JP6500105B2 - ペプチドが結合された安定したアスコルビン酸誘導体、その製造方法、及びそれを含む化粧料組成物 - Google Patents

Description

本発明は、優れたしわ改善及び美白の二重複合効能を有するペプチドが結合された安定したアスコルビン酸誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分として含む化粧料組成物に関するものである。

一般に、アスコルビン酸は、還元剤、コラーゲン合成促進剤、抗酸化剤として作用し、小腸において鉄分の吸収を助け、カルニチンの生合成及び免疫機能に関与する。体内においてアスコルビン酸が足りないと、壊血病、コラーゲン合成の異常により、結合組織の異常、骨の痛み、骨折、下痢等が起こり、過量のアスコルビン酸があるときは、吐き気、腹痛、下痢等の胃腸障害が起こるものと知られている。特に、アスコルビン酸の優れた抗酸化効果は、皮膚内でのメラニン生成を抑制し、しみ、そばかすのような非正常の色素沈着を防ぐものと知られているので、アスコルビン酸は、皮膚外用剤の材料として脚光を浴びている。
しかしながら、上記のようにアスコルビン酸は多様な効果を示すが、空気と接触させて熱を加えると、殆ど破壊され、アルカリに対して不安定しており、水溶液状態では、容易に酸化し、このような効果を失ってしまうという問題点があった。したがって、このようなアスコルビン酸の不安定性を改善するために、多様なアスコルビン酸誘導体が開発されてきた。
既に開発されたアスコルビン酸誘導体の形態をみると、第一に、リン酸化したアスコルビン酸またはリン酸化したアスコルビン酸の金属塩形態の誘導体がある。このような誘導体は、他の誘導体に比べて人体で用いられ得る形態であるＬ−アスコルビン酸形態への転換は容易であるものの、負の電荷を有するので、皮膚吸収が難しいという短所があった。第二に、脂肪酸が結合された形態の誘導体として、パルミチン酸アスコルビル、ラウリン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル等の多様な誘導体が知られているが、このうち、アスコルビル−６−パルミテートが最も広く用いられている［参照：米国特許第５，４０９，６９３号］。しかし、これらの誘導体化合物の場合、皮膚から吸収されてはいるものの、Ｌ−アスコルビン酸形態への転換が難しいという短所があった。第三に、コラーゲン生成ペプチドが結合された形態のアスコルビン酸誘導体として、アスコルビン酸の５番炭素または６番炭素のヒドロキシ基にエステル結合によりスクシニル基が連結され、アミド結合によりコラーゲン生成ペプチドが連結された誘導体が知られている［参照：大韓民国登録特許ＫＲ１０−０４５９６７９号］。しかし、これらの誘導体の場合、アスコルビン酸に比べて、優れた効能を示すものの、安定性に劣るという短所があった。
上述したように、現在まで作られたほぼ全てのアスコルビン酸誘導体は、純粋のアスコルビン酸に比べて効能や安定性の面で改善されておらず、ペプチドが連結されたアスコルビン酸誘導体の場合も、主にアスコルビン酸の美白効能のみを目標とすることが多かったので、化粧品の用途として広く用いられるのには限界があった。

そこで、本発明者らは、従来、アスコルビン酸誘導体の問題点を解決するとともに、しわ改善及び美白の二重複合効能を有するアスコルビン酸誘導体を開発するために、鋭意研究を行った結果、アスコルビン酸アミノプロパノールリン酸ジエステル化合物に２〜５個の配列を有するペプチド化合物を結合させると、しわ改善及び美白の二重複合効能を有する安定したアスコルビン酸誘導体が得られることを確認し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、下記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩を提供することである。
本発明の他の目的は、下記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩の製造方法を提供することである。
本発明のまた他の目的は、下記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩を有効成分として含む化粧料組成物、及びその皮膚しわ改善及び美白用途を提供することである。

