JPH06279450A - ハリスタチン2 - Google Patents
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
-
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- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 新しい抗がん剤の原料としての海産生物の長
期にわたる熱心な研究の結果、西インド洋の海綿である
Axinella carteri(Dendy)か
ら、ハリピラン型の新規なポリエーテルマクロライドで
あるハリスタチン2(Halistatin2)が単離
され、主としてハイフィールドNMR及び質量分光分析
によりその構造が決定された。 【作用】 ハリスタチン2は1.4×10−6%収率で
得られ、有糸分裂で阻止された細胞の蓄積を惹起し、チ
ューブリンの重合を阻害しそして放射能ラベルされたビ
ンブラスチンとGTPのチューブリンへの結合を阻害
し、さらにハリスタチン2に幾つかのヒト腫瘍細胞系に
対してすぐれた活性を示した。
期にわたる熱心な研究の結果、西インド洋の海綿である
Axinella carteri(Dendy)か
ら、ハリピラン型の新規なポリエーテルマクロライドで
あるハリスタチン2(Halistatin2)が単離
され、主としてハイフィールドNMR及び質量分光分析
によりその構造が決定された。 【作用】 ハリスタチン2は1.4×10−6%収率で
得られ、有糸分裂で阻止された細胞の蓄積を惹起し、チ
ューブリンの重合を阻害しそして放射能ラベルされたビ
ンブラスチンとGTPのチューブリンへの結合を阻害
し、さらにハリスタチン2に幾つかのヒト腫瘍細胞系に
対してすぐれた活性を示した。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒトにがんを生起させ
るとして国立がん研究所(NCI)で認定された種々の
細胞系の生長を阻害することが見出された新規化合物に
関するものであり、更に詳しくは、西インド洋産の海綿
のAxinella carteriから単離されたハ
リピラン型の新規なポリエーテルマクロライドに関する
ものである。ハリスタチン2は有糸分裂で阻止された細
胞の蓄積を惹起し、チューブリンの重合を阻止し、放射
能ラベルしたビンブラスチン(vinblastin
e)とGTPのチューブリンへの結合を阻止し、そして
いろんなヒト腫瘍細胞に対して効果的な新生物活性を示
すことが見出された。
るとして国立がん研究所(NCI)で認定された種々の
細胞系の生長を阻害することが見出された新規化合物に
関するものであり、更に詳しくは、西インド洋産の海綿
のAxinella carteriから単離されたハ
リピラン型の新規なポリエーテルマクロライドに関する
ものである。ハリスタチン2は有糸分裂で阻止された細
胞の蓄積を惹起し、チューブリンの重合を阻止し、放射
能ラベルしたビンブラスチン(vinblastin
e)とGTPのチューブリンへの結合を阻止し、そして
いろんなヒト腫瘍細胞に対して効果的な新生物活性を示
すことが見出された。
【0002】
【従来の技術;発明が解決しようとする課題】コケムシ
綱、軟体動物門及び海綿動物の門に属する昔の水産の無
脊椎動物の多くは何十億年もの昔から地球上の海中にい
た。それらに今日のレベルの細胞機能、組織及び防御に
達するまでには、その進化の化学のなかで莫大な生合成
反応を行ってきたであろう。海産のスポンジ類は約5億
年のあいだその外観は殆ど変っていないが、これは少く
ともその間は外的条件の変化に応じての極めて有効な化
学的進化のあったことを示唆する。生物学的に活性な水
産動物成分の利用についての潜在力の認識は、紀元前、
2700年にエジプトで記録されている。そして紀元年
200年までに、ウミアラシの抽出物が医療用にギリシ
ャで使用されていた。海産生物(とくに無脊椎動物やサ
メ)が殆どがんを発達させないという一般的観察と共
に、上記の考えは海産動物や植物の抗がん成分の最初の
系統的研究へと導くものであった。
綱、軟体動物門及び海綿動物の門に属する昔の水産の無
脊椎動物の多くは何十億年もの昔から地球上の海中にい
た。それらに今日のレベルの細胞機能、組織及び防御に
達するまでには、その進化の化学のなかで莫大な生合成
反応を行ってきたであろう。海産のスポンジ類は約5億
年のあいだその外観は殆ど変っていないが、これは少く
ともその間は外的条件の変化に応じての極めて有効な化
学的進化のあったことを示唆する。生物学的に活性な水
産動物成分の利用についての潜在力の認識は、紀元前、
2700年にエジプトで記録されている。そして紀元年
200年までに、ウミアラシの抽出物が医療用にギリシ
ャで使用されていた。海産生物(とくに無脊椎動物やサ
メ)が殆どがんを発達させないという一般的観察と共
に、上記の考えは海産動物や植物の抗がん成分の最初の
系統的研究へと導くものであった。
【0003】1968年までに、アメリカの国立がん研
究所(NCI)の実験的がん系に基いて、ある種の水産
生物は新しくて構造的に新規の抗新生物及び/又は細胞
毒的物質をもつという十分な証明を得た。同様な検討
は、水産生物はまた、たとえばウイルス性疾患のような
重篤な医学的チャレンジのための効果的な新しい医薬を
も提供することを示唆した。さらに、水産生物は当時の
医化学技術の発見を逃れるような、前例のよい構造タイ
