で用いる臼（Ｍ）の内壁面における下記（Ｃｒ）成分の含有量は１１質量％未満であり、５質量％未満が好ましく、１質量％未満がより好ましく、０．３質量％未満がさらに好ましい。臼（Ｍ）の内壁面における（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満であれば、打錠障害を十分に低減できる。内壁面における（Ｃｒ）成分の含有量の下限値は、０質量％である。
打錠工程で用いる臼（Ｍ）の内壁面における下記（Ｃｒ）成分の含有量は１１質量％未満であり、５質量％未満が好ましく、１質量％未満がより好ましく、０．３質量％未満がさらに好ましい。臼（Ｍ）の内壁面における（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満であれば、打錠障害を十分に低減できる。内壁面における（Ｃｒ）成分の含有量の下限値は、０質量％である。
（Ｃｒ）成分：クロムおよびクロム化合物からなる群より選ばれる１種以上。
クロム化合物としては、例えば酸化クロム（III）、クロム酸亜鉛、クロム酸カルシウムなどが挙げられる。
クロム化合物としては、例えば酸化クロム（III）、クロム酸亜鉛、クロム酸カルシウムなどが挙げられる。
臼（Ｍ）の内壁面における（Ｃｒ）成分の含有量を１１質量％とするには、例えば、（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である鋼材（Ｓ１）で臼を製造すればよい。また、（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％以上である鋼材（Ｓ２）で臼を製造する場合であっても、少なくとも臼の内壁面を（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で被覆すればよい。
なお、鋼材（Ｓ１）で製造された臼の場合、内壁面にメッキまたはコーティング等の加工を施す必要はないが、（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で内壁面を被覆してもよい。
なお、鋼材（Ｓ１）で製造された臼の場合、内壁面にメッキまたはコーティング等の加工を施す必要はないが、（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で内壁面を被覆してもよい。
打錠工程で用いる臼（Ｍ）としては、具体的に下記（Ｍ１）、（Ｍ２）などが挙げられる。
（Ｍ１）：（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である鋼材からなり、かつ、少なくとも内壁面は前記鋼材が露出している臼。
（Ｍ２）：少なくとも内壁面が、（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で被覆された臼。
（Ｍ１）：（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である鋼材からなり、かつ、少なくとも内壁面は前記鋼材が露出している臼。
（Ｍ２）：少なくとも内壁面が、（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で被覆された臼。
（Ｍ１）は、鋼材（Ｓ１）で製造され、かつ内壁面は鋼材（Ｓ１）が露出している臼である。ここで、「鋼材（Ｓ１）が露出している」とは、メッキまたはコーティング等の加工が内壁面に施されていないことを意味する。
一方、（Ｍ２）は、鋼材（Ｓ１）または鋼材（Ｓ２）で製造され、かつ（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で内壁面が被覆された臼である。
一方、（Ｍ２）は、鋼材（Ｓ１）または鋼材（Ｓ２）で製造され、かつ（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で内壁面が被覆された臼である。
鋼材（Ｓ１）としては、例えば炭素工具鋼、合金工具鋼、超硬合金、高炭素クロム軸受鋼などが挙げられる。これらの中でも炭素工具鋼、合金工具鋼、超硬合金が好ましく、炭素工具鋼が特に好ましい。
鋼材（Ｓ２）としては、例えばダイス鋼、ステンレス鋼（ＳＵＳ３０４等）などが挙げられる。
鋼材（Ｓ２）としては、例えばダイス鋼、ステンレス鋼（ＳＵＳ３０４等）などが挙げられる。
内壁面を（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で被覆する方法としては、窒化チタンコーティング、フッ素樹脂コーティングなどが挙げられる。これらの中でも、臼（Ｍ）内への粉体の充填ばらつきを少なくできる点で、窒化チタンコーティングが好ましい。
臼（Ｍ）の内壁面における（Ｃｒ）成分の含有量は、蛍光Ｘ線分析法、原子吸光分析法等による元素分析により求めることができる。
（杵（Ｐ））
打錠工程で用いる杵（Ｐ）の素材としては特に限定されず、上述した鋼材（Ｓ１）、鋼材（Ｓ２）などが挙げられる。
杵（Ｐ）の表面は、硬質クロムメッキ、窒化クロムコーティング等の加工が施されていてもよい。
また、杵（Ｐ）杵の表面は、粗さを抑えた鏡面処理とすることが好ましい。
打錠工程で用いる杵（Ｐ）の素材としては特に限定されず、上述した鋼材（Ｓ１）、鋼材（Ｓ２）などが挙げられる。
杵（Ｐ）の表面は、硬質クロムメッキ、窒化クロムコーティング等の加工が施されていてもよい。
また、杵（Ｐ）杵の表面は、粗さを抑えた鏡面処理とすることが好ましい。
（臼杵間のクリアランス）
臼（Ｍ）と杵（Ｐ）との間のクリアランスは、０．０６ｍｍ以下が好ましく、０．０５ｍｍ以下がより好ましく、０．０４ｍｍ以下がさらに好ましい。臼杵間のクリアランスが０．０６ｍｍ以下であれば、杵（Ｐ）の側面部への粉体付着がより抑制される。臼杵間のクリアランスの下限値は、０ｍｍである。
臼（Ｍ）と杵（Ｐ）との間のクリアランスは、０．０６ｍｍ以下が好ましく、０．０５ｍｍ以下がより好ましく、０．０４ｍｍ以下がさらに好ましい。臼杵間のクリアランスが０．０６ｍｍ以下であれば、杵（Ｐ）の側面部への粉体付着がより抑制される。臼杵間のクリアランスの下限値は、０ｍｍである。
（粉体）
打錠される粉体は、上述した（Ａ）成分を含む。
粉体中の（Ａ）成分の含有量は、薬物層の総質量に対する（Ａ）成分の含有量が２０質量％以上となる量が好ましく、より好ましくは２０〜９９．５質量％であり、さらに好ましくは２５〜９５質量％であり、特に好ましくは３０〜９０質量％である。薬物層中の（Ａ）成分の含有量が２０質量％以上であれば、一回当たりの服用錠剤数を減らすことができる。
