JP6190162B2 - 流路内気泡低減装置、流路内気泡低減方法、液供給装置、及びクロマトグラフィ装置 - Google Patents

Description

本発明は、流路内気泡低減装置、流路内気泡低減方法、液供給装置、及びクロマトグラフィ装置に関する。

検体中の成分を分析する分析装置として、検体中の分析成分をカラム等の吸着部に吸着させ、この吸着部へ溶離液を送って分析成分を溶離させた後、測定手段で溶離液中の成分を分析するクロマトグラフィ装置がある。この種のクロマトグラフィ装置において、減圧雰囲気下のスパイラル管に溶離液を流し、溶離液中の溶存酸素をスパイラル管に形成された微小な孔から透過させることで脱気を行う脱気装置を有するものがある（たとえば特許文献１）。

特開２００７−２１２２７７号公報

クロマトグラフィ装置の配管内に付着した気泡は、脱気装置を用いても十分に低減できないおそれがある。この気泡をより確実に低減するために、液の流速に緩急を付けたり、液を流す時間を長くしたり、あるいは液を間欠的に流したりする等の方法がある。

本発明は上記事実を考慮し、流路内の気泡を低減することを課題とする。

請求項１に記載の発明では、液を収容する液収容部と、ロッドの押し操作で、筒部の口部から前記液を排出する送液装置と、前記送液装置の前記口部と前記液収容部とを接続する第１流路と、前記第１流路における前記液収容部側の液取込口を前記液に浸漬された浸漬位置と前記液から離間した離間位置との間で相対的に移動させる移動装置と、を有し、前記送液装置は、前記ロッドの引き操作で前記離間位置にある前記液取込口から空気を前記第１流路又は前記筒部に導入して空気層を形成し、前記ロッドの前記押し操作で前記空気層を前記第１流路内で移動させる。

この流路内気泡低減装置では、移動装置により第１流路の液取込口を離間位置とした状態で、ロッドの引き操作を行うことで、液取込口から空気を第１流路又は筒部に導入し、第１流路内又は筒部内に空気層を形成する。空気層形成後は、液取込口を浸漬位置とすることで、第１流路内に液を取り込むことができる。そして、ロッドを押し操作することで、空気層を第１流路内で移動させる。このように空気層が第１流路内で移動することで、流路の内壁に付着した気泡の一部（好ましくは全部）が、空気層に取り込まれる。これにより、第１流路内の気泡を効果的に低減できる。

請求項２に記載の発明では、請求項１に記載の発明において、前記送液装置が、前記ロッドの前記押し操作で前記空気層を前記第１流路から外部に排出する。

このように、空気層を第１流路の外部に排出することで、第１流路内に空気層が存在していない状態を実現できるため、第１流路内の液を利用する際に、空気層の影響を受けない。しかも、ロッドを押すだけの簡単な操作で、空気層を第１流路の外部に排出できる。

請求項３に記載の発明では、液を収容する液収容部と、筒部の口部からロッドの押し操作で前記液を排出する送液装置と、を接続する第１流路内又は前記筒部内に、前記第１流路における前記液収容部側の液取込口を前記液収容部の前記液から離間した離間位置とし、前記ロッドの引き操作で前記離間位置にある前記液取込口から空気を前記第１流路又は前記筒部に導入して空気層を形成する空気層形成工程と、前記ロッドの前記押し操作で、前記空気層形成工程で形成された空気層を前記第１流路内で移動させる空気層移動工程と、を有する。

この流路内気泡低減方法では、空気層形成工程において、第１流路内に空気層を形成する。そして、空気層移動工程においてロッドを押し操作することで、空気層を第１流路内で移動させる。このように空気層が第１流路内で移動することで、流路内の気泡の一部（好ましくは全部）が、空気層に取り込まれる。これにより、第１流路内の気泡を効果的に低減できる。第１流路内又は筒部内に空気層を形成し、この空気層を移動させる操作で、第１流路内の気泡を低減できる。

請求項４に記載の発明では、請求項３に記載の発明において、前記空気層移動工程において、前記空気層を前記第１流路から外部に排出する。

すなわち、空気層を前記第１流路から外部に排出することで、第１流路内に空気層が存在していない状態を実現できるため、第１流路内の液を利用する際に、空気層の影響を受けない。しかも、ロッドを押すだけの簡単な操作で、空気層を第１流路の外部に排出できる。

請求項５に記載の発明では、請求項１又は請求項２に記載の流路内気泡低減装置と、前記第１流路から分岐する第２流路と、前記第２流路の分岐部に設けられ前記第１流路の前記送液装置側を、前記液収容部側と前記第２流路側のいずれかに切り換える第１切替弁と、を有する。

第１切替弁を液収容部側とした状態で、ロッドの押し操作により、空気層を第１流路内で移動させ、第１流路内の気泡を低減することができる。

また、第１切替弁を第２流路側とした状態で、ロッドの押し操作により、第２流路から吸着部へ液を送ることができる。すなわち、第１切替弁を切り換えるだけで、ロッドの押し操作による第１流路の気泡の低減と、吸着部への液の送液を行うことが可能となる。

