CN110548043B - 炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂 - Google Patents

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Abstract

提供了乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素用于制备炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂的用途。

Description

炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂
本申请是2014年3月24日提交的申请号为201480069816.8(PCT申请号为PCT/JP2014/058069)、发明名称为“具有脂质代谢改善作用的营养组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有脂质代谢改善作用的营养组合物。所述营养组合物可发挥优异的降低中性脂肪的效果。另外，可以期待对肥胖、高脂血症等的预防和改善效果。本发明还涉及脂质代谢改善剂、以及对炎症性肠疾病和/或免疫异常(过敏性疾病等)的改善或预防剂。本申请基于2013年12月20日在日本提出申请的日本特愿2013-263889要求优先权，并将其内容援引于此。
背景技术
近年来，随着饮食生活的提高、西式化，摄取高卡路里、高脂肪饮食的机会增加了。脂肪的过量摄取引起肥胖、血清脂质的升高，并增加了伴随这些的并发症发病的危险性。
目前，作为由于在体内不能分解，因此可以抑制血糖值的升高而预防糖尿病，还由于抑制脂肪的吸收所以对减肥饮食有效果的物质，已知的是难消化性糊精(参考非专利文献1)。在专利文献1中，作为含有长期摄取也安全的膳食纤维的脂质代谢改善剂，提出了含特定结构的支链α-葡聚糖的脂质代谢改善剂的方案。
然而，虽然难消化性糊精具有不妨碍矿物质的吸收、没有副作用的优点，但针对中性脂肪的降低存在进一步改善的余地。另外，如果大量摄取难消化性糊精，可能产生腹泻。
另一方面，已使用羧甲基纤维素(CMC)、难消化性糊精、果胶、聚糊精等可溶性膳食纤维作为食品添加剂。这些可溶性膳食纤维据说起以下作用：(i)提高肠内容物的粘度，并延缓糖的吸收，所以抑制饭后的血糖值的急剧升高，(ii)吸附胆汁酸、胆固醇并排泄出体外，所以抑制血胆固醇的升高，(iii)在肠道内进行发酵/分解，并增加短链脂肪酸，所以促进肠上皮细胞的发育。然而，除了乳酸饮料等外没有对于增加包含短链脂肪酸产生菌的肠道细菌进行研究。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2010-100583号公报
非专利文献1：日本食物纤维研究会志，第4卷，第2号，2000年，第59页～第65页
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供降低中性脂肪效果优异，而且对肠道温和而安全性高的营养组合物及家畜饲料。
本发明的其它目的在于，提供对肠道温和而安全性高的脂质代谢改善剂。
本发明的进一步其他的目的在于，提供对肠道温和而安全性高的炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂。
本发明的另外的目的在于提供新型的肝癌的预防和/或治疗剂。
解决问题的方法
本发明人等为了达到上述目的而进行了深入研究，结果发现，低取代度的乙酸纤维素对血中中性脂肪值的降低效果优异，并且低取代度的乙酸纤维素针对肠道菌群，具有增加包含有益的Clostridium subcluster(梭菌属菌亚群)XIVa的OTU组(OTU940)的作用。由于期待所述Clostridium subcluster XIVa对作为难治性疾病的炎症性肠疾病(厚生劳动省指定的克罗恩病、溃疡性结肠炎等)以及过敏等免疫异常具有治愈以及预防效果，因此可以高度期待通过摄取或给予低取代度的乙酸纤维素，改善肠道菌群，对炎症性肠疾病、过敏等免疫异常具有治愈以及预防效果。
本发明人还发现，低取代度的乙酸纤维素针对肠道菌群具有减少包含Clostridium cluster(梭菌属菌群)XI的OTU919及OTU338的作用。由于怀疑Clostridiumcluster XI产生参与肝的致癌的次级胆酸，因此就该菌群的减少而言，可以高度期待利用摄取或给予低取代度的乙酸纤维素，具有改善肠道菌群，对肝癌的预防效果或治疗效果。
即，本发明提供营养组合物，其特征在于含有乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素。
所述乙酸纤维素可以是以下述定义的组成分布指数(CDI)为2.0以下的乙酸纤维素。
CDI＝(组成分布半峰宽的实测值)/(组成分布半峰宽的理论值)
组成分布半峰宽的实测值：将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素，通过HPLC分析求出的组成分布半峰宽
[数学式1]
Figure BDA0002200843570000031
DS：乙酰基总取代度
DPw：重均聚合度(使用将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素，通过GPC-光散射法求出的值)
本发明还提供家畜饲料，其特征在于含有乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素。
本发明进一步提供脂质代谢改善剂，其特征在于含有乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素。该脂质代谢改善剂可以是家畜用。
本发明还提供炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂，其特征在于含有乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素。该炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂可以是家畜用。
本发明进一步提供肝癌的预防和/或治疗剂，其特征在于含有乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素。该肝癌的预防和/或治疗剂可以是家畜用。
发明效果
就本发明的营养组合物及家畜饲料而言，由于含有水溶性或者水亲和性优异的乙酰基取代度低的乙酸纤维素，可能是因为使高卡路里成分、脂肪难以从肠壁吸收，因此大幅改善脂质代谢，降低中性脂肪的效果优异。另外，与CMC等其它水溶性纤维素衍生物相比，从对肠道温和、难以引起腹泻等安全性的方面优异。
另外，本发明的脂质代谢改善剂及家畜用的脂质代谢改善剂，脂质代谢改善作用优异，并且安全性也优异。
进一步，可以期待本发明的炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂针对炎症性肠疾病、免疫异常有优异的改善或预防效果，并且安全性也优异。
进一步另外，本发明的肝癌的预防和/或治疗剂对肝癌的预防效果、治疗效果优异，并且安全性也优异。
附图说明
[图1]为显示在实施例的评价试验2中，以各饲料饲养的大鼠中OTU的种类和其存在量的图。
[图2]为显示在实施例的评价试验2中，各组(CE、WS、CM、DE)中OTU940的存在比(％)的图。
[图3]为显示在实施例的评价试验2中，各组(CE、WS、CM、DE)中，期待对炎症性肠疾病以及免疫异常具有治愈以及预防效果的细菌群中，特异性的OTU的存在比(％)的图。
