JP6360830B2 - サポニンの精製方法 - Google Patents
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Description
本開示は、QS-21などの精製されたサポニンの生成方法に関する。本明細書中に開示される手順は、溶媒交換のステップ、および精製されたサポニン生成物の任意選択的な引き続く乾燥ガスへの少なくとも1回の曝露と、それに続く、残留溶媒分子を該精製されたサポニン生成物からさらに取り除くための真空への曝露により、必須の凍結乾燥サイクルの回数を1回に減少させる。
特に説明しない限り、本明細書中で用いられるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。単数形の用語「a」、「an」および「the」は、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「または」との単語は、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、「および」を含むことが意図される。「複数の」との用語は、2以上を意味する。また、物質の濃度またはレベル(溶媒成分濃度など)および反応条件(温度、圧力およびサイクル回数など)に関して与えられる数値限定は、近似値であることが意図される。つまり、濃度が少なくとも(例えば)22%(体積/体積)アセトニトリルと示される場合、該濃度は少なくとも概ね(または「約」もしくは「〜」)22%(体積/体積)アセトニトリルであると理解されることが意図される。同様に、「約」との用語は、記載されたパーセンテージに関して用いられる場合、所与の値が近似値であり、±5%変化し得ることを示すために、用いられる。
QS-21精製のための現行の方法は典型的に、生成物を乾燥させるか、または許容可能な程度まで残留するアセトニトリルを除去するための、2回の連続的な凍結乾燥サイクルを含む。精製されたQS-21生成物を返すのに14日間かかることに加えて、これらの方法により作製されたQS-21乾燥粉末は濃度が不均一であるので、これらの現行の方法は最適ではない。第1の凍結乾燥後、予備的に乾燥されたサポニン生成物が、第2の凍結乾燥ステップのために水に再懸濁される。予備的に乾燥されたサポニン生成物が完全に溶解できることはまずないので、これにより最終的なサポニン生成物の不均一性がもたらされる。最終的な生成物の均質性は、非常に均一な生成物純度の指標になる。
いずれかの他のシャボンノキサポニン、ならびに他の生物由来のサポニンを精製するために他のクロマトグラフィー手順を用いることができること、および溶媒中に2種類以上のサポニンの混合物を得るために、これらの精製プロセスを変更することもできることが、サポニン精製の分野の当業者に周知であることもまた理解されるべきである(Cox et al. 米国特許第6,352,697号およびKensil et al. 同第5,057,540号に記載される通り)。
溶媒中にサポニンが得られ、サポニンの意図される用途に適切な程度まで精製されたならば、溶媒の凍結特性に応じて、均質な凍結乾燥生成物を得るために、異なる溶媒でサポニンの溶媒を置き換えることがおそらく必要である。溶媒中のサポニンの溶解性は、温度が低下すると変化し、したがって、凍結乾燥生成物の均質性は多くの場合、それらを溶液にするかまたはクロマトグラフィーカラムから溶出するために用いなければならない濃度よりも低い溶媒濃度を必要とする。さらに、室温で水と混和性である一部の溶媒は、凍結の間に水が豊富な領域(domain)と溶媒が豊富な領域とに分離する。例えば、この作用は、アセトニトリルの水溶液で観察され、よって、凍結に際して均質なサポニン生成物を得るために、20%未満までアセトニトリルのレベルを下げることが必要である(Zarzycki PK et al, Analyt Sci 22, 453-456[2006]を参照されたい)。逆相クロマトグラフィーカラムからの溶出は、多くの場合、約30%〜約60%のアセトニトリル濃度を必要とする。したがって、前述の精製手順は、均質な凍結乾燥生成物を得るために望ましい濃度よりも高い溶媒濃度をもたらし得る。
溶媒の置き換え後、溶媒をサポニン生成物から除去して、乾燥サポニン生成物を得ることができる。クロマトグラフィー手順に続くサポニンからの溶媒の除去は、凍結乾燥により遂行することができる。凍結乾燥を真空下で溶媒/溶質混合物に対して行なって、溶媒の凝華を生じさせ、乾燥された溶質を後に残させる。100マイクロバール未満の任意の圧力が、おそらく好適である。典型的には、少なくとも約500mBarの真空が、溶媒の効率的な凝華を促進するために十分である。圧力はさらに低下させることができるが、そうすることは乾燥速度にほとんど影響を及ぼさず、非常に低い圧力条件下では、凝華の効率は低下する。