プの有用な医薬の候補(及び生化学的プローブ)を含有
していると期待された。幸にもこれらの期待はそのうち
に現実のものとなった。その成功例はアリゾナ州のテン
プのがん研究所によるブリオスタチン、ドラスケン及び
セファロスタチンの発見であり、これらの系統の数種の
すぐれた抗がん剤の候補品が、今やヒトによる臨床試験
又は前臨床段階にある、アメリカ特許4816444,
4833257,4873245及び4879278参
照。
究所(NCI)の実験的がん系に基いて、ある種の水産
生物は新しくて構造的に新規の抗新生物及び/又は細胞
毒的物質をもつという十分な証明を得た。同様な検討
は、水産生物はまた、たとえばウイルス性疾患のような
重篤な医学的チャレンジのための効果的な新しい医薬を
も提供することを示唆した。さらに、水産生物は当時の
医化学技術の発見を逃れるような、前例のよい構造タイ
プの有用な医薬の候補(及び生化学的プローブ)を含有
していると期待された。幸にもこれらの期待はそのうち
に現実のものとなった。その成功例はアリゾナ州のテン
プのがん研究所によるブリオスタチン、ドラスケン及び
セファロスタチンの発見であり、これらの系統の数種の
すぐれた抗がん剤の候補品が、今やヒトによる臨床試験
又は前臨床段階にある、アメリカ特許4816444,
4833257,4873245及び4879278参
照。
【0004】医学の研究に現在従事している人に公知の
ように、新しい化合物の親からその市販までは最短で少
くとも数年を要し、幾つもの関門を必要とする。したが
って、政府と関連して、産業界は2つの目的のための多
くの試験を考案した。一つの目的は、化合物の特性が、
更なる投資として経済的に逆効果になるような化合物を
なくすることである。第2の、そしてもっと重要な目的
は、法規制をクリアし上市可能となるような化合物を見
出すことである。
ように、新しい化合物の親からその市販までは最短で少
くとも数年を要し、幾つもの関門を必要とする。したが
って、政府と関連して、産業界は2つの目的のための多
くの試験を考案した。一つの目的は、化合物の特性が、
更なる投資として経済的に逆効果になるような化合物を
なくすることである。第2の、そしてもっと重要な目的
は、法規制をクリアし上市可能となるような化合物を見
出すことである。
【0005】現在、そのデータを得るには一化合物につ
いて1千万ドルもの費用を必要とする。経済性の面から
は、それが回収可能である時にのみ投資すべきである。
このようなチャンスは特許の保護によって成さるべき
で、それがよい時は投資に行われず、生命保険の薬剤の
進歩は停止するであろう。
いて1千万ドルもの費用を必要とする。経済性の面から
は、それが回収可能である時にのみ投資すべきである。
このようなチャンスは特許の保護によって成さるべき
で、それがよい時は投資に行われず、生命保険の薬剤の
進歩は停止するであろう。
【0006】僅か200年以前に、多くの病気で人類を
破滅した。その病気の多くは制御され一掃された。その
開発過程では適切な実験動物が極めて重要であった。い
ろんなタイプのがんやHIVウイルスでは現在そのよう
な研究が進行中である。いろんながんの治療研究に、政
府機関たるNCIが主催し抗がん研究を助けている。あ
る化合物が抗がん活性をもつかどうかについて、NCI
が開発した多くのプロトコールがある。そのひとつは6
0種のヒト腫瘍細胞系を含む細胞系パネルに対するテス
トから成る。このプロトコールは実証され学界で受け入
れられている。このプロトコールと、そこから得た統計
的評価法は文献に記載がある。すなわち、テストプロト
コールの詳細はMichael R.Boyd:Pri
nciples & Practice of Onc
ology,(PPO最新版),Vol.3,No.1
0(1989年10月)を参照。また統計的分析は次の
文献に説明がある。“ヒト腫瘍細胞系に対する医薬の特
異活性のパターンの分析と展示:平均グラフとCOMP
AREアルゴリズムの光度”Journal ofth
e National Cancer Institu
te,Reports,Vol.81,No.14,
p.1088(1989年7月14日)(著者はK.
D.Paullほか)これら両文献はこの参照により本
明細書の一部を成すものである。
破滅した。その病気の多くは制御され一掃された。その
開発過程では適切な実験動物が極めて重要であった。い
ろんなタイプのがんやHIVウイルスでは現在そのよう
な研究が進行中である。いろんながんの治療研究に、政
府機関たるNCIが主催し抗がん研究を助けている。あ
る化合物が抗がん活性をもつかどうかについて、NCI
が開発した多くのプロトコールがある。そのひとつは6
0種のヒト腫瘍細胞系を含む細胞系パネルに対するテス
トから成る。このプロトコールは実証され学界で受け入
れられている。このプロトコールと、そこから得た統計
的評価法は文献に記載がある。すなわち、テストプロト
コールの詳細はMichael R.Boyd:Pri
nciples & Practice of Onc
ology,(PPO最新版),Vol.3,No.1
0(1989年10月)を参照。また統計的分析は次の
文献に説明がある。“ヒト腫瘍細胞系に対する医薬の特
異活性のパターンの分析と展示:平均グラフとCOMP
AREアルゴリズムの光度”Journal ofth
e National Cancer Institu
te,Reports,Vol.81,No.14,
p.1088(1989年7月14日)(著者はK.
