JP6118042B2 - 光活性化陽イオンチャネルおよびその使用 - Google Patents
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Description
本発明の別の態様では、約60分間にわたって、約10%増加も減少もしない安定な光電流を発生させる単離されたLACCタンパク質である。
本発明の好ましい実施形態では、光活性化陽イオンチャネルタンパク質は、7回膜貫通型タンパク質を含む。
本発明の好ましい実施形態では、LACCは、チャネルロドプシン−2(ChR2)タンパク質またはそのタンパク質の一部を含む。ChR2は、単細胞緑藻コナミドリムシ(Chlamydomonas reinhardtii)由来のロドプシンである。用語「ロドプシン」は、本明細書中で使用するとき、少なくとも2つの構成要素であるオプシンタンパク質、および共有結合した補助因子、通常、レチナール(レチンアルデヒド)を含むタンパク質である。ロドプシンChR2は、オプシンであるチャネルオプシン−2(Chop2)由来である(Nagelら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:13940、およびそこで引用された参考文献)。本発明のLACCタンパク質は、このシステムに加えられるレチナールを組み込むことができ、または使用される細胞型に依存して、細胞に存在するバックグランド濃度のレチナールが必要なレチナールを産生してもよい。本発明の方法は、LACCタンパク質のオプシン形態またはロドプシン形態、例えばChop2もしくはChR2、のいずれかを包含する。典型的には、Chop2およびChR2は、補助因子の添加または除去によって相互変換され得る。このようにして、本明細書中で使用されるとき、LACCタンパク質は、補助因子を伴うオプシンまたは補助因子を伴わないオプシンを含む。例えば、本明細書中で使用するとき、核酸がChop2などのオプシンタンパク質をコードする場合、該核酸は、ChR2などの光活性化陽イオンチャネルタンパク質をコードする。さらに、本明細書中で使用するとき、細胞がChop2などのオプシンタンパク質を発現する場合、該細胞は、LACCタンパク質を発現する。
本発明の一態様は、LACCタンパク質を発現する細胞であり、具体的には、ChR2またはChop2を発現する細胞である。本発明の別の態様は、他のイオンチャネル、受容体、またはシグナルタンパク質を、正常形態および/または機能不全形態の両方で発現もするLACCタンパク質発現細胞である。本発明の別の態様は、本発明の細胞を市販可能なようにさせるためのビジネス方法である。
本発明の一態様は、LACCタンパク質を発現するトランスジェニック動物である。好ましい実施形態は、Chop2またはChR2を発現するトランスジェニック動物である。特定のサブセットのニューロンにおけるLACCタンパク質の発現は、回路機能、行動、可塑性、および精神疾患の動物モデルを分析するために用いることができる。
本発明では、電気的スパイク、または活動電位は、光の照射により膜を横切ってもたらされる。光は、キセノンランプなどの光源によって提供することができ、または光源はレーザーであり得る。レーザーが使用することができる一方で、当業者は、光の強度が高すぎると、局所加熱などにより照射している細胞を損傷し得ることを理解するであろう。細胞を損傷しない光強度を用いることが好ましい。本発明の好ましい実施形態では、イオンチャネルを活性化するために中程度の強度である光が使用される。光の好ましいレベルは、約0.1mW/mm2〜約500mW/mm2、好ましくは約1mW/mm2〜約100mW/mm2、最も好ましくは約5mW/mm2〜約50mW/mm2である。好ましい実施形態では、LACCタンパク質は、ChR2であり、照射光の波長は、約400nm〜約600nm、好ましくは約450nm〜約550nm、最も好ましくは約450nm〜約490nmである。
本発明の態様は、特定の細胞に光活性化陽イオンチャネルタンパク質を標的化送達する方法であり、この細胞をLACCタンパク質および細胞特異的プロモーターに対する核酸配列を含むベクターと接触させることを含み、ここで、前記特定の細胞は、LACCタンパク質を発現する。
本発明の別の態様は、LACCタンパク質を含むベクターを対象内の興奮性細胞に送達し、光のパルスで前記細胞に照射することを含む、対象を治療する方法である。
本発明の別の態様は、生物の行動を調節する方法であって、生物内の興奮性細胞にLACCタンパク質を含むベクターを送達し、生物の行動を調節するために光のパルスで該細胞を照射することを含む。
本発明の態様は、薬物をスクリーニングする方法であって、一群の細胞でLACCタンパク質を発現すること;一群の該細胞を化合物に晒すこと;光で一群の該細胞を照射すること;および、一群の該細胞内で細胞の電気的応答をモニターすることを含む。細胞の電気的応答は、電気的、光学的、または他の手段によってモニターすることができる。細胞の電気的応答は、化学薬品もしくは電位感受性色素、あるいは酸化または還元を受ける色素を用いて観察およびモニターすることができる。これらの変化は、光センサーまたはフィルム式カメラを備えた顕微鏡下、CCDアレイ、および当業者に既知の他の方法でモニターすることができる。
1)光によって活性化されるチャネルタンパク質、好ましくはチャネルロドプシンを細胞株に発現する;
2)同じ細胞株に対象となるイオンチャネル(「チャネルn」)を発現する;
3)電位感受性色素(または他の適切な指示薬、例えば、下記に記載されるもの)を用いて該細胞を標識する;
4)上記細胞を光に曝露し、電位感受性色素の蛍光を記録する;
5)チャネルnの機能を調節し得る候補化合物に上記細胞を曝露する;
6)上記細胞に2度目の光を曝露し、電位感受性色素の蛍光を記録する。
本発明の別の態様は、人工装具デバイス(人工器官)における本明細書中に記載された方法および組成物の使用である。盲目、難聴、および他の感覚欠損は、世界中の数百万の人々に影響を与え、かれらの生活の質に深刻な影響を及ぼす。ヒト患者の体細胞に標的化されたチャネルロドプシンは、新しい分類の感覚性人工装具(器官)を開発する。例えば、盲目のいくつかの様態は、光センサー機能を破壊するが、下流のニューロンでのシグナル処理は完全なままにさせる。このような疾患、例えば、黄斑変性症または網膜色素変性症では、網膜神経節細胞にチャネルロドプシンを標的化すること(例えば、眼内の網膜細胞層にチャネルロドプシンを発現するウイルスを注入することによる)は、視覚機能の回復を可能にする。網膜神経節細胞を標的としたチャネルロドプシンで処置されたこのような患者では、網膜神経節細胞それ自体が光感受性となり、生来の目に相当する解像度を有する視力を与え、好ましくはその時点以外は侵襲的な技術を必要としない。チャネルロドプシンは、日光(〜1kW/m2の仕事率)を検出するには十分に感受性である。または、チャネルロドプシンは、視力を与えるためにアマクリン細胞または双極細胞に標的とされ得る。外界の光を増幅する投影装置を伴って、網膜細胞にチャネルロドプシンを発現させることは、室内または微光状態で視力を与えるだろう。
