JP6278474B2 - 骨疾患の予防又は治療用組成物 - Google Patents
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Description
(1)ルテイン及び医薬として許容される担体を含む、骨疾患の予防又は治療用組成物;
(2)前記骨疾患が、骨破壊を伴う疾患である、上記(1)に記載の組成物;及び
(3)前記骨疾患が、骨粗鬆症、歯周病、骨軟化症、関節リウマチによる骨破壊、又はがんの骨転移による骨破壊である、上記(1)に記載の組成物
に関する。
(4)前記骨疾患が、患者の骨吸収を抑制することで予防又は治療される、上記(1)に記載の組成物;
(5)前記骨疾患が、患者における破骨細胞分化誘導因子(RANKL)の発現を抑制することで予防又は治療される、上記(1)に記載の組成物;
(6)前記骨疾患が、患者における破骨細胞の分化を抑制することで予防又は治療される、上記(1)に記載の組成物;及び
(7)前記骨疾患が、患者における成熟破骨細胞のアポトーシスを誘導することで予防又は治療される、上記(1)に記載の組成物
に関する。
(8)前記骨疾患が、患者の骨形成を増強することで予防又は治療される、上記(1)に記載の組成物;
(9)前記骨疾患が、患者におけるスクレロスチンの発現を減少することで予防又は治療される、上記(1)に記載の組成物;
(10)前記骨疾患が、患者における骨形成促進タンパク(BMP)の発現を増強することで予防又は治療される、上記(1)に記載の組成物;及び
(11)患者の皮質骨の割合を増加させるための、上記(1)に記載の組成物
に関する。
(12)骨疾患の予防又は治療用のための、ルテインの使用;
(13)前記骨疾患が、骨破壊を伴う疾患である、上記(12)に記載の使用;
(14)前記骨疾患が、骨粗鬆症、歯周病、骨軟化症、関節リウマチによる骨破壊、又はがんの骨転移による骨破壊である、上記(12)に記載の使用;
(15)前記骨疾患が、患者の骨吸収を抑制することで予防又は治療される、上記(12)に記載の使用;
(16)前記骨疾患が、患者における破骨細胞分化誘導因子(RANKL)の発現を抑制することで予防又は治療される、上記(12)に記載の使用;
(17)前記骨疾患が、患者における破骨細胞の分化を抑制することで予防又は治療される、上記(12)に記載の使用;
(18)前記骨疾患が、患者における成熟破骨細胞のアポトーシスを誘導することで予防又は治療される、上記(12)に記載の使用;
(19)前記骨疾患が、患者の骨形成を増強することで予防又は治療される、上記(12)に記載の使用;
(20)前記骨疾患が、患者におけるスクレロスチンの発現を減少することで予防又は治療される、上記(12)に記載の使用;
(21)前記骨疾患が、患者における骨形成促進タンパク(BMP)の発現を増強することで予防又は治療される、上記(12)に記載の使用;及び
(22)患者の皮質骨の割合を増加させるための、上記(12)に記載の使用に関する。
(23)骨疾患の治療方法であって、そのような処置が必要な患者に対して予防又は治療有効量のルテインを投与することを含む、前記方法;
(24)前記骨疾患が、骨破壊を伴う疾患である、上記(23)に記載の方法;
(25)前記骨疾患が、骨粗鬆症、歯周病、骨軟化症、関節リウマチによる骨破壊、又はがんの骨転移による骨破壊である、上記(23)に記載の方法;
(26)患者の骨吸収を抑制する方法であって、そのような処置が必要な患者に対して骨吸収抑制量のルテインを投与することを含む、前記方法;
(27)前記骨吸収の抑制が、患者における破骨細胞分化誘導因子(RANKL)の発現を抑制することを含む(26)に記載の方法;
(28)前記骨吸収の抑制が、患者における破骨細胞の分化を抑制することを含む、上記(26)に記載の方法;
(29)前記骨吸収の抑制が、患者における成熟破骨細胞のアポトーシスを誘導することを含む、上記(26)に記載の方法;
(30)患者の骨形成を増強する方法であって、そのような処置が必要な患者に対して骨形成増強量のルテインを投与することを含む、前記方法;