D.Paullほか)これら両文献はこの参照により本
明細書の一部を成すものである。
【0007】過去20年にわたる熱心な努力の大部分
は、海産の抗新生物及び/又は細胞毒的な生合成生産物
に向けられてきた。多くの特殊なポリエーテルマクロラ
イド、ペプチド及びヘテロ環化合物が見出された。これ
らの努力は、こゝにハリスタチン2と命名される新規で
強力な細胞毒のマクロライドの単離と構造決定を包含す
るものである。
は、海産の抗新生物及び/又は細胞毒的な生合成生産物
に向けられてきた。多くの特殊なポリエーテルマクロラ
イド、ペプチド及びヘテロ環化合物が見出された。これ
らの努力は、こゝにハリスタチン2と命名される新規で
強力な細胞毒のマクロライドの単離と構造決定を包含す
るものである。
【0008】
【課題を解決するための手段;作用】新しい抗がん剤の
原料としての海産生物の長期にわたる熱心な探究に、西
インド洋の海綿Axinella carteri(D
endy)からハリスタチン2(Halistatin
2)という新しいハリピラン系のポリエーテルマクロラ
イドの単離と構造決定(主として高いフィールドNMR
及び質量スペクトルによる)をもたらした。ハリスタチ
ン2(収率は1.4×10−6%)は有糸分裂で阻止さ
れた細胞の蓄積を惹起し、チューブリンの重合を阻害
し、そして放射能ラベルしたビンブラスチンとGTPの
チューブリンへの結合を阻害しそして下記の構造をもつ
ことがわかった。
原料としての海産生物の長期にわたる熱心な探究に、西
インド洋の海綿Axinella carteri(D
endy)からハリスタチン2(Halistatin
2)という新しいハリピラン系のポリエーテルマクロラ
イドの単離と構造決定(主として高いフィールドNMR
及び質量スペクトルによる)をもたらした。ハリスタチ
ン2(収率は1.4×10−6%)は有糸分裂で阻止さ
れた細胞の蓄積を惹起し、チューブリンの重合を阻害
し、そして放射能ラベルしたビンブラスチンとGTPの
チューブリンへの結合を阻害しそして下記の構造をもつ
ことがわかった。
【0009】
【化1】
【0010】ハリスタチン2の細胞系に対する平均の負
log10GI50値を、各細胞系について示せば、次
のようである。すなわちCCRF−CEM(9.7
0),HL−60TB(9.80),K−562(9.
64),MOLT−4(9.39),RPMI−822
6(9.39),SR(9.67);A549/ATC
C(8.74),EKVS(8.39),HOP−18
(8.55),HOP−62(9.16),HOP−9
2(8.92),NCI−H226(9.14),NC
I−H23(9.18),NCI−H322M(8.5
2),NCI−H460(9.42),NCI−H52
2(9.70),LXFL 529(9.35);DM
S 114(9.47),DMS 273(9.8
9),COLO205(9.66),DLD−1(8.
92),HCC−2998(8.89),HCT−11
6(9.26),HCT−15(8.26),HT29
(9.34),KM12(9.27),KM20L2
(9.37),SW−620(9.40);SF−26
8(8.74),SF−295(9.74),SF−5
39(9.49);SNB−19(8.68),SNB
−75(9.57),SNB−78(9.92),U2
51(9.32),XF 498(9.37),LOX
IMVI(9.30),MALME−3M(9.6
4),M14(9.17),M19−MEL(9.5
1),SK−MEL−2(9.51),SK−MEL−
28(9.00),SK−MEL−5(9.74),U
ACC−257(8.64),UACC−62(9.4
7),IGROV1(9.05),OVCAR−3
(9.55),OVCAR−4(8.11),OVCA
R−5(8.74),OVCAR−8(8.89),S
K−OV−3(9.17),786−O(9.41),
A498(8.74),ACHN(8.36),CAK
I−1(8.89),RXF−393(9.32),S
N12C(8.74),TK−10(8.26),UO
−31(8.22).
log10GI50値を、各細胞系について示せば、次
のようである。すなわちCCRF−CEM(9.7
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【0011】従って本発明の主な目的は、抗有糸分裂能
をもちハリスタチン2と呼ばれる新しいポリエーテルマ
クロライドの単離であり、もう1つの目的はハリスタチ
ン2の構造決定である。これら及びそれ以外の目的は以
下の記載から明らかであろう。
をもちハリスタチン2と呼ばれる新しいポリエーテルマ
クロライドの単離であり、もう1つの目的はハリスタチ
ン2の構造決定である。これら及びそれ以外の目的は以
下の記載から明らかであろう。
【0012】
【実施例】直立海綿Axinella carteri
(メタノール中)の1989年の採集物(湿量600k
g)をつくる。これをメタノール−ジクロロメタンで抽
出し、クロロカーボン分画をメタノール−水(9:1→
3:2)中でヘキサン→ジクロロメタンの間で分配す
る。得られたPS細胞系活性(ED50 0.30μg
/ml)のジクロロメタン分画を、下記チャート1に示
すように、一連のゲル透過及び分配カラムクロマト工程
(セファデックスLH−20)、次いでRP逆相シリカ
ゲル上でのHPLCによって分離する。
(メタノール中)の1989年の採集物(湿量600k
g)をつくる。これをメタノール−ジクロロメタンで抽
出し、クロロカーボン分画をメタノール−水(9:1→
3:2)中でヘキサン→ジクロロメタンの間で分配す
る。得られたPS細胞系活性(ED50 0.30μg
/ml)のジクロロメタン分画を、下記チャート1に示
すように、一連のゲル透過及び分配カラムクロマト工程
(セファデックスLH−20)、次いでRP逆相シリカ
ゲル上でのHPLCによって分離する。
【0013】PS細胞系でのバイオアッセイによりA.
