JP6453851B2 - 栄養組成物 - Google Patents
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Description
本発明の他の目的は、腸に優しく安全性の高い脂質代謝改善剤を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、腸に優しく安全性の高い炎症性腸疾患及び/又は免疫異常の予防及び/又は治療剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、新規ながんの予防及び/又は治療剤を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、肥満、糖尿病等の予防及び/又は治療剤を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、高コレステロール血症の予防及び/又は治療剤を提供することにある。
本発明者らはまた、低置換度の酢酸セルロースが、腸内菌叢に関し、Clostridium cluster XIを含むOTU919およびOTU338を減少するという働きを有することを見出した。Clostridium cluster XIは肝臓の発がんに関与すると疑われる二次胆汁酸を産生するので、この細菌群の減少は、低置換度の酢酸セルロースの摂取乃至投与により、腸内菌叢が改善され、肝癌の予防効果または治療効果を持つことが高く期待できる。
トムゼン・フリーデンライヒ抗原α(Thomsen−Friedenreich Antigenα:TFα)は、がん細胞の表面に特異的に発現する糖鎖抗原であり、がん治療の有望な標的であるが、健康なヒトの血清中にもTFαに対する免疫(TFα抗体)が見出されることがしばしばあり、がん免疫監視において重要な役割を果たしていると考えられている(Springer,Journal of Molecular Medicine,75,p.594−602,1997;Kurtenkovら,Acta Oncologica,46,p.316−323,2007など)。TFαが発現しているがん細胞を持っていない健康なヒトが、予めTFα抗体を持てている理由として、腸内細菌の一種であるBacteroides ovatusがTFα構造を発現しており、抗がんワクチンとして可能性が提案されている(Hendersonら,Glycobiology,21(10),p.1277,2011)。また、Bacteroides xylanisolvensが、より抗原性が高いTFαを発現しており、がん治療薬として有用であることが報告されている(US2014/0302093A1)。
従って、低置換度の酢酸セルロースの摂取乃至投与により、腸内のBacteroides xylanisolvens及びBacteroides ovatusが顕著に増加することは、TFαに対する免疫の獲得を通じて、TFαを発現するがんに対して治療並びに予防効果を持つことが期待される。
Akkermansia muciniphilaは、動物実験で肥満抑制作用、2型糖尿病抑制作用を示すことが報告されており(Everardら,Proceedings of the National Academy of Sciences,110(22),p.9066,2013;Lukovacら,mBio,5(4):e01438−14.doi:10.1128/mBio.01438−14,2014;Everardら,Diabetes,60,p.2775,2011)、低置換度の酢酸セルロースの摂取乃至投与により、肥満症、2型糖尿病等に治療並びに予防効果を持つことが期待される。
従って、低置換度の酢酸セルロースの摂取乃至投与により、肥満、高コレステロール血症に治療並びに予防効果を持つことが期待される。
上記知見に基づき、本発明者らは、本発明の完成に至った。
CDI=(組成分布半値幅の実測値)/(組成分布半値幅の理論値)
組成分布半値幅の実測値:酢酸セルロース(試料)の残存水酸基をすべてプロピオニル化して得られるセルロースアセテートプロピオネートをHPLC分析して求めた組成分布半値幅
DPw:重量平均重合度(酢酸セルロース(試料)の残存水酸基をすべてプロピオニル化して得られるセルロースアセテートプロピオネートを用いてGPC−光散乱法により求めた値)
前記がんは、好ましくは、肝癌、結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌及び膵癌から選ばれる。
また、本発明の脂質代謝改善剤及び家畜用の脂質代謝改善剤は、脂質代謝改善作用に優れるとともに、安全性にも優れる。
さらに、本発明の炎症性腸疾患及び/又は免疫異常の予防及び/又は治療剤は、炎症性腸疾患や免疫異常に対して優れた予防及び/又は治療効果が期待できるとともに、安全性にも優れる。
さらにまた、本発明のがんの予防及び/又は治療剤は、がんの予防効果、治療効果に優れるとともに、安全性にも優れる。
さらにまた、本発明の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤は、非アルコール性脂肪性肝炎の予防効果、治療効果に優れるとともに、安全性にも優れる。
さらにまた、本発明の肥満及び/又は糖尿病の予防及び/又は治療剤は、肥満及び/又は糖尿病の予防効果、治療効果に優れるとともに、安全性にも優れる。
さらにまた、本発明の高コレステロール血症の予防及び/又は治療剤は、高コレステロール血症の予防効果、治療効果に優れるとともに、安全性にも優れる。
(アセチル総置換度)
本発明における酢酸セルロースは、アセチル総置換度(平均置換度)が0.4〜1.1である。アセチル総置換度がこの範囲であると水に対する溶解性に優れ、この範囲を外れると水に対する溶解性が低下する傾向となる。前記アセチル総置換度の好ましい範囲は0.5〜1.0であり、さらに好ましい範囲は0.6〜0.95である。アセチル総置換度は、酢酸セルロースを水に溶解し、酢酸セルロースの置換度を求める公知の滴定法により測定できる。また、該アセチル総置換度は、酢酸セルロースの水酸基をプロピオニル化した上で(後述の方法参照)、重クロロホルムに溶解し、NMRにより測定することもできる。
DS=162.14×AV×0.01/(60.052−42.037×AV×0.01)
DS:アセチル総置換度
AV:酢化度(%)
まず、乾燥した酢酸セルロース(試料)500mgを精秤し、超純水とアセトンとの混合溶媒(容量比4:1)50mlに溶解した後、0.2N−水酸化ナトリウム水溶液50mlを添加し、25℃で2時間ケン化する。次に、0.2N−塩酸50mlを添加し、フェノールフタレインを指示薬として、0.2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.2N−水酸化ナトリウム規定液)で、脱離した酢酸量を滴定する。また、同様の方法によりブランク試験(試料を用いない試験)を行う。そして、下記式にしたがってAV(酢化度)(%)を算出する。
