JP6366873B1 - 大環状化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法119条(e)の下、米国仮特許出願である2017年4月5日に出願された特許文献1、2017年6月29日に出願された特許文献2、および2017年11月15日に出願された特許文献46に対して、および米国特許法120条の下、2017年11月15日に出願された特許文献47に対して、優先権を主張するものである。これらのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に取り込まれる。
本発明は、腫瘍血管リモデリング効果および抗CAF(がん関連線維芽細胞)活性を有する新規大環状化合物を提供する。本化合物は、対象におけるがんを治療し、または腫瘍増殖を阻害するのに使用することができる。
ハリコンドリンB等のハリコンドリンは、海綿Halichondria okadaiから元来単離され(例えば、非特許文献1を参照)、引き続いてAxinella sp.、Phakellia carteri、およびLissondendryx spにおいて見出された抗がん剤である。ハリコンドリンBの全合成は、1992年に公開された(例えば、非特許文献2を参照)。ハリコンドリンBは、チューブリン重合、微小管集合、ベータ5−チューブリン架橋、チューブリンへのGTPおよびビンブラスチン結合、ならびにチューブリン依存GTP加水分解のインビトロ阻害を示し、インビトロおよびインビボにおいて抗腫瘍活性を示した(例えば、非特許文献3;非特許文献4を参照)。
こうして、腫瘍血管リモデリング効果および抗CAF活性はがん微小環境の改善をもたらし、腫瘍の治療を補助することが観察された。血管は、腫瘍の増殖にとって必須である。腫瘍内の再構築された血管は、低酸素の軽減を実現することに加えて腫瘍に抗がん剤を送達することができる。エリブリンは、異常な腫瘍血管系をリモデリングすることでより機能的な微小環境に変化させ、腫瘍内部の低酸素を軽減することで腫瘍の悪性度を低減することが報告されている。異常ながん微小環境は、薬物耐性および転移を増強するので、これらの悪性化を抑えるエリブリンの明白な能力は、その臨床的利益に寄与しうる(例えば、非特許文献11を参照)。腫瘍血管リモデリング効果および抗CAF活性を有する抗がん剤は、今日現在で報告されていない。
本発明の概要
本発明は、腫瘍血管リモデリング効果および抗CAF活性を有する大環状化合物(例えば、化合物(1))、その薬剤学的に許容される塩、およびその同位体標識誘導体、ならびにその医薬組成物に関する。
(i)水和物、溶媒和物、または多形の形態であってもよい化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体;
(ii)頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(SCCHN)、腺様嚢胞癌)、乳がん(例えば、HER2陰性乳がん、トリプルネガティブ乳がん)、食道がん(例えば、食道腺癌)、子宮がん(例えば、子宮肉腫)、卵巣がん、大腸がん、肉腫(例えば、滑膜肉腫、血管肉腫、軟部肉腫(soft tissue sarcoma)、線維肉腫、子宮肉腫)、膀胱がん(例えば、尿路上皮がん)、小腸がん(例えば、小腸腺癌)、子宮内膜がん、またはまれながんを治療するために、ヒト等の対象に、有効量の水和物、溶媒和物、または多形の形態であってもよい化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体を投与することを含む治療の方法;
(iii)ヒト等の対象に、有効量の、血管リモデリング効果および/または抗CAF活性に応答するがんまたは腫瘍等の医学的障害を治療するのに使用するための、水和物、溶媒和物、または多形の形態であってもよい化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体を投与することを含む治療の方法;
(iv)頭頸部扁平上皮細胞癌(SCCHN)、乳がん、食道がん、子宮がん、卵巣がん、大腸がん、肉腫、膀胱がん、胃がん、小腸がん、子宮内膜がん、またはまれながんを治療するのに使用するための、水和物、溶媒和物、または多形の形態であってもよい化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体;
(v)血管リモデリング効果および/または抗CAF活性に応答するがんまたは腫瘍等の医学的障害を治療するのに使用するための、水和物、溶媒和物、または多形の形態であってもよい化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体;
(vi)化合物(1)の重水素化誘導体;
(vii)上述した水和物、溶媒和物、または多形の形態であってもよい化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体、あるいは活性化合物の一実施形態が製造において使用されることを特徴とする、血管リモデリング効果および/または抗CAF活性に応答するがんまたは腫瘍等の治療または予防するための治療的使用を意図した医薬を製造する工程;
(viii)実質的に純粋な形態(例えば、少なくとも90または95%)での化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体;
(ix)薬剤学的に許容される担体または賦形剤中の水和物、溶媒和物、または多形の形態であってもよい化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体の薬剤学的に許容される組成物;
(x)薬剤学的に許容される担体または賦形剤中にあってもよい、水和物、溶媒和物、または多形の形態であってもよい化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体の薬剤学的に許容される剤形;
(xi)血管リモデリング効果および/または作用の抗CAF活性以外の機構によって作用する本明細書に記載の障害を治療するための化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体;ならびに
(xii)本明細書に記載の化合物、および合成中の中間体を製造する方法。
本明細書では、用語「塩」は、任意かつすべての塩を意味し、薬剤学的に許容される塩を包含する。用語「薬剤学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の射程内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比に見合っている塩を意味する。薬剤学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、参照により本明細書に取り込まれている非特許文献12において薬剤学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明化合物の薬剤学的に許容される塩には、適当な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。薬剤学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等を用いて、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等を用いて、あるいはイオン交換等の当技術分野で公知の他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬剤学的に許容される塩には、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、硫酸水素、ホウ酸、酪酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、N+(C1〜4アルキル)4 −の塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬剤学的に許容される塩には、適切な場合、対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸塩等を使用して形成される無毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。化合物(1)は、遊離塩基としても提供されており、投与することができる。