carteriから1.4×10−6%収率で新しく極
めて活性な、次の構造のマクロライドたるハリスタチン
2を分離した。
carteriから1.4×10−6%収率で新しく極
めて活性な、次の構造のマクロライドたるハリスタチン
2を分離した。
【0014】
【化1】
【0015】ハリスタチン2の構造は2D NMRその
他の分光学的データに基いてアサインされた。ハリスタ
チン2のIRスペクトルは3358,1734及び16
53cm−1にそれぞれ対応する水酸基、エステルカル
ボニル及び二重結合の吸収をもつ、ハリスタチン2のF
ABMSは、理論分子量1138に対応するm/z11
45〔M+Li〕+のピークによりC61H86O20
の分子式が考えられる。
他の分光学的データに基いてアサインされた。ハリスタ
チン2のIRスペクトルは3358,1734及び16
53cm−1にそれぞれ対応する水酸基、エステルカル
ボニル及び二重結合の吸収をもつ、ハリスタチン2のF
ABMSは、理論分子量1138に対応するm/z11
45〔M+Li〕+のピークによりC61H86O20
の分子式が考えられる。
【0016】
【チャート1】
【0017】
【チャート1】
【0018】1H NMR及び1H−1H COSYデ
ータは、遊離水酸基のC−10への結合を示す。詳しい
データを表1に示す。
ータは、遊離水酸基のC−10への結合を示す。詳しい
データを表1に示す。
【0019】
【表1】
【0020】ハリスタチン2のNMRアサインメント
(CD3CD溶液、但し内部標準としてテトラメチルシ
ラン使用)
(CD3CD溶液、但し内部標準としてテトラメチルシ
ラン使用)
【0021】
【表1】
【0022】カッブリング定数としてはHzを用いた。
nとpはAPTの結果である。C−13に対する13C
NMRシグナルは溶媒のシグナルと重なっている。幾
つかのカップリングパターン及び/又はカップリング定
数は、重なり合いの故に測定してよい。他の4つの未ア
サインの13C NMRシグナルは、C−5,C−1
5,C−21及びC−22に対応するδ30.09,3
1.47,33.06及び35.92である。
nとpはAPTの結果である。C−13に対する13C
NMRシグナルは溶媒のシグナルと重なっている。幾
つかのカップリングパターン及び/又はカップリング定
数は、重なり合いの故に測定してよい。他の4つの未ア
サインの13C NMRシグナルは、C−5,C−1
5,C−21及びC−22に対応するδ30.09,3
1.47,33.06及び35.92である。
【0023】たとえばδ4.73(トリプレット,J=
4.6Hz,H−12)のシグナルは、δ4.25(H
−11)のシグナル及び1.96(H−13)のアップ
フィールドとカップリングしている。δ4.24(H−
8)のシグナルはδ3.74(H−9)のブロードはダ
ブレットシグナルとカップリングして、δ4.25(H
−11)のシグナルとの長い範囲のカップリングを示
す。
4.6Hz,H−12)のシグナルは、δ4.25(H
−11)のシグナル及び1.96(H−13)のアップ
フィールドとカップリングしている。δ4.24(H−
8)のシグナルはδ3.74(H−9)のブロードはダ
ブレットシグナルとカップリングして、δ4.25(H
−11)のシグナルとの長い範囲のカップリングを示
す。
【0024】13C NMRスペクトルにおいて、ハリ
スタチン2からの61の炭素シグナルが認められる。こ
れらのシグナルのうち、δ103.75(C−10),
11083(C−14),114.78(C−38)及
び98.14ppm(C−44)の4つはヘミアセター
ルであることが、1H−13C相関及びAPTスペクト
ルで判明した。ハリスタチン2のC−1からC−14ま
でのシグナルは、ハリスタチン1のC−1〜C−14の
シグナルに極めて類似している。アサインされた構造と
一致して、18コのメチレン基のシグナルが、13C
NMRスペクトルのδ50〜28ppm領域のハリスタ
チン2からのものと認められる。さらに、表1に示すH
MBCスペクトルの解決は、下記のアサインされた構造
を強く支持する。
スタチン2からの61の炭素シグナルが認められる。こ
れらのシグナルのうち、δ103.75(C−10),
11083(C−14),114.78(C−38)及
び98.14ppm(C−44)の4つはヘミアセター
ルであることが、1H−13C相関及びAPTスペクト
ルで判明した。ハリスタチン2のC−1からC−14ま
でのシグナルは、ハリスタチン1のC−1〜C−14の
シグナルに極めて類似している。アサインされた構造と
一致して、18コのメチレン基のシグナルが、13C
NMRスペクトルのδ50〜28ppm領域のハリスタ
チン2からのものと認められる。さらに、表1に示すH
MBCスペクトルの解決は、下記のアサインされた構造
を強く支持する。
【0025】δ103.75(C−10)のヘミアセタ
ールシグナルはH−8,H−9,H−11及びH−12
のシグナルとのクロスピークを示し、δ110.83の