本発明は、下記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩に関するものである。
（Ｉ）
上記式中、
は、天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
Ｒ_１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
Ｒ_２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
ｎは、２〜５の整数である。
好ましくは、
は、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、リジン、フェニルアラニン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンの中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、Ｒ_１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、ｎは、３〜５の整数であり、
より好ましくは、
は、バリン、リジン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、トレオニン、セリンの中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、 Ｒ_１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、ｎは、３〜５の整数であり、
さらに好ましくは、
は、リジン−バリン−リジンまたはアルギニン−グリシン−アスパラギン酸である。
本発明における「天然アミノ酸」とは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸からなる群から選ばれたα−アミノ酸を意味する。
また、「非天然アミノ酸」は、核酸コドンにより暗号化されないアミノ酸であり、その例としては、上記のような天然α−アミノ酸のＤ−異性体；Ａｉｂ（アミノ酪酸）、ｂＡｉｂ（３−アミノイソ酪酸）、Ｎｖａ（ノルバリン）、β−Ａｌａ、Ａａｄ（２−アミノアジピン酸）、ｂＡａｄ（３−アミノアジピン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノ酪酸）、Ａｃｐ（６−アミノカプロン酸）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪酸）、α−アミノピメリン酸、ＴＭＳＡ（トリメチルシリル−Ａｌａ）、ａｌｌｅ（アロ−イソロイシン）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、３級−Ｌｅｕ、Ｃｉｔ（シトルリン）、Оｒｎ、Ｄｐｍ（２，２’−ジアミノピメリン酸）、Ｄｐｒ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、αまたはβ−Ｎａｌ、Ｃｈａ（シクロヘキシル−Ａｌａ）、ヒドロキシプロリン、Ｓａｒ（サルコシン）等；環状アミノ酸；Ｎα−アルキル化アミノ酸、例えば、ＭｅＧｌｙ（Ｎαメチルグリシン）、ＥｔＧｌｙ（Ｎαエチルグリシン）、及びＥｔＡｓｎ（Ｎαエチルアスパラギン）；及びα−炭素が二つの側鎖置換体を有するアミノ酸が含まれるが、これに限定されるものではない。
本発明のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体は、下記の群の中から選ばれる。
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−６，１２−ビス（４−アミノブチル）−９−イソプロピル−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１３−テトラアザノナコシル（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）リン酸水素（Ｉ−１）；及び
（３Ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−（（ジアミノメチレン）アミノ）ペンタンアミド）アセトアミド）−４−（（３−（（（（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｉ−２）。
本発明における「化粧料として許容される塩」は、無毒性の無機酸塩及び有機酸塩の全てを含み、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸酸性塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩等を含むが、これに限定されるものではない。
また、本発明は、前記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体の製造方法に関し、本発明の製造方法は、下記化学式ＩＩのアスコルビン酸アミノプロパノールリン酸ジエステル化合物と、下記化学式ＩＶの２〜５個の配列を有するペプチド化合物とを縮合反応させた後、保護基が存在する場合、脱保護化反応させる段階を含む。
・・・化学式ＩＩ
・・・化学式ＩＶ
上記式中、
は、天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
Ｒ_１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
Ｒ_１’は、Ｒ_１と同一であり、またはアミノ基及びカルボキシ基が保護化されたＲ_１であり、
Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
Ｒ_２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
ｎは、２〜５の整数である。
前記化学式ＩＶの化合物のアミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が用いられるが、これに限定されるものではない。また、化学式ＩＶの化合物のアミノ保護基の脱保護化反応は、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて行うことができるが、これに限定されるものではない。
