JP6220004B2 - 医薬(弐) - Google Patents
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Description
そこで、本発明者は、両成分の保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して多湿条件下で長期間保存すると、意外にも、これらの成分の間に相互作用が生じ、この相互作用により、混合物の経時的な固化等の状態変化が生じ、保存安定性に問題が生じることを見出した。
医薬品の流通・保存過程においては長期間に渡り多湿環境に曝される可能性があるため、医薬組成物には、多湿・長期間保存時における保存安定性の向上が要求される。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。
本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で0.4〜50質量%含有するのが好ましく、1〜40質量%含有するのがより好ましい。特に、総合感冒薬等として用いる場合の観点から、1.2〜30質量%含有するのが好ましく、1.2〜25質量%含有するのがより好ましく、1.2〜20質量%含有するのがさらに好ましく、2.4〜15質量%含有するのがさらに好ましく、2.4〜12質量%含有するのが特に好ましい。
(1)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
(2)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
(3)R1が水素原子であり、R2がメチル基であり、R3がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
(4)R1がメチル基であり、R2が水素原子であり、R3がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
(5)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
(6)R1がメチル基であり、R2がメチル基であり、R3が2,3−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
なお、キサンチン誘導体としては、上記の一般式(1)で表される化合物そのもののほか、その薬学上許容される塩(例えば、複塩を形成したもの(安息香酸ナトリウムカフェイン(安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩)、アミノフィリン(テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩))等)、一般式(1)で表される化合物又はその塩と水やアルコール等との溶媒和物を用いることもでき、これらも「キサンチン誘導体」に包含され、上述の化合物(カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、パラキサンチン、プロキシフィリン及びジプロフィリン)には、当該化合物、その塩やそれらの溶媒和物も包含される。なお、本発明においては、これらキサンチン誘導体のうち、1種又は2種以上を用いることができる。
本発明においては、キサンチン誘導体を医薬組成物全質量に対して0.4〜65質量%含有するのが好ましく、0.8〜50質量%含有するのがより好ましく、1.6〜40質量%含有するのが特に好ましい。
上記のうち、ブロムワレリル尿素は、下記式
また、アリルイソプロピルアセチル尿素は、下記式
本発明において、イソバレリル尿素誘導体としては、相互作用抑制の観点から、アリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩が好ましく、アリルイソプロピルアセチル尿素が特に好ましい。
下記試験例2に具体的に開示されているとおり、トラネキサム酸又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間の相互作用を抑制する作用を有することが見出された。また、ロキソプロフェンはNSAIDの一種であり、他のNSAIDと同じく副作用として消化管障害(胃粘膜刺激、潰瘍形成等)が問題となるが、下記試験例3に具体的に開示されているとおり、キサンチン誘導体とトラネキサム酸又はその塩との組合わせが当該ロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害に対し抑制作用を有することが見出された。
また、当該態様の本発明の医薬組成物においては、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が抑制されるため、ロキソプロフェンを含有する医薬において投与禁忌とされている消化性潰瘍の罹患者や、慎重投与とされている消化性潰瘍の既往歴のある患者であっても安全に服用することができ、消化性潰瘍の罹患者及び/又は消化性潰瘍の既往歴のある者に投与するための医薬組成物としての利用が期待できる。
本発明においては、トラネキサム酸又はその塩を医薬組成物全質量に対して、トラネキサム酸のフリー体換算で1〜90質量%含有するのが好ましく、1〜80質量%含有するのがより好ましく、1〜75質量%含有するのがさらに好ましい。このうち、5〜70質量%含有するのが好ましく、5〜60質量%含有するのがより好ましく、7〜50質量%含有するのが特に好ましい。
また、アルカリ金属系塩基性無機化合物としては、例えば、乾燥炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のナトリウム及びカリウムから選ばれる金属の無機塩等が挙げられる。
また、アルカリ金属系塩基性有機化合物としては、例えば、クエン酸ナトリウム水和物、コハク酸二ナトリウム六水和物、DL−酒石酸ナトリウム、L−酒石酸ナトリウム、銅クロロフィリンナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、5´−リボヌクレオチド二ナトリウム、銅クロロフィリンカリウム等が挙げられる。
また、アミン系塩基性有機化合物としては、例えば、アミノ酢酸、L−アルギニン、メグルミン等が挙げられる。
なお、前記塩基性化合物は単独でもよく、2種以上を組み合わせてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
烏賊骨を用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用する量が好ましく、30〜3000mg服用する量がより好ましい。
乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用する量が好ましく、30〜3000mg服用する量がより好ましい。
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用する量が好ましく、30〜4000mg服用する量がより好ましい。
ケイ酸カルシウムを用いる場合、1日あたり1〜600mg服用する量が好ましく、30〜300mg服用する量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜12000mg服用する量が好ましく、30〜6000mg服用する量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムアルミニウムを用いる場合、1日あたり1〜500mg服用する量が好ましく、20〜225mg服用する量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウムを用いる場合、1日あたり10〜20000mg服用する量が好ましく、30〜10000mg服用する量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロースを用いる場合、1日あたり10〜3500mg服用する量が好ましく、30〜1800mg服用する量がより好ましい。
酸化マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜2000mg服用する量が好ましく、30〜1000mg服用する量がより好ましい。
ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用する量が好ましく、30〜3000mg服用する量がより好ましい。
水酸化アルミナマグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用する量が好ましく、30〜4000mg服用する量がより好ましい。
水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、乾燥水酸化アルミニウムゲル換算で1日あたり10〜6000mg服用する量が好ましく、30〜3000mg服用する量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物を用いる場合、1日あたり10〜4000mg服用する量が好ましく、30〜2000mg服用する量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲルを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用する量が好ましく、30〜3000mg服用する量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物を用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用する量が好ましく、30〜4000mg服用する量がより好ましい。
水酸化マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜5000mg服用する量が好ましく、30〜2400mg服用する量がより好ましい。
水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物を用いる場合、1日あたり10〜4000mg服用する量が好ましく、30〜2000mg服用する量がより好ましい。
石決明を用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用する量が好ましく、30〜3000mg服用する量がより好ましい。
炭酸水素ナトリウムを用いる場合、1日あたり10〜10000mg服用する量が好ましく、30〜5000mg服用する量がより好ましい。
炭酸カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜1500mg服用する量が好ましく、30〜700mg服用する量がより好ましい。
炭酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜4000mg服用する量が好ましく、30〜2000mg服用する量がより好ましい。
沈降炭酸カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用する量が好ましく、30〜3000mg服用する量がより好ましい。
ベントナイトを用いる場合、1日あたり1〜200mg服用する量が好ましく、10〜100mg服用する量がより好ましい。
ボレイ(牡蠣)を用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用する量が好ましく、30〜3000mg服用する量がより好ましい。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用する量が好ましく、30〜4000mg服用する量がより好ましい。
リン酸水素カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜9000mg服用する量が好ましく、30〜4500mg服用する量がより好ましい。
本発明においては、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、固形製剤であるのが好ましく、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤及び細粒剤からなる群より選ばれる固形製剤であるのがより好ましく、錠剤又はカプセル剤であるのが特に好ましい。
(ロ)ロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるイソバレリル尿素誘導体はいずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
(ハ)上記(イ)又は(ロ)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(ニ)上記(イ)又は(ロ)で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
(ホ)ロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とキサンチン誘導体を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、イソバレリル尿素誘導体はロキソプロフェン又はその塩を含む層か、キサンチン誘導体を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
(ヘ)ロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、イソバレリル尿素誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
上述の固形製剤は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、l−メチルエフェドリンサッカリン塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
(a)1カプセルあたり、以下の処方を標準二分式ハードゼラチンカプセルに充填されてなるハードカプセル剤。
ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物として換算)、無水カフェイン 80mg、アリルイソプロピルアセチル尿素 60mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、微結晶セルロース 60mg、デンプン 70mg、乳糖 13mg。
(b)1錠当たり、以下の成分を含有する錠剤。
ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物として換算)、無水カフェイン 80mg、アリルイソプロピルアセチル尿素 60mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、微結晶セルロース 60mg、デンプン 70mg、乳糖 13mg。
(c)1錠当たり、以下の成分を含有する錠剤。
ロキソプロフェンナトリウム2水和物 45mg(無水物として換算)、アリルイソプロピルアセチル尿素 60mg、アセトアミノフェン 125mg、無水カフェイン 80mg、ステアリン酸マグネシウム 8mg、微結晶セルロース 32mg、デンプン 80mg。
(d)1錠当たり、以下の成分を含有する錠剤。
ロキソプロフェンナトリウム2水和物 45mg(無水物として換算)、エテンザミド 125mg、アリルイソプロピルアセチル尿素 60mg、無水カフェイン 80mg、ステアリン酸マグネシウム 8mg、微結晶セルロース 32mg、デンプン 80mg。
また、本発明の医薬組成物1質量部に対しては、0.001〜1質量部が好ましく、0.004〜0.4質量部がより好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
[試験例1]ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体の相互作用の検討
以下に示すサンプル1−A〜1−Cをそれぞれ調製後40℃75%RHで19日間保存し、保存開始直後、1日後、2日後、6日後及び19日後におけるサンプル中の混合物の状態を評価し、相互作用の有無を確認した。結果を表1に示す。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)250mgを混合して混合物を得、これをガラス瓶(3K規格瓶)に入れて、サンプル1−Aを得た。
[サンプル1−B]
