JP6460100B2 - リン酸トランスポーターをコードする遺伝子の発現が弱化された腸内細菌科の細菌を用いたl−アミノ酸の製造方法 - Google Patents
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Description
92:3884-3887)等の真核生物種についても報告されている。原核生物に関する先の研究
により、PitA系(簡潔にするために、Pit系としても言及する)は、無機リン酸及び二価陽イオンの取り込みを媒介することが示されている。例えば、Pit系を利用することによるE. coli(Enterobacteriaceae)及びAcinetobacter johnsonii(Moraxellaceae)における無機リン酸の取り込みは、可溶性で中性の金属−リン酸複合体(輸送される化学種である)の形成を介した、Mg(II), Ca(II), Mn(II), 又はCo(II)等の二価金属陽イオンの共輸送(co-transport)に依存している(van Veen H.W.ら, Translocation of metal phosphate via the phosphate inorganic transport system of Escherichia coli, Biochemistry, 1994, 33(7):1766-1770; van Veen H.W.ら, Mechanism and energetics of the secondary phosphate-transport system of Acinetobacter-johnsonii-210A, J. Biol. Chem., 1993, 268:19377-19383)。PitAは、おそらくZnHPO4複合体の形成を介してZn(II)の取り込みに関与していることも報告されている。ただし、PitAは、亜鉛イオンの細胞内濃度が有毒なものとなった際には、Zn(II)の排出にも役割を果たしていることが示唆されている(Beard S.J.ら, Evidence for the transport of zinc(II) ions via the pit phosphate transport system in Escherichia coli, FEMS Microbiol. Lett., 2000, 184:231-235)。
(i)腸内細菌科のL−アミノ酸生産菌を培養培地で培養し、培養培地若しくは細菌の細胞又はその両者中にL−アミノ酸を生産蓄積させること、及び
(ii)培養培地若しくは細菌の細胞又はその両者からL−アミノ酸を回収することを含み、
前記細菌が、リン酸トランスポーターをコードする遺伝子の発現が弱化するように改変されている方法を提供するものである。
(A)配列番号1の塩基配列を含むDNA、
(B)配列番号3の塩基配列を含むDNA、
(C)遺伝暗号の縮重による配列番号1又は配列番号3の変異体塩基配列を含むDNA、
(D)配列番号1又は配列番号3の塩基配列全体に対して75%以上の塩基配列の同一性を有し、無機リン酸輸送活性を有するタンパク質をコードするDNA、
(E)配列番号2のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするDNA、
(F)配列番号4のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするDNA、及び
(G)配列番号2又は配列番号4のアミノ酸配列において1又は数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、又は付加を含むアミノ酸配列を含み、無機リン酸輸送活性を有するタンパク質をコードするDNA。
「L−アミノ酸生産菌」の用語は、当該細菌を培養培地で培養したときに、培地及び/又は菌体中にL−アミノ酸を生成し、排出もしくは分泌し、又は蓄積する能力を有する腸内細菌科の細菌を意味し得る。
を包含し得る。例えば、L−シトルリン及びL−オルニチンはL−アルギニンの生合成経路からのアミノ酸である。したがって、グルタミン酸ファミリーは、L−アルギニン、L−シトルリン、L−グルタミン酸、L−グルタミン、L−オルニチン、及びL−プロリンを包含してもよい。
VA 20108, United States of America)から入手することができる。すなわち各菌株には対応する登録番号が付与されており、この登録番号を利用して発注することができる(www.atcc.orgを参照)。各菌株の登録番号は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションのカタログに記載されている。
agglomerans)やエンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)等が挙げられ、パントエア属細菌としてはパントエア・アナナティス(Pantoea ananatis)等が挙げられる。エンテロバクター・アグロメランスのいくつかの株は、近年、16S rRNAの塩基配列解析などによりパントエア・アグロメランス(Pantoea agglomerans)、パントエア・アナナティス(Pantoea ananatis)、またはパントエア・スチューアルティ(Pantoea stewartii)に再分類されている。腸内細菌科に分類される細菌であれば、エンテロバクター属またはパントエア属のいずれに属するものであっても使用することができる。パントエア・アナナティス株を遺伝子工学的手法を用いて育種する場合には、パントエア・アナナティスAJ13355株(FERM BP-6614)、AJ13356株(FERM BP-6615)、AJ13601株(FERM BP-7207)、及びそれらの派生株を用いることができる。これらの株は、分離された当時はエンテロバクター・アグロメランスと同定され、エンテロバクター・アグロメランスとして寄託されたが、上記のとおり最近16S rRNAの塩基配列解析等によりパントエア・アナ
ナティスに再分類されている。
腸内細菌科に属し、pitA又はそのホモログであるpitB等のリン酸トランスポーターをコードする遺伝子の発現が弱化するように改変された、L−アミノ酸を生産することのできる本発明の細菌を使用することができる。