請求項６に記載の発明では、請求項５に記載の液供給装置と、前記液供給装置で送られた前記液の分析成分を吸着する吸着部と、前記液供給装置で前記吸着部に送られた前記液により溶離された分析成分を分析する分析装置と、を有する。

液供給装置を用いて吸着部に液を送り、分析成分を吸着する。そして、液供給装置で吸着部に送られた液により、吸着部から分析成分が溶離されると、この分析成分を分析装置で分析できる。液供給装置は、流路内気泡低減装置を有しており、流路内の気泡を低減することで、分析装置における分析に気泡が及ぼす影響を低減できる。また、流路内気泡低減装置として小型化を図ることで、クロマトグラフィ装置としても小型化を図ることができる。

本発明は上記構成としたので、流路内の気泡を低減できる。

本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置を有する液供給装置を備えたクロマトグラフィ装置の外観を示す斜視図である。 本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置を有する液供給装置を備えたクロマトグラフィ装置の内部構成を示す模式図である。 本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置を有する液供給装置を備えたクロマトグラフィ装置の構成を示すブロック図である。 本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置において空気層を形成する前の状態を示す要部拡大図である。 本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置において空気層を形成している状態を示す要部拡大図である。 本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置において空気層を形成した後に溶離液を導入した状態を示す要部拡大図である。 本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置において空気層を押し出している状態を示す要部拡大図である。 本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置において流路内の気泡を低減する手順を示すフローチャートである。 本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置を有する液供給装置において溶離液をカラム側へ送液している状態を示す要部拡大図である。 本発明の第２参考例の流路内気泡低減装置において空気層を形成する前の状態を示す要部拡大図である。 本発明の第１実施形態の流路内気泡低減装置において空気層を形成する前の状態を示す要部拡大図である。 本発明の第１実施形態の流路内気泡低減装置において溶離液パックの近傍を拡大して示す要部拡大図であり、（Ａ）は空気層を形成する前の状態、（Ｂ）は空気層を流路内で移動させている状態である。 本発明において、流路内の気泡が低減される様子を（Ａ）〜（Ｃ）へと順に示す説明図である。 本発明の第１実施形態の液体クロマトグラフィ装置の自動分析手順を示すフローチャートである。

（第１参考例）
＜全体構成＞
以下、図面を参照して本発明の実施形態について説明する。

図１及び図２には、本発明の第１参考例の流路内気泡低減装置８０を備えた液供給装置８２を有するクロマトグラフィ装置１が示されている。また、図３には、クロマトグラフィ装置１の構成のブロック図が示されている。このクロマトグラフィ装置１は、溶離液を用いて全血中のグリコヘモグロビン濃度を測定する高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を全自動で行う装置である。

クロマトグラフィ装置１は、図１に示すように、後述する液供給装置８２（図２及び図４参照）、検体調製ユニット４（図２参照）、及び分析ユニット５（図２参照）等を収容した筐体としての装置本体２を備えている。

装置本体２の下部には、ラック１０に保持された採血管１１がセットされるテーブル３が設けられており、採血管１１には、検体としての血液が収容されている。検体は、本実施形態のクロマトグラフィ装置１においてグリコヘモグロビン濃度を検出する対象としての試料である。ここで、本実施形態では、１回の測定で１本の採血管１１の分析を行う構成としているが、これに限らず、複数の採血管１１を保持できるラックを用いて、連続して測定を行ってもよい。

装置本体２の幅方向一端側（図中右側）の上部には、複数の凹部からなるホルダ部２１が形成されている。ホルダ部２１にはそれぞれ、異なる種類の溶離液（ここでは便宜的に、溶離液Ａ、Ｂ，Ｃの３種とする）が収容された、液収容部としての溶離液パック１２がセットされている。具体的には、ホルダ部２１には、溶離液Ａが収容された溶離液パック１２Ａ、溶離液Ｂが収容された溶離液パック１２Ｂ、及び溶離液Ｃが収容された溶離液パック１２Ｃがセットされている。各溶離液パック１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃに収容された溶離液はそれぞれ、ｐＨや塩濃度が異なっており、後述するカラム６０の充填材に吸着した各々の分析成分を溶離させる。また、ホルダ部２１には、溶離液パック１２の他に、配管を洗浄する洗浄液が収容された洗浄液ボトル等をセットしてもよい。

装置本体２の幅方向他端側（図１における左側）の上部には、操作パネル３０が設けられている。操作パネル３０は、複数の操作ボタン３２と、表示画面３１とを含んで構成されている。図３に示すように、操作ボタン３２及び表示画面３１は、コンピュータとしての制御部１００に接続されている。操作ボタン３２を操作することで、操作情報が制御部１００に送られ、分析条件等の設定を行うことができる。表示画面３１には、制御部１００からの情報を受けて、分析結果やエラー、又は操作状況等が表示される。

図２に示すように、クロマトグラフィ装置１は、主として、検体調製ユニット４、分析ユニット５、及び溶離液送液ユニット６で構成されている。検体調製ユニット４は、分析ユニット５へ送液する血液試料を準備するユニットであり、血液試料１３を吸引するノズル５１、調整液タンク５３、及び血液試料１３を調整する希釈液槽５２を備えている。そして、適宜のタイミングで、検体調製ユニット４から、スイッチングバルブ６１を介して、血液試料１３がカラム６０へ送液される。