[图4]为显示在实施例的评价试验2中，各组(CE、WS、CM、DE)中，提供致癌性的次级胆酸的细菌群中，特异性的OTU的存在比(％)的图。
具体实施方式
本发明的营养组合物或者家畜饲料、脂质代谢改善剂、炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂、以及肝癌的预防和/或治疗剂，特征在于含有乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素。
[乙酸纤维素]
(乙酰基总取代度)
本发明的乙酸纤维素的乙酰基总取代度(平均取代度)为0.4～1.1。如果乙酰基总取代度在该范围则相对于水的溶解性优异，如果不在该范围，则对于水的溶解性降低。在本发明的乙酸纤维素中，乙酰基总取代度优选的范围为0.5～1.0，进一步优选的范围为0.6～0.95。就乙酰基总取代度而言，可以通过将乙酸纤维素溶解在水中来求算乙酸纤维素的取代度的公知的滴定法进行测定。另外，该乙酰基总取代度也可以在将乙酸纤维素的羟基进行丙酰化的基础上(参见后述的方法)，将其在氘代氯仿中溶解，并通过NMR进行测定。
乙酰基总取代度可通过将基于ASTM:D-817-91(纤维素乙酸酯等试验方法)中的乙酰化度的测定方法而求出的乙酰化度按照下式进行换算来求得。这是最一般的纤维素乙酸酯的取代度的求算方法。
DS＝162.14×AV×0.01/(60.052-42.037×AV×0.01)
DS：乙酰基总取代度
AV：乙酰化度(％)
首先，精密称量干燥后的乙酸纤维素(试样)500mg，溶解于超纯水和丙酮的混合溶剂(容积比4:1)50ml中，然后添加0.2N-氢氧化钠水溶液50ml，于25℃进行2小时皂化。接着，添加0.2N-盐酸50ml，以酚酞为指示剂，利用0.2N-氢氧化钠水溶液(0.2N-氢氧化钠当量溶液)滴定脱离出的乙酸量。另外，利用同样的方法进行空白试验(不使用试样的试验)。接着，按照下式计算出AV(乙酰化度)(％)。
AV(％)＝(A-B)×F×1.201/试样重量(g)
A：0.2N-氢氧化钠当量溶液的滴定量(ml)
B：空白测试中0.2N-氢氧化钠当量溶液的滴定量(ml)
F：0.2N-氢氧化钠当量溶液的因子
(组成分布指数(CDI))
在本发明中，所述乙酸纤维素的组成分布(分子间取代度分布)没有特别限定，组成分布指数(CDI)例如为1.0～3.0。组成分布指数(CDI)优选为1.0～2.0，更优选为1.0～1.8，更优选为1.0～1.6，特别优选为1.0～1.5。
虽然组成分布指数(CDI)的下限值为0，但这是指例如通过特别的合成技术实现以100％的选择性仅将葡萄糖残基的6位乙酰化、不乙酰化其他的位置等的情况，而尚不知晓这样的技术。虽然在葡萄糖残基的羟基全部以相同概率乙酰化及脱乙酰化的情况中，CDI为1.0，但在实际的纤维素的反应中，要接近这样的理想状态需要非常的设计。所述组成分布指数(CDI)越小，组成分布(分子间取代度分布)变得越均匀。如果组成分布均匀，则可以在乙酰基总取代度比通常更宽的范围内确保水溶性。
这里，组成分布指数(Compositional Distribution Index,CDI)被定义为，组成分布半峰宽的实测值相对于理论值的比率[(组成分布半峰宽的实测值)/(组成分布半峰宽的理论值)]。组成分布半峰宽也称为“分子间取代度分布半峰宽”，或者简称为“取代度分布半峰宽”。
为了评价乙酸纤维素的乙酰基总取代度的均一性，可以将乙酸纤维素的分子间取代度分布曲线的最大峰的半峰宽(也称为“半峰宽”)的大小作为指标。需要说明的是，半峰宽是在以乙酰基取代度为横轴(x轴)、以该取代度的存在量为纵轴(y轴)时，曲线的峰高度的一半高度处的曲线的宽度，是表征分布的离散程度的指标。取代度分布半峰宽可通过高效液相色谱(HPLC)分析而求出。需要说明的是，关于将HPLC中纤维素酯的洗脱曲线的横轴(洗脱时间)换算为取代度(0～3)的方法，在日本特开2003-201301号公报(第0037～0040段)进行了说明。
(组成分布半峰宽的理论值)
就组成分布半峰宽(取代度分布半峰宽)而言，可以概率论地计算出理论值。即，组成分布半峰宽的理论值可通过以下的式(1)求出。
[数学式2]
Figure BDA0002200843570000061
m：乙酸纤维素1分子中的羟基和乙酰基的总数
p：乙酸纤维素1分子中的羟基发生乙酰基取代概率
q＝1-p
DPw：重均聚合度(基于GPC-光散射法)
需要说明的是，重均聚合度(DPw)的测定方法如后所述。
式(1)为将纤维素的全部羟基以相同概率进行乙酰化及脱乙酰化后时必然产生的组成分布半峰宽，依照所谓二项式定理推导得到。进一步，用取代度和聚合度表示组成分布半峰宽的理论值时，可以如下地表示。在本发明中，将下述式(2)作为求算组成分布半峰宽的理论值的定义式。
[数学式3]
Figure BDA0002200843570000062
DS：乙酰基总取代度
DPw：重均聚合度(基于GPC-光散射法)
需要说明的是，重均聚合度(DPw)的测定方法如后所述。
在式(1)及式(2)中，更严密的是应该对聚合度的分布加以考虑，在该情况下应该把式(1)及式(2)的“DPw”调换为聚合度分布函数，将公式整体从聚合度0到无穷大进行积分。然而，只要使用DPw，式(1)及式(2)就可以近似地给出足够精确度的理论值。由于如果使用DPn(数均聚合度)则不能忽视聚合度分布的影响，因而应该使用DPw。
(组成分布半峰宽的实测值)
在本发明中，组成分布半峰宽的实测值是指，对将乙酸纤维素(试样)的残存羟基(未取代的羟基)全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素，通过HPLC分析而求出的组成分布半峰宽。
一般而言，对于乙酰基总取代度2～3的乙酸纤维素，可以不进行前处理而进行高效液相色谱(HPLC)分析，由此可以求出组成分布半峰宽。例如：日本特开2011-158664号公报中记载了对取代度2.27～2.56的乙酸纤维素的组成分布分析法。
另一方面，在本发明中，就组成分布半峰宽(取代度分布半峰宽)的实测值而言，可以在HPLC分析前进行作为前处理的乙酸纤维素的分子内残存羟基的衍生物化，然后进行HPLC分析而求出。该前处理的目的在于将低取代度乙酸纤维素转变为容易溶解于有机溶剂的衍生物从而使其能够进行HPLC分析。即，将分子内的残存羟基完全丙酰化，对该完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)进行HPLC分析，从而求出组成分布半峰宽(实测值)。这里，必须使衍生物化进行完全，从而使分子内没有残存羟基，仅存在乙酰基和丙酰基。即，乙酰基取代度(DSac)与丙酰取代度(DSpr)之和为3。其理由在于，为了制作用以将CAP的HPLC洗脱曲线的横轴(洗脱时间)转换为乙酰基取代度(0～3)的校正曲线，要使用关系式：DSac+DSpr＝3。
乙酸纤维素的完全衍生物化可以通过在吡啶/N,N-二甲基乙酰胺混合溶剂中以N,N-二甲基氨基吡啶为催化剂，使丙酸酐发挥作用来进行。更具体而言，使用相对于乙酸纤维素(试样)为20重量份的作为溶剂的混合溶剂[吡啶/N,N-二甲基乙酰胺＝1/1(v/v)]，相对于该乙酸纤维素的羟基为6.0～7.5当量的作为丙酰化剂的丙酸酐，相对于该乙酸纤维素的羟基为6.5～8.0mol％的作为催化剂的N,N-二甲基氨基吡啶，在温度100℃、反应时间1.5～3.0小时的条件下进行丙酰化。其后，通过在反应后使用甲醇作为沉淀溶剂使其沉淀，从而得到完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素。更具体而言，例如，在室温将反应混合物1重量份投入到甲醇10重量份中而使其沉淀，并对得到的沉淀物用甲醇洗涤5次，于60℃进行3小时真空干燥，由此可以得到完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)。需要说明的是，后述的多分散性(Mw/Mn)及重均聚合度(DPw)，也是利用该方法将乙酸纤维素(试样)制成完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)并进行了测定。