AV(%)=(A−B)×F×1.201/試料重量(g)
A:0.2N−水酸化ナトリウム規定液の滴定量(ml)
B:ブランクテストにおける0.2N−水酸化ナトリウム規定液の滴定量(ml)
F:0.2N−水酸化ナトリウム規定液のファクター
本発明において、前記酢酸セルロースの組成分布(分子間置換度分布)は特に限定されず、組成分布指数(CDI)は、例えば1.0〜3.0である。組成分布指数(CDI)は、好ましくは1.0〜2.0、より好ましくは1.0〜1.8、さらに好ましくは1.0〜1.6、特に好ましくは1.0〜1.5である。
組成分布半値幅(置換度分布半値幅)は確率論的に理論値を算出できる。すなわち、組成分布半値幅の理論値は以下の式(1)で求められる。
p:酢酸セルロース1分子中の水酸基がアセチル置換されている確率
q=1−p
DPw:重量平均重合度(GPC−光散乱法による)
なお、重量平均重合度(DPw)の測定法は後述する。
DPw:重量平均重合度(GPC−光散乱法による)
なお、重量平均重合度(DPw)の測定法は後述する。
本発明において、組成分布半値幅の実測値とは、酢酸セルロース(試料)の残存水酸基(未置換水酸基)をすべてプロピオニル化して得られるセルロースアセテートプロピオネートをHPLC分析して求めた組成分布半値幅である。
装置: Agilent 1100 Series
カラム: Waters Nova−Pak phenyl 60Å 4μm(150mm×3.9mmΦ)+ガードカラム
カラム温度:30℃
検出: Varian 380−LC
注入量: 5.0μL(試料濃度:0.1%(wt/vol))
溶離液: A液:MeOH/H2O=8/1(v/v),B液:CHCl3/MeOH=8/1(v/v)
グラジェント:A/B=80/20→0/100(28min);流量:0.7mL/min
Z=(X2−Y2)1/2
[式中、Xは所定の測定装置および測定条件で求めた置換度分布半値幅(未補正値)である。Y=(a−b)x/3+b(0≦x≦3)である。ここで、aは前記Xと同じ測定装置および測定条件で求めた総置換度3のセルロースアセテートの見掛けの置換度分布半値幅(実際は総置換度3なので、置換度分布は存在しない)、bは前記Xと同じ測定装置および測定条件で求めた総置換度3のセルロースプロピオネートの見掛けの置換度分布半値幅である。xは測定試料のアセチル総置換度(0≦x≦3)である]
本発明において、前記酢酸セルロースのグルコース環の2,3,6位の各アセチル置換度は、手塚(Tezuka,Carbonydr.Res.273,83(1995))の方法に従いNMR法で測定できる。すなわち、酢酸セルロース試料の遊離水酸基をピリジン中で無水プロピオン酸によりプロピオニル化する。得られた試料を重クロロホルムに溶解し、13C−NMRスペクトルを測定する。アセチル基の炭素シグナルは169ppmから171ppmの領域に高磁場から2位、3位、6位の順序で、そして、プロピオニル基のカルボニル炭素のシグナルは、172ppmから174ppmの領域に同じ順序で現れる。それぞれ対応する位置でのアセチル基とプロピオニル基の存在比から、元のセルロースジアセテートにおけるグルコース環の2,3,6位の各アセチル置換度を求めることができる。なお、このように求めた2,3,6位の各アセチル置換度の和はアセチル総置換度であり、この方法でアセチル総置換度を求めることもできる。なお、アセチル総置換度は、13C−NMRのほか、1H−NMRで分析することもできる。
本発明において、分子量分布(重合度分布)の多分散性(Mw/Mn)は、酢酸セルロース(試料)の残存水酸基をすべてプロピオニル化して得られるセルロースアセテートプロピオネートを用いてGPC−光散乱法により求めた値である。
装置:Shodex製 GPC 「SYSTEM−21H」
溶媒:アセトン
カラム:GMHxl(東ソー)2本、ガードカラム(東ソー製TSKgel guardcolumn HXL−H)
流速:0.8ml/min
温度:29℃
試料濃度:0.25%(wt/vol)
注入量:100μl
検出:MALLS(多角度光散乱検出器)(Wyatt製、「DAWN−EOS」)
MALLS補正用標準物質:PMMA(分子量27600)
本発明において、重量平均重合度(DPw)は、酢酸セルロース(試料)の残存水酸基をすべてプロピオニル化して得られるセルロースアセテートプロピオネートを用いてGPC−光散乱法により求めた値である。
本発明における前記酢酸セルロースの6%粘度は、例えば5〜500mPa・s、好ましくは6〜300mPa・sである。6%粘度が高すぎると濾過性が悪くなる場合がある。
50mlのメスフラスコに乾燥試料3.00gを入れ、蒸留水を加え溶解させる。得られた6wt/vol%の溶液を所定のオストワルド粘度計の標線まで移し、25±1℃で約15分間整温する。計時標線間の流下時間を測定し、次式により6%粘度を算出する。
6%粘度(mPa・s)=C×P×t
C:試料溶液恒数
P:試料溶液密度(0.997g/cm3)
t:試料溶液の流下秒数
試料溶液恒数は、粘度計校正用標準液[昭和石油社製、商品名「JS−200」(JIS Z 8809に準拠)]を用いて上記と同様の操作で流下時間を測定し、次式より求める。
試料溶液恒数={標準液絶対粘度(mPa・s)}/{標準液の密度(g/cm3)×標準液の流下秒数}
本発明における前記酢酸セルロース(低置換度酢酸セルロース)は、例えば、(A)中乃至高置換度酢酸セルロースの加水分解工程(熟成工程)、(B)沈殿工程、及び、必要に応じて行う(C)洗浄、中和工程により製造できる。
この工程では、中乃至高置換度酢酸セルロース(以下、「原料酢酸セルロース」と称する場合がある)を加水分解する。原料として用いる中乃至高置換度酢酸セルロースのアセチル総置換度は、例えば、1.5〜3、好ましくは2〜3である。原料酢酸セルロースとしては、市販のセルロースジアセテート(アセチル総置換度2.27〜2.56)やセルローストリアセテート(アセチル総置換度2.56超〜3)を用いることができる。
この工程では、加水分解反応終了後、反応系の温度を室温まで冷却し、沈殿溶媒を加えて低置換度酢酸セルロースを沈殿させる。沈殿溶媒としては、水と混和する有機溶剤若しくは水に対する溶解度の大きい有機溶剤を使用できる。例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール;酢酸エチル等のエステル;アセトニトリル等の含窒素化合物;テトラヒドロフラン等のエーテル;これらの混合溶媒などが挙げられる。
沈殿工程(B)で得られた沈殿物(固形物)は、メタノール等のアルコール、アセトン等のケトンなどの有機溶媒(貧溶媒)で洗浄するのが好ましい。また、塩基性物質を含む有機溶媒(例えば、メタノール等のアルコール、アセトン等のケトンなど)で洗浄、中和することも好ましい。なお、中和工程は加水分解工程の直後に設けても良く、その場合には塩基性物質またはその水溶液を加水分解反応浴に添加するのが好ましい。