分析ユニット５は、血液試料中のグリコヘモグロビンの濃度を測定するユニットであり、カラム６０、及び測光部７を備えている。カラム６０は、血液試料中の特定の成分（グリコヘモグロビン）を吸着する充填材（不図示）が充填された筒体であり、ガラス、ステンレス、又は樹脂で形成されている。本実施形態では一例として、ステンレス製のカラム６０を用いている。測光部７は、カラム６０を通過した溶離液に光を当てて、溶離液を透過した光の波長からヘモグロビンを光学的に検出する部分であり、光源や受光部等で構成されている。また、測光部７からのデータは、制御部１００へ送信され、表示画面３１に表示される。

溶離液送液ユニット６は、溶離液パック１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃから溶離液を吸引し、分析ユニット５のカラム６０へ送液するユニットであり、液供給装置８２を構成する流路内気泡低減装置８０のプランジャポンプ６３、２つのスイッチングバルブ４１、４３、及び配管を有している。

スイッチングバルブ４１、４３、６１はいずれも、流路の切り替えを可能としたバルブであり、図３に示すように、制御部１００で制御される。さらに、スイッチングバルブ４１、４３、６１にはそれぞれ、ポンプ４８が接続されている。それぞれのスイッチングバルブ４１、４３、６１は、図２に示す状態でポンプ４８が駆動されると、ループ管４２、４４、６２に、溶離液Ｂ、溶離液Ｃ、血液試料１３が送液される。

プランジャポンプ６３は、溶離液パック１２Ａから溶離液を吸引し、一定の速度で送液する。制御部１００が所定のタイミングでスイッチングバルブ４３、６１を切り替えることで、ループ管４４、６２が配管６７と連通する配管構成となり、溶離液Ｂ、Ｃが、プランジャポンプ６３から送液された溶離液Ａにより押されてカラム６０へ送液される。

なお、クロマトグラフィ装置１としては、検体調製ユニット４、分析ユニット５、溶離液送液ユニット６及び液供給装置８２が上記したように１つの筐体（装置本体２）に収容されていてもよいが、クロマトグラフィ装置１の全体的構成はこれに限られない。たとえば、検体調製ユニット４、分析ユニット５、溶離液送液ユニット６及び液供給装置８２が別体とされ、それぞれを連結したシステムとされていてもよい。

＜気泡低減装置の構成＞
次に、本実施形態に係る流路内気泡低減装置８０の構成について説明する。図４に詳細に示すように、流路内気泡低減装置８０は、プランジャポンプ６３、溶離液パック１２Ａ、プランジャポンプ６３と溶離液パック１２Ａとを接続する第１流路１４、及び第１流路１４に設けられた空気層形成手段としての大気開放弁７２とを含んで構成されている。

溶離液パック１２Ａとプランジャポンプ６３とを接続する第１流路１４は、２本の配管１４Ｄ、１４Ｃを直列的に接続することで構成されており、制御部１００で制御される第１切替弁４５で連結されている。

プランジャポンプ６３は、プランジャポンプ６３側の配管１４Ｄと連通する筒部としてのシリンジ６５を備えている。シリンジ６５は、上下端部が開口したステンレス製の部材であり、シリンジ６５の下端側の開口６５Ａから上部まで同一の径で内壁６５Ｃが形成されている。また、シリンジ６５の内壁６５Ｃの上部は、シリンジ６５の上端部の口部６５Ｂに向かって先細りとされたテーパ面を形成しており、口部６５Ｂは、配管１４Ｄに接続されている。なお、シリンジ６５は、ステンレス以外の金属で形成してもよく、樹脂で形成してもよい。

口部６５Ｂは、上方を向いて開口している。図示の例では、鉛直上方を向いているが、厳密に鉛直上方を向いている必要はなく、後述するように、プランジャ６６の押し操作時の早い段階で、シリンジ６５内の空気を排出できれる程度に上方を向いていればよい。たとえば、シリンジ６５を傾けて配置し、斜め上方に向かって口部６５Ｂが形成された構造でもよい。また、空気層ＡＲを第１流路１４内に形成する構成であれば、この空気層ＡＲを第１流路１４内で移動させることができればよいため、口部６５Ｂは、たとえば下方（斜め下方を含む）や横方向を向いて開口していてもよい。

シリンジ６５の内側には、上下方向に移動可能なロッドとしてのプランジャ６６が設けられている。プランジャ６６の外径は、シリンジ６５の内径とほぼ同じ径で形成されており、シリンジ６５の内周面に沿って摺動する。また、プランジャ６６の上端部は、シリンジ６５の内壁６５Ｃの上部に倣った円錐形状となっており、プランジャ６６を上端側まで押し上げた際にシリンジ６５とプランジャ６６とが隙間無く密着するように設計されている。さらに、プランジャ６６には、Ｏリング（不図示）が取り付けられており、シリンジ６５の内部の流体が開口６５Ａから漏れないようになっている。