(31)前記骨形成の増強が、患者におけるスクレロスチンの発現を減少することを含む、上記(30)に記載の方法;
(32)前記骨形成の増強が、患者における骨形成促進タンパク(BMP)の発現を増強することを含む、上記(30)に記載の方法;及び
(33)患者の皮質骨の割合を増加させる方法であって、そのような処置が必要な患者に対して皮質骨割合増加量のルテインを投与することを含む、前記方法
に関する。
1)骨芽細胞に作用し、破骨細胞分化誘導因子(RANKL:receptor activator of NF−κB ligand)の発現を抑制する;
2)破骨細胞前駆細胞(マクロファージ)に作用し、成熟破骨細胞への分化を抑制する(RANKシグナルを抑制し、分化と多核化を抑制する);
3)成熟破骨細胞に作用し、その細胞生存を阻害する(アポトーシス誘導を促す)
という3つの作用点により、破骨細胞の形成抑制作用を発揮する。図8に当該作用機構の模式図を示す。従って、ルテインは、破骨細胞分化誘導因子(RANKL)発現抑制剤、破骨細胞分化抑制剤、及び成熟破骨細胞のアポトーシス誘導剤としても作用し得る。
1)骨芽細胞に作用し、骨形成因子の働きを阻害するSOST遺伝子産物であるスクレロスチンの発現・分泌を減少ないし抑制する;
2)スクレロスチンの発現・分泌を減少ないし抑制することにより、骨形成促進タンパク(BMP:Bone Morphogenetic Protein)等の発現及び機能を増強し、未分化間葉系幹細胞からの骨芽細胞への分化を促進する;
3)さらに、BMP等の発現及び機能を増強することにより、成熟骨芽細胞の石灰化を促進する
という3つの作用点により、骨形成増強作用を発揮する。図15に当該作用機構の模式図を示す。従って、ルテインは、スクレロスチン発現抑制剤、BMP発現促進剤、及び骨芽細胞石灰化促進剤としても作用し得る。
6週齢ddyマウスより骨髄細胞を常法により採取し、24ウェルプレートに骨髄細胞を2×106個/well及び初代骨芽細胞を1×104個/wellの細胞濃度で播種し、終濃度2ng/mLのIL−1を含む0.5mLの10%(v/v)FBS/PR(−)αMEMを用いて、5%CO2−95%Air気相下、37℃にて7日間共存培養した。3日目および5日目において、0.4mlの培養液交換を行った。この培養系に、3〜30μMの濃度範囲のルテインをIL−1と共に添加した。培養後、細胞は破骨細胞のマーカー酵素である酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ(以下、TRAP)液にて染色後、室温で乾燥させた。3核以上のTRAP陽性多核細胞を破骨細胞として計測し、破骨細胞形成数として評価した。得られた結果を図1に示す。IL−1により誘導される破骨細胞形成がルテイン添加により用量依存的に抑制され、30μMのルテイン存在下では、ほぼ完全に抑制されたことが分かった。
生後5日齢のddy系仔マウスより頭頂骨を採取し、24ウェルプレートを用い、1mg/mlBSA/BGJb培地(ペニシリン(50mg/L)及びストレプトマイシン(100mg/L)含有)にて37℃、24時間培養した。その後、同培地にIL−1(2ng/mL)を添加した培地及び、IL−1と共にルテインを3〜30μM添加した培地を5日間培養した。培養後、培養上清中のカルシウム濃度を測定した。培養液のみの場合のカルシウム濃度を差引き、カルシウム濃度の上昇分を頭頂骨から遊出したカルシウムと判定し、骨吸収活性の指標とした。得られた結果を図2に示す。
次に、ルテインの骨吸収抑制作用のメカニズムを解明するために、骨芽細胞におけるRANKL遺伝子の発現に及ぼす影響を検討した。生後1日齢の新生仔マウスの頭頂骨を酵素処理して骨芽細胞を採取し、初代培養により増殖させ、骨吸収因子IL−1の刺激により発現するRANKL遺伝子を発現をRT−PCR法により解析を行った。得られた結果を図3に示す。骨芽細胞にIL−1のみを作用させた場合には、3時間後において、RANKL遺伝子の亢進が観察された。一方、IL−1と共にルテイン(30μM)を共存添加したところ、RANKL遺伝子の発現が抑制が観測された。従って、ルテインは、骨芽細胞に作用し、破骨細胞分化に必須な因子であるRANKL遺伝子の発現を負に調節することが明らかになった。