以下に、本発明の実施形態等を参照して本発明を詳細に説明する。本発明は、化合物(例えば、化合物(1))、およびその薬剤学的に許容される塩または同位体標識誘導体、ならびにその医薬組成物を提供する。本発明は、対象における腫瘍増殖を阻害し、かつ/またはがんを治療する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物または組成物を投与することを含む、方法も提供する。化合物または組成物は、本明細書に記載した通り、単剤療法として、または別の療法と組み合わせて投与されてもよい。さらに別の態様では、本発明は、化合物(1)、およびこの目的に有用な合成中間体を合成する方法を提供する。
本発明は、化合物(1)、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩もしくは同位体標識誘導体は、医薬組成物中に有効量(例えば、治療有効量)で提供される。
本発明医薬組成物は、日本薬局方、16版、米国薬局方、および欧州薬局方、9版の調製のための一般規則に記載の方法等の公知の方法で調製することができる。本発明医薬組成物は、剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
本明細書に示した通り、化合物(1)は、著しい腫瘍血管リモデリング効果および抗CAF活性を有し、それ故にこれは、がんの治療および/または腫瘍増殖の阻害のための利用可能性を有する。
単剤療法としての投与に加えて、化合物(1)は、他の治療剤または治療法と組み合わせて投与することができる。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、抗体である。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、モノクローナル抗体である。本発明化合物は、別の治療剤、例えば、抗EGFR療法、抗HER2療法、抗PD−1療法、抗PD−L1療法、または照射療法等と組み合わせて投与することができる。
化合物(1)の合成
一般的な手順および方法
本発明に係る化合物は、以下の例に記載の方法で製造することができる。しかし、これらの例は、例示的な目的のためだけであり、本発明に係る化合物は、以下に述べる具体的な例に決して限定されない。
(4aR,5aS,6R,8aS,9aR)−2,2−ジ−tert−ブチル−6−メチルオクタヒドロフロ[2’,3’:5,6]ピラノ[3,2−d][1,3,2]ジオキサシリン−7−オール
例2
(4aR,6S,7S,8aR)−6−((S)−ブタ−3−エン−2−イル)−2,2−ジ−tert−ブチルヘキサヒドロピラノ[3,2−d][1,3,2]ジオキサシリン−7−オール(化合物A−2)
例3
(4aR,6S,7S,8aR)−6−((S)−ブタ−3−エン−2−イル)−2,2−ジ−tert−ブチル−7−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサヒドロピラノ[3,2−d][1,3,2]ジオキサシリン(化合物A−3)
例4
(2R,3R,5S,6S)−6−((S)−ブタ−3−エン−2−イル)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(化合物A−4)
例5
(((2S,3S,5R,6R)−2−((S)−ブタ−3−エン−2−イル)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,5−ジイル)ビス(オキシ))ビス(tert−ブチルジメチルシラン)(化合物A−5)
例6
(S)−3−((2S,3S,5R,6R)−3,5−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ブタン−1−オール(化合物A−6)
ESI-MS (m/z): 563.64 [M+H]+, 585.62 [M+Na]+
例7
(S)−3−((2S,3S,5R,6R)−3,5−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ブタナール(化合物A−7)
(2S,3S)−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−メチル−5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネート(化合物B−2)
例9
((3S,4R)−5−ヨード−3−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−メチルペント−1−イン−1−イル)トリメチルシラン(化合物B−3)
(2S,6S,7S)−2−((2S,3S,5R,6R)−3,5−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−メチル−9−(トリメチルシリル)ノナ−8−イン−4−オール(化合物C−1)
例11
(2S,6S,7S,E)−2−((2S,3S,5R,6R)−3,5−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−メチル−9−(トリブチルスタンニル)ノナ−8−エン−4−オール(化合物C−3)
例12
(2S,6S,7S,E)−2−((2S,3S,5R,6R)−3,5−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9−ヨード−7−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−メチルノナ−8−エン−4−オン(化合物C−4)
例13
(2S,6S,7S,E)−2−((2S,3S,5R,6R)−3,5−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9−ヨード−7−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−メチルノナ−8−エン−4−オン(化合物C−5)
例14
((2R,3R,5S,6S)−3,5−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−((2S,6S,7S,E)−9−ヨード−7−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−メチル−4−オキソノナ−8−エン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(化合物C−6)
例15
(2S,6S,7S,E)−2−((2S,3S,5R,6R)−6−(アジドメチル)−3,5−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9−ヨード−7−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−メチルノナ−8−エン−4−オン(化合物C−7)
例16
(((2R,3R,5S,6S)−3,5−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−((2S,6S,7S,E)−9−ヨード−7−((4−メトキシベンジル)オキシ)−6−メチル−4−オキソノナ−8−エン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)カルバメート(化合物C−8)
化合物D−4
例18
化合物D−5
例19
化合物D−6
例20
化合物D−7
カラム:YMC Pack Pro C18(20mm×250mm)
検出波長:200nm
カラム温度:室温
移動相:MeCN−水(0.05% AcOH)
流量:8mL/分
溶出液:
MeCN/水 25%(アイソクラティック、2分)、次いで
MeCN/水 25%〜60%(勾配、20分)
