JPH072866A - スポンギスタチン１ - Google Patents

スポンギスタチン１

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JPH072866A
JPH072866A JP6030762A JP3076294A JPH072866A JP H072866 A JPH072866 A JP H072866A JP 6030762 A JP6030762 A JP 6030762A JP 3076294 A JP3076294 A JP 3076294A JP H072866 A JPH072866 A JP H072866A
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human cancer
spongistatin
cancer cells
growth
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JP6030762A
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English (en)
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George R Pettit
アール ペチット ジョージ
Zbigniew A Cichacz
エー シチャッス ツビグニュウ
Cherry L Herald
エル ヘラルド チェリー
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University of Arizona Foundation
University of Arizona
Original Assignee
University of Arizona Foundation
University of Arizona
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/445—The saccharide radical is condensed with a heterocyclic radical, e.g. everninomycin, papulacandin

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記の構造式を有する、スポンギスタチンＩ
と命名された物質、及びヒトのがん細胞を含む環境へ、
有効量のスポンギスタチンＩを投与することから成る、
ヒトのがん細胞の成長阻止法。 【効果】 この新規なパーヒドロピランを含む構造は、
６０のＮＣＩパネルによる２０のヒトのがん細胞系に対
して、対数モルＴＣＩ５０が＜−１０に達する顕著な活
性及び選択性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、スポンギスタチン１
（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ１）と命名される、スポン
ギア（Ｓｐｏｎｇｉａ）属の東インド洋産の水産海綿
の、新規かつ極めて活性な成分の発見と単離に関する。
この新しいパーヒドロピランを含む構造は、アメリカの
国立がん研究所（ＮＣ１）のパネルで２０のヒトのがん
細胞系に対し極めて活性かつ特異的であることが見出さ
れた。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】コケム
シ綱、軟体動物門及び海綿動物の門に属する昔の水産の
無脊椎動物の多くは何十億年もの昔から地球上の海中に
いた。それらは今日のレベルの細胞機能、組織及び防御
に達するまでには、その進化の化学のなかで莫な生合成
反応を行ってきたであろう。海産のスポンジ類は約５億
年のあいだその外観は殆ど変っていないが、これは少く
ともその間は外的条件の変化に応じての極めて有効な化
学的進化のあったことを示唆する。生物学的に活性な水
産動物成分の利用についての潜在力の認識は、紀元前、
２７００年にエジプトで記録されている。そして紀元年
２００年までに、ウミアラシの抽出物が医療用にギリシ
ャで使用されていた。海産生物（とくに無脊推動物やサ
メ）が殆どがんを発達させないという一般的観察と共
に、上記の考えは海産動物や植物の抗がん成分の最初の
系統的研究へと導くものであった。
【０００３】１９６８年までに、アメリカの国立がん研
究所（ＮＣＩ）の実験的がん系に基いて、ある種の水産
生物は新しくて構造的に新規の抗新生物及び／又は細胞
毒的物質をもつという十分な証明を得た。同様な検討
は、水産生物はまた、たとえばウイルス性疾患のような
重篤な医学的チャレンジのための効果的な新しい医薬を
も提供することを示唆した。さらに、水産生物は当時の
医化学技術の発見を逃れるような、前例のない構造タイ
プの有用な医薬の候補（及び生化学的プローブ）を含有
していると期待された。幸にもこれらの期待はそのうち
に現実のものとなった。その成功例はアリゾナ州のテン
プのがん研究所によるブリオスタチン、ドラスケン及び
セファロスタチンの発見であり、これらの系統の数種の
すぐれた抗がん剤の候補品が、今やヒトによる臨床試験
又は前臨床段階にある、アメリカ特許４８１６４４４，
４８３３２５７，４８７３２４５及び４８７９２７８参
照。
【０００４】医学の研究に現在従事している人に公知の
ように、新しい化合物の親からその市販までは最短で少
くとも数年を要し、幾つもの関門を必要とする。したが
って、政府と関連して、産業界は２つの目的のための多
くの試験を考案した。一つの目的は、化合物の特性が、
更なる投資として経済的に逆効果になるような化合物を
なくすることである。第２の、そしてもっと重要な目的
は、法規制をクリアし上市可能となるような化合物を見
出すことである。
【０００５】現在、そのデータを得るには一化合物につ
いて１千万ドルもの費用を必要とする。経済性の面から
は、それが回収可能である時にのみ投資すべきである。
このようなチャンスは特許の保護によって成さるべき
で、それがよい時は投資に行われず、生命保険の薬剤の
進歩は停止するであろう。
【０００６】僅か２００年以前に、多くの病気が人類を
破滅した。その病気の多くは制御され一掃された。その
開発過程では適切な実験動物が極めて重要であった。い
ろんなタイプのがんやＨＩＶウイルスでは現在そのよう
な研究が進行中である。いろんながんの治療研究に、政
府機関たるＮＣＩが主催し抗がん研究を助けている。あ