なお、薬物層中の（Ａ）成分の含有量が２０質量％以上となる量の粉体を打錠すると、打錠障害が生じやすくなる傾向にある。
しかし、本発明であれば、上述した特定の臼（Ｍ）を用いて打錠するので、打錠障害を低減しつつ錠剤を製造できる。よって、本発明は薬物層中の（Ａ）成分の含有量が２０質量％以上の錠剤を製造する場合に特に適している。
打錠される粉体は、上述した（Ａ）成分を含む。
粉体中の（Ａ）成分の含有量は、薬物層の総質量に対する（Ａ）成分の含有量が２０質量％以上となる量が好ましく、より好ましくは２０〜９９．５質量％であり、さらに好ましくは２５〜９５質量％であり、特に好ましくは３０〜９０質量％である。薬物層中の（Ａ）成分の含有量が２０質量％以上であれば、一回当たりの服用錠剤数を減らすことができる。
なお、薬物層中の（Ａ）成分の含有量が２０質量％以上となる量の粉体を打錠すると、打錠障害が生じやすくなる傾向にある。
しかし、本発明であれば、上述した特定の臼（Ｍ）を用いて打錠するので、打錠障害を低減しつつ錠剤を製造できる。よって、本発明は薬物層中の（Ａ）成分の含有量が２０質量％以上の錠剤を製造する場合に特に適している。
粉体は、（Ａ）成分以外の生理活性成分（他の生理活性成分）や添加剤などの任意成分を含んでいてもよい。
他の生理活性成分としては、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えば、アスピリン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（例えば、コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン）、止瀉成分（例えば、タンニン酸ベルベリン等）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。これらの他の生理活性成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
なお、これらの他の生理活性成分の中でも、特にアセトアミノフェン、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素の少なくとも１種を含む粉体を打錠すると、打錠障害が生じやすくなる傾向にある。
しかし、本発明であれば、上述した特定の臼（Ｍ）を用いて打錠するので、打錠障害を低減しつつ錠剤を製造できる。よって、本発明はアセトアミノフェン、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素の少なくとも１種を含む錠剤を製造する場合にも適している。
他の生理活性成分としては、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えば、アスピリン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（例えば、コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン）、止瀉成分（例えば、タンニン酸ベルベリン等）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。これらの他の生理活性成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
なお、これらの他の生理活性成分の中でも、特にアセトアミノフェン、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素の少なくとも１種を含む粉体を打錠すると、打錠障害が生じやすくなる傾向にある。
しかし、本発明であれば、上述した特定の臼（Ｍ）を用いて打錠するので、打錠障害を低減しつつ錠剤を製造できる。よって、本発明はアセトアミノフェン、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素の少なくとも１種を含む錠剤を製造する場合にも適している。
添加剤としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味剤、酸味料などが挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどが挙げられる。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、乳糖水和物、乳糖造粒物、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システインなどが挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプンなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（例えば、ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）などが挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロースなどが挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸およびそれらの塩などが挙げられる。
結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどが挙げられる。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、乳糖水和物、乳糖造粒物、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システインなどが挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプンなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（例えば、ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）などが挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロースなどが挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸およびそれらの塩などが挙げられる。
