JP6100678B2 - 検体センサおよび検体センシング方法 - Google Patents
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Description
本発明は、検体の性質あるいは検体に含まれる標的を測定することができる検体センサおよび検体センシング方法に関するものである。
弾性表面波素子を用いて、検体である液体の性質もしくは液体の成分を測定する弾性表面波センサが知られている。
弾性表面波センサは、圧電基板上に検体試料に含まれる成分と反応する検出部を設け、この検出部を伝搬した弾性表面波(SAW:Surface Acoustic Wave)の変化に基く電気
信号を測定することによって検体である液体の性質あるいは成分を検出するものである(例えば、特許文献1)。
信号を測定することによって検体である液体の性質あるいは成分を検出するものである(例えば、特許文献1)。
特許文献1に開示されているSAWセンサは、SAWの位相差を検出することにより検体濃度を測定している。位相差を測定するためには、一般に測定可能な位相範囲の広さから直交変調方式が採用されている(例えば、非特許文献1)。
特許文献1:特開2008−122105号公報
非特許文献1:「SAW発振器一体型SAWセンサシステムの開発」、信学技報、電子情報通信学会、2003年2月
しかしながら、直交変調方式は、それを実現するための部品点数が多く小型化が困難であるという問題があった。さらに、デジタル処理が多くなるため消費電流が大きくなるという問題があった。
そこで、小型化で低消費電流のデータ処理方法およびそれを備えたバイオセンサの提供が望まれている。
本発明の一態様に係る検体センサは、検体検出部と、検出素子と、リファレンス測定部と、リファレンス素子と、計測部と、検出量算出部とを備える。検体検出部は、検体が備える標的の吸着または該標的との反応に応じて質量が単調変化するものである。検出素子は、検体検出部の質量変化に応じた交流信号である検出信号を出力する。リファレンス測定部は、標的を吸着または該標的と反応しないものである。リファレンス素子は、検出信号に対する交流信号であるリファレンス信号を出力する。計測部は、検出信号および前記リファレンス信号からヘテロダイン方式によって得た計測信号から正負2つの位相変化候補値を求める。このとき、以下の(1)〜(4)の条件により場合分けを行なう。
(1)検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(2)前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(3)前記検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(4)前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
そして、(1)または(2)の場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば正の、増加であれば負の前記位相変化候補値を位相変化値として出力する。(3)または(4)の場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば負の、増加であれば正の前記位相変化候補値を位相変化値として出力する。検出量算出部は、前記位相変化値に基づき、前記検体の検出量を算出する。
(1)検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(2)前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(3)前記検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(4)前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
そして、(1)または(2)の場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば正の、増加であれば負の前記位相変化候補値を位相変化値として出力する。(3)または(4)の場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば負の、増加であれば正の前記位相変化候補値を位相変化値として出力する。検出量算出部は、前記位相変化値に基づき、前記検体の検出量を算出する。