一般的な情報
天然ハリコンドリン化合物およびこれらの修飾化合物は、文献において公知である(例えば、非特許文献1;非特許文献18を参照)。しかし、これらのほとんどは、容易に入手可能でない。例えば、上村博士らは、600kgものHalichondria okadai KadotaからハリコンドリンB 12.5mg、ノルハリコンドリンA 35.0mgおよびホモハリコンドリンA 17.2mgを単離した(例えば、非特許文献1を参照)。天然ハリコンドリン化合物の中で、ハリコンドリンBは、インビトロでB−16黒色腫細胞に対して最も強い抗腫瘍活性を示し、インビボでL−1210白血病に対して非常に活性である(例えば、非特許文献1を参照)。ハリコンドリンCも、様々なインビボモデルで活性ではあるが、ハリコンドリンBと比較すると水溶液中で不安定である。ノルハリコンドリンBは、インビトロだけでなくインビボでもハリコンドリンBよりはるかに弱い(例えば、非特許文献1を参照)。以下の薬理試験では、必要に応じ、対照化合物としてハリコンドリンB(Hali−B)を使用する。
本アッセイでは、ヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株FaDuにおける被験化合物の増殖阻害活性を測定した。FaDu細胞は、5%CO2インキュベーター中(37℃)で10%ウシ胎児血清(fetal bovine serum)(FBS:ニチレイ、12D168)、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640(和光純薬工業株式会社、187-02021)培地中で培養した。96ウェルプレート(ベクトンディッキンソン社、353219)の各ウェルに、培地にて4×104細胞/mLの濃度に調整したFaDu細胞懸濁液75μLを添加し、細胞を5%CO2インキュベーター中(37℃)で一晩培養した。翌日、培地に懸濁させた3倍希釈系列中の化合物(1)またはハリコンドリンB 25μLを各ウェルに添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で3日間培養した。次いで細胞生存能を、EnVision 2103マルチラベルリーダー(パーキンエルマー、Wellesley、MA)を用いてCellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ)で判定した。被験化合物を添加しなかった細胞のウェルの値を100%と定義し、細胞のいないウェルの値を0%と定義した。細胞増殖を50%阻害するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)を算出し、表1に示した。
本アッセイでは、ヒト乳がん細胞株MDA−MB231における被験化合物の増殖阻害活性を測定した。MDA−MB231細胞は、5%CO2インキュベーター中(37℃)で10%ウシ胎児血清(FBS:ニチレイ、12D168)、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、和光純薬工業株式会社、044-29765)培地中で培養した。96ウェルプレート(ベクトンディッキンソン社、353219)の各ウェルに、培地にて4×104細胞/mLの濃度に調整したMDA−MB231細胞懸濁液75μLを添加し、細胞を5%CO2インキュベーター中(37℃)で一晩培養した。翌日、培地に懸濁させた3倍希釈系列中の化合物(1)またはハリコンドリンB 25μLを各ウェルに添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で3日間培養した。次いで細胞生存能を、EnVision 2103マルチラベルリーダー(パーキンエルマー、Wellesley、MA)を用いてCellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ)で判定した。被験化合物を添加しなかった細胞のウェルの値を100%と定義し、細胞のいないウェルの値を0%と定義した。細胞増殖を50%阻害するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)を算出し、表2に示した。
本アッセイでは、ヒト乳がん細胞株HCC1954における被験化合物の増殖阻害活性を測定した。HCC1954細胞は、5%CO2インキュベーター中(37℃)で10%ウシ胎児血清(FBS:ニチレイ、12D168)、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有する、2mM L−グルタミン、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、4500mg/Lグルコース、および1500mg/L炭酸水素ナトリウムを含有するようにしたRPMI−1640培地(ATCC30-2001)中で培養した。96ウェルプレート(ベクトンディッキンソン社、353219)の各ウェルに、培地にて4×104細胞/mLの濃度に調整したHCC1954細胞懸濁液75μLを添加し、細胞を5%CO2インキュベーター中(37℃)で一晩培養した。翌日、培地に懸濁させた3倍希釈系列中の化合物(1)またはハリコンドリンB 25μLを各ウェルに添加し、結果として生じるものを5%CO2インキュベーター中(37℃)で3日間培養した。次いで細胞生存能を、EnVision 2103マルチラベルリーダー(パーキンエルマー、Wellesley、MA)を用いてCellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ)で判定した。被験化合物を添加しなかった細胞のウェルの値を100%と定義し、細胞のいないウェルの値を0%と定義した。細胞増殖を50%阻害するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)を算出し、表3に示した。
10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株FaDuを、ハンクス平衡塩類溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution)にて4.8×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、7週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から9日後に、電子デジタルノギス(Digimatic(商標)キャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
腫瘍退縮(%)=(1−最小RTV)×100
10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/Ham’s F−12(1:1)培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株OSC−19を、PBSにて1×108細胞/mlの濃度に調整して細胞懸濁液を調製し、懸濁液をMatrigel(商標)(BDバイオサイエンス、#366237)と1:1の比で混合して5×107細胞/mLの濃度の細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、5週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から6日後に、電子デジタルノギス(Digimatic(商標)キャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
腫瘍退縮(%)=(1−最小RTV)×100
10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒト乳がん細胞株HCC1806を、PBSにて1×108細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製し、懸濁液をMatrigel(商標)(BDバイオサイエンス、#366237)と1:1の比で混合して5×107細胞/mLの濃度の細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、5週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から12日後に、電子デジタルノギス(Digimatic(商標)キャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