別の態様は、チャネルロドプシンなどの光活性化チャネルの生化学的修飾を含む。このような修飾は、概して、細胞の異なる部分にチャネルロドプシンを標的化するために行われる。結果として得られるタンパク質がチャネルロドプシンおよび標的ペプチドの両方を含むようにするために、DNAの標的配列にチャネルロドプシンを融合することは、チャネルロドプシンを、シナプス前終末、シナプス後終末、細胞核、または他の細胞内コンパートメントに送るために利用することができる。このような標的配列は、PDZドメイン、グルタミン酸受容体C末端配列およびGABA受容体C末端配列、イオンチャネルC末端配列、前シナプス足場標的配列、および他の標的配列を含む。チャネルロドプシンのこれらの形式は、神経保護、記憶、または他の永続的なシグナル伝達機能に重要なシグナル伝達事象を含む、特異的な細胞内シグナル伝達事象を誘因するために用いることができる。
0〜25ms、またはそれよりも長時間で調節可能な刺激時間、
0〜10mW/mm2の範囲、またはそれより高い範囲で調節可能な明るさ、
光活性化チャネルの強度に依存して、440〜490nmの範囲、またはそれよりも広い範囲の波長。
本発明の別の態様では、本明細書中に記載される組成物を含む製造品(例えば、LACC配列を含む核酸、またはLACCタンパク質発現細胞)が提供される。この製造品は、容器およびラベルを含む。適した容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、プレート、および試験管が含まれる。該容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。使用のための適した包装および追加の物品(例えば、液体製剤用の計量カップ、空気への曝露を最小限にするホイル包装、ディスペンサーなど)は、当分野において知られ、製造品に含むことができる。
光と神経脱分極とを結びつける、安定で信頼性のあるChR2発現を得るために、本発明者らは、ニューロンのゲノム改変のための、ChR2−YFR融合タンパク質を含むレンチウイルスを構築した。培養したラットCA3/CA1ニューロンへの感染は、感染後の数日〜数週間で、膜に局在化し、耐容性のよい、適切なChR2の発現をもたらした(図1a)。融合タンパク質の発現が高いレベルでも、発現タンパク質による毒性の兆候はなかった。ニューロンの細胞全体の電位固定記録は、バンド幅450〜490nmでの従来のGFP照射(Chroma励起フィルターHQ470/40×を介した300Wキセノンランプ(Sutter DG−4))は、速い上昇速度での脱分極を誘導し、光パルスの開始後、2.3+1.1ms以内に160+111pA/msの最大上昇速度に達した(平均値+標準偏差として記載、n=18;図1b、左)。細胞全体の平均の内向き電流は大きく、最大時に496pA±336pA、定常状態で193pA±177pAであった(図1b、中央)。対照実験では、YFPを単独で発現している細胞では、光により誘発された応答は見られなかった(データ示さず)。ChR2の既知の励起スペクトル20と一致して、バンド幅490−510nmでのYFP−スペクトル光(Chroma励起フィルターHQ500/20×でフィルターした300Wキセノンランプ)を用いたChR2発現ニューロンへの照射は、GFPフィルターを用いて誘発したものよりも小さな電流を引き起こした(図1b、右)。持続的な光曝露によるChR2の不活性化(図1bおよび参考文献20)にもかかわらずに、本発明者らは、ニューロンにおいてピークのChR2光電流の急速な回復を観察した(図1c;τ=5.1+1.4秒;Levenberg−Marquardtアルゴリズムに適合した回復軌道;n=9)。この急速な回復は、細菌型ロドプシンにおけるシッフ塩基(レチナールを結合する、7番目の膜貫通ヘリックス中のリジン)の周知な安定性、および、暗反応において、他の酵素を必要としないでオールトランス基底状態に再異性化するといったレチナールの能力と一致する。上記で示されたピーク光電流の短時間での回復に加えて、光により誘発された電流の振幅はまた、長期間で安定であり、一時間のパルス光曝露の間中、パッチクランプされたニューロンで変化しないままであり(データ示さず)、共焦点画像によって示唆されるような毒性を欠くことを機能レベルで確実にしている(図1a)。したがって、ChR2は、検出可能な有害な副作用のない、大きな振幅の急速で持続的な光電流を媒介することができる。
本発明者らは、ChR2誘導電流を誘発するために用いたものと同じ一定照射プロトコールを用いて、ChR2が電流固定モードで保持されたニューロンの実際の脱分極を制御できるかどうかを調べた(図1d、左)。一定照射期の初期では、単一のニューロンスパイクが、急速および確実に誘発され(スパイクピークまで8.0+1.9msの潜時;n=10;図1d、右)、上述したChR2電流の高速な上昇の時間と一致した。しかしながら、これらの細胞については、これらの特定の条件で、一定照射中に誘発される、その後のスパイクのいずれも、あまり時間調節されていなかった(図1d、左)。したがって、この特定の試料に関しては、第一スパイクの信頼度にもかかわらずに、一定照射は、ChR2を用いた継続的なスパイクのタイミングを調節するには適切ではなかった。体細胞の電流注入を用いた初期のパッチクランプ研究は、スパイク時間は、一定の高振幅電流を注入している期間よりも、膜電位が急速上昇している期間のほうが、より信頼性があることを示した。これは、一定照射が単一の確実に時間調節されたスパイクを誘発し、その後、不規則なスパイクを誘発したという本発明者らの見解と一致している。