また本発明の一態様に係る検体センシング方法は、検体溶液供給工程と判断工程と算出工程とを備える。検体溶液供給工程は、標的を備えた検体を含む検体溶液を、前記前記標的の吸着または該標的との反応に応じて質量が単調変化する、検出素子の検体検出部および前記標的を吸着または該標的と反応しない、リファレンス素子のリファレンス検出部に供給する。判断工程は、前記検体検出部の質量変化に応じた交流信号である検出信号および前記リファレンス検出部からの前記検出信号に対する交流信号であるリファレンス信号からヘテロダイン方式によって得た計測信号から、正負2つの位相変化候補値を求める。このとき、以下の(1)〜(4)の条件により場合分けを行なう。
(1)検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(2)前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(3)前記検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(4)前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
そして、(1)または(2)の場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば正の、増加であれば負の前記位相変化候補値を位相変化値とする。同様に、(3)または(4)の場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば負の、増加であれば正の前記位相変化候補値を位相変化値とする。算出工程は、前記位相変化値に基づき、前記検体の検出量を算出する。
(1)検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(2)前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(3)前記検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(4)前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
そして、(1)または(2)の場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば正の、増加であれば負の前記位相変化候補値を位相変化値とする。同様に、(3)または(4)の場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば負の、増加であれば正の前記位相変化候補値を位相変化値とする。算出工程は、前記位相変化値に基づき、前記検体の検出量を算出する。
本発明によれば、小型で消費電流の低い検体センサおよび検体センシング方法を提供できる。
以下、本発明にかかる検体センサの実施形態について、図面を参照しつつ詳細に説明する。なお、以下に説明する各図面において同じ構成部材には同じ符号を付すものとする。また、各部材の大きさや部材同士の間の距離などは模式的に図示しており、現実のものとは異なる場合がある。
また、検体センサは、いずれの方向が上方または下方とされてもよいものであるが、以下では、便宜的に、直交座標系xyzを定義するとともにz方向の正側を上方として、上面、下面などの用語を用いるものとする。
(検体センサ100の原理)
図1は、検体センサ100の原理を説明するための概略図である。検体センサ100は、図1に示すように検出素子110と、リファレンス素子120と、計測部140と、検出量計算部150と、を有する。
図1は、検体センサ100の原理を説明するための概略図である。検体センサ100は、図1に示すように検出素子110と、リファレンス素子120と、計測部140と、検出量計算部150と、を有する。
この例では、検出素子110は、検体中に存在する標的の吸着またはこの標的との反応に応じて質量が単調増加する検体検出部111を有する。この検体検出部111は、例えば検体の導電率などの電気的性質の影響を受けないAuの膜に、標的に対して特異的に吸着させるような反応性を有する反応基を固定化させることで実現できる。なお、標的自体を吸着させなくてもよい。例えば、Auの膜に、標的との反応の結果生じる、検体中に存在する標的以外の物質と反応するような特性を有する反応基を固定化させてもよい。なお、このAu膜は電気的に短絡していることが望ましい。
リファレンス素子120は、リファレンス測定部121を有する。このリファレンス測定部121は、例えば、検体中に存在する標的に対して特異的な吸着させたり、構造変化を生じて検体中の物質と置換反応を起こしたりするような反応性を有さないものである。具体的には、前述した反応基を固定化していないAuの膜を用いることができる。