（Ａ）成分を含む粉体は、（Ａ）成分の原末と、必要に応じて任意成分とを混合することで得られる。また、（Ａ）成分を含む粉体として（Ａ）成分を造粒した造粒顆粒を用いてもよく、造粒顆粒にさらに任意成分を添加したものを用いてもよい。なお、造粒顆粒とは別に添加される前記任意成分を特に「外添加の任意成分」ともいう。
錠剤の小型化や製造工程数の観点では、（Ａ）成分を造粒せずに原末のまま用いることが好ましい。杵（Ｐ）の側面部への粉体付着をより抑制したり、臼（Ｍ）内への粉体の充填ばらつきを少なくしたりする観点では、（Ａ）成分を造粒して用いることが好ましい。
錠剤の小型化や製造工程数の観点では、（Ａ）成分を造粒せずに原末のまま用いることが好ましい。杵（Ｐ）の側面部への粉体付着をより抑制したり、臼（Ｍ）内への粉体の充填ばらつきを少なくしたりする観点では、（Ａ）成分を造粒して用いることが好ましい。
（打錠方法）
粉体の打錠には、上述した臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用いる。打錠機としては、例えばロータリー式の打錠機などが挙げられる。
打錠工程では、前記粉体の５０〜１５００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５００ｍｇを圧縮成型することにより行うことができる。
前記圧縮成型における打錠圧は４〜１８ｋＮが好ましく、６〜１４ｋＮがより好ましい。
粉体の打錠には、上述した臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用いる。打錠機としては、例えばロータリー式の打錠機などが挙げられる。
打錠工程では、前記粉体の５０〜１５００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５００ｍｇを圧縮成型することにより行うことができる。
前記圧縮成型における打錠圧は４〜１８ｋＮが好ましく、６〜１４ｋＮがより好ましい。
本発明により得られる錠剤は、単層錠であってもよいし、積層錠であってもよい。
なお、積層錠は単層錠に比べて打錠回数が多いことから、打錠障害が生じやすくなる傾向にある。
しかし、本発明であれば、上述した特定の臼（Ｍ）を用いて打錠するので、打錠障害を低減しつつ錠剤を製造できる。よって、本発明は積層錠を製造する場合に特に適している。
なお、積層錠は単層錠に比べて打錠回数が多いことから、打錠障害が生じやすくなる傾向にある。
しかし、本発明であれば、上述した特定の臼（Ｍ）を用いて打錠するので、打錠障害を低減しつつ錠剤を製造できる。よって、本発明は積層錠を製造する場合に特に適している。
錠剤が単層錠の場合、（Ａ）成分を含む薬物層で構成される。
単層錠は、（Ａ）成分を含む粉体を前記臼（Ｍ）に充填し打錠することで得られる。
単層錠は、（Ａ）成分を含む粉体を前記臼（Ｍ）に充填し打錠することで得られる。
一方、錠剤が積層錠の場合、（Ａ）成分を含む薬物層と、該薬物層以外の層（任意層）とで構成される。
任意層には、制酸剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味料、酸味料などの添加剤が含まれ、（Ａ）成分は含まれない。
制酸剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどが挙げられる。
賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味料、酸味料としては、任意成分の説明において先に例示したものが挙げられる。
任意層には、制酸剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味料、酸味料などの添加剤が含まれ、（Ａ）成分は含まれない。
制酸剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどが挙げられる。
賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味料、酸味料としては、任意成分の説明において先に例示したものが挙げられる。
積層錠は、例えば以下のようにして製造される。
まず、（Ａ）成分を含む粉体（α）と、（Ａ）成分を含まない粉体（β）とをそれぞれ調製する。粉体（β）は任意層に含まれる添加剤を混合することで得られる。
得られた粉体（α）および粉体（β）のうち、一方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し、次いで、他方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し打錠し、積層錠を得る。臼（Ｍ）への充填の順番は特に制限されず、粉体（α）の後に粉体（β）を充填してもよいし、粉体（β）の後に粉体（α）を充填してもよい。
まず、（Ａ）成分を含む粉体（α）と、（Ａ）成分を含まない粉体（β）とをそれぞれ調製する。粉体（β）は任意層に含まれる添加剤を混合することで得られる。
得られた粉体（α）および粉体（β）のうち、一方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し、次いで、他方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し打錠し、積層錠を得る。臼（Ｍ）への充填の順番は特に制限されず、粉体（α）の後に粉体（β）を充填してもよいし、粉体（β）の後に粉体（α）を充填してもよい。
＜コーティング工程＞
得られた錠剤には、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。
コーティング剤としては、崩壊性を損なわないものを選択して用いることが好ましく、中でも水溶性高分子化合物、可塑剤が適している。
水溶性高分子化合物としては、例えばカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）などが挙げられる。
可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（株式会社薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
コーティング剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
得られた錠剤には、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。
コーティング剤としては、崩壊性を損なわないものを選択して用いることが好ましく、中でも水溶性高分子化合物、可塑剤が適している。