在上述HPLC分析中，可以使用具有不同的乙酰基取代度的多种乙酸丙酸纤维素作为标准试样，以给定的测定装置及测定条件进行HPLC分析，由使用这些标准试样的分析值制作的校正曲线[显示乙酸丙酸纤维素洗脱时间与乙酰基取代度(0～3)之间的关系的曲线，通常为三次曲线]，求出乙酸纤维素(试样)的组成分布半峰宽(实测值)。利用HPLC分析出的是洗脱时间与乙酸丙酸纤维素的乙酰基取代度分布的关系。由于这是试样分子内的残存羟基全部转换为丙酰氧基而成的物质的洗脱时间与乙酰基取代度分布的关系，因此，实质上求出的仍然是本发明的乙酸纤维素的乙酰基取代度分布。
上述HPLC分析条件如下所示。
装置：Agilent 1100 Series
柱：Waters Nova-Pak phenyl
Figure BDA0002200843570000081
4μm(150mm×3.9mmΦ)+保护柱
柱温：30℃
检测：Varian 380-LC
注入量：5.0μL(试样浓度：0.1％(wt/vol))
洗脱液：A液：MeOH/H2O＝8/1(v/v)，B液：CHCl3/MeOH＝8/1(v/v)
梯度：A/B＝80/20→0/100(28min)；流量：0.7mL/min
在由校正曲线求出的取代度分布曲线[以乙酸丙酸纤维素的存在量为纵轴，以乙酰基取代度为横轴的乙酸丙酸纤维素的取代度分布曲线](也称为“分子间取代度分布曲线”)中，对于与平均取代度相对应的最大峰(E)，如下所述地求出取代度分布半峰宽。画一条与峰(E)的低取代度侧的基部(A)和高取代度侧的基部(B)相接的基线(A-B)，并相对于该基线、从最大峰(E)向横轴作垂线。确定垂线与基线(A-B)的交点(C)，求出最大峰(E)与交点(C)的中间点(D)。画一条通过中间点(D)且与基线(A-B)平行的直线，求出与分子间取代度分布曲线的两个交点(A’、B’)。从两个交点(A’、B’)向横轴作垂线，将横轴上的两个交点间的宽度设为最大峰的半峰宽(即，取代度分布半峰宽)。
就这样的取代度分布半峰宽而言，对于试样中的乙酸丙酸纤维素的分子链，根据构成该分子链的一条一条高分子链的葡萄糖环的羟基乙酰化的程度不同，反映为保留时间(滞留时间)不同。因此，理想而言，保留时间的宽度表示(取代度单位的)组成分布的宽度。然而，在HPLC中，存在对分配无贡献的管部(用于保护色谱柱的保护柱等)。因此，根据测定装置的构成不同，大多存在作为误差的并非由组成分布的宽度引起的保留时间的宽度。如上所述，该误差受到色谱柱的长度、内径、从色谱柱到检测器的长度、衔接等影响，因装置构成而异。因此，乙酸丙酸纤维素的取代度分布半峰宽通常可基于下式表示的校正式、作为校正值Z而求出。使用这样的校正式时，即使测定装置(及测定条件)不同，也可以得到相同(基本相同)的值，求出更为准确的取代度分布半峰宽(实测值)。
Z＝(X2-Y2)1/2
[式中，X为在给定的测定装置及测定条件下求出的取代度分布半峰宽(未校正值)。Y＝(a-b)x/3+b(0≤x≤3)。这里，a为与上述X相同的测定装置及测定条件下求出的总取代度3的纤维素乙酸酯的表观的取代度分布半峰宽(实际为总取代度3，因而不存在取代度分布)，b为在与上述X相同的测定装置以及测定条件下求出的总取代度3的丙酸纤维素的表观的取代度分布半峰宽。x为测量试样的乙酰基总取代度(0≤x≤3)]
需要说明的是，上述总取代度为3的纤维素乙酸酯(或者丙酸纤维素)表示纤维素的羟基全部发生酯化而得到的纤维素酯，实际上(理想的)不具有取代度分布半峰宽(即，取代度分布半峰宽0的)纤维素酯。
在本发明中，作为所述乙酸纤维素的组成分布半峰宽(取代度分布半峰宽)的实测值，优选为0.12～0.34，更优选为0.13～0.25。
以上说明的取代度分布理论式，为假定全部乙酰化和脱乙酰化均独立且均等地进行而得到的概率论的计算值。即，是遵循二项分布的计算值。而这样的理想情况在现实中很难实现。在不进行特别设计使得乙酸纤维素的水解反应接近理想的随机反应、和/或使得就反应后的后处理而言使组成方面产生分级的情况下，纤维素酯的取代度分布相比于概率论地按照二项分布确定的情况将大幅变宽。
作为反应的特别设计之一，可考虑例如在维持脱乙酰化与乙酰化平衡的条件下保持体系。然而，该情况下，会因酸催化剂而导致纤维素的分解的进行，因此不优选。作为其他的反应的特别设计，可以采用对于低取代度物而言脱乙酰化速度变慢的反应条件。但是，现有技术中关于这样的具体方法尚属未知。即，关于可以将纤维素酯的取代度分布控制为以反应统计学的方式遵循二项分布这样的反应的特别的设计，尚属未知。此外，乙酰化过程(纤维素的乙酰化工序)的不均一性，熟化过程(乙酸纤维素的水解工序)中阶段性地添加的水引起的局部地、暂时性的沉淀的产生等各种状况，会导致取代度分布向着与二项分布相比变宽的方向发展，而将这些全部避免、实现理想条件在现实中是不可能实现的。这与理想气体终归是理想的产物，实际存在的气体的行为会或多或少地与之存在差异的事实类似。
在以往的低取代度乙酸纤维素的合成与后处理中，基本没有关注到这样的取代度分布的问题，未进行过对取代度分布的测定、验证、考察。例如，根据文献(纤维学会志,42,p25(1986))，阐述了低取代度乙酸纤维素的溶解性由乙酰基在葡萄糖残基2、3、6位上的分配决定，完全未考虑到组成分布。
本发明人等的研究，惊讶地发现，如后所述，可通过对乙酸纤维素的水解工序之后的后处理条件进行设计来控制乙酸纤维素的取代度分布。根据文献(CiBment,L.,andRivibre,C.,Bull.SOC.chim.,(5)1,1075(1934)，Sookne,A.M.,Rutherford,H.A.,Mark,H.,and Harris,M.J.Research Natl.Bur.Standards,29,123(1942)，A.J.Rosenthal,B.B.White Ind.Eng.Chem.,1952,44(11),pp 2693-2696.)，关于取代度2.3的乙酸纤维素的分级沉淀，其中认为发生的是依赖于分子量的分级和伴随取代度(化学组成)的微弱的分级，而没有关于本发明人发现的这样的可因取代度(化学组成)而发生显著分级的报告。此外，关于本发明这样的低取代度乙酸纤维素，并未证实可通过分级溶解、分级沉淀而控制取代度分布(化学组成)。
本发明人等发现的使取代度分布变窄的另一个设计，是乙酸纤维素在90℃以上(或超过90℃)的高温时的水解反应(熟化反应)。以往，尽管对于在高温反应中得到的产物的聚合度没有详细的分析及考察，但认为在90℃以上的高温反应中会优先发生纤维素的分解。可以认为，这样的考虑是仅基于对于粘度的考察而得到的认识(陈旧想法)。本发明的发明人等发现，在将乙酸纤维素水解而得到低取代度乙酸纤维素时，在于90℃以上的(或超过90℃的)高温下、优选在硫酸等强酸的存在下、大量的乙酸中反应时，不会观察到聚合度的降低，而是伴随CDI的减少而发生粘度的降低。即，明确了：伴随高温反应而发生的粘度降低，并非由聚合度的降低引起，而是基于由取代度分布变窄而引起的结构粘性的减小。在上述条件下进行乙酸纤维素的水解时，不仅会发生正反应，也会发生逆反应，因此，产物(低取代度乙酸纤维素)的CDI成为极小的值，对于水的溶解性也显著提高。与此相对，如果在逆反应不易发生的条件下进行乙酸纤维素的水解，则取代度分布基于各种原因而变宽，难溶于水的乙酰基总取代度低于0.4的乙酸纤维素及乙酰基取代度超过1.1的乙酸纤维素的含量增大，整体上对于水的溶解性降低。
(2,3,6位的取代度的标准偏差)