前記化学式ＩＶの化合物のカルボン酸保護基としては、メチル、エチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル等が用いられるが、これに限定されるものではない。また、化学式ＩＶの化合物のカルボン酸保護基の脱保護化反応は、水酸化リチウムまたはトリフルオロ酢酸を用いて行うができるが、これに限定されるものではない。
前記縮合反応は、縮合剤の存在下で行われ、縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）等が用いられるが、これに限定されるものではない。前記縮合反応時、必要であれば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような有機塩基が縮合剤と一緒に用いられ、必要であれば、４−（ジエチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のような活性化物質が一緒に用いられる。
前記縮合反応において、反応溶媒としては、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、メタノール等が用いられ、反応温度は、−１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。
前記化学式ＩＩの化合物は、公知の方法［参照：Ｂｕｌｌ． Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ.，２００３，Ｖｏｌ.２４，Ｎｏ.８，ｐｐ１１６９−１１７１］により合成し、または市販中の製品を購入して使用することができる。
前記化学式ＩＶの化合物のペプチド（Ｒ_２が存在しない場合）または脂肪酸−ペプチド（Ｒ_２がパルミチル、ラウリルまたはステアリルである場合）は、固相合成法を用いてペプチドを合成し、またはペプチド合成後、脂肪酸との重合反応を用いて脂肪酸−ペプチドを合成して使用するとこができ、または市販中の製品を購入して使用することができる。
以下、本発明による前記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体の製造方法を、下記反応式Ｉを参照して詳述する。下記反応式Ｉに記載の方法は、代表的に用いられた方法の例示であるだけで、単位操作の順序、反応試薬、反応条件等は、場合により、いくらでも変更可能である。
・・・反応式Ｉ
上記式中、
は、 天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
Ｒ_１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
Ｒ_１’は、Ｒ_１と同一であり、またはアミノ基及びカルボキシ基が保護化されたＲ_１であり、
Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
Ｒ_２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
Ｒ_３は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルであり、
ｎは、２〜５の整数である。
本発明の製造方法は、
（ｉ）前記化学式ＩＩＩの化合物に、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）のようなアミノ保護基及びｔ−ブチルのようなカルボン酸保護基を加えて反応し、アミノ基及びカルボキシ基が保護化された化学式ＩＶの化合物を得る段階、または前記化学式ＩＩＩの化合物のＣ−末端カルボキシ基に、水酸化リチウムのような塩基を用いて脱保護化する過程を通じて、化学式ＩＶの化合物を得る段階；及び
（ｉｉ）前記化学式ＩＶの化合物に、前記化学式ＩＩの化合物（３−アミノプロピル（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ヒドロゲンフォスフェイト）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤の存在下で縮合反応させ、塩酸またはトリフルオロ酢酸で、アミノ酸残基の側鎖のアミノ基及びカルボキシ基を脱保護化反応させる過程を通じて、化学式Ｉの化合物を得る段階を含む。
前記化学式ＩＩＩの化合物が、前記製造方法のうち、（ｉ）の保護化過程または脱保護化過程が不要な場合は、段階（ｉ）を経ず、段階（ｉｉ）を行い、化学式Ｉの化合物を合成することができる。
上記した方法により製造された本発明のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体は、安定であるだけでなく、優れたしわ改善及び美白の二重複合効能を示す（試験例１、２及び３参照）。
また、本発明は、前記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩、及び化粧料として許容可能な基剤を含む化粧料組成物に関するものであり、本発明の化粧料組成物は、特に皮膚しわ改善及び美白の二重複合効能を有する。
本発明の化粧料組成物は、化粧料組成物の全重量に対して０．０００１〜２重量％、好ましくは０．０１〜０．２０重量％の化学式Ｉの化合物を有効成分として含む。
本発明の化粧料組成物は、その剤形が特に限定されるものではなく、製造しようとする剤形により、この発明の属する技術分野において通常用いられる化粧料組成物の配合成分を含むことができる。本発明の化粧料組成物は、化粧水、乳液、栄養クリーム、マスクパック、美容液、エッセンス等の剤形に製造することができ、製造しようとする剤形により、さらに、油分、水、界面活性剤、保湿剤、低級アルコール、増粘剤、キレート剤、色素、防腐剤、香料等を選んで配合添加することができる。また、メラニン形成の主要要因が紫外線であることを考慮するとき、本発明の化粧料組成物は、紫外線遮断剤、光散乱剤等を含んでもよく、その剤形及び添加成分が前記内容に限定されるものではない。
［発明の効果］