本発明者らは、一定照射によって確実に誘発された単一スパイクが、試行ごとに非常に低い一過性の微小振動を有することを見出した(図1d、右;0.5+0.3ms;n=10ニューロン)。この観察は、光パルスの開始時に誘発される単一の信頼性のあるスパイクの低い微小振動を利用する、パルス光理論を考案させた。しかし、このようなパルス光理論が作用するためには、ChR2の透過性および動態が、所望のスパイク間の間隔よりも短い光パルスの間に、十分な振幅のピーク電流を可能にしなければならない。実際には、高速光スイッチを用いて、本発明者らは、分散した暗期を伴う複数の光のパルスが、信頼性があり十分に時間調節されたスパイク列を誘発することができることを見出した(図1e;25Hzの4つのパルス列に関して示される)。図1eは、より長い光パルスは、短い光パルスよりも高い確率で単一スパイクを誘発するという事実を強調する。高速光スイッチを用いて容易に光パルス期間を変える能力は、照射される全てのニューロンで単一スパイクが確実に観察されるまで、光パルス期間を単に増加させることによって、異なるChR2電流密度を有する複数のニューロンにおいてもスパイクを誘発する直接的な方法を提案する。光パワーの急速調節はまた、この種の制御を可能にする。本明細書に記載される実験では、本発明者らは、5ms、10ms、または15msのいずれかの光パルス期間を使用した(n=13、信頼性のあるスパイクを発した高発現ニューロン;n=5、信頼性のある閾値下の脱分極を発した低発現ニューロン)。したがって、ニューロンスパイク生成の非線形的な性質は、得られる電位のふれがスパイク発火の閾値を超えるまで、ChR2発現ニューロンに送達される光エネルギーを単に増加させることによって、スパイクを確実に誘発させることを可能にする。しかしながら、短い光パルスを使用することなしで、ChR2の高速動態は、信頼性のあるスパイク誘導の調節において、通常、有益でない可能性がある:これは、光学機器を光刺激試薬のバンド幅に適合させる必要性を強調する。
本明細書中に発見されたミリ秒単位の制御は、遠隔的な光学制御によってニューロンに、任意に定義された、自然なスパイク列(例えば、通常、自然の活性をモデルするために使用されるポアソン列)を産生する見通しをもたらす。図2aは、同じポアソン分布の光パルスシリーズの3回の送達に応答した、海馬ニューロンにおけるスパイク列を示す(ここでは、それぞれが10ms間続く、59回連続の光パルスを示す;ポアソンパラメータλ=100ms)。これらの光学的に制御されたスパイク列は、繰り返される同じシリーズの光パルスの送達間でほとんど一貫していた:平均して、95%以上の連続した光パルスは、図2aに示されるλ=100msの連続光パルスについて、および、46スパイクからなるλ=200msの連続光パルスの両者について、(図2b;n=7ニューロン)、それらが二回目の試行でスパイクを誘発する場合、およびその場合のみ、一試行中にスパイクを誘発する。信頼性のあるスパイク発火点まで光パルス期間を増加させるストラテジーに続いて、本発明者らは、7ニューロンのうち4つに対して各々10ms持続する光パルス列を使用し、他の3つに対して15ms持続する光パルス列を使用した(図2の解析については、全てのデータをプールした)。試行間の微小振動は、同じポアソン連続の光パルスの繰り返された送達間で、非常に小さかった(λ=100に対して2.3+1.4ms、λ=200に対して1.0+0.5ms;図2c)。広域なパルスシリーズの全体で、列全体でのスパイク誘発効率は維持された(76%および85%の光パルスがそれぞれ効果的にスパイクを誘発した;図2d)。光パルス開始後のスパイクに対する潜時も、一連のパルス全体で一貫していた(それぞれ、14.3+3.1msおよび13.3+3.4ms;図2e)。最後に、スパイクの微小振動は、列全体で顕著に小さいままであった(3.9+1.4msおよび3.3+1.2ms;図2e)。それ故、ChR2のパルス光学活性化は、長期に亘って単一ニューロンにおいて正確で繰り返し可能なスパイク列を誘発することができる。
異なるニューロン間でさえ、規定された光パルスシリーズによるChR2の活性化は、著しく高い忠実度を持つ同一のスパイク列を誘発することができた(図2fに、3つの海馬ニューロンについて示す)。個々のニューロンの不均一性、例えば、それらの膜電気容量(68.8+22.6pF)および膜抵抗(178.8+94.8MΩ)における不均一性は、それらの統合的な電気的特性に有意な可変性を導入することが期待され得て、スパイク発火と光の連関に関して固有である、強力な非線形性は、この可変性を克服した。実際には、異なるニューロンは、所定のパルスシリーズに対して同様に応答し、80〜90%の光パルスシリーズで、試験した7個のニューロンのうち少なくとも4つにスパイクを誘発した(図2g)。さらに、異なるニューロンに送達された同じ光パルスシリーズに対して測定すると、スパイクは非常に低い一過性の微小振動を有した(λ=100に対して3.4+1.0ms、λ=200に対して3.4+1.2ms;図2h)。著しいことに、このニューロン間微小振動(図2h)は、光パルスシリーズ全体で測定される、ニューロン内微小振動と同一であった(図2e)。したがって、ニューロンの不均一な集団は、期間中に単一ニューロンの調節に関して観察される、実質的には同一の精度で、協奏的に調節可能である。
持続的で自然なスパイク列を制御するChR2の能力を確実にするために、本発明者らは、次に、光とスパイクに連関する周波数応答を定量的に精査することにした。ChR2は、ポアソン列のデータ(図2)によって示唆されるように、5〜30Hzの持続的スパイク列(図3a;ここでは、一連の20個の10msの長さの光パルスを用いて試験した)を制御することができた。これらの特定の条件下でのこれらの特定の細胞に関して、高い周波数でよりも低い周波数でより多くのスパイクを誘発することが容易であった(図3b;n=13ニューロン)。5Hzまたは10Hzで送達された光パルスは、任意に長いスパイク列を誘発すことができ(図3b)、スパイク確率はより高い周波数の刺激で低下した(20Hzでは、7.2+6.6スパイク、30Hzでは、4.0+6.3スパイク)。これらの実験に関しては、使用した光パルス期間は、5ms(n=1)、10ms(n=9)、または15ms(n=3)の長さであった(n=13細胞の全てのデータは、図3の集団解析のためにプールした)。光パルスは、一般的に、単一スパイクを誘発するという観察(図1dおよび図2)から期待されるように、光パルス列の送達中に、外因性のパルスはほどんど発生しなかった(図3c)。より高い周波数でさえ、スパイクタイミングの一過性の微小振動は、列を通じて非常に低いままであり(5ms以下;図3d)、スパイクに対する潜間は、周波数間で一定のままであった(全体を通じて約10ms;図3e)。したがって、ChR2は、列の制御およびスパイクのバースト発火に適した、生理学的に関連している発火頻度の範囲全域でスパイクを誘導することができる。