在本发明中，所述乙酸纤维素的葡萄糖环的2,3,6位的各乙酰基取代度，可以按照手塚(Tezuka,Carbonydr.Res.273,83(1995))的方法、利用NMR方法进行测定。即，在吡啶中利用丙酸酐使乙酸纤维素试样的游离羟基发生丙酰化。将所得试样溶解于氘代氯仿，测定13C-NMR谱。乙酰基的碳信号在169ppm～171ppm的范围自高磁场起按照2位、3位、6位的顺序出现，另外，丙酰基的羰基碳的信号在从172ppm到174ppm的范围以相同的顺序出现。根据在各个相应位置上的乙酰基与丙酰基的存在比，可以求出原二乙酸纤维素中的葡萄糖环的2,3,6位的各乙酰基取代度。需要说明的是，这样求出的2,3,6位的各乙酰基取代度的和为乙酰基总取代度，也可以以该方法求出乙酰基总取代度。需要说明的是，除了13C-NMR以外，也可以利用1H-NMR来分析乙酰基取代度。
2,3,6位的取代度的标准偏差σ由下式定义。
[数学式4]
Figure BDA0002200843570000111
σ：标准偏差
n＝3
xi：x1表示2位的取代度、x2表示3位的取代度、x3表示6位的取代度，
Figure BDA0002200843570000112
表示乙酰基总取代度/3。
本发明中，优选乙酸纤维素的葡萄糖环的2、3及6位的乙酰基取代度的标准偏差在0.08以下(0～0.08)。该标准偏差为0.08以下的乙酸纤维素的葡萄糖环的2,3,6位发生了均等的取代，相对于水的溶解性优异。
(多分散性(分散度，Mw/Mn))
在本发明中，分子量分布(聚合度分布)的多分散性(Mw/Mn)是使用将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素、利用GPC-光散射法而求出的值。
本发明中所述乙酸纤维素的多分散性(分散度，Mw/Mn)优选为1.2～2.5的范围。多分散性Mw/Mn在所述的范围的乙酸纤维素，分子的大小均一，对于水的溶解性优异。
乙酸纤维素的数均分子量(Mn)，重均分子量(Mw)及多分散性(Mw/Mn)可利用使用HPLC的公知的方法求出。在本发明中，对于乙酸纤维素的多分散性(Mw/Mn)，为了使测定试样可溶于有机溶剂，可利用与上述求算组成分布半峰宽的实测值的情况相同的方法，通过在使乙酸纤维素(试样)成为完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)之后、在下述条件下进行尺寸排阻色谱分析而确定(GPC-光散射法)。
装置：Shodex制GPC“SYSTEM-21H”
溶剂：丙酮
柱：GMHxl(东曹)2根，同保护柱
流速：0.8ml/min
温度：29℃
试样浓度：0.25％(wt/vol)
注入量：100μl
检测：MALLS(多角度光散射检测器)(Wyatt制，“DAWN-EOS”)
MALLS补正用标准物质：PMMA(分子量27600)
(重均聚合度(DPw))
本发明中，重均聚合度(DPw)是使用将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素，通过GPC-光散射法求出的值。
本发明中所述乙酸纤维素的重均聚合度(DPw)优选为50～800的范围。如果重均聚合度(DPw)过高，则易导致过滤性变差。上述重均聚合度(DPw)优选为55～700，进一步优选为60～600。
所述重均聚合度(DPw)和所述多分散性(Mw/Mn)相同，可利用与所述求算组成分布半峰宽的实测值的情况相同的方法，通过在使乙酸纤维素(试样)成为完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)之后，进行尺寸排阻色谱分析而求出(GPC-光散射法)。
如上所述，水溶性的乙酸纤维素的分子量(聚合度)、多分散性(Mw/Mn)可利用GPC-光散射法(GPC-MALLS，GPC-LALLS等)进行测定。需要说明的是，一般而言，在水系溶剂中是很难进行光散射检测的。其原因在于，水系溶剂中的异物通常较多，即使暂时进行了纯化也容易发生二次污染。另外，在水系溶剂中，因微量存在的离子性解离基团的影响，可能导致分子链的伸展不稳定，而如果为了对此加以抑制而添加水溶性无机盐(例如氯化钠)，则可能导致溶解状态不稳定、在水溶液中形成聚集体。为了避免该问题的有效方法之一是对水溶性乙酸纤维素进行衍生物化，使其溶解于异物少、不易发生二次污染的有机溶剂中，在有机溶剂中进行GPC-光散射测定。作为该目的的水溶性乙酸纤维素的衍生物化，丙酰化是有效的，具体的反应条件及后处理如在上述组成分布半峰宽的实测值的说明部分的记载。
(6％粘度)
本发明中的所述乙酸纤维素的6％粘度例如为5～500mPa·s，优选为6～300mPa·s。如果6％粘度过高，则可能导致过滤性变差。
乙酸纤维素的6％粘度可以用下述的方法测定。
在50ml的容量瓶中放入干燥试样3.00g，加入蒸馏水溶解。将得到的6wt/vol％的溶液液转移至给定的奥氏粘度计的标线，于25±1℃调整温度约15分钟。测定计时标线间的流下时间，并利用下式计算出6％粘度。
6％粘度(mPa·s)＝C×P×t
C：试样溶液常数
P：试样溶液密度(0.997g/cm3)
t：试样溶液的流下秒数
试样溶液常数如下地求出：使用粘度计校正用标准液[昭和石油公司制、商品名“JS-200”(根据JI S Z8809)]，按照与上述相同的操作测定流下时间，并利用下式求出试样溶液常数。
试样溶液常数＝{标准液绝对粘度(mPa·s)[{标准液的密度(g/cm3)×标准液的流下秒数}
(低取代度乙酸纤维素的制造)
本发明中所述乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)，例如可以通过：(A)中至高取代度乙酸纤维素的水解工序(熟化工序)、(B)沉淀工序、以及根据需要而进行的(C)洗涤、中和工序来制造。
[(A)水解工序(熟化工序)]
在该工序中，将中至高取代度乙酸纤维素(以下也称为“原料乙酸纤维素”)水解。作为原料使用的中至高取代度乙酸纤维素的乙酰基总取代度例如为1.5～3，优选为2～3。作为原料乙酸纤维素，可使用市售的二乙酸纤维素(乙酰基总取代度2.27～2.56)、三乙酸纤维素(乙酰基总取代度大于2.56且为3以下)。
水解反应可通过在有机溶剂中，催化剂(熟化催化剂)的存在下，使原料乙酸纤维素与水反应而进行。有机溶剂作为，可列举例如：乙酸、丙酮、醇(甲醇等)、它们的混合溶剂等。这些中，优选至少包含乙酸的溶剂。催化剂作为，可以使用一般作为脱乙酰化催化剂使用的催化剂。作为催化剂，特别优选硫酸。
相对于原料乙酸纤维素1重量份，有机溶剂(例如，乙酸)的使用量例如为0.5～50重量份，优选为1～20重量份，进一步优选为3～10重量份。
相对于原料乙酸纤维素1重量份，催化剂(例如，硫酸)的使用量例如为0.005～1重量份，优选为0.01～0.5重量份，进一步优选为0.02～0.3重量份。如果催化剂的量过少，则水解的时间变得过长，可能会引起乙酸纤维素的分子量降低。另一方面，如果催化剂的量过多，则会导致解聚速度相对水解温度的变化程度增大，即使使水解温度发生一定程度的降低，解聚速度也会变大，难以获得分子量为大至一定程度的乙酸纤维素。
相对于原料乙酸纤维素1重量份，水解工序中水的量例如为0.5～20重量份，优选为1～10重量份，更优选为2～7重量份。另外，相对于有机溶剂(例如，乙酸)1重量份，该水的量例如为0.1～5重量份，优选为0.3～2重量份，更优选为0.5～1.5重量份。就水而言，在反应开始时可使全部量的水存在于体系内，但为了防止乙酸纤维素的沉淀，也可以在反应开始时使要使用的水的一部分存在于体系内，将其余的水分1次～多次添加到体系内。
