JP6166241B2 - 非カノニカル生物学的活性を有するヒスチジル−tRNAシンテターゼスプライスバリアントを含む組成物および方法 - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2009年3月16日に出願された仮特許出願第61/160,630号および2009年9月3日に出願された仮特許出願第61/239,747号(これらは、それらの全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本出願に関係する配列表は、ペーパーコピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照によりここで本明細書に組み入れられている。配列表を含有するテキストファイルの名称は、120161_415PC_SEQUENCE_LISTING.txtである。テキストファイルは20KBであり、2010年3月16日に作成され、EFS−Web経由で電子的に提出されている。
本発明は概して、ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)スプライスバリアントポリヌクレオチドおよびポリペプチド、このようなポリヌクレオチドおよびポリペプチドを含む組成物、ならびにその使用方法に関連するものである。
tRNA分子のアミノアシル化を触媒するアミノアシル−tRNAシンテターゼ(AARS)タンパク質は、翻訳プロセスの間の復号化遺伝情報に必須である。真核生物tRNAシンテターゼはそれぞれ、原核生物tRNAシンテターゼと密接に関連したコア酵素、ならびにアミノ末端、カルボキシル末端に付加された、またはコア酵素の内部の領域中に挿入された追加のドメインからなる。ヒトチロシル−tRNAシンテターゼ(TyrRS)はたとえば、原核生物および下等真核生物TyrRS分子の一部ではないカルボキシル末端ドメインを有する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
非カノニカル生物学的活性を有する単離ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)スプライスバリアントポリペプチド、またはその活性フラグメントもしくは活性変異体。
(項目2)
前記ポリペプチドが少なくともHRSのWHEPドメインを含む、項目1に記載の単離ヒスチジル−tRNAシンテターゼポリペプチド。
(項目3)
前記ポリペプチドが少なくともHRSのアンチコドン結合ドメインを含む、項目1に記載の単離ヒスチジル−tRNAシンテターゼポリペプチド。
(項目4)
前記ポリペプチドが機能性アミノアシル化ドメインを欠失している、項目1に記載の単離ヒスチジル−tRNAシンテターゼポリペプチド。
(項目5)
前記ポリペプチドが少なくともHRSのWHEPドメインおよびHRSのアンチコドン結合ドメインを含むが、機能性アミノアシル化ドメインを欠失している、項目1に記載の単離ヒスチジル−tRNAシンテターゼポリペプチド。
(項目6)
前記ポリペプチドが配列番号6または配列番号9または配列番号11で示す配列を含む、項目1に記載の単離ヒスチジル−tRNAシンテターゼポリペプチド。
(項目7)
前記その活性変異体が配列番号6または配列番号9または配列番号11で示す配列に少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドである、項目1に記載の単離ヒスチジル−tRNAシンテターゼポリペプチド。
(項目8)
前記その活性フラグメントが配列番号6または配列番号9または配列番号11で示す配列の少なくとも20隣接アミノ酸残基を含む、項目1に記載の単離ヒスチジル−tRNAシンテターゼポリペプチド。
(項目9)
前記非カノニカル生物学的活性が、RNA結合、アミノ酸結合、細胞増殖の調節、細胞移動の調節、細胞分化の調節、アポトーシスまたは細胞死の調節、細胞シグナル伝達の調節、血管新生の調節、細胞結合の調節、細胞代謝の調節、サイトカイン産生または活性の調節、サイトカイン受容体活性の調節、炎症の調節からなる群より選択される、項目1に記載の単離ヒスチジル−tRNAシンテターゼポリペプチド。
(項目10)
項目1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチドおよび異種融合パートナーを含む、融合ポリペプチド。
(項目11)
項目1に記載の少なくとも1つの単離ポリペプチドを含む、ダイマー複合体またはマルチマー複合体。
(項目12)
項目1〜10のいずれか1項に記載のポリペプチドをエンコードする単離ポリヌクレオチド。
(項目13)
前記ポリヌクレオチドが配列番号5、8もしくは10で示す配列、またはその相補体を含む、項目12に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目14)
項目13に記載の単離ポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
(項目15)
項目14に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目16)
配列番号5、8または10のポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド。