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)250mg及びアリルイソプロピルアセチル尿素(金剛化学製:商品名 アリプロナール「コンゴー」)180mgを混合して混合物を得、これをガラス瓶(3K規格瓶)に入れて、サンプル1−Bを得た。
[サンプル1−C]
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)250mg及びアリルイソプロピルアセチル尿素(金剛化学製:商品名 アリプロナール「コンゴー」)180mgを混合して混合物を得、これを乾燥剤である合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gとともにガラス瓶(3K規格瓶)に入れて、サンプル1−Cを得た。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、無水カフェインに、さらにアリルイソプロピルアセチル尿素を加えて混合した混合物においては、19日間保存後も保存開始直後と同様に白色粉体の状態が保たれることが判明した(1−B、1−C)。
以上の試験結果から、イソバレリル尿素誘導体が、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。
以下に示すサンプル2−A〜2−Cをそれぞれ調製後40℃75%RHで1週間保存し、保存開始直後、1日後、3日後及び1週間後におけるサンプル中の混合物の状態を評価し、相互作用の有無を確認した。結果を表2に示す。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)250mgを混合して混合物を得、これをガラス瓶(3K規格瓶)に入れて、サンプル2−Aを得た。
[サンプル2−B]
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)250mg及びトラネキサム酸(第一三共プロファーマ製:商品名 日本薬局方 トラネキサム酸)750mgを混合して混合物を得、これをガラス瓶(3K規格瓶)に入れて、サンプル2−Bを得た。
[サンプル2−C]
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)250mg及びトラネキサム酸(第一三共プロファーマ製:商品名 日本薬局方 トラネキサム酸)750mgを混合して混合物を得、これを乾燥剤である合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gとともにガラス瓶(3K規格瓶)に入れて、サンプル2−Cを得た。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、無水カフェインに、さらにトラネキサム酸を加えて混合した混合物においては、1週間保存後も保存開始直後と同様に白色粉体の状態が保たれることが判明した(2−B、2−C)。
以上の試験結果から、トラネキサム酸又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。
試験例3−1 トラネキサム酸による、ロキソプロフェン誘発消化管障害の抑制作用の検討
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢)を用い、被験薬物投与群、及び対照群それぞれ1群当り6匹として試験を実施した。ラットは、試験開始の16時間以上前より絶食とした。水の摂取は試験開始1時間前までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、トラネキサム酸(TXA)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(100、400mg/5mL/kg体重)経口投与した。また、対照群には溶媒(0.5%MC溶液)のみをそれぞれ同容量(5mL/kg体重)経口投与した。
被験薬物又は溶媒の投与1時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物100mg/2mL生理食塩水/kg体重を経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与5時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に1%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
被験薬物として、トラネキサム酸(TXA)及び無水カフェイン(Caf)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量((TXA400mg+Caf100mg)/5mL/kg体重)を経口投与することにより、試験例3−1と同様に試験を実施した。結果を表4に示す。
一方、トラネキサム酸と無水カフェインの組合わせ(400mg/kg+100mg/kg)では72.9%もの潰瘍抑制作用が認められた。
以下に示す混合物4−A〜4−Fをそれぞれ調製後、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ60℃で1週間保存し、保存開始直後、1日後、3日後及び1週間後の混合物の状態を評価し、相互作用の有無を確認した。結果を表5に示す。
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)202.6mg及び安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)297.4mgを混合し、混合物4−Aを得た。
[混合物4−B]
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)202.6mg、安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)297.4mg及び水酸化マグネシウム(協和化学工業製:商品名 キョーワスイマグ)500mgを混合し、混合物4−Bを得た。
[混合物4−C]
水酸化マグネシウムの代わりにケイ酸アルミン酸マグネシウム(富田製薬製:商品名 ケイ酸アルミン酸マグネシウム)500mgを用いたほかは混合物4−Bと同様の方法により、混合物4−Cを得た。
水酸化マグネシウムの代わりに酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム)500mgを用いたほかは混合物4−Bと同様の方法により、混合物4−Dを得た。
[混合物4−E]
水酸化マグネシウムの代わりにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2)500mgを用いたほかは混合物4−Bと同様の方法により、混合物4−Eを得た。
[混合物4−F]
水酸化マグネシウムの代わりに沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA)500mgを用いたほかは混合物4−Bと同様の方法により、混合物4−Fを得た。
一方、ロキソプロフェンナトリウム、安息香酸ナトリウムカフェインに、さらに酸中和能を有する塩基性化合物を加えて混合した混合物4−B、4−C、4−D、4−E及び4−Fにおいては、1週間保存後も保存開始直後と同様に白色粉体の状態が保たれることが判明した。
以上の試験結果から、4−B〜4−Fで用いた酸中和能を有する塩基性化合物が、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 75mg
ブロムワレリル尿素 600mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 1210.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 150mg
アリルイソプロピルアセチル尿素 180mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 1555.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 150mg
ブロムワレリル尿素 300mg
トラネキサム酸 750mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 685.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 75mg