る化合物が抗がん活性をもつかどうかについて、ＮＣＩ
が開発した多くのプロトコールがある。そのひとつは６
０種のヒト腫瘍細胞系を含む細胞系パネルに対するテス
トから成る。このプロトコールは実証され学界で受け入
れられている。このプロトコールと、そこから得た統計
的評価法は文献に記載がある。すなわち、テストプロト
コールの詳細はＭｉｃｈａｅｌ Ｒ．Ｂｏｙｄ：Ｐｒｉ
ｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃ
ｏｌｏｇｙ，（ＰＰＯ最新版），Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１
０（１９８９年１０月）を参照。また統計的分析は次の
文献に説明がある。“ヒト腫瘍細胞系に対する医薬の特
異活性のパターンの分析と展示：平均グラフとＣＯＭＰ
ＡＲＥアルゴリズムの光度”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｔｈ
ｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ，Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１４，
ｐ．１０８８（１９８９年７月１４日）（著者はＫ．
Ｄ．Ｐａｕｌｌほか）これら両文献はこの参照により本
明細書の一部を成すものである。
【０００７】すぐれた抗新生物活性を示す多くの化合物
が発見された。上述のような多大の困難にも拘らず多く
の化合物が海綿やウミアラシのような生体から抽出され
た。しかし、一旦その単離とテストが進むと次の実務的
困難は、いかにしてその化合物の必要量を得るかであ
る。
【０００８】キナ皮からキニーネを好収量で得る場合と
ちがって、上記化合物を天然の生存状態から得るのは極
めて困難である。たとえ莫大な作業を無視しても、それ
ら原料生物の量は明らかに不十分である。したがって、
そのような抗新生物化合物の絶体構造の解明が必須であ
る。
【０００９】過去２０年間にわたる熱心な努力の大部分
は、水産の海綿抗新生物及び／又は細胞毒的な生合成生
産物に向けられてきた。本発明はその努力の延長線上に
あるものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段及び作用】スポンギア属の
海産海綿動物（Ｓｐｏｎｇｉｉｄａｅ科，Ｄｅｍｏｓｐ
ｏｎｇｉａｅ綱）は四環式ジテルペンの原料であること
が証明された。これまでの研究ではスポンギア属は、抗
新生物大環式ラクトンの特に効果的な原料とは思えなか
った。しかし天然の産物というものは驚きに満ちている
ものである。すなわち本発明者らは、スポンギア属の中
から、スポンギスタチン１と命名されたところの大環状
ラクトンを発見したのである。この物資は、６０のヒト
のがん細胞系の２０のＮＣＩパネルに対して著しく活性
な（かつ選択的な）活性を示すところの顕著な構造を有
している。
【００１１】東インド洋（モルディブ共和国）からの１
９８８年の濃褐色（ないし黒色）のスポンギア属の採取
物（湿重量４００ｋｇ）をメタノールで、次いでメチレ
ンクロリド−メタノールで抽出した。合併抽出液からの
メチレンクロリド分画を、ＬＨ−２０セファデックスゲ
ル透過及び分配（またシリカゲルでも）クロマト操作に
より、次いで逆相（プレペックス５〜２０μ，Ｃ８カラ
ム）ＨＰＬＣ（溶離液にアセトニトリル−メタノール−
水〔５：５：７〕）に付し注意深く分離（Ｐ３８８リン
パ細胞白血病バイオアッセイによる）を行った結果、１
３．８ｍｇ（５．１×１０−４の収率）で無色のスポン
ギスタチン１を無定形粉末として得た。ｍｐ１６１−１
６２℃，〔α〕２２ Ｄ＋２６．２°（Ｃ＝０．３２，Ｃ
Ｈ３ＯＨ）；ＵＶ（ＣＨ３ＯＨ）λ２１６ｎｍ，ε８４
９０；ＩＲ（フィルム）３４３０，２９２８，１７３
６，１３８３，１２３２，１１７７，１０８５，９９３
ｃｍ−１；高分解ＦＡＢ ＭＳ，ｍ／ｚ １２４５．５
９４９〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，Ｃ６３Ｈ９５ＣｌＯ２１Ｎａに
相当（理論値１２４５．５９５２）；低分解ＦＡＢピー
ク：ｍ／ｚ １２４５．５〔Ｍ＋Ｎａ〕＋親ピーク，１
１８７．５〔Ｍ−３５〕塩素の喪失をあらわす。
【００１２】スポンギスタチン１は次の構造を有する。
【化１】
【００１３】従って本発明の目的は、いろんなヒトのが
ん細胞系に対し約＜−１０の対数モルＴＧＩ５０を有す
る、スポンギスタチン１と命名される新規構造の大環状
ラクトンの単離である。
【００１４】本発明のもうひとつの目的は、スポンギス
タチン１と命名された物質の構造決定である。スポンギ
スタチン１の構造決定は特に魅力的であって、アセトニ
トリル−ｄ３，ピリジン−ｄ５及びメタノール−ｄ３溶
媒系を用いての、３つの別々の（そして綿密な）ハイフ
ィールド４００及び５００ＭＨｚ ２Ｄ ＮＭＲ分析
（ＡＰＴ，１Ｈ−１Ｈ−ＣＯＳＹ，１Ｈ−１３Ｃ−ＣＯ
ＳＹ，ＨＭＢＣ及びＮＯＥ）を必要とする。アサインメ
ントを表１に示す。選択的アセチル化の一連の実験は、
これらのアサイメントの幾つかの推論に役立った。
【００１５】スポンギスタチン１は、６０のヒトのがん
細胞系の、２０のＮＣＩパネル（すなわちＣＣＲＦ−Ｃ
ＥＭ，ＨＬ−６０，ＳＲ白血病；ＮＣＩ−Ｈ２２６，Ｎ
ＣＩＨ２３，ＮＣＩ Ｈ４６０，ＮＣＩ Ｈ５２２非小
細胞肺；ＤＭＳ１１４及び２７３小細胞肺；Ｃｏｌｏ
２０５，ＤＣＣ−２９９８，ＨＣＴ−１１６，ＲＴ２
９，ＫＭ２０２２大腸；ＳＦ−２３９，Ｕ−２５１ＣＮ
Ｓ；ＳＫ−ＭＥＬ−５黒色腫；ＯＶＣＡＲ−３及び−８
卵巣；及びＡ−４９８腎臓がん）に対して、対数モルＴ
ＧＩ５０が−８．９８から＜−１０．００という信じら
れぬ位に活性かつ選択的であることが見出された。
【００１６】
【表１】
【００１７】ＣＤ３ＣＮ中で記録されたスポンギスタチ
ン１のＮＭＲアサインメント、結合定数はカッコ内にＨ
ｚであらわす。ＨＭＢＣのための混合時間は、１３０マ
イクロ秒にセットした。また＊印のついた結合定数は、
重なり合いのために測定不能。
【００１８】
【表１】
【００１９】スポンギスタチン１とここに命名された化
合物の構造式は次のようであると誘導された。
【００２０】
【化１】
【００２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チェリー エル ヘラルド アメリカ合衆国アリゾナ州85281 テンペ ウエスト ７ストリートー 1324番地