腫瘍退縮(%)=(1−最小RTV)×100
10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株FaDuを、ハンクス平衡塩類溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution)にて5×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、7週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から10日後に、電子デジタルノギス(Digimatic(商標)キャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
35日目の腫瘍退縮(%)=(1−35日目のRTV)×100
10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒトHER−2陽性乳がん細胞株KPL−4を、ハンクス平衡塩類溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution)にて1×108細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、7週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から16日後に、電子デジタルノギス(Digimatic(商標)キャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
腫瘍退縮(%)=(1−最小RTV)×100
10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株FaDuを、PBSにて5×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、7週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から10日後に、100μMのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む食塩水中の被験化合物を、1/2MTD〜MTDの用量で静脈内投与した。実験は、1群3匹のマウスで行った。投与から5日後に、腫瘍試料を収集し、IHC亜鉛固定液(BDファーミンジェン(BD Pharmingen))で4℃にて24時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し(3μm)、正に荷電したスライドガラスに載せ、風乾した。CD31の免疫組織化学的染色を、製造者のプロトコールに従ってVentanaオートステイナーモデルDiscover XT(ロッシュダイアグノスティックス)を用いて行った。切片を脱パラフィンし、再水和し、CC1(ベンタナメディカルシステムズ)にて抗原賦活化を行った。スライドをブロッカーAおよびブロッカーB(内因性ビオチンブロッキングキット、ロッシュダイアグノスティックス)にてブロックした。切片をラット抗マウスIgG CD31抗体(ディアノバ(Dianova))2μg/mLとともに6時間インキュベートし、その後2.2μg/mLのビオチン化抗ラットIgG抗体(ジャクソンイムノリサーチラボラトリーズ)とともに32分インキュベートした。検出は、ストレプトアビジン−HRP Dで16分間実施し、その後DAB DおよびDAB H2O2 D(DABMapキット、ベンタナメディカルシステムズ社)とともに8分間インキュベートした。スライドをヘマトキシリンII(ロッシュダイアグノスティックス)で16分間対比染色し、その後ブルーイング試薬とともに4分間インキュベートした。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX(メルク社)で覆った。
血管数の増加率(%)=((被験化合物投薬群の血管数−コントロール群の血管数)/コントロール群の血管数)×100
10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株FaDuを、PBSにて5×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、5〜6週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から10日後に、100μMのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む生理食塩水中の被験化合物を、1/2MTDおよびMTDで静脈内投与した。実験は、1群3匹のマウスで行った。投与から2日後に、腫瘍試料を収集し、IHC亜鉛固定液(BDファーミンジェン(BD Pharmingen))で4℃にて24時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し(3μm)、正に荷電したスライドガラスに載せ、6時間風乾した。α−SMAの免疫組織化学的染色を、VentanaオートステイナーモデルDiscover XT(ロッシュダイアグノスティックス)を用いて行った。切片を脱パラフィン化、再水和し、独自のバッファー、EZPrep、およびCC1(ベンタナメディカルシステムズ)にて抗原賦活化を行った。切片をアルカリホスファターゼとコンジュゲートしたマウス抗α−SMAモノクローナル抗体(クローン1A4、シグマ)5μg/mLとともに6時間インキュベートした。検出は、RedMapキット(ベンタナメディカルシステムズ社)にて実施した。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX(メルク社)で覆った。連続した腫瘍スライスを脱パラフィン化し、マイヤーヘマトキシリン(武藤化学)で1分間染色した。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX(メルク社)で覆った。
レトロウイルスを用いた遺伝子導入により、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したHSC−2−Luc細胞を樹立した。最初に、ホタルルシフェラーゼをコードするDNA断片をpGL3−エンハンサープラスミド(GenBank#:U47297)から得、レトロウイルスベクターpCX4pur(GenBank#:AB086386)にサブクローニングした。次いで、上記レトロウイルス発現ベクターを、pGPおよびpE−Amphoプラスミド(タカラバイオ;滋賀、日本)と一緒に293T細胞(ATCC;Manassas、USA)にトランスフェクトして、ヘルパーフリー組換えレトロウイルスを生成した。次に、HSC−2細胞に組換えレトロウイルスを感染させた。ピューロマイシン(2μg/mL)の存在下で2週間培養することで、ポリクローナル増殖性集団から感染細胞を選別した。
レトロウイルスを用いた遺伝子導入により、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したFaDu−Luc細胞を樹立した。最初に、ホタルルシフェラーゼをコードするDNA断片をpGL3−エンハンサープラスミド(GenBank#:U47297)から得、レトロウイルスベクターpCX4pur(GenBank#:AB086386)にサブクローニングした。次いで、上記レトロウイルス発現ベクターを、pGPおよびpE−Amphoプラスミド(タカラバイオ;滋賀、日本)と一緒に293T細胞(ATCC;Manassas、USA)にトランスフェクトして、ヘルパーフリー組換えレトロウイルスを生成した。次に、FaDu細胞に組換えレトロウイルスを感染させた。ピューロマイシン(2μg/mL)の存在下で2週間培養することで、ポリクローナル増殖性集団から感染細胞を選別した。