アリルイソプロピルアセチル尿素 180mg
トラネキサム酸 750mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 880.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 75mg
アリルイソプロピルアセチル尿素 180mg
酸化マグネシウム 200mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 1430.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 150mg
ブロムワレリル尿素 600mg
乾燥水酸化アルミニウムゲル 200mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 935.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 150mg
アリルイソプロピルアセチル尿素 180mg
乾燥水酸化アルミニウムゲル 200mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 1355.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 75mg
アリルイソプロピルアセチル尿素 180mg
合成ヒドロタルサイト 200mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 1430.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 75mg
ブロムワレリル尿素 300mg
トラネキサム酸 750mg
乾燥水酸化アルミニウムゲル 200mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 560.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
無水カフェイン 75mg
アリルイソプロピルアセチル尿素 180mg
トラネキサム酸 750mg
合成ヒドロタルサイト 200mg
ヒドロキシプロピルセルロース 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
結晶セルロース 680.5mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
6錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
アセトアミノフェン 390mg
無水カフェイン 240mg
アリルイソプロピルアセチル尿素 180mg
ヒドロキシプロピルセルロース 48.6mg
カルメロースカルシウム 162mg
結晶セルロース 378.9mg
ステアリン酸マグネシウム 16.2mg
4錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 136.2mg
無水カフェイン 240mg
アリルイソプロピルアセチル尿素 60mg
乾燥水酸化アルミニウムゲル 140mg
ヒドロキシプロピルセルロース 32.4mg
カルメロースカルシウム 108mg
結晶セルロース 352.6mg
ステアリン酸マグネシウム 10.8mg
実施例1で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例2で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例3で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例4で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例5で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例6で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例7で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例8で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例9で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例10で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例11で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
実施例12で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
Claims (8)
- ロキソプロフェン又はその塩と、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインからなる群より選ばれる1種以上の成分と、アリルイソプロピルアセチル尿素と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとを含有する医薬組成物(但し、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、ビタミンB1、乳糖水和物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤を除く。)。
- ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項1記載の医薬組成物。
- カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインからなる群より選ばれる1種以上の成分が、無水カフェインである、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 固形製剤である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 固形製剤中のロキソプロフェン又はその塩とカフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインからなる群より選ばれる1種以上の成分とを実質的に互いに接触しないように含有する、請求項4記載の医薬組成物。
- 剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤又はカプセル剤である請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
- ロキソプロフェンナトリウム水和物と、無水カフェイン及び安息香酸ナトリウムカフェインからなる群より選ばれる1種以上と、アリルイソプロピルアセチル尿素と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとを含有し、
無水カフェイン及び安息香酸ナトリウムカフェインからなる群より選ばれる1種以上を、ロキソプロフェンナトリウム水和物1質量部(ロキソプロフェンナトリウム無水物換算)に対し、0.2〜10質量部含有し、
アリルイソプロピルアセチル尿素を、ロキソプロフェンナトリウム水和物1質量部(ロキソプロフェンナトリウム無水物換算)に対し、0.1〜3質量部含有し、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを、ロキソプロフェンナトリウム水和物1質量部(ロキソプロフェンナトリウム無水物換算)に対し、0.02〜30質量部含有する、固形製剤(但し、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、ビタミンB1、乳糖水和物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤を除く。)。 - 剤形が、錠剤である請求項7記載の固形製剤。
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