(項目17)
プライマー、プローブ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、項目16に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目18)
項目1に記載の単離HRSポリペプチド、該HRSポリペプチドの細胞結合パートナー、またはそれらの両方に結合特異性を示す結合剤。
(項目19)
抗体、その抗原結合フラグメント、ペプチド、ペプチドミメティック、小型分子、およびアプタマーから選択される、項目18に記載の結合剤。
(項目20)
前記結合剤が前記HRSポリペプチドの非カノニカル活性と拮抗する、項目18に記載の結合剤。
(項目21)
前記結合剤が前記HRSポリペプチドの非カノニカル活性を作動させる、項目18に記載の結合剤。
(項目22)
試料中のヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)スプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定する方法であって、該方法は、該試料と、配列番号5、8、または10で示すHRSスプライスバリアントに特異的にハイブリダイズする1つ以上のオリゴヌクレオチドとを接触させる工程と、該試料での該オリゴヌクレオチドの存在または非存在を検出する工程と、これにより該HRSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定する工程とを含む、方法。
(項目23)
試料中のヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)スプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定する方法であって、該方法は、該試料と、配列番号5、8、または10で示すHRSスプライスバリアントを特異的に増幅する少なくとも2つのオリゴヌクレオチドとを接触させる工程と、増幅反応を行う工程と、増幅された生成物の存在または非存在を検出する工程と、これにより該HRSスプライスバリアントのポリヌクレオチド配列の存在またはレベルを決定する工程とを含む、方法。
(項目24)
前記オリゴヌクレオチド(複数可)が、前記HRSスプライスバリアントに固有であるスプライス部位に特異的にハイブリダイズする、または該スプライス部位を特異的に増幅する、項目22または23に記載の方法。
(項目25)
前記HRSスプライスバリアントの存在またはレベルを対照試料または所定の値と比較する工程を含む、項目22または23に記載の方法。
(項目26)
前記試料を対照と区別するために該試料の状態を特徴づけする工程を含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記試料および対照が細胞または組織を含み、前記方法が異なる種の細胞もしくは組織、異なる組織もしくは臓器の細胞、異なる細胞発生状態にある細胞、異なる細胞分化状態にある細胞、または健常および罹患細胞の間で区別する工程を含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
配列番号6、9、もしくは11で示すヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)スプライスバリアントポリペプチド、またはその細胞結合パートナーの1つ以上に特異的に結合する化合物を同定する方法であって、該方法は、a)該HRSポリペプチドもしくはその細胞結合パートナーまたはそれらの両方を少なくとも1つの試験化合物と好適な条件下で組合せる工程と、b)該HRSポリペプチドもしくはその細胞結合パートナーまたはそれらの両方の該試験化合物に対する結合を検出して、これにより該HRSポリペプチドもしくはその細胞結合パートナーまたはそれらの両方に特異的に結合する化合物を同定する工程とを含む、方法。
(項目29)
前記試験化合物がポリペプチドもしくはペプチド、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、ペプチドミメティック、または小型分子である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記試験化合物が、前記HRSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーの非カノニカル生物学的活性を作動させる、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記試験化合物が、前記HRSポリペプチドまたはその細胞結合パートナーの非カノニカル生物学的活性と拮抗する、項目28に記載の方法。
(項目32)
項目28〜31のいずれか1項に記載の方法によって同定される化合物。
(項目33)
生理学的に許容され得る担体、ならびに(i)項目1に記載の単離ポリペプチド;(ii)項目10に記載の融合タンパク質;(iii)項目11に記載のダイマー複合体またはマルチマー複合体;(iv)項目12に記載の単離ポリヌクレオチド;(v)項目13に記載の発現ベクター;(vi)項目16に記載のオリゴヌクレオチド;(vii)項目18に記載の結合剤;および(viii)項目32に記載の化合物;からなる群より選択される少なくとも1つの構成要素を含む、製薬組成物。