任意により、置き換えられた溶媒中のサポニンからの溶媒除去に続いて、乾燥ガスへの曝露およびそれに続く真空サイクルにより、乾燥サポニン生成物から溶媒分子をさらに除去して、ガス浄化された乾燥サポニンを得ることができる(本明細書中、以下ではこの手順を「ガス浄化」と称する)。この手順は、乾燥サポニン生成物から、いずれかの緩く結合した溶媒粒子を脱着させるために作用する。凍結乾燥、ロータリーエバポレーション、および熱曝露などの大部分の溶媒除去手順を利用して、溶媒中にサポニンを含む溶液から溶媒粒子のかなりの割合を除去することができるが、しばしば、一部の溶媒粒子が、最終生成物内に居座るか、またはそこで固まったまま残るであろう。これは、用いられる可溶化成分が他の溶媒成分よりも重い場合に特に起こりやすく、これは、それらが他の比較的軽い溶媒成分よりもゆっくりと、乾燥サポニン生成物から拡散するからである。ガス浄化は、これらの捕捉された粒子が乾燥サポニン生成物から分散して出て行くことを可能にする。
本開示はまた、本明細書中に開示される方法に従って作製される高度に精製されたQS-21にも関する。これらの方法により精製されたキラヤサポニンQS-21は、必要とされる凍結乾燥の回数が1回まで減少しているので、他の方法により作製されるものよりも均質である。さらに、1回の凍結乾燥およびQS-21精製の現行の方法の半分の時間しか必要としないにもかかわらず、本方法により精製されるQS-21は、50ppm未満のアセトニトリルおよび2重量%未満の水を含み得る。したがって、本方法は、既存の方法が必要とするよりも短い時間で、既存の方法から得られる精製QS-21よりも均質であり、かつ少ない残留溶媒を含む精製QS-21生成物の作製を可能にする。
アセトニトリルを含む溶媒中の精製QS-21の溶液は、先行技術(例えば、米国特許第6231858号または同第6524584号)で周知の方法を用いて、キラヤ・サポナリア(Quillaja saponaria)の水性抽出物から調製することができる。
植物材料からの精製に続いて、溶媒交換を行なった。20g/L超のQS-21の濃度での、60%(体積/体積)アセトニトリル、40%水からなる溶媒混合物中のQS-21溶液を、約18%(体積/体積)のアセトニトリルおよび82%の水からなる4倍量の溶媒に対して、1000ダルトン分子量カットオフ膜を通して、限外ろ過ユニット(約2.5barの膜横断圧力、室温)を用いて透析ろ過した(Millipore Pellicon 2 P2PLAからの1000Da再生セルロースをここで用いた)。続いて保持液(retentate)を回収し、逆相HPLC分析によりQS-21含有量について分析し、約18%(体積/体積)のアセトニトリルおよび82%の水からなる溶媒を添加することにより、約18g/Lの最終QS-21濃度まで希釈した。
溶媒交換に続いて、溶媒除去を行なった。凍結乾燥シェルフを−56℃まで凍結させ、−45℃のシェルフ温度(shelf temperature)および570μbarにて15時間の一次乾燥、および−15℃のシェルフ温度および200μbarにて64時間の第2の一次乾燥セグメントを行なうことにより、QS-21溶液を凍結乾燥させた。この後に、34℃のシェルフ温度および200μbarにて10時間の二次乾燥ステップ、34℃のシェルフ温度および100μbarにて12時間の引き続く二次乾燥セグメントおよび34℃のシェルフ温度および50μbarにて12時間の第3の二次乾燥セグメントが続いた。
溶媒蒸発に続いて、パルスサイクルを行なった。凍結乾燥QS-21を清浄な真空チャンバーに移し、チャンバー条件を真空(30分間、50μbar)から窒素豊富条件(5分間、800mbar)へと変化させることからなるサイクルを、続いて、34℃のシェルフ温度で7回行なって、凍結乾燥QS-21からアセトニトリルを脱着(desorb)させた。
Claims (22)
- 以下のステップ:
(a)可溶化成分を含む第1の溶媒中の少なくとも1種のサポニンを提供するステップ;
(b)該可溶化成分の少なくとも一部を透析ろ過、限外ろ過または透析のうちの1つ以上によって交換溶媒に置き換え、それにより置き換えられた溶媒を生成させるステップ;および
(c)置き換えられた溶媒を除去して少なくとも1種のサポニンを含む乾燥サポニン生成物を生成させるステップ
を含み、