L−アルギニン生産菌及びL−アルギニン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、エシェリヒア・コリ237株(VKPM B-7925、米国特許出願公開2002058315 A1)及び変異型N−アセチルグルタメートシンターゼをコードする変異型argA遺伝子を保持するその誘導株(ロシア特許第2215783 C2号、EP1170361 A1)、エシェリヒア・コリ382株(VKPM B-7926、EP1170358 A1)、エシェリヒア・コリK-12からのilvA遺伝子の野生型アレルをエシェリヒア・コリ382株に導入することにより得たエシェリヒア・コリ382ilvA+株等のエシェリヒア属に属する株が挙げられる。変異型N−アセチルグルタメートシンターゼの例としては、例えば、野生型酵素の15〜19位に相当するアミノ酸残基が置換されることによりL−アルギニンによるフィードバック阻害が解除された変異型N−アセチルグルタメートシンターゼが挙げられる(EP1170361 A1)。
る親株の例としては、アミノ酸アナログなどに対する耐性を有する株も挙げられる。そのような株の例としては、α−メチルメチオニン、p−フルオロフェニルアラニン、D−アルギニン、アルギニンヒドロキサメート、S−(2−アミノエチル)−システイン、α−メチルセリン、β−2−チエニルアラニン、またはスルファグアニジンに対して耐性を有するエシェリヒア・コリ変異株が挙げられる(特開昭56-106598号参照)。
L−シトルリン生産菌及びL−シトルリン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、エシェリヒア・コリの変異型N−アセチルグルタメートシンターゼ株である237/pMADS11株、237/pMADS12株、及び237/pMADS13株(RU2215783 C2、ヨーロッパ特許第1170361 B1号、米国特許第6,790,647 B2号)、フィードバック耐性カルバモイルホスフェートシンセターゼを保持するエシェリヒア・コリ333株(VKPM B-8084)及び374株(VKPM B-8086)(ロシア特許第2264459 C2号)、α−ケトグルタレートシンターゼ活性が増大し、フェレドキシンNADP+レダクターゼ、ピルベートシンターゼ、及び/又はα−ケトグルタレートデヒドロゲナーゼ活性がさらに改変されたエシェリヒア・コリ株(EP2133417 A1)などのエシェリヒア属に属する株、スクシネートデヒドロゲナーゼ及びα−ケトグルタレートデヒドロゲナーゼ活性が低下したパントエア・アナナティスNA1sucAsdhA株(米国特許出願公開2009286290 A1号)などが挙げられる。
L−システイン生産菌及びL−システイン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、フィードバック阻害耐性のセリンアセチルトランスフェラーゼをコードする種々のcysEアレルで形質転換されたエシェリヒア・コリJM15(米国特許第6,218,168 B1号、ロシア特許第2279477 C2号)、細胞に対して毒性の物質を排出するのに適したタンパク質をコードする遺伝子を過剰発現するエシェリヒア・コリW3110(米国特許第5,972,663 A号)、システインデスルフォヒドラーゼ活性が低下したエシェリヒア・コリ株(JP11155571 A2)、cysB遺伝子によりコードされるシステインレギュロンの正の転写制御因子の活性が上昇したエシェリヒア・コリW3110(WO0127307 A1)などのエシェリヒア属に属する株が挙げられる。
L−グルタミン酸生産菌及びL−グルタミン酸生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、エシェリヒア・コリVL334thrC+(EP
1172433 A1)などのエシェリヒア属に属する株が挙げられる。エシェリヒア・コリVL334(VKPM B-1641)は、thrC遺伝子及びilvA遺伝子に変異を有するL−イソロイシン及びL−スレオニン要求性株である(米国特許第4,278,765号)。thrC遺伝子の野生型アレルは
、野生型エシェリヒア・コリK12株(VKPM B-7)の細胞で増殖したバクテリオファージP1を用いる一般的形質導入法により導入された。その結果、L−グルタミン酸生産能を有するL−イソロイシン要求性のVL334thrC+株(VKPM B-8961)が得られた。
エシェリヒア・コリW3110sucA::KmR
エシェリヒア・コリAJ12624(FERM BP-3853)
エシェリヒア・コリAJ12628(FERM BP-3854)
エシェリヒア・コリAJ12949(FERM BP-4881)
199(FERM BP-5807、米国特許第5,908,768号)、さらにL−グルタミン酸分解能が低下したエシェリヒア・コリFFRM P-12379(米国特許第5,393,671号)、エシェリヒア・コリAJ13138(FERM BP-5565、米国特許第6,110,714号)などが挙げられる。
に基づく国際寄託に移管され、受託番号FERM BP-7207が付与されている。
L−ヒスチジン生産菌及びL−ヒスチジン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、エシェリヒア・コリ24株(VKPM B-5945、RU2003677 C1)、エシェリヒア・コリ80株(VKPM B-7270、RU2119536 C1)、エシェリヒア・コリNRRL B-12116〜B-12121(米国特許第4,388,405号)、エシェリヒア・コリH-9342(FERM BP-6675)及びH-9343(FERM BP-6676)(米国特許第6,344,347 B1号)、エシェリヒア・コリH-9341(FERM BP-6674、EP1085087 A2)、エシェリヒア・コリAI80/pFM201(米国特許第6,258,554 B1号)などのエシェリヒア属に属する株が挙げられる。
L−イソロイシン生産菌及びL−イソロイシン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、6-ジメチルアミノプリンに対して耐性を有する変異株(特開平5-304969号)、チアイソロイシンやイソロイシンヒドロキサメ
ートなどのイソロイシンアナログに対して耐性を有する変異株、さらにDL−エチオニン及び/又はアルギニンヒドロキサメートに対して耐性を有する変異株(特開平5-130882号)が挙げられる。さらに、スレオニンデアミナーゼやアセトヒドロキシ酸シンターゼなどのL−イソロイシン生合成に関与するタンパク質をコードする遺伝子で形質転換された組換え株もL−イソロイシン生産菌または親株として使用できる(特開平2-458号、EP 0356739 A1及び米国特許第5,998,178号)。
L−ロイシン生産菌またはL−ロイシン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、ロイシン耐性のエシェリヒア・コリ株(例えば、57株(VKPM B-7386, 米国特許第6,124,121号))、β-2-チエニルアラニン、3-ヒドロキシロイシン、4-アザロイシン、5,5,5-トリフルオロロイシンなどのロイシンアナログに耐性のエシェリヒア・コリ株(特公昭62-34397号及び特開平8-70879号)、WO96/06926に記載された遺伝子工学的方法で得られたエシェリヒア・コリ株、エシェリヒア・コリH-9068(特開平8-70879号)などのエシェリヒア属に属する株が挙げられる。