ミキサ130は、検出素子110からの検体検出部111の質量変化に応じた検出信号と、リファレンス素子120からのリファレンス信号を混合する。ここで、検出信号とリファレンス信号は交流信号であり、リファレンス信号は検出信号に対して基準信号の役割を果たす。
計測部140は、以下の2つのステップを行なう。まず、ミキサ130で混合された計測信号から、ローパスフィルタ131を経て、ヘテロダイン方式により位相変化候補値を算出する。このステップは、以下の4つの条件により処理が異なる。具体的には、以下の(1)〜(4)の条件により場合分けを行なう。
(1)検体検出部111の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により検出信号からリファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(2)検体検出部111の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式によりリファレンス信号から検出信号を差し引いて検出信号を得た場合
(3)検体検出部111の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により検出信号からリファレンス信号を差し引いて検出信号を得た場合
(4)検体検出部111の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式によりリファレンス信号から検出信号を差し引いて検出信号を得た場合
検体検出部111の質量が単調増加する場合には、リファレンス信号に比べて検出信号の位相が遅れる。このため、リファレンス信号から検出信号を差し引くと、位相変化は単調増加する。逆に、検出信号からリファレンス信号を差し引くと、位相変化は単調減少する。
(1)検体検出部111の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により検出信号からリファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合
(2)検体検出部111の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式によりリファレンス信号から検出信号を差し引いて検出信号を得た場合
(3)検体検出部111の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により検出信号からリファレンス信号を差し引いて検出信号を得た場合
(4)検体検出部111の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式によりリファレンス信号から検出信号を差し引いて検出信号を得た場合
検体検出部111の質量が単調増加する場合には、リファレンス信号に比べて検出信号の位相が遅れる。このため、リファレンス信号から検出信号を差し引くと、位相変化は単調増加する。逆に、検出信号からリファレンス信号を差し引くと、位相変化は単調減少する。
同様に、検体検出部111の質量が単調減少する場合には、リファレンス信号に比べて検出信号の位相が進む。このため、リファレンス信号から検出信号を差し引くと、位相変化は単調減少する。逆に、検出信号からリファレンス信号を差し引くと、位相変化は単調増加する。この現象を用いる。
より具体的には、(1)の条件を例に説明する。ヘテロダイン方式により計測信号を処理しているため、図10に示すように、信号は、0°を挟んで正負対称の正弦曲線となり、強度(出力値)y1に相当する位相変化候補値には正負2つの値x1、x2が存在することとなる。ここで、図10は、計測信号の強度と位相との相関を示す軌跡である。次に、ミキサ130で混合された信号の時間的変化を確認する。ここで、検体検出部111は質量が単調増加するという特性を有するため、時間の経過と共に計測信号の位相は単調増加する。この特性を利用して、計測信号の強度が増加すれば負の位相値x1であり、減少すれば正の位相値x2であることが分かる。言い換えると、時間の経過(Δx)とともに信号強度が変化するが、位相がx1の場合にはx1+Δxの強度がy1よりも大きくなる。位相がx2の場合には、x2+Δxの強度がy1よりも小さくなる。このように時間変化により、当初の強度(y1)に比べて大きくなるか小さくなるかで、x1とx2との区別がつくこととなる。すなわち、ミキサ130で混合された計測信号の時間的変化を確認することで、位相の正負を判定することができる。これにより、2つの位相変化候補値から位相変化値を決定する。条件(2)の場合も、同様の手法で位相変化値を決定できる。条件(3),(4)の場合には、逆に、計測信号の強度が増加すれば正の位相値を、減少すれば負の位相値を位相変化値とする。