繰り返しの光パルスによって誘発される閾値下のふれにおける試行間の可変性は、全く小さいことが見出され、変動係数は、0.06+0.03であった(図4b;n=5)。したがって、ChR2は、正確に決定された振幅を用いて確実に時間制御された閾値下の脱分極を制御するために使用することができる。
ChR2により媒介されるスパイク発火の忠実度の高い制御は、シナプス伝達を介して、連結した神経ネットワーク全体で光学的に活性を制御することができることを示唆した。実際に、興奮性(図4c)および抑制性(図4d)シナプス事象は、ChR2を発現しているシナプス前ニューロンからのインプットを受けて誘発することができた。これらの結果は、シナプス伝達がChR2を用いて確実に調節され得ることを示唆した。
ニューロンにおけるChR2の発現が、該ニューロンの基礎的な電気特性を乱したり、光がない状態で該ニューロンの動的な電気特性を変化させたり、または細胞生存の見通しを危うくしたりするか、を試験するために、広範囲の制御を実行した。少なくとも1週間のレンチウイルスからのChR2の発現は、暗闇中で測定されると、ニューロンの膜抵抗(ChR2陽性細胞に対して212+115MΩ、対して、ChR2陰性細胞に対して239.3+113MΩ;図5a;p>0.45;各々n=18)またはニューロンの静止電位(ChR2陽性細胞に対して−60.6+9.0mV、対して、ChR陰性細胞に対して−59.4+6.0mV;図5b;p>0.60)を変化させなかった。これは、ニューロンにおいて、光がない状態で、ChR2はほとんど基底の電気的活性を持たないか、または受動的な短絡(shunting)能力でさえ有しないことを示唆した。膜の完全性の電気的判定によって示されるように、ChR2の発現は一般的な細胞の健康状態を障害しなかったことも示唆する。膜の完全性と細胞の健康状態とを独立して測定するため、本発明者らは、膜非透過性のDNA結合色素であるヨウ化プロピジウム(PI)を用いて生きた培養ニューロンを染色した。ChR2陽性の発現は、PIを取り込む生きたニューロンの割合に影響を与えなかった(1/56 ChR2陽性ニューロン、対して、1/49 ChR2陰性ニューロン;χ2検定によるp>0.9)。ChR2を発現している細胞において、アポトーシス変性の指標となる、いかなる濃縮した核も検出しなかった(データ示さず)。本発明者らはまた、暗闇中で測定した動的電気特性の変化を調べた。過分極方向(ChR2陽性ニューロンに対して−22.6+8.9mV、対して、ChR2陰性ニューロンに対して−24.5+8.7mV;p>0.50)または脱分極方向(ChR2陽性ニューロンに対して+18.9+4.4mM、対して、ChR2陰性ニューロンに対して18.7+5.2mV;p>0.90)のいずれにおいても、100pAの注入電流に起因する電位変化に差異がなく、0.5秒の+300pAの電流注入(ChR2陽性ニューロンに対して6.6+4.8、対して、ChR2陰性ニューロンに対して5.8+3.5;図5c;p>0.55)によって誘発されたスパイクの数において差異はなかった。従って、光がない状態では、ChR2の存在は、漏洩性チャネルを介した電流を短絡したり、既存のニューロン入出力関係の電位依存性を変えることによって、電位またはスパイクのアウトプットの閾値下の変化のレベルで、細胞の健康状態および進行中の電気的活性を変化させない。これらの制御はまた、ChR2を発現しているニューロンの電気的特性に、有意な長期の可塑的または恒常的変化がないことを示唆する。
ChR2が、ニューロンに光誘導性の細胞健康状態に関した問題を生じ易くするかどうかの試験では、本発明者らは、典型的なパルスプロトコール(1秒間の20Hz、15msの光フラッシュを1分間に1回、10分間)に光曝露後の暗闇中で24時間後、上述した電気的特性を測定した。ChR2を発現しているニューロンへの光の曝露は、フラッシュしていないニューロンと比較して、それらの基底の電気的特性を変更せず、細胞は、正常な膜抵抗(178+81MΩ;図5a;p>0.35;n=12)、および静止電位(−59.7+7.0mV;図5b;p>0.75)を保有していた。光への曝露は、生細胞のPI摂取によって測定されるように、ニューロンを細胞死になり易くさせなかった(2/75ChR2陽性ニューロン、対して、3/70 ChR2陰性ニューロン;χ2検定によるp>0.55)。ChR2を発現し、光フラッシュに曝露されたニューロンはまた、体細胞電流注入により誘発されるスパイク数は正常であった(6.1+3.9;図5c;p>0.75)。従って、膜の完全性、細胞の健康、および基底電気的特性は、ChR2を発現し、光に曝露されたニューロンにおいて正常であった。
モロニー型レトロウイルスは、幹細胞などの分裂細胞(Oryら、Proc Natl Acad Sci USA 93:11400(1996))を選択的に標的とする。本発明者らは、蛍光タンパク質に融合させるか、または非融合蛍光タンパク質との同時発現を可能にするためIRESを用いて、ChR2を含むレトロウイルスを構築した(図6)。これらのウイルスは、CMVトリβアクチンプロモーター下でChR2を制御し、分裂哺乳動物細胞への効果的な感染を可能にするためにVSV−G偽型である。これらのレトロウイルスは、ChR2を含むプラスミドとヘルパーベクターとを、293T細胞に三重トランスフェクトすることによって生成された。または、本発明者らは、レトロウイルスのパッケージングシステムを持続的に担持する細胞を選択するために、テトラサイクリン、ピューロマイシン、およびG418を含む成長培地中で293GPG細胞株を増殖させた。テトラサイクリンは、増殖相において、293GPG細胞への毒性があるVSV−Gの発現を抑制するために用いられる。70%コンフルエンスまで細胞を増殖後、VSV−Gの発現を可能にするためにテトラサイクリンを除去する。この時点で、Chr2およびGFP(適切な)を含むプラスミドをリポフェクタミンを用いて293GPG細胞にトランスフェクトし、培養した293GPG細胞は、遺伝子発現およびレトロウイルス産生が開始する際の蛍光の兆候をモニターされる。次に、これらの細胞株は、将来のレトロウイルス産生のために凍結される。これらのウイルスは、インビトロ(腎臓細胞株、幹細胞)およびラットのインビボ(海馬幹細胞、グリア)の両方において、分裂細胞に効率的に感染することが示された。このコンストラクトは、エクスビボで分裂細胞にChR2を標的化する目的、治療でヒトに移植する目的、細胞株の作製の目的、癲癇、片頭痛、睡眠発作、さらに自己免疫疾患などの細胞活性疾患の研究のための標識化細胞の選択的集団を用いた動物の開発の目的に有用であろう。本発明者らが作製したレンチウイルスは、ドキシサイクリンなどの外因性薬物のレベルを変更することだけで、ChR2の遺伝子発現レベルの調節を可能にするテトラサイクリンエレメントを含む。この方法、または薬物依存性プロモーターの調節下にChR2を配置する他の方法は、細胞におけるChR2の遺伝子量の調節を可能にし、所定量の光が、電気的活動、物質放出、または細胞発生において異なる効果を有することができるようにする。本発明者らが作製したレンチウイルスは、ドキシサイクリンなどの外因性薬物のレベルを変更することだけで、ChR2の遺伝子発現レベルの調節を可能にするテトラサイクリンエレメントを含む。