水溶性高分子化合物としては、例えばカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）などが挙げられる。
可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（株式会社薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
コーティング剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
＜作用効果＞
以上説明した本発明の錠剤の製造方法によれば、打錠に際して上述した特定の臼（Ｍ）を用いるという簡便な方法で、打錠障害を十分に低減しつつ錠剤を製造できる。
また、本発明であれば、必要以上に多くの滑沢剤を用いる必要がないので、錠剤硬度や崩壊性を良好に維持できる。
以上説明した本発明の錠剤の製造方法によれば、打錠に際して上述した特定の臼（Ｍ）を用いるという簡便な方法で、打錠障害を十分に低減しつつ錠剤を製造できる。
また、本発明であれば、必要以上に多くの滑沢剤を用いる必要がないので、錠剤硬度や崩壊性を良好に維持できる。
［錠剤］
本発明により得られる錠剤の形状としては特に制限されず、平たい円柱である円形錠（平錠）、平たい円柱の両底面が湾曲状に膨出形成された円形Ｒ錠（Ｒ錠）、平たい円柱の両底面の縁部がテーパー形状に面取り加工された円形すみ角平錠（すみ角平錠）など、いずれの形状であってもよい。これらの中でも、服用性に優れる点で、Ｒ錠が好ましい。
Ｒ錠には、１段Ｒ錠、２段Ｒ錠などがあり、特に服用性に優れる点で２段Ｒ錠が好ましい。
なお、Ｒ錠は平錠に比べて表面積が大きく、臼杵に接触する面積も大きいことから、打錠障害が生じやすくなる傾向にある。
しかし、本発明であれば、上述した特定の臼（Ｍ）を用いて打錠するので、打錠障害を低減しつつ錠剤を製造できる。よって、本発明はＲ錠の錠剤を製造する場合に特に適している。
本発明により得られる錠剤の形状としては特に制限されず、平たい円柱である円形錠（平錠）、平たい円柱の両底面が湾曲状に膨出形成された円形Ｒ錠（Ｒ錠）、平たい円柱の両底面の縁部がテーパー形状に面取り加工された円形すみ角平錠（すみ角平錠）など、いずれの形状であってもよい。これらの中でも、服用性に優れる点で、Ｒ錠が好ましい。
Ｒ錠には、１段Ｒ錠、２段Ｒ錠などがあり、特に服用性に優れる点で２段Ｒ錠が好ましい。
なお、Ｒ錠は平錠に比べて表面積が大きく、臼杵に接触する面積も大きいことから、打錠障害が生じやすくなる傾向にある。
しかし、本発明であれば、上述した特定の臼（Ｍ）を用いて打錠するので、打錠障害を低減しつつ錠剤を製造できる。よって、本発明はＲ錠の錠剤を製造する場合に特に適している。
錠剤の大きさは特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の直径は６〜１３ｍｍφが好ましく、７〜１０ｍｍφがより好ましく、７〜９ｍｍφがさらに好ましい。
１錠あたりの錠剤質量は、５０〜１５００ｍｇが好ましく、１５０〜５５０ｍｇがより好ましい。
１錠あたりの錠剤質量は、５０〜１５００ｍｇが好ましく、１５０〜５５０ｍｇがより好ましい。
［打錠障害の低減方法］
本発明の打錠障害の低減方法では、（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する際に、上述した臼（Ｍ）と、杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用いることで、打錠時の打錠障害を簡便かつ十分に低減できる。
本発明の打錠障害の低減方法では、（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する際に、上述した臼（Ｍ）と、杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用いることで、打錠時の打錠障害を簡便かつ十分に低減できる。
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
各実施例および比較例で使用した原料、打錠条件、測定・評価方法は、以下の通りである。
なお、実施例１３、１４、１６は参考例である。
各実施例および比較例で使用した原料、打錠条件、測定・評価方法は、以下の通りである。
なお、実施例１３、１４、１６は参考例である。
［使用原料］
・ロキソプロフェンナトリウム二水和物 （ロキソプロフェンＮａ水和物）：大和薬品工業株式会社製
・イブプロフェン：ＢＡＳＦ社製
・乳糖水和物：ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ株式会社製の「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ」
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ＨＰＣ）：信越化学工業株式会社製の「ＬＨ−３１」
・ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ−Ｌ」
・乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学工業株式会社製の「ＳＮ」
・酸化マグネシウム ：富田製薬株式会社製
・乳糖造粒物：フロイント産業株式会社製の「乳糖Ｇ」
・ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業株式会社製
・ロキソプロフェンナトリウム二水和物 （ロキソプロフェンＮａ水和物）：大和薬品工業株式会社製
・イブプロフェン：ＢＡＳＦ社製
・乳糖水和物：ＤＳＰ五協フード＆ケミカルズ株式会社製の「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ」
・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ＨＰＣ）：信越化学工業株式会社製の「ＬＨ−３１」
・ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ−Ｌ」
・乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学工業株式会社製の「ＳＮ」
・酸化マグネシウム ：富田製薬株式会社製
・乳糖造粒物：フロイント産業株式会社製の「乳糖Ｇ」
・ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業株式会社製