そして、検出量計算部150は、計測部140で決定した位相変化値に基づき、検体の検出量を算出する。
このように構成することにより、検体の検出量を算出可能な検体センサ100を提供することができる。ここで、ヘテロダイン方式により信号を処理しているため、検出信号とリファレンス信号との差分をとるミキサ130を追加するのみで検体検出量を算出可能である。このため、検体センサ100は、従来用いられている直交変調方式に比べ複雑な信号処理が不要であり、必要部品点数も少なく、小型化が可能であり、かつ消費電流を抑制することができる。また、通常のヘテロダイン方式では正負の判断がつかないため、測定可能な位相範囲は0°から180°までであった。しかしながら、本実施形態の検体センサ100によれば、信号の時間的変化を確認することで、位相変化候補値からの位相の正負を判断することができる。これにより、測定可能な位相範囲を−180°から180°まで広げることができる。さらに、信号を連続的に確認し、信号の時間に対する軌跡を確認ることにより、−180°から180°以上の範囲まで制限なく広げることができる。
このような測定可能範囲の拡張は、検体の検出に応じて質量が単調増加するという検体検出部111を備え、かつ、時間をあけて2回以上計測信号をサンプリングすることが好ましい。測定間隔は、検体検出部111における質量変化をもたらす反応の進行速度に応じて設定する。より好ましくは、計測信号のサンプリングを連続的に行なうとよい。
以上より、少ない部品点数および少ない信号処理で、直交変調方式と同じ広さの位相範囲を検出可能な検体センサ100を提供することができる。
(検体センサ100Aの構成)
次に図2を用いて、検体センサ100の原理を具体化した検体センサ100Aの構成について説明する。
次に図2を用いて、検体センサ100の原理を具体化した検体センサ100Aの構成について説明する。
検体センサ100Aは、図2の斜視図に示すように、外観上は主に圧電基板1とカバー
3とで構成されている。カバー3には、検体溶液の流入口である第1貫通孔18と空気孔もしくは検体溶液の流出口である第2貫通孔19が設けられている。
3とで構成されている。カバー3には、検体溶液の流入口である第1貫通孔18と空気孔もしくは検体溶液の流出口である第2貫通孔19が設けられている。
図3にカバー3の片側半分を取り除いたときのSAWセンサ100Aの斜視図を示す。同図に示すように、カバー3の内部には検体(溶液)の検体用流路となる空間20が形成されている。第1貫通孔18はこの空間20に繋がっている。すなわち、第1貫通孔18から入った検体は空間20に流れ込むようになっている。
空間20に流れ込んだ検体液には標的物質となる検体が含まれており、その検体が圧電基板上に形成された金属膜7などからなる検出部と反応する。
圧電基板1は、例えば、タンタル酸リチウム(LiTaO3)単結晶,ニオブ酸リチウム(LiNbO3)単結晶、水晶などの圧電性を有する単結晶の基板からなる。圧電基板1の平面形状および各種寸法は適宜に設定されてよい。一例として、圧電基板1の厚みは、0.3mm〜1mmである。
図4にSAWセンサ100の断面図を示す。図4(a)は図2のIVa−IVa線における断面図であり、図2(b)は図2のIVb−IVb線における断面図である。また、図5にSAWセンサ100のカバー3を取り除いた状態の上面図を示す。
図4(b)および図5に示すように圧電基板1の上面には、第1IDT電極5a,第2IDT電極6a,リファレンス第1IDT電極5bおよびリファレンス第2IDT電極6bが形成されている。第1IDT電極5aおよびリファレンス第1IDT電極5bは所定のSAWを発生させるためのものであり、第2IDT電極6aおよびリファレンス第2IDT電極6bは、それぞれ第1IDT電極5aおよびリファレンス第1IDT電極5bで発生したSAWを受信するためのものである。第1IDT電極5aで発生したSAWを第2IDT電極6aが受信できるように第2IDT電極は、第1IDT電極で発生したSAWの伝搬路上に配置されている。リファレンス第1IDT電極5bとリファレンス第2電極6bとも同様に配置される。
リファレンス第1IDT電極5bおよびリファレンス第2電極6bは、第1IDT電極5aおよび第2IDT電極6aと同様であるため、以下、第1IDT電極5aおよび第2IDT電極6aを例に取り説明する。
第1IDT電極5aおよび第2IDT電極6aは、1対の櫛歯電極を有する(図5参照)。各櫛歯電極は、互いに対向する2本のバスバーおよび各バスバーから他のバスバー側へ伸びる複数の電極指を有している。そして、1対の櫛歯電極は、複数の電極指が互いに噛み合うように配置されている。第1IDT電極5aおよび第2IDT電極6aは、トランスバーサル型のIDT電極を構成している。