EF1−アルファプロモーターの制御下でChR2−EYFPを安定に発現するクローン性神経幹細胞株は、培養した非分化神経幹細胞を、ChR2をコードする遺伝子を含むレンチウイルスを用いて感染させることによって作製した。図7は、この神経系前駆細胞(NPC)幹細胞株の顕微鏡写真を示す。この細胞株は、神経の発生、発達、またはアポトーシスにおける電気的活性に影響を与える薬物のスクリーニングに適している。本発明者らが既に作製した幹細胞株は、光学的に制御可能な組織修復の目標を実現する正しいステップであり、これらの幹細胞への光の照射は、該幹細胞のニューロンへの形質転換を促進する重要なステップであるCREBリン酸化をもたらす(図8)。これらの均質な幹細胞株はまた、成熟動物の脳に移植することもでき、それらは、海馬回路に組み込まれ、2〜6週後に機能的に試験することができる。
ゼブラフィッシュ(ダニオ・レニオ(Danio rerio))胚は、数百細胞期において、ゼブラフィッシュにおける特定の細胞型に特異的なプロモーターの下にChR2を含むプラスミドDNAを急性的に注入された。それから、ゼブラフィッシュ中のランダムな細胞サブセットはDNAを取り込み、魚の発生の間中、該プラスミドを維持し、その後、特定の細胞がプラスミド中のChR2を発現する。図9は、ゼブラフィッシュ三叉神経(左)、およびゼブラフィッシュ筋細胞(右)において選択的に発現したChR2−EYFPの顕微鏡写真を示す。簡単には、受精後48時間から96時間の幼生は、フィッシュ・リンゲル液中の0.02%トリカインで麻酔され、画像処理および光刺激のために1.2%アガロース中にマウントした。筋肉でChR2を発現している生きた魚への0.5秒の青色光の照射は、急速で、位相性の、1回の筋収縮を引き起こし、このことは、ChR2を含まないゼブラフィッシュでは見られなかった。ニューロンは、ChR2発現に対し十分に耐容性を示し、蛍光カルシウム色素(例えば、オレゴン・グリーン(Oregon Green)、BAPTA−1、X−rhod−1)を負荷することができ、二光子顕微鏡を用いて、ChR2を発現する選択的に活性化されたニューロンの下流のニューロン活性をモニターするのに適している。
ハエにおいて遺伝子発現の柔軟な調節を可能にするGAL4−UASシステムにおいて使用するために、UASプロモーター下でChR2を発現するハエ(キイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)を生成した。UAS−ChR2ハエは、種々のショウジョウバエGAL4系統と交配することができ、ここ数年に亘って作製された多数のトランスジェニックハエを利用することができる。本発明者らは、セロトニン作動性ニューロンおよびドーパミン作動性ニューロンで排他的に発現されるGAL4を含むハエとUAS−ChR2を発現するハエとを交配している。これは、動機付け行動の制御および微細に調節された運動パターンの生成についての研究を可能にする。
ぜん虫(線虫(C.elegans))は、ぜん虫の合胞体の生殖腺に特異的なプロモーター下にChR2を含むプラスミドを注入することによってChR2の発現が引き起こされた。ぜん虫はまた、可視的マーカー遺伝子を同時に注入され、トランスジェニック線虫の産生の成功を目視で検査することを可能にする。ぜん虫の生殖腺は、プラスミドDNAを取り込み、卵中の大きな染色体外アレイにDNAを保存し、ぜん虫の子孫までプラスミドを伝える。本発明者らは、機械感受性ニューロンAFD、介在ニューロンAIY、またセロトニン作動性ニューロンおよびドーパミン作動性ニューロンに、ChR2を標的化する線虫系統を作製した。これらのぜん虫は、安定な株の生成の成功を示す、可視的マーカー遺伝子を発現する。本発明者らは、動機付け行動の制御および微細に調節された運動パターンの生成において重要である、セロトニン作動性ニューロンおよびドーパミン作動性ニューロンにおいてChR2を線虫で発現させる。
マウスは、BACトランスジェニック技術(遺伝子の本来の遺伝的環境を模倣するために)、または位置効果多様化技術(ニューロンのごく小さな集団において遺伝子がランダムに発現するのを可能にするトランスジェニック方法)を用いて、特異的遺伝子座(既存の遺伝子座に遺伝子を「ノック・インする」)に特異的プロモーターの制御下(特異的プロモーター下にChR2を含むプラスミドを前核注入することによる)で、遺伝子導入によりChR2を発現するように作製される。本発明者らは、これらの手段の全てを探究している。本技術の能力を速やかに証明するため、本発明者らは、位置効果多様化を用いてニューロンの小集団でChR2が発現可能となるマウスを構築した。本発明者らは、神経系の多くの部分において投射ニューロンで発現される免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであるThy1(Gordonら、Cell 50:445(1987)、Fengら、Neuron 28:41(2000))遺伝子に対するプロモーター下にChR2を配置した。Thy1プロモーターの制御下でGFPを発現している従来の遺伝子組換え体は、Thy1プロモーターと局所制御エレメントとがランダムに相互作用により、Thy1−GFPマウスの多くの系統がニューロンの小集団においてGFPを発現することを示した(Fengら、2000)。本発明者らは、Thy1−ChR2−EYFPを含む直線化プラスミドをマウスの胚性幹細胞に注入し、これらのマウスは、現在、神経系のニューロンの特定の小集団においてThy1を発現する子孫を産生するために交配している。これらのマウスは、脳におけるこれまでに知られていなかった細胞型の機能解析に極めて有力であることが検証され、特定のニューロン型の因果機能の理解へと導くだろう。
ChR2を用いたげっ歯類光受容体変性症の治療