C−14炭素シグナルはH−8,H−11,H−12及
びH−13とのクロスピークを示す。C−10水酸基
は、光学旋光(〔α〕25 D−59°)及び表2のnO
e差分光光度に基づきα−配位とアサインされる。
ールシグナルはH−8,H−9,H−11及びH−12
のシグナルとのクロスピークを示し、δ110.83の
C−14炭素シグナルはH−8,H−11,H−12及
びH−13とのクロスピークを示す。C−10水酸基
は、光学旋光(〔α〕25 D−59°)及び表2のnO
e差分光光度に基づきα−配位とアサインされる。
【0026】
【表2】
【0027】ハリスタチン2のnOe差分光データの解
釈のスペクトルはCD3ODで測定
釈のスペクトルはCD3ODで測定
【0028】
【表2】
【0029】NCIのインビトロ第1次スクリーニング
での評価では、ハリスタチン2は著しい細胞毒活性(た
とえばGI50は7×10−10M)を示す。分析結果
はハリスタチン2のスクリーニングプロファイルはチュ
ーブリン・相互作用抗有糸分裂剤の群の一般的な作用特
性を示す。この群は、臨床的に活性な抗腫瘍剤であるビ
ンクリスチン、ビンブラスチン及びタキソール並に新し
く研究中の例えばドラスタチン10のような種々の薬剤
を包含する。
での評価では、ハリスタチン2は著しい細胞毒活性(た
とえばGI50は7×10−10M)を示す。分析結果
はハリスタチン2のスクリーニングプロファイルはチュ
ーブリン・相互作用抗有糸分裂剤の群の一般的な作用特
性を示す。この群は、臨床的に活性な抗腫瘍剤であるビ
ンクリスチン、ビンブラスチン及びタキソール並に新し
く研究中の例えばドラスタチン10のような種々の薬剤
を包含する。
【0030】ハリスタチン2は、単離された微小管関連
蛋白による微小管集合及び精製チューブリンの重合を妨
害する抗有糸分裂剤であるか否かを決定するために評価
が行われた。
蛋白による微小管集合及び精製チューブリンの重合を妨
害する抗有糸分裂剤であるか否かを決定するために評価
が行われた。
【0031】L1210マウス白血病細胞に対し、ハリ
スタチン2はすぐれた細胞毒性(IC50 0.4)を
示し、細胞毒濃度での有糸分裂係数は20%もの高い値
までの顕著な上昇を示した。精製チューブリンのグルタ
メート−誘導重合で、ハリスタチン2のIC50は4.
9±0.5μMであった。ハリスタチン2は、放射能ラ
ベルしたビンブラスチンのチューブリンへの結合の非競
走的阻害剤であり、チューブリンのヌクレオチド交換を
阻害することがわかった。ハリスタチン2は5及び10
μMでヌクレオチド交換の阻害剤としてすぐれており、
上記2種の濃度で放射能ラベルしたビンブラスチンのチ
ューブリンへの結合を51%及び75%阻害した。ラベ
ルしたGTPのチューブリンへの結合については、同じ
濃度では17%及び51%反応を阻害した。
スタチン2はすぐれた細胞毒性(IC50 0.4)を
示し、細胞毒濃度での有糸分裂係数は20%もの高い値
までの顕著な上昇を示した。精製チューブリンのグルタ
メート−誘導重合で、ハリスタチン2のIC50は4.
9±0.5μMであった。ハリスタチン2は、放射能ラ
ベルしたビンブラスチンのチューブリンへの結合の非競
走的阻害剤であり、チューブリンのヌクレオチド交換を
阻害することがわかった。ハリスタチン2は5及び10
μMでヌクレオチド交換の阻害剤としてすぐれており、
上記2種の濃度で放射能ラベルしたビンブラスチンのチ
ューブリンへの結合を51%及び75%阻害した。ラベ
ルしたGTPのチューブリンへの結合については、同じ
濃度では17%及び51%反応を阻害した。
【0032】以下にA.carteriからのハリスタ
チン2の抽出と単離、及び新しく単離したハリスタチン
2のNCI第一次スクリーニングテストによる生物学的
データを示す。
チン2の抽出と単離、及び新しく単離したハリスタチン
2のNCI第一次スクリーニングテストによる生物学的
データを示す。
【0033】海綿の抽出と溶媒分配。A.carter
i約600kg(湿量)からのメタノール輸送溶液を傾
斜し、この液に同量のジクロロメタン(600l)及び
充分な量(10−20vol%)の水を加え二相とす
る。ジクロロメタン相を分離し減圧で溶媒を除いて最初
の抽出物1.43kgをうる。海綿に550lのジクロ
ロメタン−メタノール(1:1)を加える。28日後に
水(15vol%)を加え、そこでクロロカーボン相を
分離し減圧で濃縮し第2の抽出物1.66kgをうる。
回収したジクロロメタンを上部の層(メタノール−水)
と合せてジクロロメタン−メタノール−水溶媒混合物
(約2:3.8:1.2)とし、海綿に戻し、以下類似
した操作(抽出期間:18〜32日)で第3のジクロロ
メタン抽出分画607gをうる。合併したジクロロメタ
ン抽出物(3.7kg)を、各20lのヘキサン及びメ
タノール−水(9:1)の混合物にとかし、55lのス
チール容器中でヘキサンにより6回抽出する。ヘキサン
分画を30℃で濃縮し、ついで温度を50℃に上昇させ
て水を除去する。濃い色の残渣は1.65kgであっ