第1IDT電極5a,第2IDT電極6aの電極指の本数、隣接する電極指同士の距離、電極指の交差幅などをパラメータとして周波数特性を設計することができる。IDT電極によって励振されるSAWとしては、レイリー波、ラブ波、リーキー波などが存在するが、検出素子3においては、ラブ波を利用している。
第1IDT電極5aのSAWの伝搬方向における外側の領域にSAWの反射抑制のための弾性部材を設けてもよい。SAWの周波数は、例えば、数メガヘルツ(MHz)から数ギガヘルツ(GHz)の範囲内において設定可能である。なかでも、数百MHzから2GHzとすれば、実用的であり、かつ圧電基板1の小型化ひいてはSAWセンサ100Aの小型化を実現することができる。
第1IDT電極5aおよび第2IDT電極6aはそれぞれ配線8を介してパッド9に接続されている。これらのパッド9および配線8を介して外部から第1IDT電極5aに信号が入力され、第2IDT電極6aから外部に信号が出力される。図5のように、信号が入力される側のパッドと出力される側のパッドを圧電基板1の両サイドに分離して設けることで、入力側の信号と出力側の信号との影響を抑制することができる。
圧電基板1の上面のうち第1IDT電極5aと第2IDT電極6aとの間の領域である第1領域1aには短絡電極10aが形成されている。この短絡電極10aは、圧電基板1の上面のうちSAWの伝搬路となる部分を電気的に短絡させるためのものである。この短絡電極10aを設けることによってSAWの種類によってはSAWの損失を小さくすることができる。なお、SAWとして特にリーキー波を使用したときに短絡電極10aによる損失抑制効果が高いと考えられる。
短絡電極10aは、例えば、第1IDT電極5aから第2IDT電極6aへ向かうSAWの伝搬路に沿って伸びた長方形状とされている。短絡電極10aのSAWの伝搬方向と直交する方向(x方向)における幅は、例えば、第1IDT電極5aの電極指の交差幅と同じである。また、短絡電極10aのSAWの伝搬方向と平行な方向(y方向)における第1IDT電極側の端部は、第1IDT電極5aの端部に位置する電極指の中心からSAWの半波長分だけ離れた場所に位置している。同様にして、短絡電極10のy方向における第2IDT電極側の端部は、第2IDT電極6aの端部に位置する電極指の中心からSAWの半波長分だけ離れた場所に位置している。
短絡電極10aは、電気的に浮き状態とされていてもよいし、グランド電位用のパッド9を設け、これに接続してグランド電位としてもよい。短絡電極10aをグランド電位とした場合には、第1IDT電極5aと第2IDT電極6aとの間の電磁結合による直達波の伝搬を抑制することができる。
リファレンス第1IDT電極5bとリファレンス第2IDT電極6bとの間にも同様に2つの電極間の領域である第1領域1bに短絡電極10bが形成されている。
第1IDT電極5a、第2IDT電極6a、リファレンス第1IDT電極5b、リファレンス第2IDT電極6b、短絡電極10a,10b、配線8およびパッド9は、例えば、アルミニウム、アルミニウムと銅との合金などからなる。またこれらの電極は、多層構造としてもよい。多層構造とする場合は、例えば、1層目がチタンまたはクロムからなり、2層目がアルミニウムまたはアルミニウム合金からなる。
第1IDT電極5a、第2IDT電極6a、リファレンス第1IDT電極5b、リファレンス第2IDT電極6b、短絡電極10a,10bは、保護膜4によって覆われている。保護膜4は各電極および配線の酸化防止などに寄与するものである。保護膜4は酸化珪素、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、窒化珪素、またはシリコンなどからなる。SAWセンサ100Aでは、保護膜4として二酸化珪素(SiO2)を使用している。
保護膜4は、パッド9を露出するようにして、圧電基板1の上面全体にわたって形成されている。第1IDT電極5aおよび第2IDT電極6aはこの保護膜4によって被覆されている。これにより、IDT電極が腐食するのを抑制することができる。
保護膜4の厚さは、例えば100nm〜10μmである。なお、保護膜4は必ずしも圧電基板1の上面全体にわたって形成する必要はなく、例えば、パッド9を含む圧電基板1の上面の外周に沿った領域が露出するように圧電基板1の上面中央付近のみを被覆するよ
うに形成してもよい。
うに形成してもよい。