本発明によれば、ペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体は、新規な合成化合物であり、メラニン生成抑制による美白効果及びコラーゲン生成活性化によるしわ改善効果を同時に奏する二重複合機能を有するので、化粧料組成物に有用に用いられ得る。

以下、製造例及び実施例により、本発明をより具体的に説明する。これらの製造例及び実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの製造例及び実施例に限定されるものではないことは、当業者にとって自明である。
製造例１：アミノ（−ＮＨ２）基及びカルボキシ（−ＣＯＯＨ）基が保護化された化学式ＩＶの化合物の製造
製造例１−１
（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−（４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−１３−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，１１，１４−トリオキソ−１０−パルミトアミド−３−オキサ−５，１２，１５−トリアザヘプタデカン−１７−酸（ＩＶ−１）
・・・（ＩＶ−１）
パルミトイルトリペプチド−５（Ｐａｌ−ＫＶＫ）（３０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬとトリエチルアミン５０ｍＬに溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間の間攪拌した。反応完結後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で２回洗浄する。水層に１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ｐＨ２とした後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を蒸留水（３００ｍＬ）と飽和した塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で順次に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物（３４ｇ、８４％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：８１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８９（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．４３（ｍ，４８Ｈ），１．５９−１．９９（ｍ，８Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ）．
製造例１−２：
（１１Ｓ，１７Ｓ）−１７−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６，１１−ビス（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−４，１２，１５−トリオキソ−３−オキサ−５，７，１３，１６−テトラアザオクタデ−６−カン−１８−酸（ＩＶ−２）
・・・（ＩＶ−２）
Ｎ−カルボベンズオキシグリシン（Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＨ）（１１．４８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）とＬ−アスパラギン酸４−ｔ−ブチル−１−メチルエステル塩酸塩（１３．１４ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２７５ｍｌ）に溶けた後、０℃に冷却した。反応溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨОＢｔ）（８．９０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、ＨＣｌ）（１１．３１ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２３．１ｍＬ、１６４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃で３０分間さらに攪拌後、室温で１６時間の間攪拌した。反応が完結した後、反応混合溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回洗浄した後、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮させた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、（Ｓ）−４−ｔ−ブチル１−メチル２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）コハク酸塩（１６．０ｇ、７４％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋，４１７［Ｍ＋Ｎａ］＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｓ，９Ｈ），２．６８−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６９（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ）
得られた化合物（１６．０ｇ、４０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶け、１０％パラジウムカーボン（２．０２ｇ）を加えた後、室温で３時間の間、水素雰囲気下で攪拌した。反応が終結すると、反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで数回洗浄した後、減圧下で、溶媒を除去し、白い個体の（Ｓ）−４−ｔ−ブチル１−メチル２−（２−アミノアセトアミド）コハク酸塩（８．０４ｇ、９１％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋，２８３［Ｍ＋Ｎａ］＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４１（ｓ，９Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）
（Ｓ）−４−ｔ−ブチル１−メチル２−（２−アミノアセトアミド）コハク酸塩（８．０４ｇ、３０．８９ｍｍｏｌ）とＮ_αＢｏｃ−Ｎ_δＣｂｚ−Ｌ−オルニチン（１３．５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔ）（５．９８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（７．６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を入れ、トリエチルアミン（１１．３９ｍＬ、８４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃で３０分間さらに攪拌後、室温で１６時間の間攪拌した。反応が完結した後、反応混合溶液に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮させた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、白い固体の（Ｓ）−４−ｔ−ブチル１−メチル２−（２−（（Ｓ）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタアミド）アセトアミド）コハク酸塩（９．７６ｇ、４７％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋，６３１［Ｍ＋Ｎａ］＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４４（ｓ，１８ Ｈ），１．５８−１.６６（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，５Ｈ）
得られた化合物（９．７６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（８５ｍＬ）に溶け、１０％パラジウム炭素（０．８６ｇ）を加えた後、室温で３時間の間、水素雰囲気下で攪拌した。反応が終結すると、反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで数回洗浄した後、減圧下で溶媒を除去し、白い個体の（Ｓ）−４−ｔ−ブチル１−メチル２−（２−（（Ｓ）−５−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタアミド）アセトアミド）コハク酸塩（７．４５ｇ、９９％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋，４９７［Ｍ＋Ｎａ］＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｒｄ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ)
（Ｓ）−４−ｔ−ブチル１−メチル
２−（２−（（Ｓ）−５−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタアミド）アセトアミド）コハク酸塩（７．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８５ｍＬ）に溶解し、１，３−ジ−Ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジン（７．０８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で１６時間の間攪拌した。反応が完結した後、反応混合溶液に水（８５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、白い固体の（Ｓ）−４−ｔ−ブチル１−メチル２−（（Ｓ）−６，１１−ビス（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−４，１２−ジオキソ−３−オキサ−５，７，１３−トリアザペンタデ−６−カンアミド）−コハク酸塩（１１．４３ｇ、９８％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋，７４０［Ｍ＋Ｎａ］＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．４４(ｓ，１８Ｈ)，１．４８（ｓ，１８Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２.８６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３.４８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ)，７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），１１．４３（ｍ，１Ｈ）
（Ｓ）−４−ｔ−ブチル１−メチル
２−（（Ｓ）−６，１１−ビス（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−４，１２−ジオキソ−３−オキサ−５，７，１３−トリアザペンタデ−６−カンアミド）−コハク酸塩（１１．４３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、１Ｍ水酸化リチウム溶液（４５ｍＬ）を添加した後、室温で１６時間の間攪拌した。反応が完結した後、反応溶液を０℃に冷却し、１ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、白い固体の表題化合物（８．９６ｇ、８２％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ/ｚ：７０３［Ｍ＋Ｈ］＋，７２５［Ｍ＋Ｎａ]＋
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２８（ｔ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ）