前記第1の溶媒が、少なくとも部分的に精製されたQS-21を含み、かつ少なくとも22%体積/体積のアセトニトリルを含み、前記置き換えられた溶媒が21%体積/体積以下のアセトニトリルを含む、溶液中の少なくとも1種のサポニンを精製するための方法。 - ステップ(a)の可溶化成分を含む溶媒が、完全にまたは部分的に、前記少なくとも1種のサポニンを前記溶媒に分散させる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、30%〜65%体積/体積のアセトニトリルを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、40%〜62%体積/体積のアセトニトリルを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、58%〜62%体積/体積のアセトニトリルを含む、請求項4に記載の方法。
- 同一体積または同一でない体積の前記第1の溶媒を交換溶媒に交換することにより、前記可溶化成分の少なくとも一部を置き換えるステップを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記置き換えられた溶媒が15%〜21%体積/体積のアセトニトリルを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 半透性(semi-permeable)格納容器を含むシステムで、前記可溶化成分の前記少なくとも一部を置き換えるステップを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記半透性格納容器が選択的に透過性であり、それにより、前記少なくとも1種の溶媒成分が該容器の透過性部分を通過し、少なくとも1種のサポニンは保持される、請求項8に記載の方法。
- 前記半透性格納容器が単独の(single)半透膜を含む、請求項8または9に記載の方法。
- 前記可溶化成分の少なくとも一部を置き換えるステップが、前記少なくとも1種のサポニンおよび第1の溶媒を含む前記半透性格納容器を交換溶媒中に浸漬させるステップならびに前記膜により隔てられた前記溶媒同士を拡散により平衡に到達させるステップにより達成される、請求項10に記載の方法。
- 前記半透性格納容器が、半透性構造により囲まれている水路(channel)を含む、請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水路が、溶媒中に前記少なくとも1種のサポニンを含む溶液に対して完全に透過性である、請求項12に記載の方法。
- 前記水路が前記格納容器の内側を構成し、該水路と接触していない前記半透性構造のいずれかの部分が該格納容器の外側を構成する、請求項12に記載の方法。
- 前記容器の外側に対して陽圧で、該格納容器の前記水路を通って前記少なくとも1種のサポニンおよび第1の溶媒を移動させ、それにより該溶液の少なくとも1つの成分を該格納容器の前記半透性部分を通って移動させるようにする、請求項14に記載の方法。
- 前記格納容器の内側に交換溶媒を添加することにより前記可溶化成分の少なくとも一部を該交換溶媒に置き換えるステップを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記半透性格納容器が、半透膜により隔てられた第1の区画および第2の区画を含む非透過性収容部を含む、請求項8〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のサポニンおよび第1の溶媒を、前記格納容器の前記第1の区画に入れるステップを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記格納容器の前記第1の区画を前記第2の区画に対して陽圧にして、それにより前記溶液の前記少なくとも1種の成分を該格納容器の前記半透性部分を通って移動させるステップを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記容器の前記第1の区画に交換溶媒を添加することにより、前記可溶化成分の少なくとも一部を交換溶媒に置き換えるステップを含む、請求項18または19に記載の方法。
- 凍結乾燥、熱曝露またはロータリーエバポレーションのうちの1つ以上により、前記置き換えられた溶媒を除去するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記除去ステップを少なくとも1回繰り返すステップを含む、請求項21に記載の方法。
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