図4(a)に示すように第1IDT電極5aは第1振動空間11aに収容され、第2IDT電極6aは第2振動空間12aに収容されている。これにより第1IDT電極5aおよび第2IDT電極6aが外気および検体液と隔離され、水分などの腐食物質から第1IDT電極5aおよび第2IDT電極6aを保護することができる。また、第1振動空間11aおよび第2振動空間12aが確保されることによって第1IDT電極5a、第2IDT電極6aにおいてSAWの励振が大きく阻害されない状態とすることができる。
第1振動空間11aおよび第2振動空間12aは、これら振動空間を構成するための凹部を有した板状体2を圧電基板1に接合することによって形成することができる。
リファレンス第1IDT電極5bとリファレンス第2IDT電極6bとにも、同様に第1振動空間11bおよび第2振動空間12bが設けられている。
SAWセンサ100Aの第1振動空間11および第2振動空間12は、直方体状の空間であるが、振動空間の形状は直方体状に限らず、例えば、断面視したときにドーム状のもの、平面視したときに楕円状のものなどIDT電極の形状・配置などに合わせて適宜変更してよい。
板状体2の、第1振動空間11aおよび第2振動空間12aを形成するための凹部の間には、板状体2を厚み方向に貫通している部分である貫通部が形成されている。この貫通部はSAWの伝搬路上に金属膜7aを形成するために設けられたものである。すなわち、板状体2を圧電基板1に接合したときに、平面視で、第1IDT電極5aから第2IDT電極6aに伝搬するSAWの伝搬路の少なくとも一部が貫通部から露出し、その露出部に金属膜7aが形成される。
同様に、板状体2の、第1振動空間11bおよび第2振動空間12bを形成するための凹部の間には、板状体2を厚み方向に貫通している部分である他の貫通部が形成されている。この貫通部はSAWの伝搬路上に金属膜7bを形成するために設けられたものである。
このような形状の板状体2は、例えば、感光性のレジストを用いて形成することができる。
板状体2の貫通部から露出する金属膜7aは、検体液の検体検出部を構成する。金属膜7aは、例えば、チタンまたはクロムとこの上に成膜された金との2層構造となっている。金属膜7aの表面には、例えば、核酸やペプチドからなるアプタマーが固定化されている。このようにアプタマーが固定化された金属膜7aに検体液が接触すると検体液中の特定の標的物質がその標的物質に対応するアプタマーと結合する。このような構成とすることで、検体がアプタマーと結合し、吸着するにつれ金属膜7aの質量が単調増加するものとなる。すなわち、検体の検出に応じて質量が単調増加するものとなる。なお、ここで金属膜7aの質量が単調増加するのは、検体が連続的に金属膜7a上に供給される間のみである。例えば、検体溶液の供給の前後に、検体の供給と連続して緩衝液が供給される場合には、検体が金属膜7a上を通過し、検体とアプタマーとが乖離することによって質量が減少しても問題はない。
また、板状体2の他の貫通部から露出する金属膜7bは、リファレンス測定部を構成する。金属膜7bは、例えば、チタンまたはクロムとこの上に成膜された金との2層構造となっている。金属膜7aの表面には、検体に対して反応性を示さないように金属膜7aに
固定化したようなアプタマーを付けないものとする。さらに、検体溶液に対して反応性を低めて安定化させるような表面処理を行なってもよい。
固定化したようなアプタマーを付けないものとする。さらに、検体溶液に対して反応性を低めて安定化させるような表面処理を行なってもよい。
SAWを利用して検体溶液の性質などを測定するには、まず、第1IDT電極5aに、パッド9および配線8を介して外部の測定器から所定の電圧(信号)を印加する。そうすると、第1IDT電極5aの形成領域において圧電基板1の表面が励振され、所定の周波数を有するSAWが発生する。発生したSAWはその一部が第1IDT電極5aと第2IDT電極との間の領域である第1領域1aを通過し、第2IDT電極6aに到達する。このとき第1領域1a上に位置している金属膜7aでは、金属膜7aに固定化されたアプタマーが検体中の特定の標的物質と結合し、結合した分だけ金属膜7の重さが変化するため、金属膜7aの下を通過するSAWの位相特性などが変化する。このように特性が変化したSAWが第2IDT電極6aに到達すると、それに応じた電圧が第2IDT電極6aに生じる。この電圧が交流信号の検出信号として配線8およびパッド9を介して外部に出力され、それを図1に示すミキサ130で処理することによって検体液の性質や成分を調べることができる。
すなわち、圧電基板1と、圧電基板1上に形成された検体検出部としての金属層7aと、第1IDT電極5aおよび第2IDT電極6aとで検出素子110Aを構成する。