(項目34)
細胞または組織と、項目33に記載の組成物とを接触させる工程を含む、細胞活性を調節するための方法。
(項目35)
前記細胞活性が細胞増殖、細胞移動、細胞分化、アポトーシスまたは細胞死、細胞シグナル伝達、血管新生、細胞結合、代謝、サイトカイン産生または活性、サイトカイン受容体活性、および炎症からなる群より選択される、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記細胞活性がサイトカイン産生または分泌である、項目37に記載の方法。
(項目37)
前記サイトカインがIL−2、TNF−α、またはMIP1−αのいずれか1つ以上である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記細胞活性がサイトカイン受容体活性である、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記サイトカイン受容体はCCR1である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記細胞活性が細胞移動である、項目35に記載の方法。
(項目41)
単球の細胞移動を減少させる工程を含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記細胞活性がトル様受容体(TLR)を通じた細胞シグナル伝達である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記細胞が被験体内にある、項目35に記載の方法。
(項目44)
状態を処置するための方法であって、該方法は、処置を必要とする被験体に項目33に記載の製薬組成物を投与することを含み、該状態は、炎症性疾患、自己免疫疾患、新生物性疾患、代謝病、神経疾患、感染、心血管疾患、異常な血管新生に関係する疾患、および異常な細胞生存に関係する疾患からなる群より選択される、状態を処置する方法。
(項目45)
前記状態が神経疾患である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記神経疾患が6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)誘発ニューロン死に関係する、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記状態が炎症性疾患である、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記炎症性疾患が痛風性関節炎または炎症性腸疾患である、項目47に記載の方法。
(項目49)
細胞活性のモジュレータを同定するためのスクリーニング方法であって、該方法は:
(a)以下:
(i)項目1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド;項目10に記載の融合ポリペプチド;項目12に記載のポリヌクレオチド;および項目13に記載の発現ベクター;からなる群より選択される構成要素と;
(ii)該構成要素に結合および/または調節される、結合パートナー、細胞エフェクタおよび/または細胞型と;
(iii)試験化合物と;
を含む反応混合物を形成する工程と;
(b)該構成要素と該結合パートナー、細胞エフェクタおよび/または細胞型との相互作用を検出する工程であって、試験化合物の非存在下での該相互作用に対する該試験化合物の存在下での該相互作用の変化によって、細胞シグナル伝達のモジュレータを同定する、工程と;
を含む、方法。
配列番号1は、プライマー配列である(HRS−BPF)。
本発明の実施は、特異的に反対に指摘されない限り、当業者の技能範囲内の分子生物学および組換えDNA技法の従来方法を用い、その多くは例証の目的で以下に記載されている。このような技法は、文献で十分に説明されている。たとえばSambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2nd Edition,1989);Maniatisら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(1982);DNA Cloning:A Practical Approach,vol.I & II(D.Glover,ed.);Oligonucleotide Synthesis(N.Gait,ed.,1984);Nucleic Acid Hybridization(B.Hames & S.Higgins,eds.,1985);Transcription and Translation(B.Hames & S.Higgins,eds.,1984);Animal Cell Culture(R.Freshney,ed.,1986);A Practical Guide to Molecular Cloning(B.Perbal,ed.,1984)を参照。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載する方法と類似したまたは同等であるいずれの方法および材料も本発明の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法および材料が記載される。本発明の目的のために、以下の用語が下で定義される。