本発明の脂質代謝改善作用を有する栄養組成物、家畜飼料は、前記低置換度酢酸セルロースを含有している。
このような脂質代謝改善作用を有する栄養組成物、家畜飼料を摂取すると、前記低置換度酢酸セルロースの細菌による分解が速やかであり、かかる生分解における分解生成物が酢酸その他の酸性成分を生じ、また、宿主の健康維持に貢献する腸内細菌に適した腸内環境において、宿主の健康に害を及ぼす腸内細菌が劣勢となるため、腸に優しく、摂取量が多くても下痢を起こしにくく、血清生化学検査の結果も含めて安全性に優れるという利点がある。一方では、腸内菌叢に関しては、有益であるClostridium subcluster XIVaを含むOTU940群が増加するという働きを有する。
本発明の脂質代謝改善作用を有する栄養組成物は、一般食品に加えて、健康食品、特定保健食品、栄養補助食品、栄養機能食品、栄養保健食品等、健康の維持の目的で摂取する食品および/または飲料として使用できる。また、上記の食品および/または飲料に限定されることはなく、脂質代謝改善作用を有する医薬品栄養剤および/または濃厚流動食にも使用できる。
なお、本明細書において「治療」とは、対象疾患の症状及び/又はその付随する症候を緩和し又は治癒することを意味するが、対象疾患の「治癒」まで至らずに症状を緩和する場合(対症療法など)も「治療」に含まれるものとする。
また、「予防」とは、対象疾患(疾患が治癒した場合は当該疾患の再発を含む)の症状又はその付随する症候の発症を遅延し、又は防止する方法、対象が、症状若しくは疾病を獲得しないようにする方法、又は、対象が症状若しくは疾病を獲得するリスクを低減することを意味するものとする。
本発明の脂質代謝改善剤は前記アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロース(低置換度酢酸セルロース)を含有している。前記のように、アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロースは、ヒトや家畜に摂取させた場合、脂質代謝改善作用を発揮する。また、腸に優しく、摂取量が多くても下痢を起こしにくく安全性に優れる。
本発明の脂質代謝改善剤の摂取又は投与量は、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人1人あたり1日の前記低置換度酢酸セルロースの摂取又は投与量として、1g〜100g、好ましくは10g〜60g程度を1回又は数回に分けて摂取又は投与することができる。家畜、家禽、ペットなどの飼育動物に摂取させる場合は、1日当たりの摂取量が前記の範囲になるように、飼料に前記低置換度酢酸セルロースを配合すればよく、一般的には、飼料固形分として0.1〜10重量%、好ましくは1〜6重量%配合すればよい。
本発明の炎症性腸疾患及び/又は免疫異常の予防及び/又は治療剤は、前記アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロース(低置換度酢酸セルロース)を含有している。
前記炎症性腸疾患及び/又は免疫異常の予防及び/又は治療剤において、該組成物中の前記アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロース(低置換度酢酸セルロース)の含有量は、通常、0.1重量%以上、好ましくは0.5重量%以上、さらに好ましくは1重量%以上である。
本発明の炎症性腸疾患及び/又は免疫異常の予防及び/又は治療剤は、ヒトに限らず、家畜(ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジなど)、家禽(ニワトリ、アヒルなど)、ペット(イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、モルモットなど)などの飼育動物にも適用できる。
本発明の炎症性腸疾患及び/又は免疫異常の予防及び/又は治療剤は、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人1人あたり1日の前記低置換度酢酸セルロースの摂取又は投与量として、1g〜100g、好ましくは10g〜60g程度を1回又は数回に分けて摂取又は投与することができる。家畜、家禽、ペットなどの飼育動物に摂取させる場合は、1日当たりの摂取量が前記の範囲になるように、飼料に前記低置換度酢酸セルロースを配合すればよく、一般的には、飼料固形分として0.1〜10重量%、好ましくは1〜6重量%配合すればよい。
本発明のがんの予防及び/又は治療剤は、前記アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロース(低置換度酢酸セルロース)を含有している。
予防及び/又は治療対象となるがんとしては、特に限定される物ではないが、例えば、白血病、精上皮腫、黒色腫、奇形腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸癌、子宮体癌、腎癌、副腎癌、甲状腺癌、血液がん、皮膚癌、脳癌、子宮頸癌、腸癌、肝癌、結腸癌、胃癌、腸癌、頭頸部癌、消化器癌、リンパ節癌、食道癌、結腸直腸癌、膵癌、耳鼻咽喉癌、乳癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌および肺癌ならびにその転移癌が挙げられ、肝癌、結腸癌およびその肝転移、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器癌(例えば、胃癌および膵癌)などが好適な治療対象である。
前記がんの予防及び/又は治療剤において、該組成物中の前記アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロース(低置換度酢酸セルロース)の含有量は、通常、0.1重量%以上、好ましくは0.5重量%以上、さらに好ましくは1重量%以上である。
本発明のがんの予防及び/又は治療剤は、ヒトに限らず、家畜(ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジなど)、家禽(ニワトリ、アヒルなど)、ペット(イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、モルモットなど)などの飼育動物にも適用できる。
本発明のがんの予防及び/又は治療剤の摂取又は投与量は、がんの種類、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人1人あたり1日の前記低置換度酢酸セルロースの摂取又は投与量として、1g〜100g、好ましくは10g〜60g程度を1回又は数回に分けて摂取又は投与することができる。家畜、家禽、ペットなどの飼育動物に摂取させる場合は、1日当たりの摂取量が前記の範囲になるように、飼料に前記低置換度酢酸セルロースを配合すればよく、一般的には、飼料固形分として0.1〜10重量%、好ましくは1〜6重量%配合すればよい。