同様に、同じ空間20にアプタマーが固定化されていない別の金属膜7bを設け、リファレンス第1IDT電極5bからの信号を入力し、リファレンス第2IDT電極6bから出力される交流信号を温度特性等や湿度等の環境変化による信号変動の校正に用いるリファレンス信号とする。
すなわち、圧電基板1と、圧電基板1上に形成されたリファレンス測定部としての金属層7bと、リファレンス第1IDT電極5bおよびリファレンス第2IDT電極6bとでリファレンス素子120Aを構成する。
このようにSAWを利用して測定を行なう場合は、上述したようにIDT電極などを保護するために酸化珪素などの保護膜を設ける必要があるが、本願発明者が調べた結果、このような保護膜が検体液の流路内に露出していると検出感度のばらつきが大きくなる、あるいは検出感度が低下するといった不具合が生じやすくなることが判明した。
そのような不具合が生じる原因は必ずしも明らかではないが、貫通部から保護膜4が露出していると金属膜7aにアプタマーを固定化する際にアプタマーが保護膜4に付いてしまい金属膜7aに所望の量のアプタマーが固定化されない、あるいは検体液を空間20に充填した際に標的物質(検体)が保護膜4に付着するといった現象が起こっていることによるものである可能性が高いと考えられる。
そこでSAWセンサ100Aでは、流路となる空間20内に保護膜4が露出されないような構造としている。
測定時の検体液の量を均一化するためにSAWセンサ100Aでは、検体溶液の検体用流路となる空間20が設けられている。SAWセンサ100Aにおける空間20は、カバー3の内面、板状体2の外面および金属膜7a,7bの上面によって囲まれた空間である。
このような空間20は基本的には容積一定のため、この空間20の中に検体溶液を充填することによって、測定時の検体溶液の量を均一化することができる。
検体を空間20に充填させる際に、SAWセンサ100Aでは毛細管現象を利用する。具体的には、検体の流入口である第1貫通孔18の大きさ(径など)と検体液の流路である空間20の大きさ(幅、高さなど)を検体液の種類、カバー3の材質などを考慮して所定の値に設定することによって、流入口から流路にかけて毛細管現象により検体を検体検出部まで駆動させることができる。空間20の幅w(図4(a))は、例えば、0.5mm〜3mmであり、高さh(図4(a))は、例えば、0.05mm〜0.5mmである。第1貫通孔18の直径は例えば50μm〜500μmである。
このような第1貫通孔18および空間20を形成することによって、第1貫通孔18の開口部に検体を接触させれば、その後は毛細管現象によって検体が空間20の内部へ自動的に吸い込まれて空間20に満たされる。よってSAWセンサ100によれば、それ自体が検体液の吸引機構を備えているため、ピペットなどの器具を使用することなく検体の吸引を行なうことができる。なお、検体の流入口となる第1貫通孔18の形状は円筒状に限らず、第1貫通孔18の径が空間20に向かうにつれて漸次小さくなるように、あるいは漸次大きくなるようにしてもよいし、開口部の形状を矩形状としてもよい。また、第1貫通孔18の形成位置はカバー3の天井部に限らずカバー3の側壁に設けるようにしてもよい。
カバー3には第1貫通孔18の他にも第2貫通孔19が設けられている。第2貫通孔19は第1貫通孔18とは反対側の端部に配置され空間20と繋がっている。このような第2貫通孔19を設けておくことによって、検体が空間20に入ってきたときにもともと空間20内に存在していた空気が第2貫通孔19から外部へ放出されるため、検体が空間20内に入り込みやすくなる。
空間20のうちカバー3の内面によって規定される部分の角部は丸みを帯びている。例えば、図4の断面図に示すように第1貫通孔18と空間20とのつなぎ目部分、第2貫通孔19と空間20とのつなぎ目部分、カバー3の内周面と板状体2とのつなぎ目部分がいずれも丸みを帯びている。
検体液の流路である空間20の角部が角張っているとその部分に検体液が滞留し、検体の淀みができやすい。検体の淀みができると、例えば、空間20に充填された検体中の標的物質の濃度が場所によって異なり、検出感度の低下などを招く。これに対し、検体センサ100Aのように空間20の角部が丸みを帯びるようにすれば、検体の淀みができにくく、空間20内における標的物質の濃度を均一化することができる。
また検体の滞留を防止する観点から、検体の流入口である第1貫通孔18は空間20のできる限り端に位置するようにして形成するとよい。
カバー3は、例えば、ポリジメチルシロキサンからなる。カバー3の材料としてポリジメチルシロキサンを用いることによって、角部が丸みを帯びた形状など、カバー3を任意の形状にすることができる。また、ポリジメチルシロキサンを用いれば、カバー3の天井部や側壁を比較的簡単に分厚く形成することができる。カバー3の天井部および側壁の厚みは、例えば、1mm〜5mmである。