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 スポンギスタチン１と命名される物質
  2. 【請求項２】 次の構造式をもつ請求項１の物質 【化１】
  3. 【請求項３】 ヒトのがん細胞を含む環境へ、該環境の
    該ヒトがん細胞の生長を阻止するに有効な量の請求項１
    の化合物を含有する医薬的に許容される担体を投与する
    ことから成る、ヒトのがん細胞の生長阻止方法
  4. 【請求項４】 ＣＤ３ＣＤ中で記録したときに次のＮＭ
    Ｒアサインメントをもつ、請求項１の物質、但し＊は、
    これらのシグナルに対する結合定数は重なり合って測定
    不能のものである 【表１】
  5. 【請求項５】 ヒトのがん細胞を含む環境へ、該環境の
    該ヒトがん細胞の生長を阻止するに有効な量の請求項４
    の化合物を含有する医薬的に許容される担体を投与する
    ことから成る、ヒトのがん細胞の生長阻止方法
JP6030762A 1993-01-19 1994-01-17 スポンギスタチン１ Pending JPH072866A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/006,270 1993-01-19
US08/006,270 US5436400A (en) 1993-01-19 1993-01-19 Isolation and structure of spongistatin 1

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JPH072866A true JPH072866A (ja) 1995-01-06

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EP (1) EP0608111B1 (ja)
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