TFαが発現しているがん細胞を持っていない健康なヒトが、予めTFα抗体を持てている理由として、腸内細菌の一種であるBacteroides ovatusがTFα構造を発現しており、抗がんワクチンとして可能性が提案されている(Henderson,Glycobiology,vol.21,no.10,p.1277,2011)。また、Bacteroides xylanisolvensが、より抗原性が高いTFαを発現しており、がん治療薬として有用であることが報告されている(US2014/0302093A1)。
前記のように、アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロース(を含む組成物)をヒトや家畜に投与すると、腸内菌叢において、Bacteroides xylanisolvens及びBacteroides ovatusが顕著に増加する。
従って、前記低置換度酢酸セルロースを含む組成物をヒトや家畜に投与することにより、上記がんに対する予防及び/又は治療効果が得られると強く期待できる。
非アルコール性脂肪肝疾患(non−alcoholic fatty liver disease:NAFLD)は、常習飲酒歴がないにもかかわらず、アルコール性肝障害に類似した病理像を呈する疾患であり、肝臓に脂肪が沈着するのみの単純性脂肪肝と脂肪沈着とともに炎症や線維化が起こる脂肪性肝炎に大別され、成人の約8%程度が発症する。中でも、非アルコール性脂肪性肝炎(non−alcoholic steatohepatitis:NASH)は、肝臓の脂肪化に伴い炎症を起こし線維化が進行する病態であり、やがて、肝硬変に至り、肝細胞癌を引き起こす可能性があり、成人の約1%程度が発症する。NASHに対する確立された予防法および治療法は現時点で存在せず、脂肪肝およびその背景の肥満改善のために運動療法、食事療法のみを行われているのが現状であり、有効な治療法の開発が望まれている。
NASHの発症機序としては、肝細胞への中性脂肪の沈着(1st hit)がおこり、さらに肝細胞障害要因(2nd hit)が加わり、NASHを発症するとする説(two−hit theory)が従来提案されていたが、最近、腸管や脂肪組織に由来するサイトカインや細菌関連分枝などの炎症刺激物質を主な要因とし、種々の因子が段階的にではなく並行して肝臓に作用し、NASHの病態形成に関与するとする説(multiple parallel hits hypothesis)が提唱されている。しかしながら、原因が解明されたとはいえず、有効な治療法も未だ確立されていない。
本発明者らは、低置換度の酢酸セルロースの投与が腸内細菌叢を変化させ、肝臓のストレスを低減する効果を発揮することに着目して、NASHの動物モデルであるSTAMマウスに前記低置換度酢酸セルロースを投与したところ、NASHの特有の症状が改善されるという知見が得られ、NASH対する予防及び/又は治療剤として有用であることを見出した。
前記非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤において、該組成物中の前記アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロース(低置換度酢酸セルロース)の含有量は、通常、0.1重量%以上、好ましくは0.5重量%以上、さらに好ましくは1重量%以上である。
本発明の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤は、ヒトに限らず、家畜(ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジなど)、家禽(ニワトリ、アヒルなど)、ペット(イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、モルモットなど)などの飼育動物にも適用できる。
本発明の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤の摂取又は投与量は、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人1人あたり1日の前記低置換度酢酸セルロースの摂取又は投与量として、1g〜100g、好ましくは10g〜60g程度を1回又は数回に分けて摂取又は投与することができる。家畜、家禽、ペットなどの飼育動物に摂取させる場合は、1日当たりの摂取量が前記の範囲になるように、飼料に前記低置換度酢酸セルロースを配合すればよく、一般的には、飼料固形分として0.1〜10重量%、好ましくは1〜6重量%配合すればよい。
本発明者らは、前記低置換度酢酸セルロースを投与したラットの腸内において、短鎖脂肪酸(Short−chain fatty acid:SCFA)、特に酢酸、プロピオン酸が著しく増加することを見出した。酢酸は、腸管から吸収された後、血管で輸送され、脂肪細胞や筋肉に作用して脂肪の蓄積を抑制、燃焼を促進し、肥満を抑制することが報告されている(Kimuraら、NATURE COMMUNICATIONS,4:1829、2013年)。また、酢酸は血液脳関門を通過し視床下部に作用して、食欲が抑制されることが報告されている(Frostら、NATURE COMMUNICATIONS,5:3611、2014年)。さらに、短鎖脂肪酸は、GPR43受容体を介して腸内分泌細胞を刺激し、食欲抑制ホルモンであるペプチドYYを放出させることが報告されている(Karakiら,Cell and Tissue Research,324,p.353,2006)。
従って、低置換度の酢酸セルロースの摂取乃至投与により、肥満に治療並びに予防効果を持つことが期待される。
さらに、本発明者らは、低置換度の酢酸セルロースの摂取乃至投与が、腸内菌叢に関し、Akkermansia muciniphilaも増加させることも併せて見出した。
Akkermansia muciniphilaは、動物実験で肥満抑制作用、2型糖尿病抑制作用を示すことが報告されており(Everard,Proceedings of the National Academy of Sciences,vol.110,no.22,p.9066,2013;Lukovac,mBio,5(4):e01438−14.doi:10.1128/mBio.01438−14,2014;Everardら,Diabetes,60,p.2775,2011)、低置換度の酢酸セルロースの摂取乃至投与により、肥満症、2型糖尿病等に治療並びに予防効果を持つことが期待される。