上記のように、本発明の1態様によれば、治療的に関連性の非カノニカル活性を有するHRS「スプライスバリアント」ポリペプチド、ならびにそれを含む組成物が提供される。
本発明は、本明細書に記載するように、本発明のHRSスプライスバリアントポリペプチドをエンコードする単離ポリヌクレオチド、ならびにこのようなポリヌクレオチドを含む組成物も提供する。ある実施形態において、通例、エクソンを新たなまたは例外的なやり方で組合せる、HRSスプライスバリアントの1つだけの性質のために、HRSポリヌクレオチドは固有のまたは例外的なスプライス部位を含む。例示的な参照HRSスプライスバリアントポリヌクレオチドは、配列番号5、8、および10、ならびにその変異体および相補体を包含する。
Hybridization,IRL Press,1985,pp.107−108によって記載された、またはMiyada C.G.and Wallace R.B.,1987,Oligonucleotide hybridization techniques,Methods Enzymol.Vol.154 pp.94−107に記載されたような方法によって測定され得る。ある実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、相補的配列RNAに関して、体温を超える、および好ましくは50℃を超える結合Tmを有し得る。60〜80℃またはそれを超える範囲のTmが好ましい。周知の原理によれば、オリゴマー化合物のTmは、相補性に基づくRNAハイブリッドに関して、2本鎖中のC:G対合塩基の比を上昇させることによって、および/またはヘテロ2本鎖の(塩基対中の)長さを上昇させることによって、上昇させることができる。
13:807,2003)によって、おおよそ70ヌクレオチド単ストランドヘアピン前駆体転写物から形成される。
他の態様によれば、本発明は、本明細書で開示するようなHRSスプライスバリアントポリペプチドもしくはその細胞結合パートナーに、またはその部分、変異体もしくは誘導体に対して結合特異性を示す結合剤、たとえば抗体、その抗原結合フラグメント、可溶性受容体、アプタマー、小型分子など、およびそれを使用する方法をさらに提供する。
本発明の組成物(たとえばHRSスプライスバリアントポリペプチド、ポリヌクレオチド、結合剤、抗体などは)は概して、細胞、組織または動物への単独での、または1つ以上の他の様式の療法との併用でのどちらかによる投与のための、製薬的に許容され得るまたは生理学的に許容され得る液剤に製剤される。望ましい場合、本発明の組成物は、たとえば他のタンパク質もしくはポリペプチドまたは各種の製薬活性剤などの他の薬剤との併用でも投与され得ることも理解されるであろう。追加の薬剤が本発明のHRS組成物によって達成されることが望ましい効果に悪影響を及ぼさないという条件で、組成物にまた包含され得る他の構成要素に対する制限は実質的にない。
Sciences,15th Edition,pp.1035−1038および1570−1580を参照)。投薬量の多少の変動は、処置される被験体の状態に応じて、必然的に現れるであろう。投与の関係者は、いずれにしても、個々の被験体に対する適切な用量を決定するであろう。その上、ヒト投与の場合、調製物は、FDA生物製剤標準局(FDA Office of Biologics standards)によって要求されるように、滅菌性、発熱性、および一般安全性および純度規格を満足すべきである。
本発明は、他の態様において、本明細書に記載するような本発明のHRSスプライスバリアントポリペプチド、ポリヌクレオチド、抗体、その組成物などの1つ以上を充填した1つ以上の容器を含むキットを提供する。キットは、このような組成物の使用方法に関する書面の説明書(たとえば細胞シグナル伝達、血管新生、癌、炎症条件などを調節するための)を包含することができる。
本発明の実施形態は、診断、薬物発見、および/または治療目的のための、本明細書に記載するHRS組成物または「薬剤」の使用方法も包含する。HRS「剤」という用語は、概して、本明細書に記載するHRSポリヌクレオチド、HRSポリペプチド、結合剤、および他の化合物を指す。診断目的のために、HRS剤は、異なる細胞の種類または細胞状態を区別する、または関連性のある疾患もしくは状態を有する被験体を同定するなどのために、多種多様の非限定的なやり方で使用することができる。薬物発見目的のために、HRS剤を使用して、HRSポリペプチドの1つ以上の細胞「結合パートナー」を同定する、HRSポリペプチドの1つ以上の「非カノニカル」活性を特徴づけする、HRSポリペプチドとその結合パートナー(複数可)との相互作用を選択的にもしくは非選択的に作動させるもしくは拮抗する薬剤を同定する、および/またはHRSポリペプチドの1つ以上の「非カノニカル」活性を選択的もしくは非選択的に作動させるもしくは拮抗する薬剤を同定することができる。治療目的のために、本明細書で提供されるHRS剤または組成物を使用して、下で詳説する多種多様の疾患または状態を処置することができる。