た。メタノール−水(9:1)の溶液を濾過し(濾紙)
褐色の沈澱を集める(ED50>100μg/ml)。
溶液に水12lを加えて3:2に締めジクロロメタン2
0lで3回抽出する。減圧濃縮により、クロロカーボン
抽出物から181gの分画、そして、メタノール−水か
らは493gの分画をうる。バイオアッセイの結果(P
S ED50 0.30μg/ml)は、ジクロロメタ
ン残渣が抗新生物成分を含有していることを示す。PS
細胞系活性分画(181g)を、メタノールにパックさ
れたセファデックスLH−20カラム(15×120c
m)を通してのゲル透過によって分離する。カラムをメ
タノール25lで溶離し、分画をP388細胞系バイオ
アッセイでモニターし、活性分画(3)をジクロロメタ
ン−メタノール(3:2)中の他のセファデックスLH
−20カラム(9×92cm)の頂上に加え、同じ溶媒
で溶離する。活性分画を、ジクロロメタン−メタノール
(95:5)を溶離液とするセファデックスLH−20
カラム(4.5×80cm)分配クロマトでさらに分離
する。次いで、得た活性分画を、シクロヘキサン−イソ
プロパノール−メターノル(8:1:1)の溶媒系を用
いた。セファデックスLH−20カラム(2.5×40
cm)上で分離する。HPLCによる最終の分離精製に
よりハリスタチン2の8.5mg(収率1.4×10
−6%)をうるハリスタチン2は無定形の固体として単
離される。mp194−198℃(コフラータイプのホ
トステージ)、〔α〕25 D−59°(C=0.48,
CH3OH),FABMS m/z 1139〔M+
H〕+(C61H86O20=1138),1121
〔M−H2O+H〕+,HRFABMS m/z 11
45.5871〔M+Li〕+,C61H86O20L
iとしての計算値1145.5872,IR:νmax
(NaClフィルム)3358(OH),1734(C
OOR),1653(C=C),1186,1132,
1078,1022.
i約600kg(湿量)からのメタノール輸送溶液を傾
斜し、この液に同量のジクロロメタン(600l)及び
充分な量(10−20vol%)の水を加え二相とす
る。ジクロロメタン相を分離し減圧で溶媒を除いて最初
の抽出物1.43kgをうる。海綿に550lのジクロ
ロメタン−メタノール(1:1)を加える。28日後に
水(15vol%)を加え、そこでクロロカーボン相を
分離し減圧で濃縮し第2の抽出物1.66kgをうる。
回収したジクロロメタンを上部の層(メタノール−水)
と合せてジクロロメタン−メタノール−水溶媒混合物
(約2:3.8:1.2)とし、海綿に戻し、以下類似
した操作(抽出期間:18〜32日)で第3のジクロロ
メタン抽出分画607gをうる。合併したジクロロメタ
ン抽出物(3.7kg)を、各20lのヘキサン及びメ
タノール−水(9:1)の混合物にとかし、55lのス
チール容器中でヘキサンにより6回抽出する。ヘキサン
分画を30℃で濃縮し、ついで温度を50℃に上昇させ
て水を除去する。濃い色の残渣は1.65kgであっ
た。メタノール−水(9:1)の溶液を濾過し(濾紙)
褐色の沈澱を集める(ED50>100μg/ml)。
溶液に水12lを加えて3:2に締めジクロロメタン2
0lで3回抽出する。減圧濃縮により、クロロカーボン
抽出物から181gの分画、そして、メタノール−水か
らは493gの分画をうる。バイオアッセイの結果(P
S ED50 0.30μg/ml)は、ジクロロメタ
ン残渣が抗新生物成分を含有していることを示す。PS
細胞系活性分画(181g)を、メタノールにパックさ
れたセファデックスLH−20カラム(15×120c
m)を通してのゲル透過によって分離する。カラムをメ
タノール25lで溶離し、分画をP388細胞系バイオ
アッセイでモニターし、活性分画(3)をジクロロメタ
ン−メタノール(3:2)中の他のセファデックスLH
−20カラム(9×92cm)の頂上に加え、同じ溶媒
で溶離する。活性分画を、ジクロロメタン−メタノール
(95:5)を溶離液とするセファデックスLH−20
カラム(4.5×80cm)分配クロマトでさらに分離
する。次いで、得た活性分画を、シクロヘキサン−イソ
プロパノール−メターノル(8:1:1)の溶媒系を用
いた。セファデックスLH−20カラム(2.5×40
cm)上で分離する。HPLCによる最終の分離精製に
よりハリスタチン2の8.5mg(収率1.4×10
−6%)をうるハリスタチン2は無定形の固体として単
離される。mp194−198℃(コフラータイプのホ
トステージ)、〔α〕25 D−59°(C=0.48,
CH3OH),FABMS m/z 1139〔M+
H〕+(C61H86O20=1138),1121
〔M−H2O+H〕+,HRFABMS m/z 11
45.5871〔M+Li〕+,C61H86O20L
iとしての計算値1145.5872,IR:νmax
(NaClフィルム)3358(OH),1734(C
OOR),1653(C=C),1186,1132,
1078,1022.