L−リジン生産菌及びL−リジン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、エシェリヒア属に属し、L−リジンアナログに対して耐性を有する変異株が挙げられる。L−リジンアナログはエシェリヒア属に属する細菌の生育を阻害するが、この阻害はL−リジンが培地に共存するときには完全にまたは部分的に解除される。L−リジンアナログの例としては、限定するものではないが、オキサリジン、リジンヒドロキサメート、S−(2−アミノエチル)−L−システイン(AEC)、γ−メチルリジン、α−クロロカプロラクタムなどが挙げられる。これらのリジンアナログに対して耐性を有する変異株は、エシェリヒア属に属する細菌を通常の人為的変異誘発処理に付すことによって得ることができる。L−リジン生産に有用な細菌株の具体例としては、エシェリヒア・コリAJ11442(FERM BP-1543、NRRL B-12185、米国特許第4,346,170号参照)及びエシェリヒア・コリVL611が挙げられる。これらの株では、L−リジンによるアスパルトキナーゼのフィードバック阻害が解除されている。
コチンアミドヌクレオチドトランスヒドロゲナーゼをコードする遺伝子(pntAB)(米国特許第5,830,716 A号)、ybjE遺伝子(WO2005/073390)、またはこれらの組合せの発現レベルが増大していてもよい。アスパルトキナーゼIIIはL−リジンによるフィードバック阻害を受けるので、同酵素の活性を増強するために、L−リジンによるフィードバック阻害が解除されたアスパルトキナーゼIIIをコードする変異型lysC遺伝子を使用してもよい(米国特許5,932,453号明細書)。また、ジヒドロジピコリネートシンターゼはL−リジンによるフィードバック阻害を受けるので、同酵素の活性を増強するために、L−リジンによるフィードバック阻害が解除されたジヒドロジピコリネートシンターゼをコードする変異型dapA遺伝子を使用してもよい。
遺伝子を含む。
L−メチオニン生産菌及びL−メチオニン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、エシェリヒア・コリAJ11539(NRRL B-12399)、AJ11540(NRRL B-12400)、AJ11541(NRRL B-12401)、AJ11542(NRRL B-12402)(英国特許第2075055号)、L−メチオニンのアナログであるノルロイシンに対して耐性を有するエシェリヒア・コリ218株(VKPM B-8125、RU2209248 C2)及び73株(VKPM B-8126、RU2215782 C2)などが挙げられる。エシェリヒア・コリ73株は、2001年5月14日にRussian National Collection of Industrial Microorganisms(VKPM、Russian Federation, 117545 Moscow, 1stDorozhny proezd, 1)に受託番号VKPM B-8126で寄託され、2002年2月1日にブダペスト条約の規定に基づく国際寄託に移管された。さらに、メチオニンリプレッサー欠損株、及びホモセリントランスサクシニラーゼやシスタチオニンγ-シンターゼなどのメチオニン生合成に関与するタンパク質をコードする遺伝子で形質転換された組換え株(特開2000-139471号)もL−メチオニン生産菌または親株として使用できる。
L−オルニチンはL−アルギニン生合成経路の中間体であるので、L−オルニチン生産菌及びL−オルニチン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、上記したようなL−アルギニン生合成酵素をコードする1種またはそれ以上の遺伝子の発現が増強された株が挙げられる。
L−フェニルアラニン生産菌及びL−フェニルアラニン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、エシェリヒア・コリAJ12739(tyrA::Tn10, tyrR)(VKPM B-8197)、変異型pheA34遺伝子を保持するエシェリヒア・コリHW1089(ATCC 55371、米国特許第5,354,672号)、エシェリヒア・コリMWEC101-b(KR8903681)、エシェリヒア・コリNRRL B-12141、NRRL B-12145、NRRL B-12146、及びNRRL B-12147(米国特許第4,407,952号)、エシェリヒア・コリK-12 [W3110 (tyrA)/pPHAB](FERM BP-3566)、エシェリヒア・コリK-12 [W3110 (tyrA)/pPHAD](FERM BP-12659)、エシェリヒア・コリK-12 [W3110 (tyrA)/pPHATerm](FERM BP-12662)、並びにAJ12604と命名されたエシェリヒア・コリK-12 [W3110 (tyrA)/pBR-aroG4, pACMAB](FERM BP-3579、EP488424 B1)が挙げられる。さらに、L−フェニルアラニン生産菌及びL−フェニルアラニン生産菌を誘導するために使用することができる親株としては、yedA遺伝子またはyddG遺伝子によりコードされるタンパク質の活性が増強されたエシェリヒア属に属するL−フェニルアラニン生産菌も挙げられる(米国特許出願2003/0148473 A1及び2003/0157667 A1)。
L−プロリン生産菌及びL−プロリン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、ilvA遺伝子を欠損し、L−プロリンを生産できるエシェリヒア・コリ702ilvA(VKPM B-8012、EP1172433 A1)などのエシェリヒア属に属する株が挙げられる。L−プロリン生産菌及びL−プロリン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、L−プロリン生合成に関与する1種またはそれ以上の遺伝子の発現が増強された株も挙げられる。L−プロリン生産菌において使用することができるそのような遺伝子の例としては、L−プロリンによるフィードバック阻害が解除されたグルタメートキナーゼをコードするproB遺伝子が挙げられる(DE3127361 A1)。さらに、L−プロリン生産菌及びL−プロリン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、細菌の細胞からのL−アミノ酸の排出を担うタンパク質をコードする遺伝子の1種またはそれ以上遺伝子の発現が増強された株も挙げられる。このような遺伝子の例としては、b2682遺伝子及びb2683遺伝子(ygaZH遺伝子)(EP1239041 A2)が挙げられる。