プランジャ６６の下端部には、環状溝６６Ａが形成されており、環状溝６６Ａには、プランジャ保持部材６８の上面に形成された取付孔６８Ａの孔縁が係合している。また、プランジャ保持部材６８の下面には、ボールネジ７０が螺合されている。ボールネジ７０は、モータ７８の回転軸に連結されている。

ここで、制御部がモータ７８を駆動させると、ボールネジ７０が回転して、プランジャ保持部材６８が上下方向に移動し、プランジャ６６を移動させ、シリンジ６５内の空間を増減させる。なお、本実施形態ではモータ７８の一例として、ステッピングモータを用いているが、これに限らず、サーボモータ等を用いてもよい。

第１流路１４の配管１４Ｄと配管１４Ｃとを連結する第１切替弁４５は、ソレノイド駆動により、任意の配管の開放、閉塞を行うことができる電磁弁（三方弁）とされている。第１切替弁４５の位置は、図示の例では、第１流路１４においてプランジャポンプ６３に近い位置となるように、配管１４Ｄと配管１４Ｃの長さが設定されている。

第１切替弁４５とカラム６０とは、第２流路１８で接続されている。実質的に、第１流路１４の、第２流路１８との分岐部に、第１切替弁４５が設けられている。

そして、第１切替弁４５を切り換えることで、配管で構成される流路、すなわち、第１流路１４と第２流路１８との連通状態を切り換えることができる。具体的には、第１流路１４における配管１４Ｄと配管１４Ｃとが連通され第２流路１８は閉塞された状態（第１連通状態、図４〜図７参照）と、第１流路１４における配管１４Ｄと第２流路１８側とが連通され、配管１４Ｃは閉塞された状態（第２連通状態、図９参照）と、を切り換えることができる。もちろん、状況に応じて、配管１４Ｃと第２流路１８とが連通され、配管１４Ｄは閉塞された状態をとることが可能な構成でもよい。

第１参考例では、第１流路１４の配管１４Ｄに、制御部で制御される大気開放弁７２が設けられている。大気開放弁７２には、大気開放管７４が接続されている。大気開放管７４の先端は大気開放されている。大気開放弁７２は、本実施形態では、第１切替弁４５と同様に電磁弁（三方弁）とされている。大気開放弁７２は、通常は、大気開放管７４側が閉弁され、配管１４Ｄとプランジャポンプ６３とを連通した状態（送液可能状態）と、配管１４Ｄ側が閉塞され、大気開放管７４とプランジャポンプ６３とを連通した状態（空気導入可能状態）と、を切り換えることができる。

特に、図示の例では、配管１４Ｄにおいてプランジャポンプ６３に近い位置に、大気開放弁７２を設定している。なお、大気開放弁７２としては、大気開放孔（図示の例では大気開放管７４）を開閉できれば三方弁である必要はなく、単なる開閉弁であってもよい。

図３に示すように、モータ７８、大気開放弁７２、第１切替弁４５、ポンプ４８は、制御部１００と電気的に接続されており、制御部１００からの命令により駆動される。

制御部１００は、ＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ，メモリ、入出力ポート、ネットワークインターフェース及びこれらを接続するバス（いすれも不図示）を備えており、本発明におけるコンピュータである。ＣＰＵは、クロマトグラフィ装置１の制御の全体を司っている。ＲＯＭには、上記したようにスイッチングバルブ４１、４３、６１の切り替えや、ポンプ４８の駆動、さらにはプランジャポンプ６３の駆動により、所定の溶離液又は血液試料１３を送液するためのプログラムが記憶されている。さらに、後述するように、空気層ＡＲを第１配管１４あるいはシリンジ６５内に形成し、この空気層ＡＲを第１流路１４内で移動させるようにプランジャポンプ６３を駆動させるためのプログラムが記憶されている。ＲＡＭには、ワークエリアとして、各種のデータを一時的に格納可能である。メモリには、各種の情報が記憶されている。入出力ポートには、表示画面３１及び操作ボタン３２が接続されている。

＜自動分析手順＞
次に、クロマトグラフィ装置１による自動分析の手順を、図３のブロック図及び図１４のフローチャートに基づいて説明する。以下の自動分析の手順は、血液等の検体に含まれる分析成分を分析するためのクロマトグラフィの手順である。初めに、ユーザが操作パネル３０を操作して、あるいは、キーボード等から制御部１００へクロマトグラフィ装置１のスタートを命令すると、制御部１００が自動分析プログラムを実行する。そして、ステップ２０２では、制御部１００が気泡低減装置８０を制御して気泡低減処理を行う。本実施形態では、溶離液に対し測光部７で測光を行う前に気泡低減処理を行うことで、溶離液中の溶存酸素を少なくし、測光部７でのノイズの発生を抑制できる。気泡低減処理の詳細については後述する。