相対的な生物発光レベル=全放出フォトン数(X日目)/全放出フォトン数(初日)
腫瘍退縮(%)=(1−最小の相対的な生物発光レベル)×100
10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したマウス未分化大腸癌細胞株CT26を、ハンクス平衡塩類溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution)にて2×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。1日目に、細胞懸濁液を、6週齢のBALB/cマウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から2日後に、マウスを4つの群にランダムに分割した。各群は、8匹のマウスからなる。電子デジタルノギス(Digimatic(商標)キャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
T/C=(治療群の平均腫瘍体積)/(コントロール群の平均腫瘍体積)
腫瘍増殖の阻害(%)=(1−T/C)×100
チューブリン重合アッセイキットをサイトスケルトン(Cytoskeleton)社から購入した(カタログ番号BK011P)。キットは、1瓶のブタの脳から精製した凍結乾燥したチューブリンタンパク質、3チューブの凍結乾燥したGTP、2瓶の凍結乾燥したアッセイバッファー、および1瓶のチューブリングリセロールバッファーを含有していた。アッセイバッファーは、滅菌脱イオン水10mLに内容物を溶解して調製した。この溶液は、80mmol/Lピペラジン−N,N’−ビス[2−エタンスルホン酸]セスキナトリウム塩、2.0mmol/L塩化マグネシウム、0.5mmol/Lエチレングリコール−ビス(2−アミノ−エチルエーテル)N,N,N’,N’−テトラ−酢酸、pH6.9、10μmol/L蛍光レポーターを含有していた。バッファーは、使用するまで−70℃で保存した。チューブリングリセロールバッファーは、80mmol/Lピペラジン−N,N’−ビス[2−エタンスルホン酸]セスキナトリウム塩、2.0mmol/L塩化マグネシウム、0.5mmol/Lエチレングリコール−ビス(2−アミノ−エチルエーテル)N,N,N’,N’−テトラ−酢酸、60%v/vグリセロール、pH6.9からなっていた。これを、使用するまで4℃で保存した。GTP保存溶液は、滅菌脱イオン水100μLに各チューブの内容物を溶解して100mmol/L GTPの濃度に調製した。この溶液は分注し、使用するまで−70℃で保存した。チューブリン保存溶液(10mg/mL)は、アッセイバッファーとGTP保存溶液(100:1、v/v)の混合物1.1mLを添加してチューブリン粉末を溶解することにより調製した。この溶液は分注し、液体窒素で凍結させたのち、使用するまで−70℃で保存した。
蛍光強度=試験ウェルまたはコントロールウェルの平均蛍光測定値−ブランクウェルの平均蛍光測定値;ブランクウェル:チューブリンを含まない媒体を含む;コントロールウェル:媒体とチューブリンを含む;試験ウェル:化合物とチューブリンを含む。
細胞における微小管動態アッセイを、EB3(微小管プラス端結合タンパク質)とAzami−Greenとの融合タンパク質(EB3−AG)を安定に発現するU2OS−EB3−AG骨肉腫細胞株を用いて行った。U2OS−EB3−AG細胞は、加湿した5%CO2、37℃にて、10% FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養した。生細胞内の微小管動態は、EB3−AGのコメット様構造の運動として可視化することができる。ガラスベース培養プレート(EZVIEWプレート、AGCテクノグラス、日本)上のU2OS−EB3−AG細胞を、図に示された濃度の化合物(1)にて処置し、60倍油浸対物レンズ(BZ-X710、キーエンス、日本)を設置した蛍光顕微鏡を用いて、タイムラプスイメージングにより微小管動態をモニターした。各時点における静止画を図10Bに提示した。四角で囲んだ部分の高倍率画像は差し込み図に示した。化合物(1)を0.5nM(U2OS−EB3−AG細胞における50%増殖阻害濃度)で処置したとき、コメット様構造は、化合物を添加して約60分後に観察することが困難になった。これらの結果は、化合物(1)が微小管動態を抑制する能力を有することを明確に実証した。
化合物(1)のインビトロ増殖阻害アッセイを、ヒト食道扁平上皮癌(OE21、TE−8)、ヒト食道腺癌(OE33)、ヒト子宮肉腫(MES−SA、MES−SA−Dx5−Rx1)を含めたがん細胞株の小パネルを用いて行った。すべての細胞株は、5%CO2インキュベーター中(37℃)で、10%FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養した。96ウェルプレート(ベクトンディッキンソン社、353219)の各ウェルに、培地にて4×104細胞/mLの濃度に調整した細胞懸濁液75μLを添加し、細胞を5%CO2インキュベーター中(37℃)で一晩インキュベートした。翌日、培地に懸濁させた3倍希釈系列中の化合物(1)25μLを各ウェルに添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で72時間インキュベートした。次いで細胞生存能を、2013 EnVision(商標)マルチラベルリーダー(パーキンエルマー、Wellesley、MA)を用いてCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ)で判定した。被験化合物を添加しなかった細胞のウェルの値を100%と定義し、細胞のいないウェルの値を0%と定義した。細胞増殖を50%阻害するのに必要な化合物(1)の濃度(IC50値)を算出したので図11に示す。P−gp感受性を、P−gpを過剰発現するMES−SA−Dx5−Rx1細胞におけるIC50値とMES−SA細胞におけるIC50値との比として算出した。
10% FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で培養したヒトHER−2陽性乳がん細胞株KPL−4を、ハンクス平衡塩類溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution)にて1×108細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、8週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から11日後(1日目)、電子デジタルノギス(Digimatic(商標)キャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
体重比(RBW)=体重(X日目)/体重(初日)
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
体重比(RBW)=体重(X日目)/体重(初日)
10% FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株FaDuを、培地にて5×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、6週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から10日後に、腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、1群6匹のマウスで行った。各被験化合物をDMSOに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を生理食塩水で希釈した。生理食塩水中の被験化合物を、20μg/kg、60μg/kg、または180μg/kgで静脈内投与した。単回投与から5日後に、腫瘍試料を収集し、IHC亜鉛固定液(BDファーミンジェン(BD Pharmingen))で4℃にて24時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し(3μm)、正に荷電したスライドガラスに載せ、風乾した。CD31の免疫組織化学的染色を、製造者のプロトコールに従ってVentanaオートステイナーモデルDiscover XT(ロッシュダイアグノスティックス)を用いて行った。切片を脱パラフィン化、再水和し、CC1(ベンタナメディカルシステムズ)にて抗原賦活化を行った。スライドをブロッカーAおよびブロッカーB(内因性ビオチンブロッキングキット、ロッシュダイアグノスティックス)にてブロックした。切片をラット抗マウスIgG CD31抗体(ディアノバ(dianova))2μg/mLとともに6時間インキュベートし、その後2.2μg/mLのビオチン化抗ラットIgG抗体(ジャクソンイムノリサーチラボラトリーズ)とともに32分インキュベートした。検出は、ストレプトアビジン−HRPDで16分間実施し、その後DAB DおよびDAB H2O2 D(DABMapキット、ベンタナメディカルシステムズ社)とともに8分間インキュベートした。スライドをヘマトキシリンII(ロッシュダイアグノスティックス)で16分間対比染色し、その後ブルーイング試薬とともに4分間インキュベートした。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX(登録商標)(メルク社)で覆った。免疫染色したスライドを、Vectra(登録商標)2 Automated Slide Imaging System(パーキンエルマー社)を用いてスキャンした。腫瘍全体中の血管数を、inForm2ソフトウェア(パーキンエルマー社)を用いてCD31陽性物体をカウントして定量化した。また、inForm2ソフトウェア(パーキンエルマー社)を用いてヘマトキシリン染色面積を計測し、腫瘍領域面積とした。血管数を腫瘍領域面積で正規化した。20、60、180μg/kgの用量で被験化合物を単回投与すると、腫瘍血管数が増加した。無処置群と比較した被験化合物投薬群における血管数の比を以下に式で算出した:
腫瘍血管比=被験化合物投薬群の血管数/無処置群の血管数
10% FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株FaDuを、培地にて5×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、6週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から10日後に、腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、1群5匹のマウスで行った。各被験化合物をDMSOに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。投与直前に、保存溶液を生理食塩水で希釈した。生理食塩水中の被験化合物を20μg/kg、60μg/kg、または180μg/kgで静脈内投与した。単回投与から2日後または5日後に、腫瘍試料を収集し、IHC亜鉛固定液(BDファーミンジェン(BD Pharmingen))で4℃にて24時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し(3μm)、正に荷電したスライドガラスに載せ、風乾した。切片を脱パラフィン化、再水和し、pH6.0の1mM EDTAとともにマイクロ波を用いて抗原賦活化を行った。切片を、TBS中の1%のBSAでブロックした。切片をアルカリホスファターゼとコンジュゲートしたマウス抗α−SMAモノクローナル抗体(クローン1A4、シグマ)5μg/mLとともに2.5時間インキュベートした。検出は、ファーストレッドII基質キット(ニチレイバイオサイエンス社)で実施した。切片をマイヤーヘマトキシリン(武藤化学)で50秒間対比染色した。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX(メルク社)で覆った。免疫染色したスライドを、Vectra(登録商標)2 Automated Slide Imaging System(パーキンエルマー社)を用いてスキャンした。inForm2ソフトウェア(パーキンエルマー社)を用いてα−SMA陽性物体をカウントすることで腫瘍全体中のα−SMA陽性領域面積を定量化した。また、inForm2ソフトウェア(パーキンエルマー社)を用いてヘマトキシリン染色面積を計測し、腫瘍領域面積とした。α−SMA陽性領域面積を腫瘍領域面積で正規化した。被験化合物を単回投与すると、3日目に60と180μg/kgの用量で、6日目に180μg/kgの用量でα−SMA陽性面積が有意に低減された。被験化合物投薬群のα−SMA陽性面積の抑制率を以下の式で算出した:
α−SMA比=被験化合物投薬群のα−SMA面積/無処置群のα−SMA面積
10% FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株FaDuを、培地にて5×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、6週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から10日後に、腫瘍体積の平均値が群間で等しくなるようにマウスを群分けした。実験は、1群5匹のマウスで行った。化合物(1)をDMSOに溶解し、溶液を使用前まで冷凍保存した。化合物(1)(180μg/kg)およびセツキシマブ(CTX、Erbitux(登録商標)、メルクセローノ社)(10mg/kg)を1日目に生理食塩水で希釈し、静脈注射した。単回投与から5日後に、腫瘍試料を収集し、IHC亜鉛固定液(BDファーミンジェン(BD Pharmingen))で4℃にて24時間固定した。パラフィン包埋組織を切断し(3μm)、正に荷電したスライドガラスに載せ、風乾した。切片を脱パラフィン化、再水和し、テネイシン−Cについては、pH6.0の1mM EDTAとともにマイクロ波を用いて抗原賦活化を行った抗原を回収した。EDA−フィブロネクチンについては、抗原賦活化抗原回収手順は必要でなかった。切片を、内因性ペルオキシダーゼをブロックするためにBLOXALLブロッキング溶液(ベクターラボラトリーズ)とともに10分間、マウスオンマウスIgブロッキング試薬(ベクターラボラトリーズ)とともに1時間、次いで2.5%正常ウマ血清とともに30分間インキュベートした。テネイシン−Cの免疫組織化学的染色については、切片をマウス抗テネイシン−Cモノクローナル抗体(クローン4C8MS、IBL)5μg/mLとともに4℃で一晩インキュベートした。EDA−フィブロネクチンの免疫組織化学的染色については、切片をマウス抗EDA−フィブロネクチンモノクローナル抗体(クローンIST−9、Abcam)1.5μg/mLとともに室温で1時間インキュベートした。検出は、マウスオンマウスImmPRESS(商標)ペルオキシダーゼポリマーキット(ベクターラボラトリーズ)で実施した。切片をマイヤーヘマトキシリン(武藤化学)で50秒間対比染色した。切片を段階的エタノールで脱水し、キシレン交換で脱脂し、DPX(メルク社)で覆った。免疫染色したスライドを、Vectra(商標)2 Automated Slide Imaging System(パーキンエルマー社)を用いてスキャンした。テネイシン−CとEDA−フィブロネクチンの両方の発現レベルは、コントロール腫瘍と比較して化合物(1)とCTXで処置された腫瘍において低減された。
10% FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で培養したヒト頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)細胞株FaDuを、ハンクス平衡塩類溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution)にて5×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、胸腺欠損マウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、7週齢、日本チャールスリバー社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から10日後(1日目)、電子デジタルノギス(株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の長さと幅を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