L−スレオニン生産菌及びL−スレオニン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、エシェリヒア・コリTDH-6/pVIC40(VKPM
B-3996、米国特許第5,175,107号及び第5,705,371号)、エシェリヒア・コリ472T23/pYN7(ATCC 98081、米国特許第5,631,157号)、エシェリヒア・コリNRRL-21593(米国特許第5,939,307号)、エシェリヒア・コリFERM BP-3756(米国特許第5,474,918号)、エシェリヒア・コリFERM BP-3519及びFERM BP-3520(米国特許第5,376,538号)、エシェリヒア・コリMG442(Gusyatiner et al., Genetika (Russian), 1978, 14:947-956)、エシェリヒア・コリVL643及びVL2055(EP1149911 A2)、エシェリヒア・コリVKPM B-5318(EP0593792 A1)などのエシェリヒア属に属する株が挙げられる。
- スレオニンによるフィードバック阻害に対して耐性のアスパルトキナーゼホモセリンデヒドロゲナーゼIをコードする変異型thrA遺伝子、
- ホモセリンキナーゼをコードするthrB遺伝子、
- スレオニンシンターゼをコードするthrC遺伝子;
- スレオニン及びホモセリン排出系の推定膜貫通型タンパク質をコードするrhtA遺伝子、
- アスパルテート-β-セミアルデヒドデヒドロゲナーゼをコードするasd遺伝子、
- アスパルテートアミノトランスフェラーゼ(アスパルテートトランスアミナーゼ)をコードするaspC遺伝子。
L−トリプトファン生産菌及びL−トリプトファン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、変異型trpS遺伝子にコードされるトリプトファニル-tRNAシンテターゼを欠損したエシェリヒア・コリJP4735/pMU3028(DSM10122)及びJP6015/pMU91(DSM10123)(米国特許第5,756,345号)、セリンによるフィードバック阻害を受けないホスホグリセリレートデヒドロゲナーゼをコードするserAアレル及びトリプトファンによるフィードバック阻害を受けないアントラニレートシンターゼをコードするtrpEアレルを有するエシェリヒア・コリSV164(pGH5)(米国特許第6,180,373
B1号)、酵素トリプトファナーゼを欠損するエシェリヒア・コリAGX17(pGX44)(NRRL B-12263)及びAGX6(pGX50)aroP(NRRL B-12264)(米国特許第4,371,614号)、ホスホエノールピルビン酸生産能が増強されたエシェリヒア・コリAGX17/pGX50,pACKG4-pps(WO97/08333、米国特許第6,319,696 B1号)などのエシェリヒア属に属する株が挙げられる。L−トリプトファン生産菌及びL−トリプトファン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、yedA遺伝子またはyddG遺伝子によりコードされるタンパク質の活性が増強されたエシェリヒア属に属するL−トリプトファン生産菌も挙げられる(米国特許出願公開第20030148473 A1号及び第20030157667 A1号)。
L−バリン生産菌及びL−バリン生産菌を誘導するために使用することができる親株の例としては、限定するものではないが、ilvGMEDAオペロンを過剰発現するように改変された株(米国特許第5,998,178号)が挙げられる。ilvGMEDAオペロン中のアテニュエーショ
ンに必要な領域を除去し、生産されるL−バリンによりオペロンの発現が減衰しないようにすることが望ましい。さらに、オペロン中のilvA遺伝子が破壊され、スレオニンデアミナーゼ活性が減少していることが望ましい。
リン酸トランスポータータンパク質の量が、非改変細菌、例えば、E. coli K-12等の野生型株又は親株、と比較して、低減されていることを意味してよい。
Annu. Rev., 1995, 1:105-128)。さらに、WO0018935 A1に開示されるように、遺伝子のプロモーター領域に1つまたはそれ以上のヌクレオチド置換を導入し、それによりプロモーターを改変して弱化させることも可能である。さらに、シャイン・ダルガルノ(SD)配列、及び/又はSD配列と開始コドンの間のスペーサー、及び/又はリボソーム結合部位(RBS)中の開始コドンの直ぐ上流及び/又は下流の配列における数個のヌクレオチドの置換がmRNAの翻訳効率に大きく影響することが知られている。RBSの改変は、リン酸トランスポーターをコードする遺伝子の転写を低下させることと組合せてもよい。
2000, 97(12):6640-6645)に基づいた、公知の染色体改変方法により部位特異的な変異の導入を行うことができる。
析等の公知の方法により測定することができる。
Cheryl L. Patten, “Molecular Biotechnology: principles and applications of recombinant DNA”, 4th ed., Washington, DC, ASM Press(2009)に記載されている。
Alignment Search Tool, www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)検索は、プログラムblastp、blastn、blastx、megablast、tblastn、及びtblastxにより使用される発見的探索アルゴリズムであり、これらのプログラムは、Karlinらの統計学的方法(Karlin S.及びAltschul S.F. “Methods for assessing the statistical significance of molecular sequence features by using general scoring schemes” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87