次に、ステップ２０４では、制御部１００が溶離液送液ユニット６を制御してカラム６０の平衡化を行う。ここでは、カラム６０の充填材が馴染むまで溶離液Ａをカラム６０へ流すことで平衡化を行う。具体的には、溶離液送液ユニット６のプランジャポンプ６３で吸引した気泡低減処理後の溶離液Ａをプランジャ６６で押し出してカラム６０へ送液する。なお、溶離液Ａを押し出す時間は、カラム６０の種類等に応じて予め設定されている。
カラム６０の平衡化が終了すると、ステップ２０６に進む。ステップ２０６では、制御部１００が検体調整ユニット４を制御して検体の調整を行う。具体的には、検体調製ユニット４のノズル５１が採血管１１から血液試料１３を吸引して、希釈液槽５２へ滴下する。血液試料１３は、調整液タンク５３の調整液により希釈液槽５２内で溶血、希釈され、ポンプ４８によりスイッチングバルブ６１のループ管６２へ送液される。

次に、ステップ２０８では、制御部１００が分析ユニット５を制御して測定を行う。ここでは、分析ユニット５の測光部７が制御部１００からの命令により分析を開始する。また、溶離液Ａをカラム６０へ一定時間送液した後、スイッチングバルブ６１を操作して溶離液Ａの流路を切り替え、溶離液Ａでループ管６２内の血液資料１３を押し出してカラム６０へ送液する。

試料中の分析成分は、カラム６０の充填材に吸着され、残りは測光部７を通過して廃液槽１７へ廃液される。その後、溶離液Ａがカラム６０の充填材に吸着された分析成分の一部を溶離させ、測光部７へ送液される。ここで、測光部７は、溶離液Ａ中の分析成分を検出し、データが制御部へ送信される。

溶離液Ａによる分析成分の溶離が終了したら、スイッチングバルブ４３を切り替えて、溶離液Ａの流路を変更する。これにより、ループ管４４内の溶離液Ｃが溶離液Ａに押し出されてカラム６０へ送液される。溶離液Ｃは、溶離液Ａで溶離されなかった分析成分を溶離させ、測光部７を通過する。

溶離液Ｃによる分析成分の溶離が終了したら、スイッチングバルブ４１を切り替えて、溶離液Ａの流路へ変更する。これにより、ループ管４２内の溶離液Ｂが溶離液Ａに押し出されてカラム６０へ送液される。溶離液Ｂは、溶離液Ａ、Ｃで溶離されなかった分析成分を溶離させ、測光部７を通過する。

以上のようにして、血液試料中の分析成分を分離して定性、定量分析を行う。なお、本実施形態では、クロマトグラフィ装置１をスタートさせると、自動分析を行う構成であったが、これに限らず、手動で分析を行ってもよい。この場合、任意のタイミングでユーザがスイッチングバルブ４１、４３、６１の切替えを行う。

測定が終了すると、ステップ２１０へ進む。ステップ２１０では、制御部１００が溶離液送液ユニット６を制御してカラム６０の洗浄を行う。具体的には、カラム６０へ溶離液Ａを送液してカラム６０の充填材に吸着された分析成分を洗い流し、平衡化する。

最後に、ステップ２１２では、測光部７から制御部１００へ送信された分析データがまとめられ、分析結果として出力される。分析結果は、表示画面３１や他のモニタへ表示される。なお、連続して検体の分析を行う場合は、ステップ２０２の気泡低減処理から同様の手順で分析が行われる。

＜気泡低減及び送液の手順＞
次に、流路内気泡低減装置８０によって溶離液から気泡を低減し、送液（液供給）する手順について、図８のフローチャートに基づいて説明する。なお、図４〜７において、説明の便宜上、開いているバルブを白抜きで表示し、閉じているバルブを塗りつぶして表示している。

溶離液には酸素が溶け込んでいるため、この溶存酸素が気化し気泡ＡＢになることがある。特に第１流路１４内では、第２流路１８内と比較して液圧が低いため、溶存酸素が気泡ＡＢになりやすい。そして、気泡ＡＢが溶離液と共に測光部７に送られることを抑制し、測定結果への影響を少なくすることが望まれる。

本実施形態において第１流路１４内から気泡ＡＢを除去するには、第１切替弁４５が第１連通状態とされ、大気開放弁７２が閉弁された状態で、まず、図４に示すように、ステップＳ１０２において、プランジャポンプ６３のプランジャ６６を押し上げる。ただし、後述するように、シリンジ６５内に空気を導入し、さらに必要な溶離液を導入することが可能な程度に、プランジャ６６の引き下げ量に余裕（マージン）が残っていれば、プランジャ６６を押し上げる必要はない。また、この段階では、第１切替弁４５は、第２連通状態であってもよい。

次に、ステップＳ１０４において、大気開放弁７２を開弁し、さらにステップＳ１０６において、プランジャ６６を引き下げる。これにより、大気開放管７４から、第１流路１４の配管１４Ｄ内に空気が導入されるため、図５に示すように、配管１４Ｄ内及びシリンジ６５内に空気層ＡＲが形成される（空気層形成工程）。この空気層ＡＲの空気量は、後述するように、第１流路１４内に移動したときに、第１流路１４の内周に対し周方向に連続して空気（気体）が存在する程度で、第１流路１４の長手方向には過度に長くならない程度とされる。実際には、プランジャ６６の引き下げ量を所定量とすることで、空気層ＡＲの空気量が調整される。

このように所定の空気層ＡＲが形成されると、ステップＳ１０８において、大気開放弁７２を閉弁する（第１切替弁４５が第２連通状態となっている場合は、第１連通状態に切り換える）。

