JP6293559B2 - 眼精疲労及び／又はドライアイの予防及び／又は治療用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、眼精疲労及び／又はドライアイの予防及び／又は治療用組成物ならびに当該組成物の食品及び医薬としての用途に関する。

今日、携帯機器やパソコン、テレビ、ビデオ、あるいはテレビゲームといったものなどで目を酷使する場面が多く、それに伴い、眼精疲労症状やドライアイを訴える者も少なくない。これらの症状の改善又は予防に有効な薬剤、健康食品、衛生用品などが望まれている。

ところで、ブルーベリーの葉については、がん細胞増殖抑制、Ｃ型肝炎ウイルス産生抑制、アンジオテンシン変換酵素阻害、肝臓保護、又は肝臓脂肪蓄積抑制の用途が報告されてきたが（特許文献１〜５）、眼精疲労症状やドライアイの治療又は予防に有用であることは知られていなかった。

特開２００７−２２９２９号公報 特開２００７−１１９３９８号公報 特開２００７−２１７４０６号公報 特開２００８−１７４４７９号公報 特開２００８−１８９６３１号公報

本発明は、ブルーベリー葉の人体に及ぼす影響を研究する過程で知見を得たものであり、ブルーベリー葉を利用した新規な医薬及び食品を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ブルーベリー葉由来物が眼精疲労やドライアイの症状を改善することを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、ブルーベリー葉由来物を含有することを特徴とする、眼精疲労及び／又はドライアイの予防及び／又は治療用組成物に関する。

本発明の組成物は、眼精疲労やドライアイの症状を改善する効果を有する。また、本発明の組成物は、長期に服用しても副作用などの心配が少なく、安全性も高い。

本発明で使用されるブルーベリー葉由来物とは、ツツジ科（Ericaceae）スノキ属（Vaccinium）に属する植物（以下、「ブルーベリー」ともいう）の葉を原料として得られるものであれば特に制限されず、例えば、葉そのもの（生の葉又は乾燥などの処理を行った葉など）；葉の細片、粉末（例えば葉を乾燥して粉末化したものなど）、及びこれらの懸濁液；葉の搾汁、抽出液、濃縮抽出液、及びエキス粉末などの抽出物；並びにこの抽出物を精製して得た精製物などが挙げられる。良好な眼精疲労又はドライアイ改善効果が得られる点で、ブルーベリー葉抽出物、特に乾燥エキス粉末が好ましい。
また、本発明では、上記のブルーベリー葉由来物を１種のみ使用してもよいし、２種以上併用してもよい。

上記ブルーベリーとして、V. virgatum、V. shei、V. australe、V. corymbosum、V. myrtillus、又はV. angustifoliumが例示されるが、良好な眼精疲労又はドライアイ改善効果が得られる点で、V. virgatum（ラビットアイブルーベリー）が好ましい。

本発明で使用されるブルーベリー葉は、良好な眼精疲労又はドライアイ改善効果が得られる点で、萌芽してから紅葉前までの時期の葉が好ましい。

本発明で使用されるブルーベリー葉の細片は、生の葉又は乾燥などの処理をした葉を細く切断して得てもよく、さらに得られた細片に乾燥などの処理を加えてもよい。

本発明で使用されるブルーベリー葉の粉末は、前記ブルーベリーの葉又は細片を粉砕して得てもよく、さらに得られた粉末に乾燥などの処理を加えてもよい。

本発明で使用されるブルーベリー葉抽出物は、前記のブルーベリーの葉、その細片、及びそれらの粉末などを、慣用の方法に従って、搾汁又は抽出することにより得てもよく、優れた眼精疲労又はドライアイ改善効果が得られる点から、溶媒、例えばアルコールや極性溶媒で抽出することが好ましい。
上記のアルコールとしてエタノールが、極性溶媒として水などが使用でき、必要に応じてそれら溶媒を単独で使用しても、あるいは２種以上混合して使用してもよい。特に、優れた眼精疲労又はドライアイ改善効果が得られる点から、水、特に熱水が好ましい。
また、抽出操作は同一又は異なる溶媒によって複数回を行ってもよく、例えば、ブルーベリー葉からの水又は熱水で得られた抽出物を、さらにエタノールで抽出して得た抽出物を使用してもよい。