上記のように、本明細書に記載するHRS剤は、診断アッセイに使用することができる。これらの実施形態は、1つ以上の新たに同定されたHRSスプライスバリアント、および/またはこれらのスプライスバリアントの1つ以上のスプライス部位の、HRSポリヌクレオチド配列(複数可)またはその対応するポリペプチド配列(複数可)もしくは部分の検出を包含する。ある実施形態において、スプライス部位の少なくとも1つの、ポリヌクレオチドまたは対応するポリペプチド配列(複数可)は、その特定のHRSスプライスバリアントに固有である。ある実施形態において、1つ以上の新たに同定されたHRSスプライスバリアントの存在またはレベルは、通例、そのスプライス接合物のポリヌクレオチドまたは対応するポリペプチド配列によって特徴づけされるように、1つ以上の細胞型または細胞状態に関係または相関している。それゆえに、上記のように、HRSスプライスバリアントまたはそのスプライス部位の存在またはレベルを使用して、異なる細胞型または異なる細胞状態を区別することができる。HRSスプライスバリアントまたはそのスプライス部位の存在またはレベルは、ポリヌクレオチドおよび/またはポリペプチドベースの診断技法に従って検出することができる。
Company/BioTechniques Books Division(2000)でそのように呼ばれるすべてのデバイスを包含する。核酸マイクロアレイは、たとえばBrennerら、Proc.Acad.Sci.USA 97(4):1665−1670(2000)に記載されているように、複数の核酸が一体型の平面基質上ではなく、複数のビーズ上に並べられている、基質に結合した複数の核酸を包含し得る。核酸マイクロアレイの例は、米国特許第6,391,623号、同第同第6,383,754号、同第6,383,749号、同第6,380,377号、同第6,379,897号、同第6,376,191号、同第6,372,431号、同第6,351,712 6,344,316号、同第6,316,193号、同第6,312,906号、同第6,309,828号、同第6,309,824号、同第6,306,643号、同第6,300,063号、同第6,287,850号、同第6,284,497号、同第6,284,465号、同第6,280,954号、同第6,262,216号、同第6,251,601号、同第6,245,518号、同第6,263,287号、同第6,251,601号、同第6,238,866号、同第6,228,575号、同第6,214,587号、同第6,203,989号、同第6,171,797号、同第6,103,474号、同第6,083,726号、同第6,054,274号、同第6,040,138号、同第6,083,726号、同第6,004,755号、同第6,001,309号、同第5,958,342号、同第5,952,180号、同第5,936,731号、同第5,843,655号、同第5,814,454号、同第5,837,196号、同第5,436,327号、同第5,412,087号、および同第5,405,783号に見出され得て、その開示は参照により包含されている。
ある実施形態は、通例、参照HRSの非カノニカル活性の1つ以上を調節する薬剤を同定するための、薬物発見におけるHRSポリペプチドまたはHRSポリヌクレオチド参照配列の使用に関する。たとえばある実施形態は、HRS参照ポリペプチド、またはHRSポリペプチドに関係し、その非カノニカル活性(複数可)に関与する細胞タンパク質または他の宿主分子などのHRS参照配列を含むポリペプチドの、1つ以上の「結合パートナー」を同定する方法を包含する。HRS参照ポリペプチドまたはその活性変異体の非カノニカル活性を、HRSポリペプチドおよび/またはその細胞結合パートナーの1つ以上と相互作用することによって作動させるまたは拮抗する化合物(たとえばポリペプチド)または他の薬剤を同定する方法も包含される。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載するように、組成物により細胞、組織または被験体を処置するための、本発明の組成物の使用方法に関する。本発明によって調節され得る細胞または組織は、好ましくは哺乳動物細胞、またはさらに好ましくはヒト細胞である。このような細胞は、健常状態の細胞または罹患状態の細胞であり得る。
of Therapeutics,10th edition,Pergamon Press,Inc.,Elmsford,N.Y.,(2001);Avery’s Drug Treatment:Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics,3rd edition,ADIS Press,Ltd.,Williams and Wilkins,Baltimore,MD.(1987);Ebadi,Pharmacology,Little,Brown and Co.,Boston,(1985);Osolci al.,eds.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990);Katzung,Basic and Clinical Pharmacology,Appleton and Lange,Norwalk,CT(1992)による教示によって例示されている。
406:782−787(2000)およびBrightbill,H.D.,Immunology 101:1−10(2000))。トル様受容体ファミリのメンバは、多種多様の抗原型を認識して、病原体を判別することができる。たとえばTLR2は各種の真菌、グラム陽性、およびマイコバクテリア構成要素を認識し、TLR4はグラム陰性生成物リポポリサッカライド(LPS)を認識し、TLR9は細菌DNA中のCpG反復などの核酸を認識する。
ヒトヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)遺伝子の選択的スプライスバリアント、HRS−SV9の同定
HRS−SV9と呼ばれる、HRS遺伝子の選択的スプライスバリアントを次のようにPCRによって同定した。一方が5’−非翻訳領域およびエクソン1の境界領域を範囲として含み(HRS−BPF:AGTGGACAGCCGGGATGGCAGAGC(配列番号1))、他方がエクソン4の3’端付近である(HRS−P1R:CAGGAAGTCGCCTATCTGAAG(配列番号2))プライマーの対を使用して、University of California Santa Cruz ESTデータベース(EST#BP267368)によって以前に報告されたイントロン2保持スプライシングイベントを探索した。cDNAをテンプレートとして使用するPCR反応生成物は、参照バンド(図1B、下矢印)よりも大きい別個のバンド(図1B、上矢印)を生み、このバンドは全長HRS遺伝子から増幅されたフラグメントである(NM_002109.3;配列番号3)。より大きい本バンドはヒト骨格筋cDNAライブラリで検出されたが、HEK293TまたはIMR32細胞からのcDNAライブラリでは検出されず、本スプライスバリアントの組織特異性を指摘している。本バンドを切除して、DNAフラグメントを配列決定のためのゲル精製キットによって抽出した。
ヒトヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)遺伝子の選択的スプライスバリアント、HRS−SV11の同定
本実施例において、HRS−SV11と呼ばれる、HRS遺伝子の別の選択的スプライスバリアントも同定された。一方が5’−UTRの3’端およびエクソン1の5’端の境界を範囲として含み(HRS−BPF:AGTGGACAGCCGGGATGGCAGAGC(配列番号1))、他方が3’−UTRの5’端における残基を範囲として含む(HRS−3’−UTR:ATAGTGCCAGTCCCACTTCC(配列番号7))プライマーの対を使用した。cDNAのPCR増幅の後に、参照バンド(図2B、上矢印)より小さい別個のバンド(図2B、下矢印)が観察された。バンドを切除して、ゲル精製し、配列決定した。DNA配列決定によって、これがエクソン3〜エクソン10の欠失を含有するHRS遺伝子のスプライスバリアントであることが確認された(図3A)。本欠失によって、フレームシフトは引き起こされなかった。それゆえタンパク質レベルでは、HRS−SV11は参照HRSタンパク質のN末端WHEPドメインおよびC末端アンチコドンドメインを含むが、アミノアシル化ドメインは消失している(図3B)。
スプライスバリアントHRS−SV9およびHRS−SV11は天然型であり得る
これらのスプライスバリアントのタンパク質レベルにおける天然での存在を試験するために、全細胞抽出物を抗HRS抗体によって免疫ブロットした。2つの市販抗体である、アミノ酸1−97からのエピトープを有するモノクローナル抗体(Novus Biologicals)およびC末端付近の50−200アミノ酸中のエピトープを有するポリクローナル抗体(Abcam)を、HEK293T、C2C12、ならびに脛骨筋(速筋を表現する)およびヒラメ筋(遅筋を表現する)を含む成ラットからの筋組織を含む、いくつかの株化細胞によって試験した。N末端抗体およびC末端抗体の両方がHEK293T、成ラット脛骨筋およびヒラメ筋において、HRS−SV11スプライスバリアントポリペプチドの予測されたサイズと一致するサイズを有するバンドを検出した(図4Aおよび4Bの下矢印)。
過剰発現されたときの、HEK293T細胞からのスプライスバリアントHRS−SV9およびHRS−SV11の分泌
本実施例において、HRS−SV9およびHRS−SV11をHEK293T細胞中で強制的に発現させて、これらが細胞から分泌されるか否かを決定した。
スプライスバリアントHRS−SV9およびHRS−SV11は、活性化T細胞においてIL−2分泌を上昇させる。
スプライスバリアントHRS−SV9がPBMCにおけるTNF− 分泌を刺激する
末梢血単核細胞(PBMC)をヒト血液から単離した。細胞を、10%FBSを有するRPMI培地に1×106細胞/mLまで再懸濁させた。細胞100万個を6.25、12.5、25、50、100、および250nMのHRS−SV9によって24時間処置した。PBMCを、1EU/mLリポポリサッカライド(LPS)、PBS、または100nM負の対照タンパク質1もしくは2によっても処置した。24時間後、細胞上清を2000×g、10分間の遠心分離によって採取して、TNF− ELISAアッセイ(R&D Systems;Cat.DTA00C)によって評価した。
を分泌させた。対照的に、PBSまたは負の対照タンパク質によって処置された細胞は、最小限のTNF− を分泌するか、または分泌しなかった((PBS、負の対照1および負の対照2)。TNF− 分泌の公知の誘発物質であるLPSは1EU/mlにて正のシグナルを生んだ。LPSの最小量がHRS−SV9タンパク質(250nMにて約0.11EU/mL)中に存在していたが、HRS−SV9で観察されたTNF− シグナルは、LPSに起因し得るものより上である。本実施例の結果によって、HRS−SV9は、TNF− 分泌のモジュレータとして作用することが証明される。