網膜変性疾患によって引き起こされる光受容細胞の死は、多くの場合、光に対するレチナール応答の完全な喪失をもたらす。網膜内ニューロンは、レンチウイルスベクターを用いてチャネルロドプシン−2(ChR2)を送達させることによって、光感受性細胞に変換することができる。該ベクターは、上記実施例に記載されるように構築可能である。
マクロカプセル化したChR2トランスフェクト膵島の移植によるマウス高血糖症の治療
マクロカプセル化した膵島は、腹腔(i.p.)、皮下(s.c.)、または脂肪体に移植されると、糖尿病の動物における高血糖症を一変させることができる。マクロカプセル化したChR2トランスフェクト膵島の移植は、時間的に正確な様式でインスリン放出を制御する方法を提供する。これは、ChR2で膵島をトランスフェクトし、これらの細胞を動物の皮膚に移植し、光を用いてそれらを制御することによって達成することができる。
中空繊維におけるドーパミン作動性ChR2トランスフェクトニューロンの産生
ES細胞分化におけるPA6CMの効果−ES細胞は、ニューロン分化を誘導するためにPA6CMを用いて培養される。PA6の馴化培地(CM)を調製するために、コンフルエントなPA6細胞は、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含むリン酸緩衝化生理食塩水[PBS(+)]で3回洗浄し、次に、5% KSR、0.1mM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸および0.1mM 2−メルカプトエタノールを含み、ヘパリン(10または100mg/ml)を含むかまたは含まないG−MEMによって置き換えられる。48時間後、その上清を回収し、0.22mmフィルターでろ過する。ヘパリンを含まない、10mg/mlヘパリンを含む、および100mg/mlヘパリンを含むGMEM培地を用いて回収したCMは、それぞれCM−0H、CM−10H、およびCM−100Hと呼ばれる。
本出願は、参照により全体として本明細書中に援用される、2005年7月22日出願の米国仮特許出願第60/701,799号に関連し、それに対する優先権を主張する。
連邦政府支援の研究としての陳述
本発明は、国立衛生研究所の契約番号K08MH071315およびF31DC007006による米国政府の支援、ならびにスタンフォード大学の医学工学学校の支援でなされた。
本明細書中に言及される全ての刊行物および特許出願は、各々個々の刊行物または特許出願が参照により援用されるように具体的におよび個別的に示されているかのような程度に、参照により本明細書中に援用される。
(1)光活性化陽イオンチャネルタンパク質を発現する哺乳動物細胞を含む組成物。
(2)前記哺乳動物細胞が、神経細胞または幹細胞である、(1)に記載の組成物。
(3)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、ChR2、Chop2、ChR2−310、またはChop2−310である、(1)に記載の組成物。
(4)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、7回膜貫通型タンパク質である、(1)に記載の組成物。
(5)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、単一成分のタンパク質である、(1)に記載の組成物。
(6)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、レチナールに共有結合する、(1)に記載の組成物。
(7)光活性化陽イオンチャネルタンパク質が哺乳動物細胞に発現される場合、1ms以内に光刺激に応答する前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質。
(8)光活性化陽イオンチャネルタンパク質が哺乳動物細胞に発現される場合、約60分の間中、約10%増加も減少もしない安定な光電流を生じる前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質。
(9)光活性化陽イオンチャネルタンパク質が哺乳動物細胞に発現される場合、約5ms未満の一過性微小振動を伴って電気的応答を生じる前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質。
(10)光活性化陽イオンチャネルタンパク質が哺乳動物細胞に発現される場合、5回のパルスにわたって0.2未満の変動係数を有する閾値下のパルスを生じることができる前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質。
(11)光活性化陽イオンチャネルの遺伝子およびプロモーターを含む核酸配列。
(12)前記プロモーターが、細胞特異的プロモーターである、(10)に記載の核酸配列。
(13)前記プロモーターが、ソマトスタチン、パルブアルブミン、GABAα6、L7、またはカルビンジンである、(11)に記載の核酸配列。
(14)前記プロモーターが、細胞汎用プロモーターである、(10)に記載の核酸配列。
(15)前記プロモーターが、EF1−アルファである、(13)に記載の核酸配列。
(16)前記核酸配列が、バクテリア人工染色体(BAC)を含む、(10)に記載の核酸配列。
(17)前記プロモーターが、誘導性プロモーターである、(10)に記載の核酸配列。
(18)前記誘導性プロモーターが、投与した薬物に応答し得るトランス作用因子によって誘導可能である、(16)に記載の核酸配列。
(19)別の機能性タンパク質に結合した光活性化陽イオンチャネルタンパク質を含む融合タンパク質。
(20)前記別の機能性タンパク質が、蛍光タンパク質である、(18)に記載の融合タンパク質。
(21)前記別の機能性タンパク質が、mCherry、GFP、YFP、またはCFPである、(19)に記載の融合タンパク質。
(22)前記別の機能性タンパク質が、細胞内領域を標的とする、(18)に記載の融合タンパク質。
(23)前記別の機能性タンパク質が、PDZドメインまたはAISドメインを有する、(18)に記載の融合タンパク質。
(24)光活性化陽イオンチャネルタンパク質およびプロモーターをコードする核酸配列を含む光活性化陽イオンチャネルタンパク質を送達するためのベクター。
(25)前記ベクターが、ウイルスを含む、(23)に記載のベクター。
(26)前記ウイルスが、レンチウイルスまたはレトロウイルスを含む、(24)に記載のベクター。