前記肥満及び/又は糖尿病の予防及び/又は治療剤において、該組成物中の前記アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロース(低置換度酢酸セルロース)の含有量は、通常、0.1重量%以上、好ましくは0.5重量%以上、さらに好ましくは1重量%以上である。
本発明の肥満及び/又は糖尿病の予防及び/又は治療剤は、ヒトに限らず、家畜(ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジなど)、家禽(ニワトリ、アヒルなど)、ペット(イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、モルモットなど)などの飼育動物にも適用できる。
本発明の肥満及び/又は糖尿病の予防及び/又は治療剤の摂取又は投与量は、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人1人あたり1日の前記低置換度酢酸セルロースの摂取又は投与量として、1g〜100g、好ましくは10g〜60g程度を1回又は数回に分けて摂取又は投与することができる。家畜、家禽、ペットなどの飼育動物に摂取させる場合は、1日当たりの摂取量が前記の範囲になるように、飼料に前記低置換度酢酸セルロースを配合すればよく、一般的には、飼料固形分として0.1〜10重量%、好ましくは1〜6重量%配合すればよい。
短鎖脂肪酸、特にプロピオン酸が、脂肪酸やコレステロールの肝臓内での生合成を阻害し、コレステロールや中性脂肪の血中濃度を低下させることが報告されている(Nishinaら,The Journal of Nutrition,120,668,1990;Haraら,The Journal of Nutrition,129,942,1999)。上述のように、本発明の低置換度酢酸セルロースを投与すると腸管内の短鎖脂肪酸、特にプロピオン酸が顕著に増加する。従って、前記低置換度酢酸セルロースを摂取又は投与すると、腸管内のプロピオン酸の濃度が増加して肝臓内に運ばれ、脂肪酸やコレステロールの生合成が阻害される結果、コレステロールや中性脂肪の血中濃度を低下することが期待される。
前記高コレステロール血症の予防及び/又は治療剤において、該組成物中の前記アセチル総置換度0.4〜1.1の酢酸セルロース(低置換度酢酸セルロース)の含有量は、通常、0.1重量%以上、好ましくは0.5重量%以上、さらに好ましくは1重量%以上である。
本発明の高コレステロール血症の予防及び/又は治療剤は、ヒトに限らず、家畜(ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジなど)、家禽(ニワトリ、アヒルなど)、ペット(イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、モルモットなど)などの飼育動物にも適用できる。
本発明の高コレステロール血症の予防及び/又は治療剤の摂取又は投与量は、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人1人あたり1日の前記低置換度酢酸セルロースの摂取又は投与量として、1g〜100g、好ましくは10g〜60g程度を1回又は数回に分けて摂取又は投与することができる。家畜、家禽、ペットなどの飼育動物に摂取させる場合は、1日当たりの摂取量が前記の範囲になるように、飼料に前記低置換度酢酸セルロースを配合すればよく、一般的には、飼料固形分として0.1〜10重量%、好ましくは1〜6重量%配合すればよい。
酢酸セルロース(ダイセル社製、商品名「L−50」、アセチル基総置換度2.43、6%粘度:110mPa・s)1重量部に対して、5.1重量部の酢酸および2.0重量部の水を加え、40℃で5時間撹拌して外観均一な溶液を得た。この溶液に0.13重量部の硫酸を加え、得られた溶液を70℃に保持し、加水分解(部分脱アセチル化反応;熟成)を行った。なお、この熟成過程においては、途中で2回、水を系に添加した。すなわち、反応を開始して1時間後に0.67重量部の水を加え、さらに2時間後、1.67重量部の水を加え、さらに6時間反応させた。合計の加水分解時間は9時間である。なお、反応開始時から1回目の水の添加までを第1熟成、1回目の水の添加から2回目の水の添加までを第2熟成、2回目の水の添加から反応終了(熟成完了)までを第3熟成という。
加水分解を実施した後、系の温度を室温(約25℃)まで冷却し、反応混合物に15重量部のアセトン/メタノール=1/2(重量比)混合溶媒(沈殿化剤)を加えて沈殿を生成させた。
固形分15重量%のウェットケーキとして沈殿を回収し、8重量部のメタノールを加え、固形分15重量%まで脱液することにより洗浄した。これを3回繰り返した。洗浄した沈殿物を、酢酸カリウムを0.004重量%含有するメタノール8重量部でさらに2回洗浄して中和し、乾燥して、水溶性酢酸セルロースを得た。
手塚の方法(Carbohydr. Res. 273, 83(1995))に準じて水溶性酢酸セルロース試料の未置換水酸基をプロピオニル化した。プロピオニル化低置換度酢酸セルロースのアセチル基総置換度は、手塚の方法(同)に準じて13C−NMRにおける169〜171ppmのアセチルカルボニルのシグナルおよび172〜174ppmのプロピオニルカルボニルのシグナルから決定した。このように求めた水溶性酢酸セルロースのアセチル基総置換度は0.87であった。
酢酸セルロースのCDIは、プロピオニル化酢酸セルロースに導いた後に次の条件でHPLC分析を行うことで決定した。
装置: Agilent 1100 Series
カラム: Waters Nova−Pak phenyl 60Å 4μm(150mm×3.9mmΦ)+ガードカラム
カラム温度: 30℃
検出: Varian 380−LC
注入量: 5.0μL(試料濃度:0.1%(wt/vol))
溶離液: A液:MeOH/H2O=8/1(v/v),B液:CHCl3/MeOH=8/1(v/v)
グラジェント:A/B=80/20→0/100(28min);流量:0.7mL/min
まず、アセチルDS(アセチル基総置換度)が0〜3の範囲でDS既知の標品をHPLC分析することで、溶出時間対DSの較正曲線を作成した。較正曲線に基づき、未知試料の溶出曲線(時間対検出強度曲線)をDS対検出強度曲線(組成分布曲線)に変換し、この組成分布曲線の未補正半値幅Xを決定し、次式により組成分布の補正半値幅Zを決定した。
Z=(X2−Y2)1/2
なお、Yは次式で定義される装置定数である。
Y=(a−b)x/3+b
a: アセチルDS=3の標品のX値
b: アセチルDS=0の標品のX値
x: 未知試料のアセチルDS
補正半値幅Zから、次式により組成分布指数(CDI)を決定した。
CDI=Z/Z0
ここに、Z0は全ての部分置換酢酸セルロースの調製におけるアセチル化および部分脱アセチル化が全ての分子の全ての水酸基(又はアセチル基)に対して等しい確率で生じた場合に生成する組成分布であり、次式で定義される。