HRS−SV11は、ラット皮質ニューロンおよびPC12細胞を6−OHDA誘発ニューロン細胞死から保護する
HRS−SV11転写物はニューロン株化細胞から同定されたため、培養された初代ラット皮質ニューロンおよびPC12細胞を使用することによって、このタンパク質を神経保護アッセイで試験した。使用したアッセイは:(1)パーキンソン病(PD)の病因に関わると考えられている神経毒の6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)誘発ニューロン死;(2)アルツハイマー病を再現する、ベータ−アミロイド(Aβ)誘発ニューロン死(Aβ1−42型を使用);(3)脳卒中などの多くの神経疾患で観察される、L−グルタミン酸誘発ニューロン死;および(4)MPP+誘発PC12細胞死であった。これらの実験モデルは、徹底的に試験され、ヒト神経疾患に生理学的に関連性であると見なされている。
HRS−SV11は、非細胞外機構を通じてニューロンを保護する
6−OHDAの神経毒性の正確な機構は明らかに理解されていないが、細胞内機構よりもむしろ細胞外機構に有利であるさらなる証拠がある(Blumら、2000;Izumiら、2005;Hanrottら、2006を参照)。6−OHDAは細胞外空間において、p−キノンおよび過酸化水素(H2O2)などの反応性酸素種に自動酸化される。HRS−SV11が他の抗酸化剤のように、細胞外空間のH2O2およびp−キノンを減少させることによってPC12細胞を保護するか否かを検査するために、細胞遊離系を使用して、p−キノンが490nmにて固有の吸光度を有するという、p−キノンの特性を利用することによって、HRS−SV11の存在下または非存在下でのp−キノンの蓄積を測定した。
HRS−SV11はPC12細胞の6−OHDA誘発アポトーシスを抑制する
アポトーシスは、6−OHDAの毒性の主因であると示唆されてきた(Choiら、1999;Blumら、2001を参照)。核フラグメント化および凝縮は、後期アポトーシスの顕著な特徴である。HRS−SV11の存在下または非存在下の6−OHDAへの曝露後に、Hoechst 33342を使用してアポトーシス細胞を染色および同定した。図12に示すように、およそ20%のPC12細胞は、200μM 6−OHDAへの8時間の曝露の後に、Hoechst染色によって判別されたように、アポトーシスを被った。HRS−SV11(1000nMにて)の前処置により、アポトーシス細胞の部分が大きく低減された(アポトーシス細胞カウントについては図12Dを参照)。本結果により、HRS−SV11が、6−OHDAによって誘発されたアポトーシスの抑制を通じてPC12細胞を保護したことが示唆される。
システイン残基がHRS−SV11の神経保護効果に寄与する
HRS−SV11は、3つのシステイン(Cys):Cys117、169および171を含有する。Cys169は最後から3つめのアミノ酸であり、Cys171は最後のアミノ酸である(図13Aを参照)。Cys169およびCys171は修飾されて、構造研究のためのHRS−SV11の同種モノマー集団を達成した。2つの突然変異体、(1)HRS−SV11_delCおよび(2)HRS−SV11_C2Sが作製された。
HRS−SV11はJAK2、JNKおよびP38を通じて神経保護を及ぼす
HRS−SV11の神経保護シグナル伝達経路を探査するために、いくつかの特異的化学阻害薬を使用して特異的シグナル伝達分子を妨害した。結果を図14に示す。阻害薬のパネルから、JAK2(40μM AG490により)、合せたJNKおよびp38(10μM SB202190および10μM SP600125による)の阻害は、HRS−SV11の保護効果を抑制したが、U73122によるホスホリパーゼC(PLC)、またはアルクチゲニンによるMKK、またはJNKもしくはp38単独の阻害は、PC12細胞で効果を有さないことが見出された。これらの結果によって、JAK2、JNKおよびp38のHRS−SV11のシグナル伝達への関与が示唆される。
HRS−SV11はCCR5に結合する
HRS−SV11の神経保護をさらに理解するために、細胞表面上の潜在的な同族受容体を同定した。HRSのアミノ酸1−48(1−48a.a.)を含有する人工フラグメント、ならびに野生型HRSタンパク質は、CCR5発現HEK293T細胞移動を誘発したが、a.a.1−48を含まない欠失突然変異体は誘発しなかった(Howardら、2002)。HRS−SV11は野生型HRSのa.a.1−48を含有しているため、CCR5はHRS−SV11の候補受容体として試験した。
ヒトヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)遺伝子の神経保護選択的スプライスバリアント、HRS−SV14の同定