水解工序中的反应温度例如为40～130℃，优选为50～120℃，更优选为60～110℃。特别是，在使反应温度为90℃以上(或者为超过90℃的温度)的情况下，反应的平衡存在相对正反应(水解反应)向逆反应(乙酰化反应)的速度增加的方向倾斜的倾向，结果，取代度分布变窄，即使不对后处理条件进行特别的设计，也可以得到组成分布指数CDI极小的低取代度乙酸纤维素。在该情况下，优选使用硫酸等强酸作为催化剂，另外，优选使用过量的乙酸作为反应溶剂。另外，即使在反应温度为90℃以下的情况下，如后所述，通过在沉淀工序中使用包含2种以上溶剂的混合溶剂作为沉淀溶剂来使其沉淀，通过进行分级沉淀和/或分级溶解，也可以得到组成分布指数CDI非常小的低取代度乙酸纤维素。
[(B)沉淀工序]
在该工序中，在水解反应结束后将反应体系的温度冷却至室温，加入沉淀溶剂而使低取代度乙酸纤维素发生沉淀。作为沉淀溶剂，可使用与水混合的有机溶剂、或在水中的溶解度大的有机溶剂。可列举例如：丙酮、甲基乙基酮等酮；甲醇、乙醇、异丙醇等醇；乙酸乙酯等酯；乙腈等含氮化合物；四氢呋喃等醚；它们的混合溶剂等。
使用包含2种以上的溶剂的混合溶剂作为沉淀溶剂时，可获得与后述分级沉淀相同的效果，可得到组成分布(分子间取代度分布)窄，组成分布指数(CDI)小的低取代度乙酸纤维素。作为优选的混合溶剂，可列举例如丙酮和甲醇的混合溶剂、异丙醇和甲醇的混合溶剂等。
另外，通过对于沉淀得到的低取代度乙酸纤维素进行进一步分级沉淀(沉淀分级)和/或分级溶解(溶解分级)，可得到组成分布(分子间取代度分布)窄，组成分布指数CDI非常小的低取代度乙酸纤维素。
分级沉淀，例如可以如下地进行：将沉淀得到的低取代度乙酸纤维素(固态物)溶解于水中，得到适当浓度(例如，2～10重量％，优选为3～8重量％)的水溶液，向该水溶液中加入不良溶剂(或者向不良溶剂中加入上述水溶液)，保持于适宜的温度(例如，30℃以下，优选为20℃以下)，以使低取代度乙酸纤维素沉淀，并回收沉淀物。作为不良溶剂，可列举例如：甲醇等醇、丙酮等酮等。相对于上述水溶液1重量份，不良溶剂的使用量例如为1～10重量份，优选为2～7重量份。
分级溶解可如下地进行：例如，在上述沉淀得到的低取代度乙酸纤维素(固态物)或经上述分级沉淀而得到的低取代度乙酸纤维素(固态物)加入水和有机溶剂(例如，丙酮等酮，乙醇等醇等)的混合溶剂，于适宜的温度(例如，20～80℃，优选为25～60℃)进行搅拌后，通过离心分离分离为浓厚相和稀薄相，向稀薄相加入沉淀溶剂(例如，丙酮等酮，甲醇等醇等)并回收沉淀物(固态物)。所述水和有机溶剂的混合溶剂中有机溶剂的浓度例如为5～50重量％，优选为10～40重量％。
[(C)洗涤，中和工序]
对于沉淀工序(B)所得到的沉淀物(固态物)，优选利用甲醇等醇、丙酮等酮等有机溶剂(不良溶剂)进行洗涤。另外，还优选用包含碱性物质的有机溶剂(例如，甲醇等醇，丙酮等酮等)洗涤、中和。需要说明的是，中和工序可以设于水解工序后不久，在这种情况下优选将碱性物质或其水溶液添加至水解反应浴。
作为所述碱性物质，可以使用例如：碱金属化合物(例如：氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐；乙酸钠、乙酸钾等碱金属羧酸盐；甲醇钠、乙醇钠等醇钠等)，碱土金属化合物(例如：氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物，碳酸镁、碳酸钙等碱土金属碳酸盐；乙酸镁、乙酸钙等碱土金属羧酸盐；乙醇镁等碱土金属醇盐等)等。这些中，特别优选乙酸钾等碱金属化合物。
通过洗涤、中和，可以将水解工序使用的催化剂(硫酸等)等杂质有效地去除。
如上所述得到的低取代度乙酸纤维素可以根据需要进行粉碎、过筛或造粒，调整为特定粒度的范围。
[具有脂质代谢改善作用的营养组合物及家畜饲料]
本发明的具有脂质代谢改善作用的营养组合物、家畜饲料，含有所述低取代度乙酸纤维素。如果摄取这样的具有脂质代谢改善作用的营养组合物、家畜饲料，则所述低取代度乙酸纤维素的基于细菌的分解迅速，该生物分解的分解产物产生乙酸等酸性成分，另外，由于在适于有助于维持宿主的健康的肠内细菌的肠内环境中，对宿主的健康造成有害的肠内细菌变为劣势，因此存在对肠道温和，即使摄取量多也难以引起腹泻，包括血清生化检验的结果在内安全性优异的优点。另一方面，针对肠道菌群，具有增加包含有益的Clostridium subcluster XIVa的OTU940组的作用。
本发明的具有脂质代谢改善作用的营养组合物包含所述低取代度乙酸纤维素和根据需要的常规的食品和其它的添加物。作为其它添加物，可列举例如玉米淀粉、α-淀粉、酪蛋白、蔗糖、大豆油、纤维素、矿物质混合物、维生素混合物、L-胱氨酸、胆碱酒石酸氢盐、叔丁基氢醌等。
对具有脂质代谢改善作用的营养组合物的形态没有特别限定，可以根据用途适宜选择，可以为例如：粉末状、颗粒状、胶囊状、平板状、软糖状、橡胶状、糖果状、丸剂状、片剂状、散剂状、棒状、板状、液态、乳液状、悬浮液状、糖浆状、果冻状、霜状、软膏状、薄片状、锭剂状等任意形态。
在本发明的具有脂质代谢改善作用的营养组合物中，该具有脂质代谢改善作用的营养组合物中的所述乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)的含量，通常为0.1重量％以上，优选为0.5重量％以上，更优选为1重量％以上。如果所述低取代度乙酸纤维素的含量低于0.1重量％，则可能不发挥脂质代谢改善效果。
本发明的具有脂质代谢改善作用的营养组合物可以为了脂质代谢改善的目的而使用，不限于用于人，可以作为家畜、家禽、宠物等饲养动物的饲料、饵料等。即，含有所述低取代度乙酸纤维素的家畜饲料，在家畜体内中大幅改善脂质代谢，显著降低过量的中性脂肪。
[食品、医药品]
本发明的具有脂质代谢改善作用的营养组合物，可以加入于一般食品中而作为保健食品、特定保健食品、营养补充剂、营养功能食品、营养保健食品等、为了保持健康的目的而摄取的食品和/或饮料。另外，不限于所述的食品和/或饮料，也可以用于具有脂质代谢改善作用的医药品营养剂和/或浓缩流质食品。
对本发明的具有脂质代谢改善作用的营养组合物作为加工食品使用时的种类没有特别限定，但可列举例如：鱼糕、鱼肉山芋饼、香肠等鱼贝加工品；火腿等农产加工品；果冻、糖果、树胶、口香糖、曲奇、饼干、巧克力等点心类；奶酪、黄油、酸奶等乳制品；面包、蛋糕等面粉加工品；荞麦面、乌冬面等面类；砂糖、人造甜味剂等调味食品等食品；茶、软饮料、果汁、酒类、能量饮料等饮料等。
本发明的具有脂质代谢改善作用的营养组合物，也可以作为医药品使用。作为该医药品，也可以举出为了对脂质代谢异常症的患者的预防、治疗目的而使用的医药品营养剂、浓缩流质食品。进一步，也可以举出以所述低取代度乙酸纤维素作为有效成分的片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂等形态的医药品。
在所述食品、医药品中，该组合物中所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)的含量通常为0.1重量％以上，优选为0.5重量％以上，更优选为1重量％以上。如果所述低取代度乙酸纤维素的含量低于0.1重量％，则难以发挥脂质代谢改善效果。
[脂质代谢改善剂]
本发明的脂质代谢改善剂含有所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)。如上所述，在人、家畜摄取了乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素的情况下，发挥脂质代谢改善作用。另外，对肠道温和，即使摄取量多也难以引起腹泻而安全性优异。
本发明的脂质代谢改善剂，可以直接使用所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素作为制剂，也可以根据需要制成与药剂学允许的食品原料、食品添加剂、医药品、医药品添加剂、准药(非正规药品)添加剂等添加剂进行组合的制剂形式。制剂任选为口服制剂或非口服制剂。对制剂的形态没有特别限定，可以根据用途适宜选择，例如：粉末状、颗粒状等，与所述营养组合物的形态相同的形态。