p:(未知試料のアセチルDS)/3
q:1−p
このように求めた水溶性酢酸セルロースのCDIは1.4であった。
酢酸セルロースの重量平均重合度および分散度は、プロピオニル化酢酸セルロースに導いた後に次の条件でGPC−光散乱測定を行うことで決定した。
装置:Shodex製 GPC 「SYSTEM−21H」
溶媒:アセトン
カラム:GMHxl(東ソー)2本、ガードカラム(東ソー製TSKgel guardcolumn HXL−H)
流速:0.8ml/min
温度:29℃
試料濃度:0.25%(wt/vol)
注入量:100μl
検出:MALLS(多角度光散乱検出器)(Wyatt製、「DAWN−EOS」)
MALLS補正用標準物質:PMMA(分子量27600)
このように求めた水溶性酢酸セルロースのDPwは180、DPw/DPnは1.9であった。
製造例1で得られた水溶性酢酸セルロースを用い、表1に記載の組成となるように各成分を混合して、粉末状の脂質代謝改善作用を有する栄養組成物を調製した。
株式会社林原生物化学研究所「AIN−93G」(ジャーナル・オブ・ニュートリッション(Journal of Nutrition)、第123巻、第1939−1951頁(1993年))の精製飼料(組成は表1参照)を比較例1とした。
松谷化学工業株式会社製の難消化性デキストリン「パインファイバー」を用い、表1に記載の組成となるように各成分を混合して、粉末状の栄養組成物を調製した。
ダイセルファインケム株式会社製のカルボキシメチルセルロース(CMC)「CMC1220」を用い、表1に記載の組成となるように各成分を混合して、粉末状の栄養組成物を調製した。
7週齢のウィスター系雄性ラット(日本チャールスリバー株式会社販売)を、無作為に4群各12匹に分けて、1週間、精製飼料で予備飼育した。その後、1群は引き続き精製飼料で、残り3群は、難消化性デキストリン、水溶性酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)から所定の構成で調製した飼料により、さらに4週間飼育した。その後、各々エーテル麻酔下で下大動脈より採血後屠殺し、解剖して、臓器重量、血清脂質などを調べた。なお、ラットの飼育は、試験期間中を通じて、2又は3日おきに体重と摂餌量を測定しながら、餌及び水は自由摂取とした。また、解剖前は一晩絶食とした。
中性脂肪、総コレステロール、HDL−コレステロールの測定は、それぞれ市販の中性脂肪トリグリセライド測定用キット(和光純薬株式会社「トリグリセライド E−テスト ワコー」)、総コレステロール測定用キット(和光純薬株式会社「コレステロール E−テスト ワコー」)、HDL−コレステロール測定用キット(和光純薬株式会社「HDL−コレステロール E−テスト ワコー」)を使用した。
結果を表2に示す。表2より、実施例1の脂質代謝改善作用を有する栄養組成物によれば、血中中性脂肪値を有意に低減できることが分かる。
株式会社林原生物化学研究所「AIN−93G」(ジャーナル・オブ・ニュートリッション(Journal of Nutrition)、第123巻、第1939−1951頁(1993年))の精製飼料(組成は表1参照)100重量部に、製造例1で得られた水溶性酢酸セルロースを2重量部、セルロース(オリエンタル酵母工業株式会社製、商品名「セルロースパウダー」)を3重量部加えて混合し、飼料を調製した。
株式会社林原生物化学研究所「AIN−93G」(ジャーナル・オブ・ニュートリッション(Journal of Nutrition)、第123巻、第1939−1951頁(1993年))の精製飼料(組成は表1参照)100重量部に、セルロース(オリエンタル酵母工業株式会社製、商品名「セルロースパウダー」)を5重量部加えて混合し、飼料を調製した。
株式会社林原生物化学研究所「AIN−93G」(ジャーナル・オブ・ニュートリッション(Journal of Nutrition)、第123巻、第1939−1951頁(1993年))の精製飼料(組成は表1参照)100重量部に、ダイセルファインケム株式会社製のカルボキシメチルセルロース(CMC)「CMC1220」を2重量部、セルロース(オリエンタル酵母工業株式会社製、商品名「セルロースパウダー」)を3重量部を加えて混合し、飼料を調製した。
株式会社林原生物化学研究所「AIN−93G」(ジャーナル・オブ・ニュートリッション(Journal of Nutrition)、第123巻、第1939−1951頁(1993年))の精製飼料(組成は表1参照)100重量部に、松谷化学工業株式会社製の難消化性デキストリン「パインファイバー」を2重量部、セルロース(オリエンタル酵母工業株式会社製、商品名「セルロースパウダー」)を3重量部を加えて混合し、飼料を調製した。
4週齢のウィスター系雄性ラット(日本チャールスリバー株式会社販売)を1週間馴化させ、セルロース(CE)群(「CE群」と称する場合がある)、カルボキシメチルセルロース(CMC)群(「CM群」と称する場合がある)、難消化性デキストリン(DE)群(「DE群」と称する場合がある)、水溶性酢酸セルロース(WSCA)群(「WS群」と称する場合がある)の計4群各6匹に分け、4週間飼育した。飼料は、CE群については参考例3の飼料、CM群については参考例4の飼料、DE群については参考例5の飼料、WS群については実施例2の飼料を用いた。飼育は、飼育温度23±2℃、湿度50±10%、明暗サイクル12時間で行い、飼料および水は自由摂取とした。
飼育期間中は、体重、飼料摂取量を記録した。飼育終了後、一晩絶食したのち、各種臓器重量および屠体重を測定した。摂取した血清は血清生化学検査値解析に用いた。盲腸は解剖直後に盲腸内容物の重量を測定し、10倍量のPBSにて希釈し、下記の腸内細菌叢解析に用いた。
腸内細菌叢解析は、Nagashimaらの方法(Appl. Environ. Microbiol.,2003.69(2).1251−1262)に一部変更を加え、T−RFLP解析により実施した。すなわち、PBSにて希釈した盲腸内容物1mlから、DNeasy Blood & Tissue Kit(QIAGEN社製)を用いてDNAの抽出を行った。得られたDNA抽出物は純度を確認し、PCRを行った。PCRは、プライマーの蛍光標識をFAM標識にて実施した。次いで、電気泳動にて目的鎖長のPCR産物バンドを切り出し、QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN社製)を用いてPCR産物の精製を行った。精製したサンプルはBslI制限酵素処理の後、T−RFLP解析に付した。
製造例1で得られた水溶性酢酸セルロースを用い、表7に記載の組成となるように各成分を混合して、飼料を調製した。
製造例1で得られた水溶性酢酸セルロースを用い、表7に記載の組成となるように各成分を混合して、飼料を調製した。
製造例1で得られた水溶性酢酸セルロースを用い、表7に記載の組成となるように各成分を混合して、飼料を調製した。