:2264-2268; Karlin S.及びAltschul S.F. “Applications and statistics for multiple high-scoring segments in molecular sequences”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90:5873-5877)を使用して、有意性を発見物に帰着させるものである。コンピュータプログラムBLASTは3つのパラメーター、すなわち、スコア、同一性、及び類似性、を計算する。FASTA検索法は、Pearson W.R.により記載されている(“Rapid and sensitive sequence comparison with FASTP and FASTA”, Methods Enzymol., 1990, 183:63-98)。ClustalW法は、Thompson J.D. et al.によって記載されている(“CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice”, Nucleic Acids Res., 1994, 22:4673-4680)。
り、他の微生物のPitA及びPitBタンパク質並びにそれらの変異体タンパク質をコードする遺伝子を得ることができる。
本発明の方法は、L−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン、L−アスパラギン酸、L−シトルリン、L−システイン、L−グルタミン酸、L−グルタミン、グリシン、L−ヒスチジン、L−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−オルニチン、L−フェニルアラニン、L−プロリン、L−セリン、L−スレオニン、L−トリプトファン、L−チロシン、及びL−バリン等のL−アミノ酸、若しくはその塩、又はこれらの混合物を製造する方法を含む。具体的には、本発明の方法は、L−アルギニン、L−グルタミン、L−ヒスチジン、及びL−プロリン、又はこれらの混合物を製造する方法を含む。更に詳しくは、本発明の方法は、L−アルギニン及びL−ヒスチジンを製造する方法を含む。
ることができる。窒素源としては、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウムなどの無機アンモニウム塩、大豆加水分解物などの有機窒素、アンモニアガス、およびアンモニア水などを使用することができる。培地は、これらの窒素源の1種またはそれ以上を含むことができる。硫黄源としては、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸鉄、硫酸マンガンなどが挙げられる。培地は、炭素源、窒素源、及び硫黄源に加えて、リン源を含んでもよい。リン源としては、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、ピロ燐酸などのリン酸ポリマーなどを使用することができる。ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ニコチン酸、ニコチンアミド、ビタミンB12などのビタミンや、その他の必要物質、例えばアデニン、RNAなどの核酸、酵母エキスなどの有機栄養素などを、適当量(痕跡量であってもよい)存在させることができる。これら以外に、必要であれば、少量のリン酸カルシウム、鉄イオン、マンガンイオンなどを加えてもよい。
1.1 エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の構築
「λRed/ETメディエーテッドインテグレーション」と呼ばれる、Datsenko K.A.及びWanner B.L.によって最初に開発された方法(Datsenko K.A. and Wanner B.L., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 2000, 97(12):6640-6645)により、不活性化されたpitA遺伝子を有するエシェリヒア・コリ株を構築した。プライマーP1(配列番号:5)及びP2(配列番号:6)並びに鋳型としてpMW118-λattL-KmR-λattRプラスミド(WO2005010175 A1)を使用するPCRにより、カナマイシン耐性マーカー(KmR)を含むDNA断片を取得した(図1)。pMW118-λattL-KmR-λattRプラスミドは、pMW118-attL-TcR-attRプラスミド(WO2005/010175)から、そのテトラサイクリン耐性マーカー遺伝子をUC4Kプラスミド由来のカナマイシン耐性マーカー遺伝子(kan)で置換することにより構築した(Vieira J.とMessing J., Gene, 1982, 19(3):259-268)。プライマーP1及びP2は、pitA遺伝子に隣接する領域及び鋳型プラスミド中のカナマイシン耐性を付与するkan遺伝子に隣接する両者に対して相同である。PCRの条件は次の通りとした:95℃で3分の変性;最初の2サイクルのプロフィール:95℃で1分、34℃で30秒、72℃で40秒;最後の30サイクルのプロフィール:95℃で30秒、50℃で30秒、72℃で40秒;最後の伸長:72℃で5分。
B.L., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(12):6640-6645)は、ラムダファージの2,154ヌクレオチドのDNA断片(ヌクレオチド位置31088〜33241、GenBank accession No. J02459)を含み、アラビノース誘導性ParaBプロモーターの制御下にあるλRed相同組換えシステムの遺伝子(γ、β、及びexo遺伝子)を含む。プラスミドpKD46は、前記PCR産物をエシェリヒア・コリMG1655株(ATCC 47076)の染色体に組込むために必要である。pKD46プラスミドを含むエシェリヒア・コリMG1655株は、E. coliGenetic Stock Center, Yale
University, New Haven, USA(Accession No. CGSC7669)から入手することができる。
D.W. “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001)、アガー(1.5%)、及びカナマイシン(50 mg/L)を含むプレート上に植菌し、37℃で増殖させてKmR組換体を選択した。pKD46プラスミドを脱落させるため、カナマイシン(50 mg/L)を含むL−アガーで42℃で2回継代し、得られたコロニーのアンピシリン感受性を試験した。このようにしてKmRマーカーを有するエシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株を得た。