作为所述添加剂，可列举例如：玉米淀粉、α淀粉、乳糖、白糖、麦芽糖、海藻糖、环四糖(Cyclotetrasaccharide)、糊精、淀粉、结晶纤维素、碳酸氢钠、碳酸钙等赋形剂(载体)；羧甲基纤维素、琼脂、明胶粉等崩解剂；聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素等粘合剂；二氧化硅、硬脂酸镁、滑石等润滑剂；羟丙基甲基纤维素等包衣剂；表面活性剂；乳化剂；增塑剂；防腐剂(抗菌剂)；润湿剂；增稠剂；增稠稳定剂；抗氧化剂；螯合剂；色素；香料；酸味剂；调味料；pH调节剂；维生素剂；各种氨基酸；矿物质；油脂；营养补充剂；水溶性高分子；电解质；稀释剂；水；生理盐水；醇类；有机溶剂；动物、植物的提取物等。
本发明的脂质代谢改善剂中，所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)的含量通常为0.1重量％以上，优选为0.5重量％以上，更优选为1重量％以上。如果所述低取代度乙酸纤维素的含量低于0.1重量％，则难以发挥脂质代谢改善效果。
本发明的改善脂质代谢剂不限于适用于人，也适用于家畜、家禽、宠物等饲养动物。
[炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂]
本发明的炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂含有所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)。在所述炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂中，该组合物中所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)的含量通常为0.1重量％以上，优选为0.5重量％以上，更优选为1重量％以上。
如前所述，乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素针对肠道菌群，具有增加包含有益的Clostridium subcluster(梭菌属菌亚群)XIVa的OTU940组的作用。
最近，发表了以下研究成果：期待包含所述Clostridium subcluster XIVa的菌群(Clostridium subcluster IV、Clostridium subcluster XIVa、Clostridium subclusterXVIII)，对于作为难治性疾病的炎症性肠疾病(厚生劳动省指定的克罗恩病、溃疡性结肠炎等)以及过敏等免疫异常具有治愈以及预防效果(Nature，500，232-236(2013)，2013年8月8日)。更具体而言，所述论文的作者们实验证明了属于Clostridium subcluster IV、Clostridium subcluster XIVa、Clostridium subcluster XVIII的17种梭菌属菌存在促进调节性T细胞(Treg)增殖的效果。此外，所述论文的作者们基于其它实验事实，如下说明了由梭菌属菌促进控制性T细胞增殖的机理。(i)该菌在肠内的发酵中产生丁酸。(ii)丁酸阻碍组蛋白去乙酰化酶。其结果为促进组蛋白的乙酰化。需要说明的是，组蛋白是指在细胞的核内与DNA缠绕的蛋白质，参与基因的表达。组蛋白如果被乙酰化则和DNA的结合变弱，基因容易打开。(iii)根据前项的机理，在未成熟的T细胞的DNA之中，对于向Treg分化来说重要的Foxp3基因区域的组蛋白的乙酰化得以促进，基因打开，并向Treg分化。由于Treg参与肠的稳态，因此所述论文的作者们从治愈、预防作为难治性疾病的炎症性肠疾病(厚生劳动省指定的克罗恩病、溃疡性结肠炎)以及过敏等免疫异常的观点出发，认为这次的见解有用。另外，所述论文的作者们发表了这样的实验事实：在使用丁酸化的淀粉的实验中，Treg增加到2倍。
基于该论文“Nature,500,232-236(2013),2013年8月8日”发表的见解，强烈期待所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)针对肠道菌群，具有增加包含有益的Clostridium subcluster XIVa的OTU940组的作用，通过所述Treg的增殖促进效果，存在对炎症性肠疾病以及过敏等免疫性疾病的治愈及预防的效果。
[肝癌的预防和/或治疗剂]
本发明的肝癌的预防和/或治疗剂含有所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)。所述肝癌的预防和/或治疗剂中，该组合物中所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)的含量通常为0.1重量％以上，优选为0.5重量％以上，更优选为1重量％以上。
最近，发表了提示所述OTU940在人的消化活动中，降低甲烷，增加氢的论文(Hirosaki Med.J.62:7-17,011)。如上所述，如果将乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(包含其的组合物)给予人、家畜，则在肠道菌群中，具有OTU940的细菌显著增加。因此，认为通过将包含所述低取代度乙酸纤维素的组合物给予人、家畜，期待降低甲烷气体而有助于降低温室效应气体，并且发挥增加氢气、降低肝的氧化应激的效果。利用氢气降低肝的氧化应激的效果报告于British Journal of Nutrition,2012,107,485-492。
以及，最近报告Clostridium cluster XI是提供致癌性次级胆酸的细菌[参考Nature,499,97-101(2013),2013年7月4日]。如果将所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(包含其的组合物)给予人、家畜，则在肠道菌群中，Clostridium cluster XI显著减少。因此，可以强烈期待通过将包含所述低取代度乙酸纤维素的组合物给予人、家畜，得到抑制肝癌的发病的效果。
实施例
以下，结合实施例对本发明进行具体地说明，但本发明并不限定于这些实施例。
制造例1
相对于乙酸纤维素(Daicel公司制，商品名“L-50”，乙酰基总取代度2.43，6％粘度：110mPa·s)1重量份，加入5.1重量份的乙酸及2.0重量份的水，于40℃搅拌5小时得到了外观均匀的溶液。向该溶液加入0.13重量份的硫酸，将得到的溶液保持在70℃，进行水解(部分脱乙酰化反应；熟化)。需要说明的是，该熟化过程中，中途2次向体系添加水。即，反应开始进行1小时后加入0.67重量份的水，再过2小时后，加入1.67重量份的水，再反应6小时。总计水解时间为9小时。需要说明的是，从反应开始时到添加第1次水为止称为第1熟化，从添加第1次水到添加第2次的水为止称为第2熟化，从添加第2次水到反应结束(熟化完毕)为止称为第3熟化。
实施水解后，将体系的温度冷却至室温(大约25℃)，在反应混合物中加入15重量份的丙酮/甲醇＝1/2(重量比)混合溶剂(沉淀剂)生成沉淀。
以固体组分15重量％的湿饼形式回收沉淀，加入8重量份的甲醇，通过脱液到固体组分15重量％为止进行洗涤。此操作重复三次。洗涤后的沉淀物，用含有0.004重量％乙酸钾的甲醇8重量份再洗涤2次，进行中和并干燥，得到水溶性乙酸纤维素。
(取代度(DS)的测定)