表7に記載の組成となるように各成分を混合して、飼料を調製した。
フラクトオリゴ糖(メイオリゴP,明治社製)を用い、表7に記載の組成となるように各成分を混合して、飼料を調製した。
動物実験には、7週齢(体重150〜170g)のウィスター系雄性ラット(日本エスエルシー株式会社、春野支所)30匹を用い、室温24±1℃、相対湿度55±5℃で12時間の明暗周期(7:00〜19:00点灯)の条件下、ステンレス製ゲージ内で個別に飼育した。ラットは搬入後、比較例2の飼料を水道水とともに3日間与え順化させた後、体重を基準に5群に分け、比較例2(「Cont群」と称する場合がある)、参考例6(「4%FOS群」と称する場合がある)、実施例3(「1%WSCA群」と称する場合がある)、実施例4(「2%WSCA群」と称する場合がある)、実施例5(「4%WSCA群」と称する場合がある)で調製した各実験飼料を水道水とともに21日間自由摂取させた。1群当たりのラット数は全て6匹で構成されている。最終日には糞便1日分の全回収を行い、測定に供した。
飼育期間中を通じて、体重と飼料摂取量を測定した。
飼育終了後、各群6匹ずつ非絶食下で10:30に解剖した。解剖はペントバルビタール麻酔下で行い、腹部大動脈から採血した後、盲腸の摘出および結腸内容物の回収を行った。摘出した盲腸は重量測定後、切り開き、内容物の回収を行った。回収した内容物はpH(堀場コンパクトpHメーター)、および短鎖脂肪酸の測定に供した。
表8に、各群の飼料摂取量及び体重増加量(g/21日)、盲腸の組織重量及び内容物量(g)、盲腸、結腸、及び糞便のpHを示す。
盲腸内容物(約150mg)に対して総重量が0.5gになるように蒸留水を加え、vortexで撹拌した。内部標準としてクロトン酸の5mM NaOH溶液(0.15mg/mL)0.5mLを加えた後、氷中で冷やしながら、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネート(Level30,30秒)した後に、遠心分離(15,000×g,4℃,15分間)した。上清0.5mLを新しいエッペンチューブに移し、等量のクロロホルムを加え、vortexで1分間撹拌し、さらに遠心分離(15,000×g,4℃,15分間)した。水層1mLをシリンジで回収し、シリンジフィルター(Dismic−13HP)及び注射針(23−25G)を取り付け、バイアルの底部に空気が入らないように気を付けながら、オートサンプラー用バイアルに移した。バイアルをHPLCのオートサンプラーにセットし、酢酸、プロピオン酸、酪酸の各短鎖脂肪酸の量を測定した。Cont群の測定値を1としたときの各短鎖脂肪酸の濃度の相対値を棒グラフで表した結果を図5〜7に示す。
酢酸は、腸管から吸収された後、血管で輸送され、脂肪細胞や筋肉に作用して脂肪の蓄積を抑制、燃焼を促進し、肥満を抑制することが報告されている(Kimuraら、NATURE COMMUNICATIONS,4:1829、2013年)。また、酢酸は血液脳関門を通過し視床下部に作用、食欲が抑制されることが報告されている(Frostら、NATURE COMMUNICATIONS,5:3611、2014年)。
従って、低置換度の水溶性酢酸セルロースの摂取乃至投与により、肥満症に対して治療並びに予防効果を持つことが期待される。
短鎖脂肪酸、特にプロピオン酸が、脂肪酸やコレステロールの肝臓内での生合成を阻害し、コレステロールや中性脂肪の血中濃度を低下させることが報告されている(Nishinaら,The Journal of Nutrition,120,668,1990;Haraら,The Journal of Nutrition,129,942,1999)。低置換度酢酸セルロースの投与により盲腸内で増加したプロピオン酸のコレステロールの肝臓内での生合成に対する影響を検証するため、血漿コレステロール値を測定した。具体的は、前記で採血したラット血液から常法に従い血漿を分離して、コレステロールC−テストワコー(WAKO純薬社)により、各群の血漿コレステロールを測定した。結果を下記表9に、各群の各個体の盲腸内容物のプロピオン酸濃度(μmol/g)を横軸に、血漿コレステロール濃度(mg/dl)を縦軸にプロットしたグラフを図8示す。
Cont群、4%WSCA群及び4%FOS群の盲腸内容物を10倍量のPBSにて希釈し、Takahashiらの方法(POLS ONE,2014,9(8),e105992に記載の方法)に従い、但し、細菌の検索をRDPデータベースの代わりにアポロンデータベースで行って細菌叢を解析した。検出された細菌種の割合(%)を示した結果を表10に示す。
従って、低置換度の水溶性酢酸セルロースの摂取乃至投与により、腸内のBacteroides xylanisolvens及びBacteroides ovatusが顕著に増加することは、TFαに対する免疫の獲得を通じて、TFαを発現するがん、特に結腸癌、肝転移癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膵癌などの消化器系癌に対して治療並びに予防効果を発揮することが期待される。
オリエンタル酵母株式会社製「AIN−93G」の精製飼料(組成は表1参照)100重量部に、製造例1で得られた水溶性酢酸セルロースを1重量部、セルロース(オリエンタル酵母工業株式会社製、商品名「セルロースパウダー」)を4重量部加えて混合し、飼料を調製した。
オリエンタル酵母株式会社製「AIN−93G」の精製飼料(組成は表1参照)100重量部に、製造例1で得られた水溶性酢酸セルロースを2重量部、セルロース(オリエンタル酵母工業株式会社製、商品名「セルロースパウダー」)を3重量部加えて混合し、飼料を調製した。
オリエンタル酵母株式会社製「AIN−93G」の精製飼料(組成は表1参照)100重量部に、製造例1で得られた水溶性酢酸セルロースを3重量部、セルロース(オリエンタル酵母工業株式会社製、商品名「セルロースパウダー」)を2重量部加えて混合し、飼料を調製した。
オリエンタル酵母株式会社製「AIN−93G」の精製飼料(組成は表1参照)100重量部に、セルロース(オリエンタル酵母工業株式会社製、商品名「セルロースパウダー」)を5重量部加えて混合し、飼料を調製した。
4週齢のウィスター系雄性ラット(日本チャールスリバー株式会社販売)を、1週間、オリエンタル酵母株式会社製「AIN−93G」の精製飼料(組成は表1参照)で予備飼育した後に無作為に4群各6匹に分けて、それぞれ、参考例7(「CE群」と称する場合がある)、実施例6(「WS1%群」と称する場合がある)、実施例7(「WS2%群」と称する場合がある)、及び実施例8(「WS3%群」と称する場合がある)で調製した飼料により、さらに4週間本飼育した。飼育は、飼育温度23±2℃、湿度50±10%、明暗サイクル12時間で行い、飼料および水は自由摂取とした。