抽出は、ブルーベリーの葉、その細片、又はそれらの粉末などに溶媒を加えて必要に応じて攪拌して行うが、温度、時間、及び固液比については特に限定されない。
抽出溶媒に水を用いる場合、熱水が好ましく、例えば２０〜１００℃、好ましくは６０〜１００℃、より好ましくは８０〜１００℃を挙げることができる。得られた抽出液は、必要に応じて、ろ過又は遠心分離などの操作により固形物を除去して、抽出物として使用してもよい。さらに、上記の抽出物を慣用の手法により精製して、精製物を得てよい。
これら抽出物又は精製物は、凍結乾燥又は噴霧乾燥、好ましくは噴霧乾燥してもよく、あるいは減圧濃縮してから、凍結乾燥又は噴霧乾燥、好ましくは噴霧乾燥してもよい。得られる抽出物又は精製物は、液状、粉末、濃縮液、ペースト状物など種々の形態とすることができ、必要に応じて広く使用できるが、好ましくは粉末である。

噴霧乾燥とは、抽出液などを熱風中に噴霧して乾燥粉末を得る乾燥法であり、回転円盤、加圧ノズル、及び２流体ノズルの３種類に大別されるが、本発明では、特に限定されず、いずれの方法を用いてもよい。
また、噴霧乾燥は、公知の方法により行えばよく、例えば、スプレードライ装置を用いて行ってもよいが、回転円盤方式のスプレードライ装置を使用するのが好ましい。スプレードライの入り口の温度は、例えば７０〜２００℃、好ましくは１３０℃前後で、出口の温度は、例えば７０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃である。

本発明での乾燥には、本発明の目的を損なわない限り、特に制限はなく、例えば、真空凍結乾燥、熱風乾燥、遠赤外線乾燥、減圧乾燥、マイクロ波減圧乾燥、及び過熱蒸気乾燥などを広く用いることができる。好ましくは、成分変化の少ない真空凍結乾燥である。真空凍結乾燥条件は、ブルーベリー葉などの原料の状態によって異なるので特定できないが、例えば生葉をそのまま乾燥する際、凍結温度は−３０℃〜−２０℃、乾燥温度は−３０〜３０℃、乾燥時間は１５時間〜２４時間の範囲が望ましい。

本発明の組成物は、ブルーベリー葉由来物、例えば、ブルーベリーの葉、又はその抽出物若しくは精製物そのものであってもよいが、他の眼精疲労又はドライアイ改善効果を有する物質、例えば、抗酸化物質、例えば、アスタキサンチン、ルテイン、クロセチン、アントシアニンなどを含んでもよい。

本発明の組成物は、ブルーベリー葉由来物、例えば、ブルーベリーの葉、又はその抽出物若しくは精製物そのものであってもよいが、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、甘味料、酸味料、増粘剤、香料、色素、乳化剤及びその他に医薬品や食品などで一般に利用されている添加剤や素材を含んでいてもよい。

本発明の組成物は、眼精疲労及び／又はドライアイの予防及び／又は治療に有用である。本発明の組成物は、眼精疲労やドライアイの症状、例えば、目の疲れ、目が乾く、目が重い、光がまぶしい、目のゴロゴロ感、目のかすみ、視力低下、目の痛み、目の不快感、腰や肩の凝りなどの予防又は治療に有用である。

本発明に係る組成物は、食品又は動物用飼料として、例えば、健康食品、機能性食品、健康補助食品、特定保健用食品、美容食品、又は栄養補助食品（サプリメント）として使用することができる。これら食品及び動物用飼料は、例えば、お茶及びジュースなどの飲料水；並びにアイスクリーム、ゼリー、あめ、チョコレート、及びチューインガムなどの形態であってもよい。また、液剤、粉剤、粒剤、カプセル剤、又は錠剤の形態であってもよい。ここで、動物用飼料の動物には、ペット動物、畜産動物、又は動物園などで飼育されている動物を含む、眼精疲労やドライアイの予防又は治療を必要とする全ての動物が含まれる。