本実験において、HRS−SV14という名称の、HRS遺伝子の別のスプライシング変異体をヒト胎児脳からネステッドPCRによって同定した(図16Aを参照、矢印)。第1のPCR反応を設定するために、1μlの第1のストランドcDNA、1×のAdvantage 2 PCR緩衝液(Clontech)、それぞれ200μMのdNTP(Ambion)、それぞれ250pMのフォワードプライマーおよびリバースプライマー(IDT oligo)、ならびに1.25×のAdvantage2ポリメラーゼミックス(Clontech)を含有する10ulの反応混合物を発生させた。第1のPCR用のプライマーは、hsH1−E2F1(5’−TGA AAC TGA AGG CAC AGC TG−3’)(配列番号12)およびhsH1−E13R1(5’−TCT TCT CTT CGG ACA TCC AC−3’)(配列番号13)であった。第1のPCRの熱サイクリンング条件は、95℃にて1分間、続いて95℃にて20秒間を20サイクル、58℃にて30秒間および72℃にて1分間、72℃にて5分間の最終伸長であった。ネステッドPCRのPCR設定および熱サイクリング条件は、ネステッドPCRにおいて、テンプレートが1000倍希釈した第1のPCR生成物であり、プライマーがrnH1−E02F1(5’−AAC AGA AGT TCG TCC TCA AAA C−3’)(配列番号14)およびrnH1−E12J13R2(5’−TCC ACC TCT TCT CTG CTC GTC A−3’)(配列番号15)であることを除いて、第1のPCRと同じであった。ネステッドPCR生成物を電気泳動によって分離した。別個のPCR生成物をNucleoSpin Extract IIキット(Macherey−Nagel)によって単離および精製した。単離PCR生成物は、TOPO TA Cloning Kit for Sequencing(Invitrogen)を使用してクローニングした。PCR生成物が正しく挿入されたプラスミドが得られ、配列決定された。選択的スプライシングイベントを同定するために、PCR生成物の配列をNCBIデータベース中のヒトHARS mRNA配列(アクセション番号NM_002109)に対して整列させた。
ヒスチジル−tRNAシンテターゼスプライスバリアントSV9がTHP−1移動を阻害する
ヒスチジル−tRNAシンテターゼのスプライスバリアント(アミノ酸1−60)であるSV9の特性を特徴づけするために、全長ヒスチジル−tRNAシンテターゼおよびそのフラグメント(アミノ酸1−48)の両方について化学誘引特性を示唆する従来の刊行物[Howardら(2002),J.Exp.Med.,196:781−791]に基づいて、移動アッセイを設定した。
ヒスチジル−tRNAシンテターゼスプライスバリアントSV9がCCR−1媒介THP−1移動を阻害する
SV9の特性をさらに特徴づけするために、CCL−5が3つの受容体CCR1、CCR3およびCCR5に関わっている可能性があるので、移動アッセイを使用して、THP−1細胞の移動の阻害に関わっている受容体SV9を決定した。
ヒスチジル−tRNAシンテターゼスプライスバリアントSV9がトル様受容体を活性化する
以前の発見[Parkerら、(2004),J.Immunol.,172:4977−4986]は、トル様受容体活性化がCCR1を下方制御できることを示唆した。我々は細胞ベースリポーターアッセイを使用して、SV9もトル様受容体を活性化するか否かを決定した。
ヒスチジル−tRNAシンテターゼスプライスバリアントSV9がトル様受容体4を優先的に活性化する
関わっているトル様受容体SV9をさらに特徴づけするために、TLR−2またはTLR−4のみを発現する細胞を類似のリポーターアッセイで使用した。
ヒスチジル−tRNAシンテターゼスプライスバリアントSV9がMIP−1−アルファ分泌を刺激する
トル様受容体の活性化がMIP−1α分泌を生じて、これが今度は、CCR1の下方制御を開始できることが示されている[Parkerら(2004),J.Immunol.,172:4977−4986]。我々はELISAアッセイを使用して、TLR−2および/またはTLR−4へのSV9の関わりがMIP−1α分泌を生じるか否かを決定した。
Claims (5)
- 配列番号6、9、もしくは11のヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)スプライスバリアントポリペプチドまたは配列番号6、9、もしくは11に対してその長さに沿って少なくとも95%の同一性を有するそのバリアントをコードする、合成RNAポリヌクレオチド類似体であって、該配列番号6のポリペプチドのバリアントが長さ57〜70アミノ酸である、合成RNAポリヌクレオチド類似体。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号5、8、もしくは10を含むか、または非天然型コドンを含むそのバリアントを含む、請求項1に記載の合成RNAポリヌクレオチド類似体。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号5、8、もしくは10を含む、請求項1に記載の合成RNAポリヌクレオチド類似体。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の合成RNAポリヌクレオチド類似体を備える容器を含む、キット。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の合成RNAポリヌクレオチド類似体と、製薬的に許容され得る担体とを含む、炎症性疾患または自己免疫疾患を処置するための製薬組成物であって、該組成物は滅菌されている、製薬組成物。
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