［打錠条件］
・打錠機：ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ２−３Ｌ」）
・盤回転速度：２４．３ｒｐｍ
・臼杵の形状：直径８．５ｍｍ（２段Ｒ）刻印無し（キャップ高さ０．１ｍｍ、Ｒ１＝１０ｍｍ、Ｒ２＝３．４ｍｍ）×１２本立て
・臼杵の鋼材：以下に示すものを用いた。
・本圧縮圧力：１０ｋＮ
・本圧縮前の予備圧縮：なし
・層間予備圧縮圧力（層間予圧）：３ｋＮ
・打錠機：ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、「リブラ２−３Ｌ」）
・盤回転速度：２４．３ｒｐｍ
・臼杵の形状：直径８．５ｍｍ（２段Ｒ）刻印無し（キャップ高さ０．１ｍｍ、Ｒ１＝１０ｍｍ、Ｒ２＝３．４ｍｍ）×１２本立て
・臼杵の鋼材：以下に示すものを用いた。
・本圧縮圧力：１０ｋＮ
・本圧縮前の予備圧縮：なし
・層間予備圧縮圧力（層間予圧）：３ｋＮ
＜臼＞
・炭素工具鋼（クロム含量０．３質量％未満）からなる臼
・合金工具鋼（クロム含量０．５〜１．０質量％）からなる臼
・高炭素クロム軸受鋼（クロム含量１．３〜１．６質量％）からなる臼
・ダイス鋼（クロム含量１１〜１３質量％）からなる臼
・炭素工具鋼（クロム含量０．３質量％未満）からなり、表面が硬質クロムメッキ（ＨＣｒ、クロム含量１５質量％以上）された臼
・炭素工具鋼（クロム含量０．３質量％未満）からなり、表面が窒化クロムコーティング（ＣｒＮ、クロム含量１５質量％以上）された臼
・ダイス鋼（クロム含量１１〜１３質量％）からなり、表面が窒化チタンコーティング（ＴｉＮ、クロム含量０質量％）された臼
なお、クロム含量は蛍光Ｘ線分析法による元素分析により求めた。
・炭素工具鋼（クロム含量０．３質量％未満）からなる臼
・合金工具鋼（クロム含量０．５〜１．０質量％）からなる臼
・高炭素クロム軸受鋼（クロム含量１．３〜１．６質量％）からなる臼
・ダイス鋼（クロム含量１１〜１３質量％）からなる臼
・炭素工具鋼（クロム含量０．３質量％未満）からなり、表面が硬質クロムメッキ（ＨＣｒ、クロム含量１５質量％以上）された臼
・炭素工具鋼（クロム含量０．３質量％未満）からなり、表面が窒化クロムコーティング（ＣｒＮ、クロム含量１５質量％以上）された臼
・ダイス鋼（クロム含量１１〜１３質量％）からなり、表面が窒化チタンコーティング（ＴｉＮ、クロム含量０質量％）された臼
なお、クロム含量は蛍光Ｘ線分析法による元素分析により求めた。
＜杵＞
・合金工具鋼（クロム含量０．５〜１．０質量％）からなり、表面が窒化クロムコーティング（ＣｒＮ、クロム含量１５質量％以上）された杵
・合金工具鋼（クロム含量０．５〜１．０質量％）からなり、表面が硬質クロムメッキ（ＨＣｒ、クロム含量１５質量％以上）された杵
なお、クロム含量は蛍光Ｘ線分析法による元素分析により求めた。
・合金工具鋼（クロム含量０．５〜１．０質量％）からなり、表面が窒化クロムコーティング（ＣｒＮ、クロム含量１５質量％以上）された杵
・合金工具鋼（クロム含量０．５〜１．０質量％）からなり、表面が硬質クロムメッキ（ＨＣｒ、クロム含量１５質量％以上）された杵
なお、クロム含量は蛍光Ｘ線分析法による元素分析により求めた。
［測定・評価方法］
＜水分量の測定＞
造粒顆粒または粉体の水分量（質量％）は、以下のようにして求めた。
造粒顆粒または粉体を２ｇ採取し、電子水分計（株式会社島津製作所製、「ＭＯＩＳＴＵＲＥ ＢＡＬＡＮＣＥ ＭＯＣ−１２０Ｈ」）にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から算出した。具体的には、加熱前の質量をａ、加熱後の質量をｂとし、下記式より求めた。
水分量（質量％）＝（ａ−ｂ）／ａ×１００
＜水分量の測定＞
造粒顆粒または粉体の水分量（質量％）は、以下のようにして求めた。
造粒顆粒または粉体を２ｇ採取し、電子水分計（株式会社島津製作所製、「ＭＯＩＳＴＵＲＥ ＢＡＬＡＮＣＥ ＭＯＣ−１２０Ｈ」）にて１２０℃で１０分間加熱したときの乾燥減量から算出した。具体的には、加熱前の質量をａ、加熱後の質量をｂとし、下記式より求めた。
水分量（質量％）＝（ａ−ｂ）／ａ×１００
＜平均粒子径の測定＞
造粒顆粒の平均粒子径（μｍ）は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置「ＬＳ−１３ ３２０」（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＲＴＥＲ社製）を用いて測定した。
造粒顆粒の平均粒子径（μｍ）は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置「ＬＳ−１３ ３２０」（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＲＴＥＲ社製）を用いて測定した。
＜打錠障害の評価＞
（杵の側面部への粉体付着）
ロータリー式打錠機にて３０分間連続打錠し、上杵の側面部への付着物の有無を目視にて確認し、付着物がある場合は指先にて付着物の強固さを確認し、以下の評価基準にて杵の側面部への粉体付着を評価した。
◎：付着物がない。
○：付着物があるが、指先で簡単に付着物を剥がすことができる。
△：付着物があり、指先で簡単に付着物を剥がすことはできないが、打錠は続けられる。
×：付着物があり、指先で簡単に付着物を剥がすことができず、３０分より前に打錠機が異常停止する。
（杵の側面部への粉体付着）
ロータリー式打錠機にて３０分間連続打錠し、上杵の側面部への付着物の有無を目視にて確認し、付着物がある場合は指先にて付着物の強固さを確認し、以下の評価基準にて杵の側面部への粉体付着を評価した。
◎：付着物がない。
○：付着物があるが、指先で簡単に付着物を剥がすことができる。
△：付着物があり、指先で簡単に付着物を剥がすことはできないが、打錠は続けられる。
×：付着物があり、指先で簡単に付着物を剥がすことができず、３０分より前に打錠機が異常停止する。
（バインディング）
ロータリー式打錠機にて３０分間連続打錠し、得られた錠剤についてバインディングの有無を目視にて確認し、以下の評価基準にてバインディングを評価した。
◎：バインディングを生じない。
○：ややバインディングが認められる。
△：はっきりとしたバインディングが認められるが、錠剤が割れる等の不具合は生じない。
×：顕著なバインディングが認められ、製品取り出し時に割れる錠剤が発生する。
ロータリー式打錠機にて３０分間連続打錠し、得られた錠剤についてバインディングの有無を目視にて確認し、以下の評価基準にてバインディングを評価した。