本発明に係る組成物は、医薬品又は医薬部外品として使用することができる。これら医薬品又は医薬部外品は、例えば、散剤、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤、又は懸濁剤の形態で経口的に投与できるが、例えば、坐剤の形態で直腸的に；例えば、注射剤又は輸液の形態で；例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤、又は液剤の形態で局部的又は経皮的に；例えば、点眼液及び洗眼液の形態で眼局所的に；非経口的に投与することもできる。好ましくは経口投与である。

本発明の組成物を錠剤、顆粒剤、カプセル剤の形態で用いる場合には、打錠加工助剤、顆粒加工助剤、カプセル加工助剤などが用いられ得る。

前記の打錠加工助剤は、本発明の効果を損なわない限り、特に制限されず、グラニュー糖、上白糖、粉糖、還元麦芽糖水飴粉末、乳糖、ブドウ糖、プルラン、エリスリトール、デンプン、デキストリンなどあらゆる糖類、結晶セルロース、アラビアガム、おからなどの食物繊維類、トウモロコシタンパク、リン酸カルシウムなどの食品カルシウム、食品エキス類、食品乾燥粉末類、天然果汁末類、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、粉末油脂類、グリセリン、脂肪酸エステルなどの油脂類、又はチュワブル錠（食べる錠剤）に使用する各種甘味料、各種酸味料、各種香料などの味付け素材、コーティング素材としてのシェラック、トウモロコシタンパク、酵母細胞壁、デンプン、還元麦芽糖水飴、シュガーレス糖衣、マルチトール、グリセリン、ソルビトール、ＨＰＭＣ、ＨＰＣなどが例示される。

前記の顆粒加工助剤は、本発明の効果を損なわない限り、特に制限されず、グラニュー糖、上白糖、粉糖、還元麦芽糖水飴粉末、乳糖、ブドウ糖、プルラン、エリスリトール、デンプン、デキストリンなどあらゆる糖類、結晶セルロース、アラビアガムなどの食物繊維類、トウモロコシタンパク、リン酸カルシウムなどの食品カルシウム、食品エキス類、食品乾燥粉末類、天然果汁末類などが例示される。

前記のカプセル加工助剤は、本発明の効果を損なわない限り、特に制限されずに、ハードカプセルタイプのカプセルを調製するための、グラニュー糖、上白糖、粉糖、還元麦芽糖水飴粉末、乳糖、ブドウ糖、プルラン、エリスリトール、デンプン、デキストリンなどあらゆる糖類、結晶セルロース、アラビアガムなどの食物繊維類、トウモロコシタンパク、リン酸カルシウムなどの食品カルシウム、食品エキス類、食品乾燥粉末類、天然果汁末類などが、ソフトカプセルタイプのカプセルを調製するための、食品油脂、ミツロウ、グリセリン脂肪酸エステルなどの内容物粘度調整剤などが、それぞれ例示される。

錠剤は、通常、打錠機を使用して調製され得るが、錠剤に味付け素材をブレンドしてチュワブル錠にしたり、錠剤表面を、自動コーティング機、噴霧顆粒機、又は手掛けパンを用いてコーティングしたりしてもよい。顆粒剤の成形には、噴霧顆粒機タイプ、練りだし（押し出し）タイプ、又は高速撹拌顆粒機タイプの各種顆粒機が使用され得る。カプセル剤の調製には、カプセル助剤を混合してカプセル充填機（ハードタイプおよびソフトタイプ）が使用され得る。

本発明に係る組成物の摂取量は、特に制限されないが、剤型、ならびに使用者若しくは患者などの摂取者又は摂取動物の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。例えば、有効成分量として１日あたり摂取者又は摂取動物の体重６０ｋｇにつきブルーベリー葉の乾燥重量に換算して約０．１ｇ〜約５０ｇ、好ましくは約０．２ｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約０．３ｇ〜約６ｇを経口摂取することが、良好な眼精疲労又はドライアイ改善効果が得られ点で、望ましい。
摂取期間は、摂取者又は摂取動物の年齢、症状に応じて任意に定めることができる。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