根据手塚的方法(Carbohydr.Res.273,83(1995))对水溶性乙酸纤维素试样的未取代的羟基进行丙酰化。丙酰化低取代度乙酸纤维素的乙酰基总取代度，可以根据手塚的方法(同上)，利用13C-NMR中169～171ppm的乙酰基羰基的信号及172～174ppm的丙酰基羰基的信号而确定。这样求出的水溶性乙酸纤维素的乙酰基总取代度为0.87。
(组成分布指数(CDI)的测定)
乙酸纤维素的CDI，通过在转化为丙酰化乙酸纤维素后，按以下的条件进行HPLC分析而确定。
装置:Agilent 1100Series
柱：Waters Nova-Pak phenyl
Figure BDA0002200843570000211
4μm(150mm×3.9mmΦ)+保护柱
柱温:30℃
检测:Varian 380-LC
注入量:5.0μL(试样浓度：0.1％(wt/vol))
洗脱液:A液：MeOH/H2O＝8/1(v/v)，B液：CHCl3/MeOH＝8/1(v/v)
梯度：A/B＝80/20→0/100(28min)；流量：0.7mL/min
首先，通过在乙酰基DS(乙酰基总取代度)为0～3的范围对DS已知的标准品进行HPLC分析，制作了洗脱时间相对于DS的校正曲线。基于校正曲线，将未知试样的洗脱曲线(时间相对于检测强度的曲线)转变为DS相对于检测强度的曲线(组成分布曲线)，确定该组成分布曲线的未修正半峰宽X，利用下式确定组成分布的修正半峰宽Z。
Z＝(X2-Y2)1/2
需要说明的是，Y为以下式定义的装置常数。
Y＝(a-b)x/3+b
a：乙酰基DS＝3的标准品的X值
b：乙酰基DS＝0的标准品的X值
x：未知试样的乙酰基DS
由修正半峰宽Z，利用下式确定组成分布指数(CDI)。
CDI＝Z/Z0
这里，Z0为在全部的部分取代乙酸纤维素的制备中，全部分子的全部羟基(或乙酰基)以相同概率发生乙酰化及部分脱乙酰化的情况下，生成的组成分布，以下式定义。
[数学式5]
Figure BDA0002200843570000221
DPw：重均聚合度
p：(未知试样的乙酰基DS)/3
q：1-p
这样求出的水溶性乙酸纤维素的CDI为1.4。
(重均聚合度(DPw)、分散度(DPw/DPn)的测定)
乙酸纤维素的重均聚合度及分散度，通过在导入为丙酰化乙酸纤维素后，按以下的条件进行GPC-光散射测定而确定。
装置：Shodex制造GPC“SYSTEM-21H”
溶剂：丙酮
柱：GMHxl(东曹)2根，同保护柱
流速：0.8ml/min
温度：29℃
试样浓度：0.25％(wt/vol)
注入量：100μl
检测：MALLS(多角度光散射检测器)(Wyatt制造，“DAWN-EOS”)
MALLS补正用标准物质：PMMA(分子量27600)
这样求出的水溶性乙酸纤维素的DPw为180、DPw/DPn为1.9。
实施例1
使用制造例1所得到的水溶性乙酸纤维素，混合各成分使得为表1记载的组成，制备了粉末状的具有脂质代谢改善作用的营养组合物。
比较例1
将株式会社林原生物化学研究所“AIN-93G”(Journal of Nutrition)，第123卷，第1939-1951页(1993年))的精制饲料(组成参考表1)作为比较例1。
参考例1
使用松谷化学工业株式会社制的难消化性糊精“Pine Fiber”，混合各成分使得为表1记载的组成，制备了粉末状的营养组合物。
参考例2
使用Daicel Finechem Ltd.制造的羧甲基纤维素(CMC)“CMC1220”，混合各成分使得为表1记载的组成，制备了粉末状的营养组合物。
评价试验1(利用大鼠对脂质代谢改善效果的验证)
将7周龄的Wistar系雄性大鼠(日本Charles River株式会社销售)随机分成4组，每组12只，以精制饲料进行了1周的预备饲养。然后，1组接着用精制饲料，其余3组利用用难消化性糊精、水溶性乙酸纤维素、羧甲基纤维素(CMC)以给定的构成制备的饲料再饲养4周。然后，分别在乙醚麻醉下经降主动脉采血后杀死，进行解剖，检查了内脏器官重量、血清脂质等。需要说明的是，对大鼠的饲养而言，在试验期间中，隔2或3日测定体重和摄食量，并且自由摄取饲料及水。另外，解剖前禁食一晚。
中性脂肪、总胆固醇、HDL-胆固醇的测定，分别使用了市售的中性脂肪三甘油酯测定用试剂盒(和光纯药株式会社“三甘油酯E-test wako”)，总胆固醇测定用试剂盒(和光纯药株式会社“胆固醇E-test wako”)，HDL-胆固醇测定用试剂盒(和光纯药株式会社“HDL-胆固醇E-test wako”)。
结果示于表2。从表2可知，根据实施例1的具有脂质代谢改善作用的营养组合物，可以有意义地降低血中的中性脂肪值。
Figure BDA0002200843570000241
Figure BDA0002200843570000251
实施例2
向株式会社林原生物化学研究所“AIN-93G”(Journal of Nutrition)，第123卷，第1939-1951页(1993年))的精制饲料(组成参考表1)100重量份，加入制造例1所得到的水溶性乙酸纤维素2重量份、纤维素(Oriental Yeast Co.,Ltd制，商品名“Cellulosepowder”)3重量份并混合，制备了饲料。
参考例3
向株式会社林原生物化学研究所“AIN-93G”(Journal of Nutrition)，第123卷，第1939-1951页(1993年))的精制饲料(组成参考表1)100重量份，加入纤维素(OrientalYeast Co.,Ltd制，商品名“Cellulose powder”)5重量份并混合，制备了饲料。
参考例4
向株式会社林原生物化学研究所“AIN-93G”(Journal of Nutrition)，第123卷，第1939-1951页(1993年))的精制饲料(组成参考表1)100重量份，加入Daicel FinechemLtd.制羧甲基纤维素(CMC)“CMC1220”2重量份、纤维素(Oriental Yeast Co.,Ltd制，商品名“Cellulose powder”)3重量份并混合，制备了饲料。
参考例5
向株式会社林原生物化学研究所“AIN-93G”(Journal of Nutrition)，第123卷，第1939-1951页(1993年))的精制饲料(组成参考表1)100重量份，加入松谷化学工业株式会社制造的难消化性糊精“Pine Fiber”2重量份、纤维素(Oriental Yeast Co.,Ltd制，商品名“Cellulose powder”)3重量份并混合，制备了饲料。
评价试验2(安全性试验及肠内细菌群分析)
4周龄的Wistar系雄性大鼠(日本Charles River株式会社销售)进行了1周驯化，然后分为纤维素(CE)组(也称为“CE组”)、羧甲基纤维素(CMC)组(也称为“CM组”)、难消化性糊精(DE)组(也称为“DE组”)、水溶性乙酸纤维素(WSCA)组(也称为“WS组”)共4组，每组6只，饲养4周。对饲料而言，针对CE组使用了参考例3的饲料，针对CM组使用了参考例4的饲料，针对DE组使用了参考例5的饲料，针对WS组使用了实施例2的饲料。对饲养而言，在饲养温度23±2℃，湿度50±10％，进行12小时的明暗周期，自由摄取饲料及水。
<安全性试验法>
记录了饲养期间中的体重、饲料摄取量。饲养结束后，禁食一晚，之后对各种脏器的重量及屠宰体重进行了测定。摄取的血清用于血清生化学检验值分析。对盲肠而言，解剖后立即测定盲肠内容物的重量，以10倍量的PBS稀释，用于下述的肠内细菌群分析。
对于体重变化、摄取量、脏器重量(盲肠、肾脏、肝脏)而言，4组间没有有意义的差异。另外，根据血清生化学检验值，对于肝功能(AST、ALT)、肾功能(BUN、CRE)、胰腺功能(GLU)、营养状态(TP、ALB)的全部，4组间没有有意义的差异。从体重变化、摄取量、脏器重量、血清生化学检验的结果，确认了给予所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)，在安全性的方面优异。以及，在确认饲养期间中大鼠的粪便性状时，特别是相对于给予CMC等水溶性纤维素衍生物的CMC组发生了腹泻或者软便的情况，WSCA组为正常便。从该点确认，与CMC等其它水溶性纤维素衍生物相比，在对肠道温和、难以引起腹泻方面也优异。