MES−SA
10% FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640で培養したヒト子宮肉腫細胞株MES−SAを、ハンクス平衡塩類溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution)にて2×108細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製し、懸濁液をGeltrex(商標)(サーモフィッシャーサイエンティフィック社、#A1413202)と1:1の比で混合して1×108細胞/mLの濃度の細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、6週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から6日後(1日目)、電子デジタルノギス(Digimatic(商標)キャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
10% FBS、NEAA、抗生物質を含有するE−MEMで培養したヒト線維肉腫細胞株HT−1080を、培地にて3×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、胸腺欠損マウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、6週齢、日本チャールスリバー社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から6日後(1日目)、電子デジタルノギス(株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の長さ、幅を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
ヒト血管肉腫CTG−2041の腫瘍断片を雌マウスの左側腹部に皮下移植した。腫瘍増殖を、デジタルノギスを用いて週2回モニターし、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
HEC−108
15% FBS、抗生物質を含有するE−MEMで培養したヒト子宮内膜がん細胞株HEC−108を、培地にて7.14×107細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、胸腺欠損マウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、6週齢、日本チャールスリバー社)の右側腹皮下部に150μLの容量で移植した。細胞移植から13日後(1日目)、電子デジタルノギス(株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の長さ、幅を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
10% FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するE−MEMで培養したヒト子宮内膜がん細胞株AN3CAを、ハンクス平衡塩類溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution)にて1.4×108細胞/mLの濃度に調整して細胞懸濁液を調製し、懸濁液をGeltrex(商標)(サーモフィッシャーサイエンティフィック社、#A1413202)と1:1の比で混合して7×107細胞/mLの濃度の細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を、6週齢のヌードマウス(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールスリバー株式会社)の右側腹皮下部に100μLの容量で移植した。細胞移植から12日後(1日目)、電子デジタルノギス(Digimatic(商標)キャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて各マウスの腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した:
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
相対腫瘍体積(RTV)=腫瘍体積(X日目)/腫瘍体積(初日)
このアッセイでは、ヒト胃がん細胞株NCI−N87およびMKN−28における被験化合物の増殖阻害活性をそれぞれ測定した。NCI−N87細胞およびMKN−28細胞を、5%CO2インキュベーター(37℃)中、10% FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中で維持した。96ウェルプレート(Becton, Dickinson and Company、353219)の各ウェルへ、培地で3×104細胞/mLの濃度に調整されたNCI−N87またはMKN−28の100μLの細胞懸濁液を加え、その細胞を5%CO2インキュベーター(37℃)中、終夜インキュベートした。翌日、100μLの、培地中に懸濁された3倍希釈系列中の化合物(1)またはハリコンドリンBを各ウェルへ加え、その結果物を、5%CO2インキュベーター(37℃)中、3日間インキュベートした。次いで、細胞生存能を、EnVision 2103 Multilabel Reader(Perkin?Elmer, Wellesley, MA)で、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega)によって決定した。被験化合物を加えなかった細胞含有ウェルの値を100%として定義し、細胞を含有しないウェルの値を0%として定義した。細胞増殖を50%まで阻害するのに必要な被験化合物の濃度(すなわち、IC50値)を算出して表14に示す。
このアッセイでは、十二指腸組織から単離されたヒト小腸がん細胞株HuTu80における被験化合物の増殖阻害活性を測定した。HuTu80細胞を、5%CO2インキュベーター(37℃)中、10% FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するEMEM培地中で維持した。96ウェルプレート(Becton, Dickinson and Company、353219)の各ウェルへ、培地で3×104細胞/mLの濃度に調整された100μLのHuTu80細胞懸濁液を加え、その細胞を5%CO2インキュベーター(37℃)中、終夜インキュベートした。翌日、100μLの、培地中に懸濁された3倍希釈系列中の化合物(1)またはハリコンドリンBを各ウェルへ加え、その結果物を、5%CO2インキュベーター(37℃)中、3日間インキュベートした。次いで、細胞生存能を、EnVision 2103 Multilabel Reader(Perkin?Elmer, Wellesley, MA)で、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega)によって決定した。被験化合物を加えなかった細胞含有ウェルの値を100%として定義し、細胞を含有しないウェルの値を0%として定義した。細胞増殖を50%まで阻害するのに必要な被験化合物の濃度(すなわち、IC50値)を算出して表15に示す。