１．ブルーベリー葉乾燥エキス粉末の製造
V. virgatum（ラビットアイブルーベリー）の葉を、−３０℃で凍結したのち、真空凍結乾燥機（日本ドライフーズ株式会社）により、最高棚温６５℃、最終品温４０℃、乾燥時間２５時間の条件で真空凍結乾燥した。得られた凍結乾燥された葉を粉砕機で粉砕し、１．０ｍｍスクリーンを通過させることにより、凍結乾燥粉末を得た。
次いで、得られた凍結乾燥粉末１ｋｇに９０〜１００℃の蒸留水１６ｌを加え、保温しながら、１時間撹拌した後、加圧濾過（圧力０．０１Ｍｐａ、孔径２９３ｍｍ）して、ろ液を得た。このろ液を、真空濃縮機で濃縮し、ヘリコイド式瞬間加熱滅菌機で滅菌した後、スプレードライヤーで噴霧乾燥して乾燥粉末を得た。この乾燥粉末をボーレコンテナミキサーで混合して、ブルーベリー葉乾燥エキス粉末０．４ｋｇを得た。

２．ブルーベリー葉乾燥エキス粉末含有食品の製造
以下の処方に基づいて慣用の方法に従ってブルーベリー葉乾燥エキス粉末含有食品の錠剤を製造した。なお、マルチトールは錠剤結合目的に、海藻粉末は錠剤成型時の錠剤重量安定化目的に、結晶セルロースは錠剤結合目的に、粉末油脂は錠剤成型時の付着防止目的に、それぞれ、通常配合される添加剤である。

３．眼機能効果試験
眼精疲労とドライアイに対する、上記で製造したブルーベリー葉乾燥エキス粉末含有食品（以下「試験食品」ともいう）の効果を調べた。
3.1. 被験者
先ず、被験者候補として、以下の選択基準をすべて満たし、かつ除外基準に抵触しない者を選択した。
［選択基準］
（１）２０歳以上６５歳未満の男女
（２）眼精疲労を自覚している者
（３）以下のドライアイ診断基準Ａ〜Ｃのうち、２つ以上該当する者
Ａ：ドライアイの自覚症状を有する
Ｂ：涙液の異常［シルマー試験Ｉ法で５mm以下又は涙液層破壊時間（ＢＵＴ）が５秒以下］
Ｃ：角結膜上皮障害（フルオレセイン染色）スコアが３点以上（９点満点）
※事前検査時の近点調節力が低い者から順に選択した。
［除外基準］
（１）重度の屈折異常を持つ者
（２）ブルーベリー葉由来物を強化している健康食品や医薬部外品、一般医薬品を本試験への参加同意取得前１ヵ月以内に常用していた者
（３）重篤な眼科疾患を発症している、あるいは既往症がある者
（４）弱視、斜視がある者
（５）７月から１２月までの期間で花粉症を発症する恐れのある者
（６）試験の結果に影響を及ぼす治療を行っている者または医薬品を使用している者
（７）重篤な疾患のある者及びその既往症を有する者
（８）試験食品によりアレルギーを引き起こす恐れのある者
（９）本試験への参加同意取得前１ヵ月以内に他の臨床試験に参加していた者、あるいは本試験の参加同意取得後に他の臨床試験に参加する予定のある者
（１０）試験期間中に妊娠、授乳の予定がある者
（１１）生活習慣アンケートの回答から、被験者として不適当と判断された者
（１２）その他、試験責任医師が被験者として不適当と判断した者

3.2. 試験スケジュール
上記の被験者候補に、事前検査として、生活習慣アンケート、体調確認、身体計測、理学検査、眼科検査、一般臨床検査、アンケート調査の各検査を行い、試験の目的に適した１６名（男性９名、女性７名）を選択して被験者とした。
この被験者に、前記で製造された試験食品を、１回２錠、１日２回、朝食後及び夕食後に摂取させた。摂取期間は８週間（５６日間）であった。また、被験者には日誌を記録させ、さらに、摂取開始４週目及び８週目に来院して、有効性評価項目及び安全性評価項目の検査を受けてもらった。
有効性評価項目は、主要評価項目として、近点調節力、涙液分泌量（シルマー試験I法）、涙液層破壊時間（TBUT）、角結膜上皮障害スコア、アンケートとし、副次評価項目として、完全矯正視力、屈折力とした。また、安全性の評価項目は、一般臨床検査と理学検査とした。
なお、上記の検査、アンケート、及び日誌の内容は表２に示す。