<肠内细菌群分析法>
对肠内细菌群分析而言，对Nagashima等的方法(Appl.Environ.Microbiol.,2003.69(2).1251-1262)加以一部分改变，利用T-RFLP分析进行了实施。即，使用DNeasyBlood&Tissue Kit(QIAGEN公司制)从以PBS稀释的盲肠内容物1ml进行DNA的提取。确认得到的DNA提取物纯度，进行了PCR。以FAM标记作为引物的荧光标记实施了PCR。接着，通过电泳切取目的链长的PCR产物带，使用QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN公司制)进行PCR产物的纯化。纯化的样品经BslI限制酶处理后，交付于T-RFLP分析。
T-RFLP分析是指，通过用限制酶处理16S rRNA基因，将各细菌种间特异性的DNA的片段(＝OTU)作为峰进行检测，由各峰的存在比对菌群进行分析的方法。OTU的峰的位置表示菌种，面积值表示该菌的存在量。分析结果示于表3～6、图1～4。
表3中，显示了对于CE组、WS组、CM组、DE组的各大鼠，作为细菌种间特异性的DNA片段的OTU的种类和其存在比(％)，及对由该OTU推断的菌种进行分析的结果。表3的第2行的数字(5、7、10...)表示个体编号，第3行的符号(CE-1、CE-2、CE-3...)表示该个体所属的组名和其为第几号(大鼠个体名)。表中数字表示各OTU的存在比(％)。图1为将表3进行柱状图化而成，横轴为大鼠个体名，纵轴为存在比(％)。
表4中显示CE组、WS组、CM组、DE组的各大鼠中的OTU940存在比(％)。图2为将表4进行柱状图化而成，横轴为组名，纵轴为各组中OTU940的存在比(％)的平均值。OTU940为具有Clostridium subcluster XIVa的特异性的DNA片段。如前所述，已发表了Clostridiumsubcluster XIVa针对作为难治性疾病的炎症性肠疾病以及过敏等免疫异常，具有治愈以及预防效果的研究成果。从表4及图2可知，给予了WSCA(水溶性乙酸纤维素)的WS组中OTU940存在比(％)显著高于CE组、CM组、DE组，由此推测Clostridium subcluster XIVa在肠内显著增殖。从该点可以强烈期待给予所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)，对作为难治性疾病的炎症性肠疾病以及过敏等免疫异常的治愈以及预防效果。
另一方面，如前所述发表了提示OTU940在人的消化活动中降低甲烷，增加氢的论文。如果将包含所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)的组合物给予人、家畜，则肠道菌群中OTU940显著增加，由此可以期待给予所述乙酰基总取代度0.4～1.1的乙酸纤维素(低取代度乙酸纤维素)有助于降低甲烷气体而降低温室效应气体，并且可以强烈期待增加氢气，降低内脏的氧化应激的效果。
表5中，显示对CE组、CM组、DE组、WS组的各大鼠，上述期待针对炎症性肠疾病以及免疫异常具有治愈以及预防效果的菌群[参考Nature，500，232-236(2013)，2013年8月8日]具有的特异性的DNA片段OTU(即，OTU940、OTU106、OTU754、OTU955、OTU990、OTU494、OTU505、OTU517、OTU369、OTU749、OTU650)的存在比(％)进行分析的结果。表5的第2行的数字(5、7、10...)表示个体编号，第3行的符号(CE-1、CE-2、CE-3...)表示该个体所属的组名和其为第几号(大鼠个体名)。表中数字表示各OTU的存在比(％)。图3为将表5进行柱状图化而成，横轴为组名，纵轴为各组中所述特定的OUT的总的存在比(％)的平均值。由表5及图3可知，在给予了WSCA(水溶性乙酸纤维素)的WS组中，所述特定的OTU的存在比(％)高于CM组、DE组，推测所述特定的细菌在肠内显著增殖。从该点也可以强烈期待给予WSCA(水溶性乙酸纤维素)针对作为难治性疾病的炎症性肠疾病以及过敏等免疫异常的治愈以及预防效果。
表6中，显示对于CE组、CM组、DE组、WS组的各大鼠，提供致癌性次级胆酸的细菌(Clostridium cluster XI)[参考Nature，499，97-101(2013)，2013年7月4日]具有的特异性的DNA片段OTU(OTU919及OTU338)的存在比(％)进行分析的结果。表6的第2行的数字(5、7、10...)表示个体编号，第3行的符号(CE-1、CE-2、CE-3...)表示该个体所属的组名和其为第几号(大鼠个体名)。表中数字表示各OTU的存在比(％)。图4为将表6进行柱状图化而成，横轴为组名，纵轴为各组中所述特定的OUT的总的存在比(％)的平均值。由表6及图4可知，在给予了WSCA(水溶性乙酸纤维素)的WS组中，所述特定的OTU的存在比(％)显著低于CE组、CM组、DE组，由此推测所述特定的细菌在肠内显著减少。从该点，可以期待给予WSCA(水溶性乙酸纤维素)对肝癌的发病的抑制效果。
Figure BDA0002200843570000301
Figure BDA0002200843570000311
Figure BDA0002200843570000321
Figure BDA0002200843570000331
工业实用性
本发明的营养组合物及家畜饲料的中性脂肪的降低效果优异。另外，与CMC等其它水溶性纤维素衍生物相比，从对肠道温和、难以引起腹泻等安全性的方面优异。另外，本发明的脂质代谢改善剂及家畜用的脂质代谢改善剂的脂质代谢改善作用优异。以及，可以期待本发明的炎症性肠疾病和/或免疫异常的改善或预防剂，针对炎症性肠疾病、免疫异常有优异的改善或预防效果。另外，对本发明的肝癌的预防和/或治疗剂而言，肝癌的预防效果、治疗效果优异。

Claims (5)

1.乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素用于制备炎症性肠疾病和/或过敏的改善或预防剂的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述乙酸纤维素是以下述定义的组成分布指数(CDI)为2.0以下的乙酸纤维素，
CDI＝(组成分布半峰宽的实测值)/(组成分布半峰宽的理论值)
组成分布半峰宽的实测值：将乙酸纤维素试样的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素，通过HPLC分析求出的组成分布半峰宽
[数学式1]
Figure FDA0004054060890000011
DS：乙酰基总取代度
DPw：重均聚合度，即使用将乙酸纤维素试样的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素，通过GPC-光散射法求出的值。
3.权利要求1或2所述的用途，其为家畜用。
4.乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素作为炎症性肠疾病和/或过敏的改善或预防剂用于制备营养组合物的用途。
5.乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素作为炎症性肠疾病和/或过敏的改善或预防剂用于制备家畜饲料的用途。
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