ルテインの骨吸収抑制作用のメカニズムとして、破骨細胞前駆細胞への作用について、RAW264.7細胞を用いて検討を行なった。マクロファージ系細胞株であるRAW264.7細胞は、可溶性RANKL(sRANKL)の添加により破骨細胞に分化・成熟することが知られている。RAW264.7を、0.1mLの10%(v/v)FBS/PR(−)αMEMに懸濁し、4X103個/wellの細胞濃度で播種し、5%CO2−95%Air気相下、37℃にて5日間共存培養した。培養3日目に培養液を交換した。培養開始時より、ヒトsRANKL(100ng/ml)を加えて、破骨細胞に分化誘導した。実施例1と同様の手順でTRAP陽性多核細胞を破骨細胞として計測し、破骨細胞形成数として評価した。一方、sRANKLと共にルテイン(3〜30μM)を共存添加したところ、sRANKLによる破骨細胞分化がルテイン添加により用量依存的に抑制され、30μMのルテイン存在下では、ほぼ完全に抑制されたことが分かった。得られた結果を図4に示す。この結果から、ルテインが破骨細胞前駆細胞に作用してRANKLの受容体であるRANKのシグナルを負に調節することを示しているものと理解できる。
マウスより採取した大腿骨および脛骨の骨髄細胞にマクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)を処理し、マクロファージへと分化させ、この初代マクロファージ培養系に、可溶性RANKLを添加すると破骨細胞に分化することが知られている。本実施例では、マウス骨髄細胞にM−CSFを5日間添加して得た初代マクロファージに、M−CSFと共に可溶性RANKL(sRANKL)を3日間併用添加して成熟破骨細胞に分化させた。その後、M−CSFとsRANKLと共にルテイン(30μM)を添加し、培養2日後の成熟破骨細胞数を調べて、破骨細胞の生存へのルテインの影響を検討した。その結果、図5に示すように、ルテイン添加群において、成熟破骨細胞数が有意に減少した。これは、ルテインが成熟破骨細胞に作用し、その細胞生存を阻害する、すなわちアポトーシス誘導を促すことを示している。
比較例として、ルテインと同じくカロテノイドであり、ルテインに類似した構造を有するβ-カロテンについて、破骨細胞形成に及ぼす作用を検証した。β-カロテンは、以下の構造式で表される。
特許第4662043号等に記載の公知の手法に従い、歯槽骨器官培養におけるLPS誘導性骨吸収活性に及ぼすルテインの影響を検討した。歯槽骨にLPSを添加すると炎症性の歯槽骨破壊が発症する。具体的には、マウスから歯槽骨を採取して器官培養し、TLR4リガンドであるリポポリサッカライド(LPS)により惹起される歯槽骨破壊(歯槽骨の炎症性骨吸収)に対するルテインの抑制作用を解析した。LPSの濃度は1μg/mL、ルテインの濃度は3〜30μMを用いた。骨吸収活性は、実施例2と同様にカルシウム濃度の差から算出した。結果を図7に示す。ルテインの添加により、骨吸収活性が有意に抑制され、LPSによる歯槽骨の破壊が有意に改善されることが明らかとなった。したがって、ルテインは歯周病への改善効果を有すると認められる。
ルテインによる骨形成への影響を初代骨芽細胞培養系において評価した。実験は、新生仔マウスの頭頂骨を酵素処理することにより骨芽細胞を採取し、初代培養により骨芽細胞を得て実施した。培養系に24ウェルプレートの5×104個/wellの細胞濃度で骨芽細胞を播種し、10%FBS/αMEMにAA(アスコルビン酸)50μg/mL、β-GP(ベータグリセロリン酸)10mM、DEX(デキサメサゾン)10−8M)を添加し、5%CO2-95%Air気相下、37℃にて2週間培養した。ルテインは3〜30μMの濃度範囲において添加した。処理後14日目にアルカリフォスファターゼ(ALP)染色およびアリザリン染色(カルシウム沈着の検出)を行った。骨芽細胞の石灰化に及ぼすルテインの作用は、アリザリン染色による骨結節形成により評価した。骨結節形成された石灰化エリアは画像解析により定量した。