変異体エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株における、カナマイシン耐性遺伝子で標識されたpitA遺伝子の欠失をPCRにより確認した。遺伝子座特異的プライマーP3(配列番号8)及びP4(配列番号9)を確認に使用した。PCRの条件は次の通りとした:94℃で3分の変性;30サイクルのプロフィール:94℃で30秒、55℃で30秒、72℃で2分;最後の伸長:72℃で6分。元のpitA遺伝子を有する親株であるエシェリヒア・コリMG1655の染色体DNAを鋳型として用いた反応で取得したPCR産物2は、長さが1,599 bpであった(配列番号10)。KmRマーカーを有する変異株であるエシェリヒア・コリMG1655ΔpitAの染色体DNAを鋳型として用いた反応で取得したPCR産物3は、長さが1,670 bpであった(配列番号11)。
pitA遺伝子の不活性化のL−ヒスチジン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株(実施例1)の染色体からのDNA断片を、P1トランスダクション(Miller, J.H. (1972) ≪Experiments in Molecular Genetics≫, Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY)によりエシェリヒア・コリのL−ヒスチジン生産株MG1655+hisGr hisL'_Δ ΔpurRに導入して、KmRマーカーを有するエシェリヒア・コリ1655+hisGrhisL'_Δ ΔpurR ΔpitA株を得た。エシェリヒア・コリMG1655+hisGr hisL'_Δ ΔpurR株は、Doroshenko V.G. et al., The directed modification of Escherichia coli MG
1655 to obtain histidine-producing mutants, Prikl. Biochim. Mikrobiol. (Russian), 2013, 49(2):149-154に記載されている。カナマイシン耐性遺伝子で標識されたpitA遺伝子の欠失は、実施例1.2に記載したようにPCRによって検証した。
グルコース 25.0
豆濃* 0.1(窒素量として)
L−アスパラギン酸 0.5
(NH4)2SO4 9.0
KCl 0.5
KH2PO4 0.25
MgSO4・7H2O 0.2
FeSO4・7H2O 0.01
MnSO4・5H2O 0.01
ZnSO4・7H2O 0.01
アデノシン 0.1
チアミン-HCl 0.0005
ベタイン 1.0
CaCO3 30.0
*豆濃は大豆粕加水分解物(味の素)である。
グルコース、硫酸マグネシウム、ベタイン、及びCaCO3は別々に殺菌した。pHは殺菌前に6M KOHにより6.0に調整した。
エシェリヒア・コリ382 ilvA+株は、P1トランスダクション(Miller, J.H. (1972) ≪Experiments in Molecular Genetics≫, Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY)によりエシェリヒア・コリK-12株由来のilvA遺伝子の野生型アレルを導入することによって、エシェリヒア・コリのアルギニン生産株382(VKPM B-7926, EP1170358 A1)から取得した。エシェリヒア・コリ382株は、2000年4月10日にRussian National Collection of
Industrial Microorganisms(VKPM、Russian Federation, 117545 Moscow, 1st Dorozhny proezd, 1)に受託番号VKPM B-7926で寄託された、その後2001年5月18日にブダペスト条約に基づく寄託に移管された。
mLのLB培地中で振盪培養した(220rpm)。その後、得られた培養物0.3 mLをそれぞれ20×200mm試験管中の2 mLの発酵培地に接種し、回転式振盪機(220rpm)上、32℃で72時間培養した。
グルコース 48.0
(NH4)2SO4 35.0
KH2PO4 2.0
MgSO4・7H2O 1.0
チアミン-HCl 0.0002
酵母エキス 1.0
CaCO3 5.0
グルコースと硫酸マグネシウムは別々に殺菌した。CaCO3は180℃で2時間乾熱滅菌した。pHは7.0に調整した。
ilvA+株と比較して、より高い量のL−アルギニン(Arg)を生産することができた。
pitA遺伝子の不活性化のL−シトルリン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、エシェリヒア・コリのシトルリン生産株382ΔargGにP1トランスダクションにより導入し、382ΔargGΔpitA株を得る。382ΔargG株は、「λRed/ET-メディエーテッドインテグレーション」と呼ばれるDatsenko K.A.及びWanner B.L.により最初に開発された方法(Datsenko K.A. and Wanner B.L., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(12):6640-6645)によりアルギニン生産株382(VKPM
B-7926、EP1170358 A1)の染色体上のargG遺伝子を削除することにより得られる。この方法に従い、argG遺伝子に隣接する領域と、鋳型プラスミド中の抗生物質耐性を与える遺伝子に隣接する領域の両領域に相同なPCRプライマーを構築する。プラスミドpMW118-λattL-cat-λattR(WO05/010175)をPCRの鋳型として使用する。
グルコース 48.0
(NH4)2SO4 35.0
KH2PO4 2.0
MgSO4・7H2O 1.0
チアミン-HCl 0.0002
酵母エキス 1.0
L−イソロイシン 0.1
L−アルギニン 0.1
CaCO3 5.0
グルコースと硫酸マグネシウムは別々に殺菌する。CaCO3は180℃で2時間乾熱滅菌する。pHは7.0に調整する。
pitA遺伝子の不活性化のL−システイン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、P1トランスダクションによりエシェリヒア・コリのシステイン生産株JM15(ydeD)に導入してJM15(ydeD)ΔpitA株を得る。エシェリヒア・コリJM15(ydeD)株は、エシェリヒア・コリJM15(CGSC#5042、米国特許6,218,168 B1号)の派生株であり、ydeD遺伝子を含むDNAで形質転換されている(米国特許5,
972,663号)。ydeD遺伝子は膜タンパク質をコードし、いずれのL−アミノ酸の生合成経路にも関与しない。