3.3. 試験結果
試験食品の摂取を開始した上記被験者１６名全員が、所定の試験スケジュールを完遂した。しかし、１６名の内、男性１名に８週目検査時に流行性角結膜炎を発症していることが発覚し、また、他の男性１名に試験食品摂取数と日誌の記載との整合性が取れず、以下の有効性解析除外基準に該当したため、１４名を眼科検査及びアンケートの有効性解析対象者とした。なお、試験食品の摂取率が８０％を下回った被験者はいなかった。
［解析対象除外基準］
（１）試験食品の摂取率が８０％を下回った者
（２）日誌記録の欠損など、検査結果の信頼性を損なう行為が顕著に見られる者
（３）除外基準に該当していたことが試験組み入れ後に明らかになった者や、試験期間中に制限事項を遵守できないことが判明した者
（４）その他、除外することが適当と考えられる明らかな理由があった者

前記有効性解析対象者１４名の背景因子を以下の表３に示した。

有効性評価項目に係る眼科検査については、事前検査時の右眼の検査値を基に被験者選択を行ったため、右眼を評価対象とした。
有効性評価項目の検査値の推移を表４〜６に示した。各検査値は平均値±標準偏差で示した。また、摂取後各時点での検査値を、１標本ｔ検定を用いて摂取前の検査値と比較した。但し、角結膜上皮障害スコア及びアンケートの問５から問２０については、摂取後各時点の調査結果を、Wilcoxonの符号付順位和検定を用いて摂取前の調査結果と比較した。なお、検定の有意水準はいずれも両側５％とした。

表４から、主要評価項目であるTBUTが４週目に摂取前と比較して有意に増加しており、改善されていた。また、角結膜上皮障害スコアは、４週目に摂取前と比較して有意に低下し、改善を示した。
アンケートについては、表５から、問１（目が疲れる）の４週目と８週目、問４（目が乾いた感じがする）の４週目と８週目、問８（肩、腰がこる）の４週目と８週目、問１４（目が重たい感じがする）の８週目、問１５（光をまぶしく感じやすい）の４週目、問１６（目がゴロゴロする）の４週目と８週目、問１８（何となく目に不快感がある）の４週目と８週目の調査で、それぞれ、摂取前と比較して、有意な低下がみられ、改善が示された。
安全性の評価項目については、特に問題となる所見はみられず、試験食品の安全性は確認できた。
以上の結果より、ブルーベリー葉乾燥エキス粉末の摂取が、涙液安定性を向上させ、眼表面の環境を改善し、さらに眼精疲労とドライアイの症状を改善することが示された。また、ブルーベリー葉乾燥エキス粉末の安全性にも問題はなかった。

本発明の組成物は、眼精疲労及び／又はドライアイの改善に使用できる。この組成物は、上記のような目的に、医薬品、あるいは健康食品、健康補助食品、特定保健用食品、又は栄養補助食品などの食品として利用できる。

Claims (6)

1. ラビットアイブルーベリーの葉の熱水抽出物を含有する、眼精疲労及び／又はドライアイの予防及び／又は治療用経口組成物。
2. 食品である、請求項１記載の組成物。
3. 医薬品である、請求項１記載の組成物。
4. ラビットアイブルーベリーの葉を熱水で抽出することによりラビットアイブルーベリーの葉の熱水抽出物を得ることを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。
5. 熱水が２０〜１００℃の水である、請求項４に記載の組成物の製造方法。
6. ラビットアイブルーベリーの葉を凍結乾燥させてから粉砕し、凍結乾燥粉末を得る工程；前記工程で得られた凍結乾燥粉末に９０〜１００℃の蒸留水を加えて、保温しながら、１時間撹拌した後、濾過して、ろ液を得る工程；前記工程で得られたろ液を、濃縮し、噴霧乾燥して乾燥粉末を得る工程；及び前記工程で得られた乾燥粉末を混合して、ラビットアイブルーベリーの葉の熱水抽出物としての乾燥エキス粉末を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。