【0034】カラムクロマトに用いる溶媒は再蒸留す
る。カラムクロマト分離に使うセファデックスLH−2
0(粒子径:25−100μm)にスウェーデン,ウプ
サラのファルマシア・ファイン・ケミカルズABから入
手できる。TLCプレートはアナルテック社(Anal
tech Inc)のものである。このTLCプレート
は先ず短波長(250nm)の紫外線下でしらべ、次い
で3N硫酸中の硫酸セリウムをスプレーし約150℃で
熱する。HPLC分離のための条件は次のとおりであ
る。フェノメネックス.プレペックスRP−8逆相セミ
分取カラム(10.0×250mm,粒子サイズ5−2
0μm);アセトニトリルーメタノール−水(5:5:
6)を溶離液として使用;アキシオム マイクロコンピ
ューターでコントロールされたAltex110Aポン
プ;Rainin RI−1屈折率検出器、レンジ3
2、時間定数0.25、流速(0.8又は1.0ml/
分)及び注入サンプル(1.0〜4.0mg)は変化さ
せる。1H−NMR,APT,1H−1H COSY,
1H−13C COSY,nOe及び13C−NMR実
験は、クリオマグネット及びASPECT−300電算
機を具えたBruckerAM−400 NMR分光計
を用いて行う。HMBCスペクトルはVARIAN 5
00 NMR分光計で記録する。光学旋光はパーキン−
エルマ−241旋光計で測定する。
る。カラムクロマト分離に使うセファデックスLH−2
0(粒子径:25−100μm)にスウェーデン,ウプ
サラのファルマシア・ファイン・ケミカルズABから入
手できる。TLCプレートはアナルテック社(Anal
tech Inc)のものである。このTLCプレート
は先ず短波長(250nm)の紫外線下でしらべ、次い
で3N硫酸中の硫酸セリウムをスプレーし約150℃で
熱する。HPLC分離のための条件は次のとおりであ
る。フェノメネックス.プレペックスRP−8逆相セミ
分取カラム(10.0×250mm,粒子サイズ5−2
0μm);アセトニトリルーメタノール−水(5:5:
6)を溶離液として使用;アキシオム マイクロコンピ
ューターでコントロールされたAltex110Aポン
プ;Rainin RI−1屈折率検出器、レンジ3
2、時間定数0.25、流速(0.8又は1.0ml/
分)及び注入サンプル(1.0〜4.0mg)は変化さ
せる。1H−NMR,APT,1H−1H COSY,
1H−13C COSY,nOe及び13C−NMR実
験は、クリオマグネット及びASPECT−300電算
機を具えたBruckerAM−400 NMR分光計
を用いて行う。HMBCスペクトルはVARIAN 5
00 NMR分光計で記録する。光学旋光はパーキン−
エルマ−241旋光計で測定する。
【0035】生物学的テスト;データ表示と分析;スク
リーンニングデータの概要。新しく単離したハリスタチ
ン2を、NICのヒト腫瘍で、疾患基準のインビトロ第
1次スクリーニングテストし、データ計算を行った。表
3に、ハリスタチン2の四重スクリーニングの平均GI
50値から構成した平均グラフの集大成である。すべて
のパネルの平均GI50値は6.8×10−10Mハリ
スタチン2であり、平均標準誤差にそれぞれの平均値の
10%より小である。
リーンニングデータの概要。新しく単離したハリスタチ
ン2を、NICのヒト腫瘍で、疾患基準のインビトロ第
1次スクリーニングテストし、データ計算を行った。表
3に、ハリスタチン2の四重スクリーニングの平均GI
50値から構成した平均グラフの集大成である。すべて
のパネルの平均GI50値は6.8×10−10Mハリ
スタチン2であり、平均標準誤差にそれぞれの平均値の
10%より小である。
【0036】P388リンパ細胞白血病を用いインビボ
でテストしたハリスタチン2は、Geranほか(19
72年)のCancer Chemotherapy
Reports,第3部,第3巻,1−103ページに
記載のマウスを用いてNCIプロトコールで、BDFで
40μg/kg宿主体重において100%の生存率を示
し、そして18%の治癒率であり治癒したもののうち2
20%の延命率を示した。BDFにおいて、マウスは4
0μg/kg宿主体重のハリスタチン2を投与された。
でテストしたハリスタチン2は、Geranほか(19
72年)のCancer Chemotherapy
Reports,第3部,第3巻,1−103ページに
記載のマウスを用いてNCIプロトコールで、BDFで
40μg/kg宿主体重において100%の生存率を示
し、そして18%の治癒率であり治癒したもののうち2
20%の延命率を示した。BDFにおいて、マウスは4
0μg/kg宿主体重のハリスタチン2を投与された。
【0037】ハリスタチン2の各々の細胞系に対する平
均の負のlog10GI50値を、個々の細胞系と共に
示せば、次のようである。すなわちCCRF−CEM
(9.70),HL−60TB(9.80),K−56
2(9.64),MOLT−4(9.39),RPMI
−8226(9.39),SR(9.67);A549
/ATCC(8.74),EKVS(8.39),HO
P−18(8.55),HOP−62(9.16),H
OP−92(8.92),NCI−H226(9.1
4),NCI−H23(9.18),NCI−H322
M(8.52),NCI−H460(9.42),NC
I−H522(9.70),LXFL 529(9.3
5);DMS 114(9.47),DMS 273
(9.89),COLO 205(9.66),DLD
−1(8.92),HCC−2998(8.89),H
CT−116(9.26),HCT−15(8.2
6),HT29(9.34),KM12(9.27),
KM20L2(9.37),SW−620(9.4
0);SF−268(8.74),SF−295(9.