pitA遺伝子の不活性化のL−グルタミン酸生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、P1トランスダクションにより、エシェリヒア・コリのグルタミン酸生産株VL334thrC+(EP1172433 A1)に導入してVL334thrC+ΔpitA株を得る。VL334thrC+株は、2004年12月6日にRussian National Collection
of Industrial Microorganisms(VKPM、Russian Federation, 117545 Moscow, 1stDorozhny proezd, 1)に受託番号VKPM B-8961で寄託され、その後2004年12月8日にブダペスト条約に基づく寄託に移管されている。
グルコース 60.0
(NH4)2SO4 25.0
KH2PO4 2.0
MgSO4・7H2O 1.0
チアミン-HCl 0.1
L−イソロイシン 0.07
CaCO3 25.0
グルコースとCaCO3は別々に殺菌する。pHは7.2に調整する。
pitA遺伝子の不活性化のL−ロイシン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、P1トランスダクションにより、エシェリヒア・コリのロイシン生産株57(VKPM B-7386、米国特許6,124,121号)に導入して57ΔpitA株を得る。57株は、1997年5月19日にRussian National Collection of Industrial Microorganisms(VKPM、Russian Federation, 117545 Moscow, 1stDorozhny proezd, 1)に受託番号VKPM B-7386で寄託されている。
グルコース 60.0
(NH4)2SO4 25.0
K2HPO4 2.0
MgSO4・7H2O 1.0
チアミン-HCl 0.01
CaCO3 25.0
グルコースは別々に殺菌する。CaCO3は180℃で2時間乾熱滅菌する。pHは7.2に調整する。
pitA遺伝子の不活性化のL−リジン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、エシェリヒア・コリのリジン生産株AJ11442にP1トランスダクションにより導入し、AJ11442ΔpitA株を得る。AJ11442株は、1981年5月1日に工業技術院生命工学工業技術研究所(現NITE NPMD、郵便番号292-0818、日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 120号室)に寄託番号FERM P-5084で寄託され、FERM
BP-1543の受託番号を付与されている。pCABD2プラスミドは、L−リジンによるフィードバック阻害を解除する変異を有するジヒドロジピコリネートシンターゼをコードするdapA遺伝子と、L−リジンによるフィードバック阻害を解除する変異を有するアスパルトキナーゼIIIをコードするlysC遺伝子と、ジヒドロジピコリネートレダクターゼをコードするdapB遺伝子と、ジアミノピメレートデヒドロゲナーゼをコードするddh遺伝子を含む(米国特許第6,040,160号)。
グルコース 40.0
(NH4)2SO4 24.0
K2HPO4 1.0
MgSO4・7H2O 1.0
FeSO4・7H2O 0.01
MnSO4・5H2O 0.01
酵母エキス 2.0
pHはKOHにより7.0に調製する。培地は115℃で10分間オートクレーブする。グルコースと硫酸マグネシウムは別々に殺菌する。CaCO3を180℃で2時間乾熱滅菌し、終濃度30g/lで培地に添加する。
pitA遺伝子の不活性化のL−オルニチン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、エシェリヒア・コリのオルニチ
ン生産株382ΔargFΔargIにP1トランスダクションにより導入し、382ΔargFΔargI,ΔpitA株を得る。382ΔargFΔargI株は、「λRed/ ETメディエーテッドインテグレーション」と呼ばれる、Datsenko K.A.及びWanner B.L.によって最初に開発された方法(Datsenko K.A. and Wanner B.L., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(12):6640-6645)により、L−アルギニン生産株382(VKPM B-7926、EP1170358 A1)の染色体上のargF及びargI遺伝子を順次削除することにより得られる。この方法に従い、argFまたはargI遺伝子に隣接する領域と、鋳型プラスミド中の抗生物質耐性を付与する遺伝子に隣接する領域の両領域に相同な2対のPCRプライマーが構築される。プラスミドpMW118-λattL-cat-λattR(WO05/010175)をPCRの鋳型として使用する。
グルコース 48.0
(NH4)2SO4 35.0
KH2PO4 2.0
MgSO4・7H2O 1.0
チアミン-HCl 0.0002
酵母エキス 1.0
L−イソロイシン 0.1
L−アルギニン 0.1
CaCO3 5.0
グルコースと硫酸マグネシウムは別々に殺菌する。CaCO3は180℃で2時間乾熱滅菌する。pHは7.0に調整する。
pitA遺伝子の不活性化のL−フェニルアラニン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、P1トランスダクションにより、エシェリヒア・コリのL−フェニルアラニン生産株AJ12739に導入してエシェリヒア・コリAJ12739ΔpitA株を得る。AJ12739株は、2001年11月6日にRussian National Collection of Industrial Microorganisms(VKPM、Russian Federation, 117545 Moscow, 1stDorozhny proezd, 1)に受託番号VKPM B-8197で寄託され、その後2002年8月23日にブダペスト条約に基づく寄託に移管された。
化試薬として使用する。
グルコース 40.0
(NH4)2SO4 16.0
K2HPO4 0.1
MgSO4・7H2O 1.0
FeSO4・7H2O 0.01
MnSO4・5H2O 0.01
チアミン-HCl 0.0002
酵母エキス 2.0
L−チロシン 0.125
CaCO3 20.0
グルコース及び硫酸マグネシウムは別々に殺菌する。CaCO3は180℃で2時間乾熱滅菌する。pHは7.0に調整する。