◎：バインディングを生じない。
○：ややバインディングが認められる。
△：はっきりとしたバインディングが認められるが、錠剤が割れる等の不具合は生じない。
×：顕著なバインディングが認められ、製品取り出し時に割れる錠剤が発生する。
［実施例１］
＜造粒顆粒の製造＞
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの濃度が６質量％となるように水に溶解させ、結合液を調製した。
（Ａ）成分としてロキソプロフェンナトリウム水和物と、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを表１に示す割合で、合計で２９７１．５ｇ計量した。なお、ロキソプロフェンナトリウム水和物の水分量は約１２質量％であることから、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部中には、約８．１質量部の水が含まれていることになる。よって、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部は、無水物換算量で示した場合、ロキソプロフェンナトリウム６０質量部に相当する。
流動層造粒機（フロイント産業株式会社製、「ＦＬＯ−５型」）に、ロキソプロフェンナトリウム水和物と、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを合計で２９７１．５ｇ投入し、給気温度７０℃、給気風量１．５〜３ｍ３／ｍｉｎの条件で空気を供給して流動させた。これらに、先に調製した結合液を液速５０〜７０ｇ／ｍｉｎの条件で噴霧しながら造粒した。結合液の噴霧量は表１に示す割合、すなわち、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部（無水物換算量６０質量部）と、乳糖水和物１００質量部と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０質量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロースの割合が３質量部となる量とした。
結合液の噴霧終了後、引き続き、給気温度７０℃、給気風量１．５〜３ｍ３／ｍｉｎの条件で空気を６０分供給して乾燥を行い、造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒の平均粒子径は２００μｍであり、水分量を測定したところ、造粒顆粒１００質量％中、３．１質量％であった。
＜造粒顆粒の製造＞
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの濃度が６質量％となるように水に溶解させ、結合液を調製した。
（Ａ）成分としてロキソプロフェンナトリウム水和物と、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを表１に示す割合で、合計で２９７１．５ｇ計量した。なお、ロキソプロフェンナトリウム水和物の水分量は約１２質量％であることから、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部中には、約８．１質量部の水が含まれていることになる。よって、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部は、無水物換算量で示した場合、ロキソプロフェンナトリウム６０質量部に相当する。
流動層造粒機（フロイント産業株式会社製、「ＦＬＯ−５型」）に、ロキソプロフェンナトリウム水和物と、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを合計で２９７１．５ｇ投入し、給気温度７０℃、給気風量１．５〜３ｍ３／ｍｉｎの条件で空気を供給して流動させた。これらに、先に調製した結合液を液速５０〜７０ｇ／ｍｉｎの条件で噴霧しながら造粒した。結合液の噴霧量は表１に示す割合、すなわち、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部（無水物換算量６０質量部）と、乳糖水和物１００質量部と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０質量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロースの割合が３質量部となる量とした。
結合液の噴霧終了後、引き続き、給気温度７０℃、給気風量１．５〜３ｍ３／ｍｉｎの条件で空気を６０分供給して乾燥を行い、造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒の平均粒子径は２００μｍであり、水分量を測定したところ、造粒顆粒１００質量％中、３．１質量％であった。
＜錠剤の製造＞
得られた造粒顆粒を整粒機（株式会社徳寿工作所製、「Ｆ０型」）で整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、これらを混合して（Ａ）成分を含む粉体（α）（薬物層を構成する粉体）を得た。ステアリン酸マグネシウムの添加量は表１に示す割合、すなわち、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部（無水物換算量６０質量部）と、乳糖水和物１００質量部と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース３質量部に対して、ステアリン酸マグネシウムの割合が１質量部となる量とした。
表１に示す種類の臼および杵を用い、粉体（α）を臼に充填して打錠し、薬物層からなる錠剤（単層錠）を製造し、杵の側面部への粉体付着およびバインディングを評価した。これらの結果を表１に示す。
得られた造粒顆粒を整粒機（株式会社徳寿工作所製、「Ｆ０型」）で整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、これらを混合して（Ａ）成分を含む粉体（α）（薬物層を構成する粉体）を得た。ステアリン酸マグネシウムの添加量は表１に示す割合、すなわち、ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１質量部（無水物換算量６０質量部）と、乳糖水和物１００質量部と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース３質量部に対して、ステアリン酸マグネシウムの割合が１質量部となる量とした。