さらに、ステップＳ１１０において、プランジャ６６をさらに引き下げる。大気開放弁７２は閉弁されているので空気は導入されず、図６に示すように、シリンジ６５内には溶離液が流入する。この溶離液の量は、後述するように、プランジャ６６を押し上げて空気層ＡＲを第１流路１４内で移動させ、空気層ＡＲを溶離液パック１２Ａ内に排出することが可能な量とされる。ここでも、プランジャ６６の引き下げ量を所定量とすることで、シリンジ６５内の溶離液の量が調整される。

なお、ステップＳ１０６からステップＳ１１０までは、プランジャ６６の引き下げを一連の動作（連続的な引き下げ動作）として行いつつ、その途中で大気開放弁７２を閉弁することで、スムーズに行うことが可能である。

所定量の溶離液がシリンジ６５内に溜まると、シリンジ６５内の上層が空気層ＡＲとなり、下層に溶離液が存在した状態になる。

そして、ステップＳ１１２において、プランジャ６６を押し上げる。プランジャポンプ６３の口部６５Ｂは上方を向いて形成されているので、プランジャ６６の押し上げにより、まず空気層ＡＲが第１流路１４内に移動する。特に、シリンジ６５の上部内壁の形状が口部６５Ｂに向かって先細りの形状となっているので、空気層ＡＲが排出される際、空気層ＡＲが分断されたり、シリンジ６５内に留まったりすることなくスムーズに排出される。

さらに連続してプランジャ６６を押し上げると、図７に示すように、空気層ＡＲが第１流路１４内を溶離液取込口１４Ｍに向かって移動する。

図１３（Ａ）に示すように、空気層ＡＲは第１流路１４内を移動する（空気層移動工程）。ここで、空気層ＡＲよりも前方側（図では空気層ＡＲの左側）には、配管１４Ｃの内面に気泡ＡＢが付着している。しかし、この気泡ＡＢは、図１３（Ｂ）に示すように、移動してきた空気層ＡＲに触れると、空気層ＡＲに順に取り込まれていく。すなわち、図１３（Ｃ）に示すように、空気層ＡＲの通過後の部位（図では空気層ＡＲの右側）は、第１流路１４の内部の気泡が低減（好ましくは除去）されている。

そして、空気層ＡＲを、溶離液取込口１４Ｍから溶離液パック１２Ａ内に排出することで、第１流路１４内においてシリンジ６５から溶離液パック１２Ａに至る部分（実質的に第１流路１４の全域）の気泡ＡＢが低減された状態を実現できる。

なお、プランジャ６６の押し上げ量は、制御部にあらかじめ移動距離あるいは駆動時間として記憶させておいてもよいが、シリンジ６５内の空気層ＡＲが全て排出されたのをセンサ等で検知してプランジャ６６を停止させる方法でもよい。

溶離液パック１２の溶離液をカラム６０側に送るには、第１切替弁４５の第１連通状態を維持したまま、プランジャ６６を一旦引き下げて、シリンジ６５内に溶離液を導入する。その後、図９に示すように、第１切替弁４５を第２連通状態とし、プランジャ６６を押し上げると、溶離液がカラム６０側に移動する。

以上の説明から分かるように、本実施形態では、第１流路１４内の気泡を低減するために、脱気装置等を必要としない。このため、流路内気泡低減装置８０として小型化でき、液供給装置８２としても小型化できる。そして、この液供給装置８２を有するクロマトグラフィ装置１としても小型化できる。

また、流路内気泡低減方法では、大気開放弁７２を所定の条件（タイミング）で開弁して空気層ＡＲを形成した後は（大気開放弁７２は閉弁する）、プランジャ６６を押し上げるだけの簡単な操作で、第１流路１４内の気泡を低減すると共に、空気層ＡＲを第１流路１４の外部に排出できる。

なお、第１参考例において、上記では、第１流路１４に設けた大気開放弁７２（大気開放管７４）により空気層を導入する例を挙げたが、大気開放する部位は、たとえば、シリンジ６５に形成されていてもよい。また、大気開放管７４の長さは特に限定されず、図示の例よりも短い構造（実質的に、大気開放管７４が無く、大気開放弁７２から直接的に大気開放されている構造）でもよい。

（第２参考例）
次に、本発明の第２参考例に係る気泡低減装置１８０について説明する。図１０には、本発明の第２参考例の流路内気泡低減装置１８０を備えた液供給装置１８２が示されている。第２参考例において、クロマトグラフィ装置の全体的構成は第１参考例と同一であるので、説明を省略する。また、第２参考例において、第１参考例と同一の構成要素、部材等については、同一符号を付して、詳細な説明を省略する。

第２参考例では、第１流路１４に大気開放弁７２及び大気開放管７４（図４〜７参照）は設けられておらず、これらに代えて、加熱装置１８４が設けられている。加熱装置１８４は、第１流路１４を局所的に加熱することで、第１流路１４内の溶離液を温度上昇させて空気層ＡＲを形成する。加熱装置１８４は、制御部１００（図３参照）により制御される。