74),SF−539(9.49);SNB−19
(8.68),SNB−75(9.57),SNB−7
8(9.92),U251(9.32),XF 498
(9.37);LOX IMVI(9.30),MAL
ME−3M(9.64),M14(9.17),M19
−MEL(9.51),SK−MEL−2(9.5
1),SK−MEL−28(9.00),SK−MEL
−5(9.74),UACC−257(8.64),U
ACC−62(9.47),IGROV1(9.0
5),OVCAR−3(9.55),OVCAR−4
(8.11),OVCAR−5(8.74),OVCA
R−8(8.89),SK−OV−3(9.17),7
86−O(9.41),A498(8.74),ACH
N(8.36),CAKI−1(8.89),RXF−
393(9.32),SN12C(8.74),TK−
10(8.26),UO−31(8.22).
均の負のlog10GI50値を、個々の細胞系と共に
示せば、次のようである。すなわちCCRF−CEM
(9.70),HL−60TB(9.80),K−56
2(9.64),MOLT−4(9.39),RPMI
−8226(9.39),SR(9.67);A549
/ATCC(8.74),EKVS(8.39),HO
P−18(8.55),HOP−62(9.16),H
OP−92(8.92),NCI−H226(9.1
4),NCI−H23(9.18),NCI−H322
M(8.52),NCI−H460(9.42),NC
I−H522(9.70),LXFL 529(9.3
5);DMS 114(9.47),DMS 273
(9.89),COLO 205(9.66),DLD
−1(8.92),HCC−2998(8.89),H
CT−116(9.26),HCT−15(8.2
6),HT29(9.34),KM12(9.27),
KM20L2(9.37),SW−620(9.4
0);SF−268(8.74),SF−295(9.
74),SF−539(9.49);SNB−19
(8.68),SNB−75(9.57),SNB−7
8(9.92),U251(9.32),XF 498
(9.37);LOX IMVI(9.30),MAL
ME−3M(9.64),M14(9.17),M19
−MEL(9.51),SK−MEL−2(9.5
1),SK−MEL−28(9.00),SK−MEL
−5(9.74),UACC−257(8.64),U
ACC−62(9.47),IGROV1(9.0
5),OVCAR−3(9.55),OVCAR−4
(8.11),OVCAR−5(8.74),OVCA
R−8(8.89),SK−OV−3(9.17),7
86−O(9.41),A498(8.74),ACH
N(8.36),CAKI−1(8.89),RXF−
393(9.32),SN12C(8.74),TK−
10(8.26),UO−31(8.22).
【0038】図1に示すように、個々の細胞系はがん細
胞を採取したヒト患者の診断によって分類してある。す
なわち白血病、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸が
ん、中枢神経系(CNS)又は脳部がん、黒色腫、卵巣
がん及び腎臓がん。図1のデータから明らかなように、
ハリスタチン2の活性は白血病、小細胞肺がん、大腸が
ん、CNSがん及び黒色腫に対して特に顕著である。
胞を採取したヒト患者の診断によって分類してある。す
なわち白血病、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸が
ん、中枢神経系(CNS)又は脳部がん、黒色腫、卵巣
がん及び腎臓がん。図1のデータから明らかなように、
ハリスタチン2の活性は白血病、小細胞肺がん、大腸が
ん、CNSがん及び黒色腫に対して特に顕著である。
【図1】ハリスタチン2の活性を示すものである。
Claims (7)
- 【請求項1】 ハリスタチン2と称する物質
- 【請求項2】 次の構造式をもつ請求項1の物質 【化1】
- 【請求項3】 次のNMRをもつ請求項1の物質 【表1】
- 【請求項4】 必須活性成分がハリスタチン2である医
薬製剤 - 【請求項5】 ハリスタチン2を、白血病、非小細胞肺
がん、小細胞肺がん、大腸がん、CNSがん、黒色腫、
卵巣がん及び腎臓がんから成る群より選ばれたヒトのが
ん細胞に投与することから成る、該ヒトのがん細胞の生
育を阻止する方法 - 【請求項6】 ハリスタチン2の治療有効量を医薬的に
許容される担体と混合し該混合物で次の腫瘍細胞系、す
なわちCCRF−CEM,HL−60TB,K−56
2,MOLT−4,RPMI−8226,HO−60T
B,K−562,MOLT−4,RPMI−1226,
SR,A549/ATCC,EKVS,HOP−18,
HOP−62,HOP−92,NCI−H23,NCI
−H322M,NCI一H460,NCI−H522,
LXFL529,DMS114,DMS273,COL
O 205,DLD−1,HCC−2998,HCT−
116,HCT−15,HT29,KM12,KM20
L2,SW−620,SF−268,SF−295,S
F−539,SNB−19,SNB−75,SNB−7
8,U251,XF498,LOX IMVI,MAL
ME−3M,M14,M19−MEL,SK−MEL−
2,SK−MEL−28,SK−MEL−5,UACC
−257,UACC−62,IGROV1,OVCAR
−3,OVCAR−4,OVCAR−5,OVCAR−
8,SK−OV−3,786−O,A498,ACH
N,CAKI−1,RXF−393,SN12C,TK
−10及びUO−31より成る群から選ばれたものを処
置することから成る請求項5のがん細胞の生育の阻止方
法 - 【請求項7】 リンパ細胞白血病にかかっている宿主に
対し、治療有効量のハリスタチン2含有の医薬的に許容
される担体を投与することから成る該宿主の治療方法
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