実施例：化学式Ｉ化合物の製造

実施例１：（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−６，１２−ビス（４−アミノブチル）−９−イソプロピル−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１３−テトラアザノナコシル５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ヒドロフラン−３−イル）リン酸水素塩酸塩（Ｉ−１）
・・・（Ｉ−１）
製造例１−１で得られたアミノ基が保護化された化合物ＩＶ−１（３１．２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶け、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（９．５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５．３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させる。反応後、副産物として生成したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を減圧ろ過で除去し、得られたろ液に化合物ＩＩの３−アミノプロピル（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）リン酸水素（Ｖｉｔａｇｅｎ、１３．２ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間の間攪拌させた。反応完結後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にＭｅОＨ、ジクロロメタン、イソプロピルエーテルを順次に加え、再結晶し、ろ過して、化合物Ｉ−１のアミノ基が保護された化合物（４７ｇ、１１２％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：１１０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ０．９６（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，４８Ｈ），１．６５−１．８８（ｍ，１０Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．８６−５．０１（ｍ，１Ｈ）
得られた化合物Ｉ−1のアミノ基が保護化された化合物（４７ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１６０ｍＬに溶解させ、４Ｍの塩酸１，４−ジオキサン溶液１１０ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間の間攪拌した。反応完結後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトニトリル６００ｍＬを加え、生成した個体をろ過して、表題化合物（３３．０ｇ、８９％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：９０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ０．９０（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，２６Ｈ），１．４４−１．８８（ｍ，１４Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９９（ｔｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ）

実施例２：（３Ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−（（ジアミノメチレン）アミノ）ペンタンアミド）アセトアミド）−４−（（３−（（（（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸塩酸塩（Ｉ−２）
・・・（Ｉ−２）
製造例１−２で得られたアミノ基及びカルボキシ基が保護化された化合物ＩＶ−２（２．４６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶け、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させる。反応後、副産物として生成したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を減圧ろ過で除去し、得られたろ液に化合物ＩＩの３−アミノプロピル（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）リン酸水素（Ｖｉｔａｇｅｎ、１．３２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間の間攪拌させた。反応完結後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール、ジクロロメタン、イソプロピルエーテルを順次に加え、再結晶し、ろ過して、化合物Ｉ−２のアミノ基及びカルボキシ基が保護化された化合物（１１Ｓ、１７Ｓ）−ｔ−ブチル６，１１−ビス（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１７−（（３−（（（（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロピル）カルバモイル）−２，２−ジメチル−４，１２，１５−トリオキソ−３−オキサ−５，７，１３，１６−テトラアザノナデ−６−カン−１９−酸（３．２８ｇ、９４％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：９９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物Ｉ−２のアミノ基及びカルボキシ基が保護化された化合物（３．２８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３５ｍＬに溶解させ、４Ｍの塩酸１，４−ジオキサン溶液８．３ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間の間攪拌した。反応完結後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトニトリル、ジクロロメタン、イソプロピルエーテルを順次に加え、再結晶し、ろ過して、表題化合物（２．２５ｇ、９１％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２８（ｔ，１Ｈ），１．６２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ）