飼育期間中は、体重、飼料摂取量を記録した。飼育終了後、一晩絶食したのち屠殺・解剖し、解剖時体重および屠体重を測定した。摂取した血清は、富士ドライケム(富士フィルム社製)を用いて、肝機能としてアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、腎機能として尿素窒素(BUN)、クレアチニン(CRE)、脂質代謝として総コレステロール(TCHO)、HDLコレステロール(HDLC)、トリグリセリド(TG)、栄養状態としてアルブミン(ALB)、総タンパク質(TP)、並びに血糖値(GLU)の各血清生化学検査値を解析した。
図9に体重(g)の推移を示すグラフ、図10に飼料摂取量(g/日)を示すグラフ、図11に肝機能としてAST(U/l)、ALT(U/l)、図12に腎機能としてBUN(mg/dl)、CRE(mg/dl)、図13に脂質代謝としてTCHO(mg/dl)、HDLC(mg/dl)、TG(mg/dl)、図14に栄養状態としてALB(g/dl)、TP(g/dl)、図15にGLU(mg/dl)をそれぞれ示す。
脂質代謝関連や血糖値では、水溶性酢酸セルロースの投与量の増加で低値を示す傾向にあった。従って、低置換度の水溶性酢酸セルロースは、脂質代謝改善剤、糖尿病の予防及び/又は治療薬としての有用性が示唆された。
製造例1で得られた水溶性酢酸セルロースを用い、表12に記載の組成となるように各成分を混合して、粉末状の高脂肪飼料を調製した。
日本クレア株式会社「High Fat Diet 32」(組成は表12参照)を参考例8の高脂肪飼料とした。
ヒト非アルコール性脂肪性肝炎(Non−alcoholic steatohepatitis、以下、NASHと称する場合がある)と極めて類似した発症機序、病態、病態進展を示すSTAMマウスを用い、水溶性酢酸セルロースのNASHの発症抑制・治療効果を検討した。
STAMマウスの作成は、株式会社ステリック再生医科学研究所の方法に従って作成した。具体的には、雌性妊娠C57BL/6Jマウス(経産)(日本チャールスリバー株式会社販売)をマウス飼育用ケージあたり1匹ずつ、AIN−93G標準飼料(組成は表1参照)を与え飼育した。出産後3週目まで親子同居飼育を行い、離乳期の4週齢から1ケージ2匹ずつの飼育を行った。後述のSHF群、SHFW群に相当する仔マウスには、出生2日後にストレプトゾトシン(STZ)で処置した。
仔マウス(雄性)は、離乳期に入る4週齢より、下記表13に示される群構成でAIN−93G標準飼料又は参考例8の高脂肪飼料を与えて1週間飼育し、5週齢目に表13に示される4群各7匹に群分けを行い、各群に表13に示される各飼料を与え、さらに飼育を行った。
飼育期間中は、体重を記録し、8週齢目まで表13に示される飼料で飼育を行った。飼育終了後、一晩絶食し、ネンブタノール麻酔下に開腹した後、後大動脈より、予めEDTA10μLを入れたシリンジを用いて採血を行った。血漿分取後に濃度調整を行うために、採血量を記録した。その後、脱血し、速やかに肝臓を摘出し重量を測定した。その他、脾臓、脂肪組織、盲腸を取り出し、重量を測定した。盲腸は、予め重量を測定しておいた2mL容のチューブに盲腸内容物のみを採取し、盲腸内容物重量を求めた。
血漿生化学検査値として、富士ドライケム(富士フィルム社)を用いて、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、総コレステロール(TCHO)、血糖値(GLU)、総タンパク質(TP)、並びにアルブミン(ALB)を測定した。
図17より、SHF群及びSHFW群間では、屠体重、脂肪組織、脾臓の重量比に差は認められなかったが、SHFW群はSHF群と比較して肝臓重量比が有意に減少し、盲腸重量比も有意に増加しており、これは水溶性酢酸セルロース投与による影響が示唆された。
また、NHF群と比較して、SHF群では肝臓割合が有意に増加したことから、STAMマウスは肝臓が肥大することが認められた。一方、SHFW群ではSHF群に比べて、肝臓割合が有意に減少していることから、水溶性酢酸セルロースの投与により、肝臓肥大が抑制され、またこのことからSTAMマウスの脂肪肝又はNASHが改善、或いは脂肪肝又はNASHの発症が抑制される可能性が示唆された。
表14及び図18より、SHFW群は、SHF群と比較してAST、ALTが低値を示し、またNA群、NHF群とは有意差がなかった。従って、水溶性酢酸セルロースの投与は肝機能の改善効果を有することが示唆された。
加えて、SHF群のTCHO、GLUはNornal群(NA群及びNHF群)に比べ、有意な高値を示したが、SHFW群はSHF群と比較して有意な低値を示し、Nornal群(NA群及びNHF群)により近似した。この結果より、水溶性酢酸セルロースの投与はSTAMマウスのコレステロール代謝異常および耐糖能異常を改善する可能性が示唆された。
各群の栄養状態に関して、ALB、TPは、Normal群(NA群及びNHF群)とSTAM群(SHF群及びSHFW群)の間に有意差がみられた。また、体重変化とも考え併せると、STAMマウスは低栄養状態にあると判断される。ただし、STAM群(SHF群及びSHFW群)間の比較では有意な差がないため、水溶性酢酸セルロースが栄養状態に及ぼす影響は少ないと考えられた。
Claims (16)
- アセチル総置換度が0.4〜1.1である酢酸セルロースを含有することを特徴とする、がんの予防及び/又は治療剤。
- 家畜用である請求項1記載のがんの予防及び/又は治療剤。
- がんが結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、及び膵癌から選ばれる、請求項1又は2記載のがんの予防及び/又は治療剤。
- アセチル総置換度が0.4〜1.1である酢酸セルロースを含有することを特徴とする、肝癌の予防及び/又は治療剤。
- 家畜用である請求項5記載の肝癌の予防及び/又は治療剤。
- アセチル総置換度が0.4〜1.1である酢酸セルロースを含有することを特徴とする、非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤。
- 家畜用である請求項8記載の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤。
- アセチル総置換度が0.4〜1.1である酢酸セルロースを含有することを特徴とする、肥満及び/又は糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- 家畜用である請求項11記載の肥満及び/又は糖尿病の予防及び/又は治療剤。
- アセチル総置換度が0.4〜1.1である酢酸セルロースを含有することを特徴とする、高コレステロール血症の予防及び/又は治療剤。
- 家畜用である請求項14記載の高コレステロール血症の予防及び/又は治療剤。
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