すなわち、第２参考例では、第１参考例と比較して、第１流路１４内に空気層ＡＲを形成するための構造及び方法が異なる。ただし、第１流路１４内に空気層ＡＲを形成した後は、第１参考例と同様に、プランジャ６６の押し上げによって空気層ＡＲを溶離液取込口１４Ｍ側に移動させ、第１流路１４内の気泡を低減する。そして、溶離液パック１２内に空気層ＡＲを排出する。

第２参考例において、加熱装置１８４の具体的構成は、上記したように第１流路１４内に空気層ＡＲを形成できる程度に加熱できれば、特に限定されない。

（第１実施形態）
図１１には、本発明の第１実施形態の流路内気泡低減装置２８０を備えた液供給装置２８２が示されている。第１実施形態においても、クロマトグラフィ装置の全体的構成は第１参考例と同一であるので、説明を省略する。また、第１実施形態において、第１参考例と同一の構成要素、部材等については、同一符号を付して、詳細な説明を省略する。

第１実施形態では、第１流路１４に大気開放弁７２、大気開放管７４（図４〜７参照）及び加熱装置１８４（図１０参照）のいずれも設けられておらず、これらに代えて、溶離液パック１２を昇降可能に支持する昇降台２８４を有している。昇降台２８４は、制御部１００（図３参照）により制御される。

図１２（Ａ）からも分かるように、溶離液パック１２内では、上部に気体層１２Ｇが存在し下部に溶離液が存在している。昇降台２８４は、通常状態では、第１流路１４の溶離液取込口１４Ｍが溶離液に浸漬される位置（浸漬位置）で溶離液パック１２を支持している。そして、溶離液パック１２を下降させて、溶離液取込口１４Ｍが溶離液パック１２内の溶離液から離間し、気体層１２Ｇ内にある位置（離間位置）とすることが可能とされている。

このような構成とされた第１実施形態では、以下の工程により第１流路１４内に空気層ＡＲを形成する。すなわち、通常は、図１２（Ａ）に示すように、第１切替弁４５が第１連通状態とされ、溶離液取込口１４Ｍが浸漬位置となっている。

ここで、図１２（Ｂ）に示すように、昇降台２８４を下降させる。溶離液パック１２も下降し、溶離液取込口１４Ｍが相対的に上昇して、離間位置となる。

プランジャ６６を引き下げると、溶離液取込口１４Ｍから気体層１２Ｇの空気が第１流路１４内に取り込まれ、空気層ＡＲが形成される。この状態で、さらにプランジャ６６を引き下げると、空気層ＡＲが第１流路１４内をプランジャポンプ６３側へ移動する。所定位置まで（好ましくはシリンジ６５内まで）空気層ＡＲを移動させた後、プランジャ６６を押し上げると、空気層ＡＲは溶離液取込口１４Ｍに向かって移動する（実質的に、空気層ＡＲが第１流路１４内を往復する）。そして、第１参考例及び第２参考例と同様に、空気層ＡＲを、溶離液取込口１４Ｍから溶離液パック１２内に排出する。このときには、溶離液取込口１４Ｍを浸漬位置とし、溶離液内に空気層ＡＲを排出すればよい。

このように、第１実施形態においても、空気層ＡＲが第１流路１４内で移動した部分では、気泡が空気層ＡＲに取り込まれ、第１流路１４内の気泡を低減することができる。

しかも、第１実施形態では、第１参考例の大気開放弁７２や大気開放管７４、第２参考例の加熱装置１８４等を設ける必要がないため、さらなる小型化を図ることが可能である。

なお、第１実施形態において、上記では、溶離液パック１２を支持する昇降台２８４を昇降させて、この昇降台２８４に支持された溶離液パック１２も昇降させる例を挙げたが、要するに、溶離液パック１２と、第１流路１４の溶離液取込口１４Ｍとが相対移動し、溶離液取込口１４Ｍが浸漬位置と離間位置とを移動すればよい。たとえば、溶離液パック１２は昇降不能とし、第１流路１４の少なくとも溶離液取込口１４Ｍの近傍部分を昇降させる構成でもよい。

上記各実施形態では、第１流路１４内の空気層ＡＲを、溶離液取込口１４Ｍから第１流路１４の外部へ排出する例を挙げているが、たとえば、第１流路１４に空気層排出口を設け、この空気層排出口から空気層ＡＲを排出する構成（通常は、封鎖弁等で封鎖しておく）でもよい。ただし、溶離液取込口１４Ｍから空気層ＡＲを排出する構成では、より広い範囲で空気層ＡＲを移動させて、気泡を低減できる。

また、図４等に示すように、溶離液パック１２内では、溶離液取込口１４Ｍの近傍に気泡ＡＢが付着しやすい。溶離液取込口１４Ｍから空気層ＡＲが排出されるときに、これらの気泡ＡＢも取り込むことが可能であり、気泡を減少させる効果が高くなる。