pitA遺伝子の不活性化のL−プロリン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、P1トランスダクションにより、エシェリヒア・コリのプロリン生産株702ilvAに導入して702ilvAΔpitA株を得る。702ilvA株は、2000年7月18日にRussian National Collection of Industrial Microorganisms(VKPM、Russian Federation, 117545 Moscow, 1stDorozhny proezd, 1)に受託番号VKPM B-8012で寄託され、その後2001年5月18日にブダペスト条約に基づく寄託に移管されている。
pitA遺伝子の不活性化のL−スレオニン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、P1トランスダクションにより、エシェリヒア・コリのスレオニン生産株VKPM B-3996に導入してB-3996ΔpitA株を得る。VKPM B-3996株は、1987年11月19日にAll-Union Scientific Center of Antibiotics(Russian Federation, 117105 Moscow, Nagatinskaya Street, 3-A)に受託番号RIA 1867で寄託されている。該株は、Russian National Collection of Industrial Microorganisms(VKPM、Russian Federation, 117545 Moscow, 1stDorozhny proezd, 1)にも受託番号VKPM
B-3996で寄託されている。
出し、0.5% CdCl2水溶液でL−スレオニンを溶出させ、L−スレオニンの量を540nmで分光測定する。
グルコース 80.0
(NH4)2SO4 22.0
NaCl 0.8
KH2PO4 2.0
MgSO4・7H2O 0.8
FeSO4・7H2O 0.02
MnSO4・5H2O 0.02
チアミン-HCl 0.0002
酵母エキス 1.0
CaCO3 30.0
グルコース及び硫酸マグネシウムは別々に殺菌する。CaCO3は180℃で2時間乾熱滅菌する。pHは7.0に調整する。抗生物質は殺菌後培地に添加する。
pitA遺伝子の不活性化のL−トリプトファン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、P1トランスダクションにより、エシェリヒア・コリのトリプトファン生産株SV164(pGH5)に導入してSV164(pGH5)ΔpitA株を得る。SV164(pGH5)株は、エシェリヒア・コリSV164株にプラスミドpGH5を導入することにより得られる。SV164株(JP 3032013 B)は、エシェリヒア・コリKB862株(DSM7196)から得られ、トリプトファンによるフィードバック阻害を受けないアントラニレートシンターゼをコードするtrpEアレルを有する。プラスミドpGH5は、セリンによるフィードバック阻害を受けないホスホグリセレートデヒドロゲナーゼをコードする変異型serA遺伝子を含む。SV164(pGH5)株については、米国特許第6,180,373 B1号あるいはEP0662143 B1に詳細に記載されている。
pitA遺伝子の不活性化のL−バリン生産に対する効果を試験するため、上記エシェリヒア・コリMG1655ΔpitA株の染色体からのDNA断片を、エシェリヒア・コリのバリン生産株H81にP1トランスダクションにより導入し、H81ΔpitA株を得る。H81株は、2001年1月30日にRussian National Collection of Industrial Microorganisms(VKPM、Russian Federation, 117545 Moscow, 1st Dorozhny proezd, 1)に受託番号VKPM B-8066で寄託され、その後2002年2月1日にブダペスト条約に基づく国際寄託に移管されている。
Company Sorbpolymer, Krasnodar, Russian Federation)を含むSorbfilシリカゲルの0.11mmの層で被覆した10×15cm TLCプレートを使用する。Sorbfilプレートは、プロパン-2-オール:酢酸エチル:25%アンモニア水:水(40:40:7:16、v/v)からなる移動相で展開する
。ニンヒドリン溶液(2%;アセトン中)を可視化試薬として使用する。
グルコース 60.0
(NH4)2SO4 15.0
KH2PO4 1.5
MgSO4・7H2O 1.0
豆濃*(全窒素) 0.4
CaCO3 25.0
CaCO3は、180℃で2時間乾熱殺菌する。pHは7.0に調整する。
Claims (5)
- L−アミノ酸の製造方法であって、
(i)腸内細菌科のL−アミノ酸生産菌を培養培地で培養し、培養培地若しくは細菌の細胞又はその両者中にL−アミノ酸を生産蓄積させること、及び
(ii)培養培地若しくは細菌の細胞又はその両者からL−アミノ酸を回収することを含み、
前記細菌が、リン酸トランスポーターをコードする遺伝子の発現が弱化するように改変されており、
前記細菌が、エシェリヒア(Escherichia)属に属するものであり、
前記L−アミノ酸が、L−アルギニンまたはL−ヒスチジンであり、
前記リン酸トランスポーターをコードする遺伝子が、pitA遺伝子またはpitB遺伝子である、方法。 - 前記細菌がエシェリヒア・コリ(Escherichia coli)である、請求項1に記載の方法。
- 前記リン酸トランスポーターをコードする遺伝子の発現が、リン酸トランスポーターをコードする遺伝子の不活性化により弱化されている、請求項1または2に記載の方法。
- 前記リン酸トランスポーターをコードする遺伝子が欠失している、請求項3に記載の方法。
- 前記リン酸トランスポーターをコードする遺伝子が、下記(A)〜(G)からなる群から選択されるDNAである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法:
(A)配列番号1の塩基配列を含むDNA、
(B)配列番号3の塩基配列を含むDNA、
(C)遺伝暗号の縮重による配列番号1又は配列番号3の変異体塩基配列を含むDNA、
(D)配列番号1又は配列番号3の塩基配列全体に対して90%以上の塩基配列の同一性を有し、無機リン酸輸送活性を有するタンパク質をコードするDNA、
(E)配列番号2のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするDNA、
(F)配列番号4のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするDNA、及び
(G)配列番号2又は配列番号4のアミノ酸配列において1又は数個のアミノ酸残基の置
換、欠失、挿入、又は付加を含むアミノ酸配列を含み、無機リン酸輸送活性を有するタンパク質をコードするDNA。
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