(27)光活性化陽イオンチャネルタンパク質を発現するトランスジェニック動物。
(28)前記動物が、ハエ、ぜん虫、マウス、またはゼブラフィッシュである、(27)に記載のトランスジェニック動物。
(29)光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、配列番号2または配列番号3の配列によってコードされる、(1)に記載の組成物。
(30)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、配列番号2または配列番号3の配列によってコードされる、(7)、(8)、(9)、または(10)に記載の光活性化陽イオンチャネルタンパク質。
(31)治療的に有効量の光活性化陽イオンチャネルタンパク質を、治療を必要とする患者に投与することを含む対象を治療する方法。
(32)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、該光活性化陽イオンチャネルタンパク質を発現する細胞の形態、または光活性化陽イオンチャネルタンパク質をコードする核酸配列を含むベクターの形態のいずれかで投与され、前記ベクターの投与が、前記患者の細胞における光活性化陽イオンチャネルタンパク質の発現を引き起こす、(31)に記載の方法。
(33)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、光への曝露によって活性化される、(31)に記載の方法。
(34)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質の活性化が、ペプチドの放出を引き起こす、(33)に記載の方法。
(35)前記ペプチドが、インスリン、レプチン、ニューロペプチドY、サブスタンスP、ヒト成長ホルモン、セクレチン、グルカゴン、エンドルフィン、オキシトシン、バソプレッシン、オレキシン/ヒポクレチン、またはそれらの組合せである、(34)に記載の方法。
(36)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質の活性化が、小分子の放出を引き起こす、(33)に記載の方法。
(37)小分子が一酸化窒素またはカンナビノイドを含む、(36)に記載の方法。
(38)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質の活性化が、サイトカインの放出を引き起こす、(33)に記載の方法。
(39)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、筋細胞において発現されること、及び、前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質の活性化が、筋細胞の収縮を引き起こすことを特徴とする、(31)に記載の方法。
(40)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、神経細胞において発現されること、及び、前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質の活性化が、シナプス事象を引き起こすことを特徴とする、(31)に記載の方法。
(41)前記シナプス事象が、シナプス伝達を引き起こす、(40)に記載の方法。
(42)前記シナプス事象が、小分子神経調節物質の放出を含む、(40)に記載の方法。
(43)前記小分子神経調節物質が、ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン、アセチルコリン、D−セリン、ヒスタミン、またはそれらの組合せである、(42)に記載の方法。
(44)前記シナプス事象が、興奮性である、(40)に記載の方法。
(45)前記シナプス事象が、抑制性である、(40)に記載の方法。
(46)前記ベクターが、細胞特異的プロモーターをさらに含む、(32)に記載の方法。
(47)前記投与が、前記患者の行動の調節を引き起こす、(31)に記載の方法。
(48)前記光活性化陽イオンチャネルが、幹細胞において発現されること、及び、前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質の活性化が、幹細胞の分化を引き起こすことを特徴とする、(31)に記載の方法。
(49)前記光活性化陽イオンチャネルが、幹細胞において発現されること、及び、前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質の活性化が、幹細胞における複製、生存、および/または制御された死を引き起こすことを特徴とする、(31)に記載の方法。
(50)前記光活性化陽イオンチャネルが、癌細胞において発現されること、及び、前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質の活性化が、癌細胞における複製、生存、および/または制御された死を引き起こすことを特徴とする、(31)に記載の方法。
(51)前記幹細胞が、ヒト胚性幹細胞である、(48)または(49)に記載の方法。
(52)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、ChR2、Chop2、ChR2−310、またはChop2−310である、(31)に記載の方法。
(53)幹細胞における光活性化陽イオンチャネルタンパク質を発現することを含む幹細胞活性を調節する方法であって、前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、光への曝露によって活性化されること、及び、前記活性化が該幹細胞の複製の調節を引き起こすことを特徴とする前記方法。
(54)前記幹細胞が、ヒト胚性幹細胞である、(53)に記載の方法。
(55)前記光活性化陽イオンチャネルが、前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質を発現している網膜神経節細胞の形態、または光活性化陽イオンチャネルタンパク質をコードする核酸配列を含むベクターの形態のいずれかで投与され、ここで該ベクターの投与が、前記患者の網膜神経節細胞における光活性化陽イオンチャネルタンパク質の発現を引き起こすことを特徴とする、(31)に記載の方法。