試験例１：メラニン抑制効能の分析
メラノーマ細胞株であるＢ１６Ｆ１細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−６３２３）を、１０％牛胎児血清と１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ培地に添加し、３７℃、５％ＣＯ_２条件で培養した。培養後、培地を除去し、ＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ、細胞／ウェル）、各試験化合物の最終濃度が０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌとなるように、適量の試料液を処理した。７２時間後、培地を除去した細胞をＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｄ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ）で洗浄した後、細胞を回収して６０℃で乾燥した。次に、メラニン抽出溶液（１Ｎ ＮａＯＨ＋１０％ ＤＭＳＯ）を添加し、８０℃で細胞を溶解させた後、合成メラニンを標準品としてメラニン量を定量し、たんぱく質量を定量し、たんぱく質の単位重量当たりのメラニン量を計算した後、試料無処理群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と比較して、％ｃｏｎｔｒｏｌ値を算出した。
その結果を下記表１に示した。

試験例２：コラーゲン活性効能の分析
正常ヒト線維芽細胞（Ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｎｅｏｎａｔａｌ， Ｃａｓｃａｄｅ Ｃｏ．）を、１０％の牛胎児血清が補充されたＤＭＥＭ培地を用いて、２４ウェルマイクロプレートに接種し（５×１０^４細胞／ウェル）、３７℃、５％ＣО_２条件で、２４時間の間培養した。血清の入っていないＤＭＥＭ培地に交替し、２４時間の間培養した後、各試験化合物の最終濃度が１μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌとなるように、適量の試料液を処理した。４８時間培養後、細胞培養液を採取し、宝社（Ｔａｋａｒａ Ｓｈｕｚｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．日本国）のコラーゲン測定キットを用いてプロコラーゲン量を測定した。先ず、１次コラーゲン抗体が均一に塗布された９６ウェルマイクロプレートに、採取した細胞培養液を入れ、３７℃で３時間の間、抗原抗体反応が起こるようにした。ウェル内の細胞培養液を除去し、ＰＢＳで４回洗浄した。各ウェルに発色誘発物質を入れ、常温で１５分間反応させた後、１Ｎ硫酸溶液を添加して、反応を中止させた。分光光度計で波長４５０ｎｍでの吸光度を測定した。標準溶液を用いて標準曲線を作成し、上記方法で得た吸光度を標準曲線に代入して、各試験化合物が添加された細胞培養液のプロコラーゲン生成量を算出した。
その結果を下記表２に示した。

試験例３：水分及び熱に対する安定性試験
化粧品組成物に用いられる活性成分の水分及び熱に対する安定性は、組成物の製造工程はもとより、組成物の長期保管において重要な要素であるので、上記した実施例１及び実施例２においてそれぞれ製造された化合物Ｉ−１及びＩ−２についての水分及び熱に対する安定性を測定した。具体的に、上記した化合物Ｉ−１及びＩ−２のそれぞれを４０℃の温度及び７５％の相対湿度である厳しい条件下、密封状態で保管しながら、それぞれ０日、３日、７日、１４日、及び２８日経過後の試料について、初期の活性成分値に対する残渣率（％）を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
その結果を下記表３に示した。
上記した表３に示すように、化合物Ｉ−１及びＩ−２のそれぞれを２８日間、 厳しい条件で実験した結果、市販中のＬＡＡＰ（Ｖｉｔａｇｅｎ）と同等の優れた安定性を示すことが確認された。

試験例４：ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）活性抑制効果
化合物Ｉ−１のプロコラーゲン合成促進効果に対する機序を確認するために、ヒーラ細胞（Ｈｅｌａ ｃｅｌｌ）から分離した核抽出物とＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性／阻害物質スクリーニングアッセイキットを用いて、ＤＮＭＴ活性抑制効果を確認した。Ｃｙｓｔｏｓｉｎｅ−ｒｉｃｈ ＤＮＡがコートされたストリップにＤＮＭＴを含むヒーラ細胞核抽出物、化合物Ｉ−１とＡｄｏｍｅｔを添加した。陽性対照群として５−Ａｚａ−２’−Ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ（５−ａｚａｄＣ）を用いた。メチル化ＤＮＡと結合する捕捉抗体と検出抗体を順次に結合させた後、現像液を添加し、発色反応後、停止液を添加して反応を終了した。４５０ｎｍで吸光度を測定し、下記数式１でＤＮＭＴ活性抑制効果を計算し、その結果を下記表４に示した。