アリザリンレッド染色による骨形成評価の結果、骨芽細胞においてルテインの添加により石灰化結節の形成が顕著に上昇した(図9)。また、石灰化エリアを画像解析により定量したところ、ルテインは、用量依存的に石灰化エリアを上昇させていた(図10)。従って、ルテインは、骨形成を増強することが明らかとなった。
BMPは未分化間葉系幹細胞からの骨芽細胞への分化を促進し、結果的に骨形成を高めるサイトカインとして見出されている。一方、スクレロスチン(SOST)は主として骨細胞から産生され、骨組織でWntやBMPのシグナルを阻害することにより骨減少を誘導するタンパクである(図15)。そこで、ルテインの骨形成促進作用における作用機構を明らかにするため、骨芽細胞の分化と骨形成に関連する各種遺伝子の発現について、RT−PCR法により検討した。実験は、24ウェルプレートに初代骨芽細胞を5×104個/wellの細胞濃度で、10%FBS/αMEM/PSにて播種し、37℃、5%CO2-95%Air気相下で対照群およびルテイン存在下、AA,β-GP,DEXを実施例7と同様の濃度で添加し、14日間培養することで実施した。培養後に細胞からフェノール抽出法によりRNAを回収し、遺伝子解析を行った。抽出したRNAにランダムプライマー、逆転写酵素を添加した後、熱処理により反応させcDNAを得た。RT反応により得たcDNAを鋳型としてPCR用buffer、dATP,dGTP,dCTP,dTTP混合液、各種センスプライマーおよびアンチセンスプライマーを加え、taqDNAポリメラーゼにて反応させ、反応終了後、PCR産物はアガロースゲルにて電気泳動を行い、エチジウムブロマイド染色にて解析した。RT−PCR法は”J Immunol.2006,177:1879−85.”に記載の方法に準じた方法により実施した。その結果、石灰化誘導条件下、培養2週間において、BMP2のmRNA発現が上昇し、ルテインによりBMP2発現が増強することを見出した(図11左)。この変化は培養1週間では認められなかった。また、石灰化誘導条件下、上昇したSOSTの発現がルテインにより減少することが明らかとなった(図11右)。従って、ルテインは成熟・石灰化期において、BMP2の発現を上昇すると共に、BMP2のシグナル阻害を減弱することで骨形成を増強すると考えられた。
ルテイン粉末を餌に混ぜてルテイン含有餌を作成し、In vivoにおける骨形成に対する効果を検討した。成長期の雄性マウスに対してルテインを添加した粉末飼料を4週間摂取させ、その後、マウスより大腿骨を採取し、DEXAおよび3D−μCTを用いて骨組織の解析を行なった。その結果、DEXAによる大腿骨の骨密度測定では、ルテイン摂取群において総骨密度が増加した(図12)。さらに、3D−μCTによる大腿骨遠位部および骨幹皮質骨の解析を行った。得られたCTデータについて、3次元画像解析ソフトにより、大腿骨の遠位部海綿骨および骨幹部皮質骨の画像解析と骨定量を行った。その結果、ルテイン群において、海綿骨量であるBV/TV(図13)および皮質骨の割合であるCv/Av(図14)が増加した。これらDEXA及び3D−μCTは”J Pharmacol Sci. 2011, 115:89−93.”に記載の方法に準じて解析を行った。以上の結果より、In vitro、In vivo実験においてルテインは骨形成を促進することが示唆され、骨粗鬆症などの骨疾患の予防や治療に有効であることが示された。
Claims (4)
- ルテインを有効成分として含む、骨軟化症を予防又は治療するための医薬。
- 前記骨軟化症が、患者の骨形成を増強することで予防又は治療される、請求項1に記載の医薬。
- 前記骨軟化症が、患者におけるスクレロスチンの発現を減少することで予防又は治療される、請求項1に記載の医薬。
- 前記骨軟化症が、患者における骨形成促進タンパク(BMP)の発現を増強することで予防又は治療される、請求項1に記載の医薬。
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