なお、空気層ＡＲを第１流路１４から排出しない構成を採ることも可能である。少なくとも、気泡を減少させる動作（空気層ＡＲを第１流路１４内で移動させる動作）を１回行うごとに、空気層ＡＲを第１流路１４から排出する必要はない。たとえば、プランジャ６６を押し上げて空気層ＡＲを第１流路１４の所定位置（第１切替弁４５よりも溶離液取込口１４Ｍ側の位置）に移動させた状態で、第１切替弁４５を第１連通状態から第２連通状態に切り換えれば、シリンジ６５内に残っている溶離液を第２流路１８を経由してカラム６０に送ることが可能である。この構成では、シリンジ６５の容量を十分に大きくし、シリンジ６５内に空気層ＡＲが存在している状態で、さらにプランジャ６６を引き下げてシリンジ６５内により多くの溶離液を導入すれば、プランジャ６６の１回の押し動作でカラム６０へ送液できる量を多く確保できる。ただし、このように空気層ＡＲを第１流路１４の外部に排出しない動作を繰り返し行うと、第１流路１４内で徐々に空気層ＡＲが大きくなる。したがって、大きくなった空気層ＡＲを第１流路１４の外部に排出する動作を適宜に組み込むことが好ましい。

上記各実施形態に係るクロマトグラフィ装置では、図２に示すように、溶離液パック１２Ａに収容された溶離液Ａのみ脱気する構成としたが、これに限らず、適宜、スイッチングバルブ４１、４３等を切り替えて、溶離液パック１２Ｂ、１２Ｃと接続された流路内もプランジャポンプ６３により同様に気泡低減してもよいし、また、溶離液パック１２Ｂ、１２Ｃと接続された流路にそれぞれプランジャポンプ６３と同様のポンプを接続して、全ての溶離液の気泡低減を行ってもよい。

上記では、溶離液を送液する流内の気泡を低減する構成を例に挙げているが、流路を流れる液としては、溶離液に限定されない。すなわち、本発明は、送液装置の口部と液収容部をと接続する流路（第１流路）を流れる液の種類を問わず、この流路内の気泡を低減する場合に適用できる。そして、液供給装置としても、クロマトグラフィ装置に備えられた液供給装置に限定されない。換言すれば、液供給装置による液の供給先も特に限定されず、供給先における液の利用時に、気泡による影響を少なくすることが可能である。

１ クロマトグラフィ装置
５ 分析ユニット（分析装置）
１０ ラック
１１ 採血管
１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ 溶離液パック
１２Ｇ 気体層
１３ 血液試料
１４ 第１流路
１４Ｃ 配管
１４Ｄ 配管
１４Ｍ 溶離液取込口（液取込口）
１８ 第２流路
４５ 切替弁
６０ カラム
６３ プランジャポンプ（送液装置）
６５Ｂ 口部
７２ 大気開放弁
７４ 大気開放管
８０ 流路内気泡低減装置
８２ 液供給装置
１００ 制御部（コンピュータ）
１８０ 気泡低減装置
１８０ 流路内気泡低減装置
１８２ 液供給装置
１８４ 加熱装置
２８０ 流路内気泡低減装置
２８２ 液供給装置
２８４ 昇降台
Ａ、Ｂ、Ｃ 溶離液
ＡＢ 気泡
ＡＲ 空気層

Claims (6)

1. 液を収容する液収容部と、
   ロッドの押し操作で、筒部の口部から前記液を排出する送液装置と、
   前記送液装置の前記口部と前記液収容部とを接続する第１流路と、
   前記第１流路における前記液収容部側の液取込口を前記液に浸漬された浸漬位置と前記液から離間した離間位置との間で相対的に移動させる移動装置と、
   を有し、
   前記送液装置は、前記ロッドの引き操作で前記離間位置にある前記液取込口から空気を前記第１流路又は前記筒部に導入して空気層を形成し、前記ロッドの前記押し操作で前記空気層を前記第１流路内で移動させる流路内気泡低減装置。
2. 前記送液装置が、前記ロッドの前記押し操作で前記空気層を前記第１流路から外部に排出する請求項１に記載に流路内気泡低減装置。
3. 液を収容する液収容部と、筒部の口部からロッドの押し操作で前記液を排出する送液装置と、を接続する第１流路内又は前記筒部内に、前記第１流路における前記液収容部側の液取込口を前記液収容部の前記液から離間した離間位置とし、前記ロッドの引き操作で前記離間位置にある前記液取込口から空気を前記第１流路又は前記筒部に導入して空気層を形成する空気層形成工程と、
   前記ロッドの前記押し操作で、前記空気層形成工程で形成された空気層を前記第１流路内で移動させる空気層移動工程と、
   を有する流路内気泡低減方法。
4. 前記空気層移動工程において、前記空気層を前記第１流路から外部に排出する請求項３に記載の流路内気泡低減方法。
5. 請求項１又は請求項２に記載の流路内気泡低減装置と、
   前記第１流路から分岐する第２流路と、
   前記第２流路の分岐部に設けられ前記第１流路の前記送液装置側を、前記液収容部側と前記第２流路側のいずれかに切り換える第１切替弁と、
   を有する液供給装置。
6. 請求項５に記載の液供給装置と、
   前記液供給装置で送られた前記液の分析成分を吸着する吸着部と、
   前記液供給装置で前記吸着部に送られた前記液により溶離された分析成分を分析する分析装置と、
   を有するクロマトグラフィ装置。
   

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