表１に示す種類の臼および杵を用い、粉体（α）を臼に充填して打錠し、薬物層からなる錠剤（単層錠）を製造し、杵の側面部への粉体付着およびバインディングを評価した。これらの結果を表１に示す。
［実施例２〜４、比較例１〜３］
表１に示す種類の臼および杵を用いた以外は、実施例１と同様にして薬物層からなる錠剤（単層錠）を製造し、評価した。結果を表１に示す。
表１に示す種類の臼および杵を用いた以外は、実施例１と同様にして薬物層からなる錠剤（単層錠）を製造し、評価した。結果を表１に示す。
表１から明らかなように、クロム含量が１１質量％未満である鋼材からなる臼を用いた場合、打錠障害を抑制できた（実施例１〜３）。
また、クロム含量が１１質量％以上である鋼材からなる臼であっても、表面を窒化チタンコーティングすることにより、打錠障害を抑制できた（実施例４）。
また、クロム含量が１１質量％以上である鋼材からなる臼であっても、表面を窒化チタンコーティングすることにより、打錠障害を抑制できた（実施例４）。
一方、クロム含量が１１質量％以上である鋼材からなる臼を用いた場合、杵の側面部への粉体付着およびバインディングが発生した（比較例１）。
また、クロム含量が０．３質量％未満である鋼材からなる臼であっても、表面を硬質クロムメッキまたは窒化クロムコーティングした場合は、杵の側面部への粉体付着およびバインディングが顕著に発生した（比較例２、３）。
また、クロム含量が０．３質量％未満である鋼材からなる臼であっても、表面を硬質クロムメッキまたは窒化クロムコーティングした場合は、杵の側面部への粉体付着およびバインディングが顕著に発生した（比較例２、３）。
［実施例５〜１２］
＜造粒顆粒の製造＞
流動層造粒機に、ロキソプロフェンナトリウム水和物と、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを表２に示す割合で、合計で３２０２．５ｇ投入した以外は、実施例１と同様にして造粒顆粒を製造した。
ただし、実施例１１については乾燥時間を３０分とし、実施例１２については乾燥時間を２５分とした。
得られた造粒顆粒の平均粒子径は２００μｍであった。また、造粒顆粒１００質量％中の水分量を測定したところ、実施例５〜１０では１．９質量％であり、実施例１１では３．１質量％であり、実施例１２では４．２質量％であった。
＜造粒顆粒の製造＞
流動層造粒機に、ロキソプロフェンナトリウム水和物と、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを表２に示す割合で、合計で３２０２．５ｇ投入した以外は、実施例１と同様にして造粒顆粒を製造した。
ただし、実施例１１については乾燥時間を３０分とし、実施例１２については乾燥時間を２５分とした。
得られた造粒顆粒の平均粒子径は２００μｍであった。また、造粒顆粒１００質量％中の水分量を測定したところ、実施例５〜１０では１．９質量％であり、実施例１１では３．１質量％であり、実施例１２では４．２質量％であった。
＜錠剤の製造＞
得られた造粒顆粒を用いた以外は、実施例１と同様にして（Ａ）成分を含む粉体（α）（薬物層を構成する粉体）を得た。
別途、表２に示す配合組成に従い、乾燥水酸化アルミニウムゲルと、酸化マグネシウムと、乳糖造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合した後、これにステアリン酸マグネシウムを添加し、これらを混合して（Ａ）成分を含まない粉体（β）（任意層を構成する粉体）を得た。
表２に示す種類の臼および杵を用い、粉体（β）を第１層、粉体（α）を第２層となるように臼に充填して打錠し、薬物層および任意層からなる錠剤（積層錠）を製造し、杵の側面部への粉体付着およびバインディングを評価した。これらの結果を表２に示す。
得られた造粒顆粒を用いた以外は、実施例１と同様にして（Ａ）成分を含む粉体（α）（薬物層を構成する粉体）を得た。
別途、表２に示す配合組成に従い、乾燥水酸化アルミニウムゲルと、酸化マグネシウムと、乳糖造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合した後、これにステアリン酸マグネシウムを添加し、これらを混合して（Ａ）成分を含まない粉体（β）（任意層を構成する粉体）を得た。
表２に示す種類の臼および杵を用い、粉体（β）を第１層、粉体（α）を第２層となるように臼に充填して打錠し、薬物層および任意層からなる錠剤（積層錠）を製造し、杵の側面部への粉体付着およびバインディングを評価した。これらの結果を表２に示す。
表２から明らかなように、積層錠の製造においても、クロム含量が１１質量％未満である鋼材からなる臼を用いた場合、打錠障害を抑制できた（実施例５〜１２）。
特に、実施例５〜７を比較すると、任意層中に乾燥水酸化アルミニウムゲルまたは酸化マグネシウム等の無機金属塩（制酸剤）を配合した実施例５、６は、任意層中に無機金属塩を配合しなかった実施例７よりも、打錠障害の低減効果が高かった。
また、実施例９、１０を比較すると、表面が窒化クロムコーティングされた杵を用いた実施例９は、表面が硬質クロムメッキされた杵を用いた実施例１０よりも、打錠障害の低減効果が高かった。
また、実施例５、１１、１２を比較すると、造粒顆粒中の水分量が少ない方が、打錠障害の低減効果は高い傾向にあった。
特に、実施例５〜７を比較すると、任意層中に乾燥水酸化アルミニウムゲルまたは酸化マグネシウム等の無機金属塩（制酸剤）を配合した実施例５、６は、任意層中に無機金属塩を配合しなかった実施例７よりも、打錠障害の低減効果が高かった。
また、実施例９、１０を比較すると、表面が窒化クロムコーティングされた杵を用いた実施例９は、表面が硬質クロムメッキされた杵を用いた実施例１０よりも、打錠障害の低減効果が高かった。
また、実施例５、１１、１２を比較すると、造粒顆粒中の水分量が少ない方が、打錠障害の低減効果は高い傾向にあった。
［実施例１３、１４、比較例４、５］
＜造粒顆粒の製造＞
流動層造粒機に、イブプロフェンと、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを表３に示す割合で、合計で３３７５ｇ投入し、給気温度を６０℃に変更し、乾燥時間を３０分に変更した以外は、実施例１と同様にして造粒顆粒を製造した。
得られた造粒顆粒の平均粒子径は２５０μｍであり、水分量を測定したところ、造粒顆粒１００質量％中、１．２質量％であった。
＜造粒顆粒の製造＞