数式１

上記した表４に示すように、化合物Ｉ−１は、５μｇ／ｍｌ以上の濃度で、ＤＮＡメチル化を５０％以上抑制しており、１〜１０μｇ／ｍｌの範囲で濃度依存的にＤＮＡメチル化を抑制する効果を示した。したがって、化合物Ｉ−１は、コラーゲン遺伝子のメチル化を抑制し、プロコラーゲンを増加させる効能を有する物質であることが分かる。

剤形例：ペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体含有の化粧料組成物
上記した試験例に基づき、下記表に記載の組成の通り、実施例によるペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体を含有する化粧料組成物を製造した。下記の剤形例は、本発明をより具体的に説明するための例示であり、本発明が下記の例示に限定されるものではない。
剤形例１．化粧水の製造
下記表５に記載の組成の通り、実施例によるペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体を含有する化粧水を製造した。
＜製造方法＞
（１）水相と可溶化相を、それぞれ均一に混合及び溶解させた。
（２）水相に可溶化相を入れ、混合して、水中油型エマルションを得た。
（３）以降、ペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体を溶解させた相に可溶化した添加相Ｉを仕込み、混合した後、添加相ＩＩを混合して完了した。
剤形例２．乳液の製造
下記表６に記載の組成の通り、実施例によるペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体を含有する乳液を製造した。
＜製造方法＞
（１）水相と油相を加温し、それぞれ均一に混合及び溶解させた。
（２）７５℃で水相に油相を入れ、混合して、可溶化させた。
（３）以後、５０℃まで冷却した後、ペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体を溶解させた相に可溶化した添加相Ｉを仕込み、混合した後、添加相ＩＩを混合した。
剤形例３．クリームの製造
下記表７に記載の組成の通り、実施例によるペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体を含有するクリームを製造した。
＜製造方法＞
（１）水相と油相を加温し、それぞれ均一に混合及び溶解させた。
（２）７５℃で水相に油相を入れ、混合して、可溶化させた。
（３）以後、５０℃まで冷却した後、ペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体を溶解させた相に可溶化した添加相Ｉを仕込み、混合した後、添加相ＩＩを混合した。

Claims (9)

1. 下記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩：
   ・・・ 化学式Ｉ
   上記式中、
   は、天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
   Ｒ_１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
   Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
   Ｒ_２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
   ｎは、２〜５の整数である。
2. が、バリン、リジン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、トレオニン、セリンの中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであることを特徴とする請求項１に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩。
3. ｎが、３〜５の整数であることを特徴とする請求項２に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩。
4. が、リジン−バリン−リジンまたはアルギニン−グリシン−アスパラギン酸の中から選ばれることを特徴とする請求項２または３に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩。
5. 下記の化合物の中から選ばれることを特徴とする請求項４に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩：
   （６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−６，１２−ビス（４−アミノブチル）−９−イソプロピル−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１３−テトラアザノナコシル（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）リン酸水素（Ｉ−１）；及び
   （３Ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−（（ジアミノメチレン）アミノ）ペンタンアミド）アセトアミド）−４−（（３−（（（（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｉ−２）。
6. 下記化学式ＩＩの化合物と下記化学式ＩＶの化合物を縮合反応させた後、保護基が存在する場合、脱保護化反応させる段階を含む下記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体の製造方法：
   ・・・化学式ＩＩ
   ・・・化学式ＩＶ
   ・・・化学式Ｉ
   上記式中、
   は、 天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
   Ｒ_１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
   Ｒ_１’は、Ｒ_１であり、またはアミノ基及びカルボキシ基が保護化されたＲ_１であり、
   Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
   Ｒ_２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
   ｎは、２〜５の整数である。
7. 請求項１乃至５のいずれか一項に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩、及び化粧料として許容可能な基剤を含む化粧料組成物。
8. 前記化粧料組成物が皮膚しわ改善及び美白用途を有することを特徴とする請求項７に記載の化粧料組成物。
9. 前記化学式Ｉの化合物が、化粧料組成物の全重量に対して０．０００１〜２重量％で含まれることを特徴とする請求項７または８に記載の化粧料組成物。