(56)前記光活性化陽イオンチャネルが、前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質を発現している脊髄神経節細胞の形態、または光活性化陽イオンチャネルタンパク質をコードする核酸配列を含むベクターの形態のいずれかで投与され、ここで該ベクターの投与が、前記患者の脊髄神経節細胞における光活性化陽イオンチャネルタンパク質の発現を引き起こすことを特徴とする、(31)に記載の方法。
(57)光活性化陽イオンチャネルタンパク質を発現する網膜神経節細胞を含む網膜人工デバイス。
(58)光活性化陽イオンチャネルタンパク質を発現する網膜神経節細胞を含む蝸牛人工デバイス。
(59)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、ChR2、Chop2、ChR2−310、またはChop2−310である、(57)または(58)に記載のデバイス。
(60)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、配列番号2または配列番号3の配列によってコードされる、(31)に記載の方法。
(61)薬物の潜在的なイオンチャネル調節特性を予測するための方法であって:
(a)細胞において光活性化陽イオンチャネルタンパク質および対象とするイオンチャネルを発現させること;
(b)前記細胞を光に曝露し、前記細胞における第一応答をモニタリングすること;
(c)前記細胞を候補薬物に曝露すること;
(d)前記細胞をさらに光に曝露し、前記細胞における第二応答をモニタリングすること;
(e)第一応答および第二応答の比較に基づいて、前記候補薬物のイオンチャネル調節特性を測定すること、
を含む前記方法。
(62)前記応答のモニタリングが、前記細胞における蛍光の変化の光学画像処理を含む、(61)に記載の方法。
(63)前記応答のモニタリングが、前記細胞におけるシグナル伝達系をモニタリングすることを含む、(61)に記載の方法。
(64)前記シグナル伝達のモニタリングが、抗体、蛍光性小分子、または遺伝子にコードされた指示薬である、(63)に記載の方法。
(65)対象とする前記イオンチャネルに対する前記候補薬物の選択的効果を評価するために実行される、(61)に記載の方法。
(66)チャネルスプライスバリアント、チャネルアイソフォーム、別々のニューロンタイプにおいてそれぞれ発現されるチャネル、脳の別々の部分にそれぞれ発現されるチャネル、別々の臓器においてそれぞれ発現されるチャネル、または長期間別々に発現されるチャネルに対する前記薬物の別々の効果が評価される、(61)に記載の方法。
(67)対象とする前記イオンチャネルが、HERGチャネルである、(61)に記載の方法。
(68)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、ChR2、Chop2、ChR2−310、またはChop2−310である、(61)に記載の方法。
(69)前記光活性化陽イオンチャネルタンパク質が、配列番号2または3の配列によってコードされる、(61)に記載の方法。
Claims (20)
- チャンネルロドプシンを発現する改変された細胞であって、前記細胞が脊髄神経節細胞、分泌細胞、又はニューロンである、改変細胞。
- チャンネルロドプシンが、配列番号:1で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%のアミノ酸配列相同性を持つアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の改変細胞。
- 細胞が脊髄神経節細胞である、請求項1に記載の改変細胞。
- 前記分泌細胞が膵島細胞である、請求項1に記載の改変細胞。
- 前記細胞が、中空繊維、ビーズ、半透膜、又は平面拡散デバイス中にカプセル化される、請求項1に記載の改変細胞。
- 細胞がニューロンである、請求項1に記載の改変細胞。
- チャンネルロドプシンがウイルスベクター内の核酸配列によってコードされ、当該チャンネルロドプシンをコードする核酸配列が細胞特異的プロモーターに操作的に連結されている、請求項1に記載の改変細胞。
- 細胞特異的プロモーターが、ソマトスタチンプロモーター、パルブアルブミンプロモーター、GABAα6プロモーター、カルビンジンプロモーター、又はEF−1アルファプロモーターである、請求項7に記載の改変細胞。
- ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターである、請求項7に記載の改変細胞。
- a)チャンネルロドプシンを発現する改変された細胞であって、前記細胞が脊髄神経節細胞、分泌細胞、又はニューロンである、改変細胞;及び
b)光ファイバ、発光ダイオード又はレーザーを含む移植可能な光源を含むシステム。 - チャンネルロドプシンが、配列番号:1で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%のアミノ酸配列相同性を持つアミノ酸配列を有する、請求項10に記載のシステム。
- 細胞が脊髄神経節細胞である、請求項10に記載のシステム。
- 前記分泌細胞が膵島細胞である、請求項10に記載のシステム。
- 前記細胞が、中空繊維、ビーズ、半透膜、又は平面拡散デバイス中にカプセル化される、請求項10に記載のシステム。
- a)音を検出するためのマイクロホン、
b)音の周波要素を分析し、それらをLEDシグナルに変換するためのマイクロプロセッサー、及び、
c)空間的にパターン化された様式で光を発するための複数のLED
を更に含む、請求項12に記載のシステム。 - 細胞がニューロンである、請求項10に記載のシステム。
- ニューロンがドーパミン作動性ニューロンである、請求項16に記載のシステム。
- チャンネルロドプシンがウイルスベクター内の核酸配列によってコードされ、当該チャンネルロドプシンをコードする核酸配列が細胞特異的プロモーターに操作的に連結されている、請求項10に記載のシステム。
- 細胞特異的プロモーターが、ソマトスタチンプロモーター、パルブアルブミンプロモーター、GABAα6プロモーター、カルビンジンプロモーター、又はEF−1アルファプロモーターである、請求項18に記載のシステム。
- ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターである、請求項18に記載のシステム。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70179905P | 2005-07-22 | 2005-07-22 | |
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