このアッセイでは、ヒト尿路上皮がん細胞株SW780における被験化合物の増殖阻害活性を測定した。SW780細胞を、5%CO2インキュベーター(37℃)中、10% FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中で維持した。96ウェルプレート(Becton, Dickinson and Company、353219)の各ウェルへ、培地で3×104細胞/mLの濃度に調整された100μLのSW780細胞懸濁液を加え、その細胞を5%CO2インキュベーター(37℃)中、終夜インキュベートした。翌日、100μLの、培地中に懸濁された3倍希釈系列中の化合物(1)またはハリコンドリンBを各ウェルへ加え、その結果物を、5%CO2インキュベーター(37℃)中、3日間インキュベートした。次いで、細胞生存能を、EnVision 2103 Multilabel Reader(Perkin?Elmer, Wellesley, MA)で、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega)によって決定した。被験化合物を加えなかった細胞含有ウェルの値を100%として定義し、細胞を含有しないウェルの値を0%として定義した。細胞増殖を50%まで阻害するのに必要な被験化合物の濃度(すなわち、IC50値)を算出して表16に示す。
このアッセイでは、ヒト滑膜肉腫細胞株HS−SY−IIにおける被験化合物の増殖阻害活性を測定した。HS−SY−II細胞を、5%CO2インキュベーター(37℃)中、10% FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するDMEM培地中で維持した。96ウェルプレート(Becton, Dickinson and Company、353219)の各ウェルへ、培地で3×104細胞/mLの濃度に調整された100μLのHS−SY−II細胞懸濁液を加え、その細胞を5%CO2インキュベーター(37℃)中、終夜インキュベートした。翌日、100μLの、培地中に懸濁された3倍希釈系列中の化合物(1)またはハリコンドリンBを各ウェルへ加え、その結果物を、5%CO2インキュベーター(37℃)中、3日間インキュベートした。次いで、細胞生存能を、EnVision 2103 Multilabel Reader(Perkin?Elmer, Wellesley, MA)で、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega)によって決定した。被験化合物を加えなかった細胞含有ウェルの値を100%として定義し、細胞を含有しないウェルの値を0%として定義した。細胞増殖を50%まで阻害するのに必要な被験化合物の濃度(すなわち、IC50値)を算出して表17に示す。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、「the」等の冠詞は、それとは反対に示されていない限り、または脈絡から別段に明白でない限り、1つまたは1つを超える、を意味しうる。群の1つまたはそれ以上の要素間に「または」を含む請求項または明細書は、それとは反対に示されていない限り、または脈絡から別段に明白でない限り、1つ、1つを超える、またはすべての群の要素が一定の生成物または工程に存在し、使用され、または別段に関連している場合、満たされていると見なされる。本発明は、群のうちの正確に1つの要素が一定の生成物または工程に存在し、使用され、または別段に関連している実施形態を含む。本発明は、1つを超える、またはすべての群要素が一定の生成物または工程に存在し、使用され、または別段に関連している実施形態を含む。
Claims (29)
- 以下の構造:
- 血管新生、浸潤、または転移を特徴とする腫瘍またはがんの増殖の阻害における使用のための、請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- 血管新生、浸潤、または転移を特徴とする腫瘍またはがんの治療における使用のための、請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- 薬剤学的に許容される担体に、請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 血管新生、浸潤、または転移を特徴とする腫瘍またはがんの治療のための医薬組成物であって、薬剤学的に許容される担体中にあってもよい、請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、頭頸部がん、乳がん、食道がん、子宮がん、卵巣がん、大腸癌、子宮内膜がん、または肉腫である、請求項5に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、頭頸部がんである、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)である、請求項7に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、乳がんである、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、HER2陽性乳がんである、請求項9に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、HER2陰性乳がんである、請求項9に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、トリプルネガティブ乳がんである、請求項9に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、大腸がんである、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、食道がんである、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、食道腺癌である、請求項14に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、子宮がんである、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、卵巣がんである、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、肉腫である、請求項6に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、子宮肉腫、線維肉腫、または血管肉腫である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 放射線療法との組み合わせで投与されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- 抗プログラム死1タンパク質(Programmed Death 1 protein)(PD−1)抗体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- 抗EGFR(上皮成長因子受容体)抗体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、頭頸部がんである、請求項22に記載の医薬組成物。
- がんまたは腫瘍が、頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 抗EGFR(上皮成長因子受容体)抗体が、セツキシマブである、請求項22に記載の医薬組成物。
- 抗HER2(ヒト上皮成長因子受容体)抗体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- がんが、乳がんである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 抗HER2(ヒト上皮成長因子受容体)抗体が、トラスツズマブである、請求項26に記載の医薬組成物。
- HER2陰性乳がんまたは頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)の治療のための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
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