流動層造粒機に、イブプロフェンと、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを表３に示す割合で、合計で３３７５ｇ投入し、給気温度を６０℃に変更し、乾燥時間を３０分に変更した以外は、実施例１と同様にして造粒顆粒を製造した。
得られた造粒顆粒の平均粒子径は２５０μｍであり、水分量を測定したところ、造粒顆粒１００質量％中、１．２質量％であった。
＜錠剤の製造＞
得られた造粒顆粒を用いた以外は、実施例１と同様にして（Ａ）成分を含む粉体（α）（薬物層を構成する粉体）を得た。
別途、表３に示す配合組成に従い、乾燥水酸化アルミニウムゲルと、乳糖造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合した後、これにステアリン酸マグネシウムを添加し、これらを混合して（Ａ）成分を含まない粉体（β）（任意層を構成する粉体）を得た。
表３に示す種類の臼および杵を用い、粉体（β）を第１層、粉体（α）を第２層となるように臼に充填して打錠し、薬物層および任意層からなる錠剤（積層錠）を製造し、杵の側面部への粉体付着およびバインディングを評価した。これらの結果を表３に示す。
得られた造粒顆粒を用いた以外は、実施例１と同様にして（Ａ）成分を含む粉体（α）（薬物層を構成する粉体）を得た。
別途、表３に示す配合組成に従い、乾燥水酸化アルミニウムゲルと、乳糖造粒物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合した後、これにステアリン酸マグネシウムを添加し、これらを混合して（Ａ）成分を含まない粉体（β）（任意層を構成する粉体）を得た。
表３に示す種類の臼および杵を用い、粉体（β）を第１層、粉体（α）を第２層となるように臼に充填して打錠し、薬物層および任意層からなる錠剤（積層錠）を製造し、杵の側面部への粉体付着およびバインディングを評価した。これらの結果を表３に示す。
表３から明らかなように、（Ａ）成分がイブプロフェンであっても、クロム含量が１１質量％未満である鋼材からなる臼を用いた場合、打錠障害を抑制できた（実施例１３、１４）。
一方、クロム含量が１１質量％以上である鋼材からなる臼を用いた場合、杵の側面部への粉体付着およびバインディングが発生した（比較例４、５）。
一方、クロム含量が１１質量％以上である鋼材からなる臼を用いた場合、杵の側面部への粉体付着およびバインディングが発生した（比較例４、５）。
［実施例１５、１６］
＜錠剤の製造＞
（Ａ）成分の原末を目開き８５０μｍの篩で篩過した。
表４に示す配合組成に従い、篩過した（Ａ）成分と、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合した後、これにステアリン酸マグネシウムを添加し、これらを混合して（Ａ）成分を含む粉体（α）（薬物層を構成する粉体）を得た。粉体（α）の水分量を測定したところ、粉体（α）１００質量％中、３．１質量％であった。
表４に示す種類の臼および杵を用い、粉体（α）を臼に充填して打錠し、薬物層からなる錠剤（単層錠）を製造し、杵の側面部への粉体付着およびバインディングを評価した。これらの結果を表４に示す。
＜錠剤の製造＞
（Ａ）成分の原末を目開き８５０μｍの篩で篩過した。
表４に示す配合組成に従い、篩過した（Ａ）成分と、乳糖水和物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合した後、これにステアリン酸マグネシウムを添加し、これらを混合して（Ａ）成分を含む粉体（α）（薬物層を構成する粉体）を得た。粉体（α）の水分量を測定したところ、粉体（α）１００質量％中、３．１質量％であった。
表４に示す種類の臼および杵を用い、粉体（α）を臼に充填して打錠し、薬物層からなる錠剤（単層錠）を製造し、杵の側面部への粉体付着およびバインディングを評価した。これらの結果を表４に示す。
表４から明らかなように、（Ａ）成分を造粒せずに用いても、クロム含量が１１質量％未満である鋼材からなる臼を用いた場合、打錠障害を抑制できた（実施例１５、１６）。
Claims (6)
- 臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用い、下記（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する工程を有し、
前記臼（Ｍ）の内壁面における下記（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である、錠剤の製造方法。
（Ａ）成分：ロキソプロフェンおよびロキソプロフェンの塩からなる群より選ばれる１種以上。
（Ｃｒ）成分：クロムおよびクロム化合物からなる群より選ばれる１種以上。 - 前記臼（Ｍ）が、下記（Ｍ１）または（Ｍ２）である、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
（Ｍ１）：（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である鋼材からなり、かつ、少なくとも内壁面は前記鋼材が露出している臼。
（Ｍ２）：少なくとも内壁面が、（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である被覆層で被覆された臼。 - 前記薬物層中の（Ａ）成分の含有量が、薬物層の総質量に対して２０質量％以上である、請求項１または２に記載の錠剤の製造方法。
- 前記（Ａ）成分を造粒し、水分量が５質量％未満である造粒顆粒とした後に、前記造粒顆粒を含む粉体を打錠する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
- 前記（Ａ）成分を含む粉体と、（Ａ）成分を含まない粉体とを調製し、これら粉体のうち一方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し、次いで、他方の粉体を前記臼（Ｍ）に充填し打錠する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
- 臼（Ｍ）と杵（Ｐ）とを備えた打錠機を用い、下記（Ａ）成分を含む粉体を打錠して薬物層を形成する際の打錠障害を低減する方法であって、
内壁面における下記（Ｃｒ）成分の含有量が１１質量％未満である臼（Ｍ）を用いる、打錠障害の低減方法。
（Ａ）成分：ロキソプロフェンおよびロキソプロフェンの塩からなる群より選ばれる１種以上。
（Ｃｒ）成分：クロムおよびクロム化合物からなる群より選ばれる１種以上。
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