検体センサ100Aにおいてカバー3は、その下面外周部が板状体2の周囲に位置している保護膜4に接しており、その部分で保護膜4と接合されている。換言すれば、カバー3は保護膜4を介して圧電基板1に接合されていると捉えることもできる。カバー3がポリジメチルシロキサンからなり、保護膜4がSiO2からなる場合、カバー3の保護膜4への接触面に酸素プラズマ処理を施しておくことによって、接着剤などを用いることなくカバー3と保護膜4とを直接接合することができる。そのようにカバー3と保護膜4とを
直接接合できる理由は必ずしも明らかではないが、カバー3と保護膜4との間にSiとOとの共有結合が形成されることによるものと考えられる。
直接接合できる理由は必ずしも明らかではないが、カバー3と保護膜4との間にSiとOとの共有結合が形成されることによるものと考えられる。
ここで、上述の通り、検出素子110Aとリファレンス素子120Aとでは、基板を共有している。このような構成の場合には、両者の間で互いの信号がクロストークするおそれがある。このため、図5に示すように、圧電基板1上の、図中に破線で示す、検出素子110Aとして機能する領域と、図中に点線で示す、リファレンス素子120Aとして機能する領域との間に、基準電位に接続された基準電位線31を設けている。基準電位線31により、検出素子110Aとリファレンス素子120Aとの間でクロストークの発生を防ぐことができ、高感度の検体センサ100Aを提供することができる。
なお、図5に示すように、この基準電位線31は、第1IDT電極5a,第2IDT電極6a,リファレンス第1IDT電極5b,およびリファレンス第2IDT電極6bのそれぞれを構成する一対の櫛歯状電極の一方が接続されている。そして、第1IDT電極5a,第2IDT電極6a,リファレンス第1IDT電極5b,およびリファレンス第2IDT電極6bのそれぞれを構成する一対の櫛歯状電極のうち、基準電位に接続される側の電極を基準電位線31が配置されている側に配置している。換言すると、一対の櫛歯状電極のうち内側に位置する側の電極が基準電位に接続されている。
このような構成とすることにより、検出素子110Aとリファレンス素子120Aとの配線8の取り回しを容易にするとともに、配線8の長さを揃えることができる。これにより、リファレンス素子120Aからのリファレンス信号が参照用の信号としてより正確なものとなる。
また、検出素子110Aおよびリファレンス素子120Aを含む構造体と、計測部140および検出量算出部150を含む構造体が別体である場合には、計測部140および検出量算出部150を含む構造体において、圧電基板1上の配線8の配列に倣った配線とすることが好ましい。このような構成とすることにより、計測部140および検出量算出部150を含む構造体においてもクロストークの発生を抑制することができる。
(変形例検体用流路と検出素子およびリファレンス素子との配置)
上述の例では、検体用流路となる空間20の延伸方向と、検出素子110Aおよびリファレンス素子120Aにおける弾性波の伝搬方向とが直交するように、各構成要素を配置した例を用いて説明したが、図6に示す検体センサ100Bのように平行であってもよい。
上述の例では、検体用流路となる空間20の延伸方向と、検出素子110Aおよびリファレンス素子120Aにおける弾性波の伝搬方向とが直交するように、各構成要素を配置した例を用いて説明したが、図6に示す検体センサ100Bのように平行であってもよい。
(変形例検体用流路と検出素子およびリファレンス素子との配置)
上述の例では、検体用流路となる空間20は、検出素子110Aおよびリファレンス素子120Aで共有している例を用いて説明したが、図7に示す検体センサ100Cのように、検出素子110A,リファレンス素子120Aそれぞれに対して専用の空間20を設けてもよい。なお、図7に示す例では、空間20への流入口18は個別に設けているが、流入口を2つの検体用流路で共有してもよい。また、図7に示す例では、図6と同様に弾性波の伝搬方向と検体用流路との延伸方向とが一致する例を示しているが、弾性波の伝搬方向と流体用通路の延伸方向とが直交するものであってもよい。
上述の例では、検体用流路となる空間20は、検出素子110Aおよびリファレンス素子120Aで共有している例を用いて説明したが、図7に示す検体センサ100Cのように、検出素子110A,リファレンス素子120Aそれぞれに対して専用の空間20を設けてもよい。なお、図7に示す例では、空間20への流入口18は個別に設けているが、流入口を2つの検体用流路で共有してもよい。また、図7に示す例では、図6と同様に弾性波の伝搬方向と検体用流路との延伸方向とが一致する例を示しているが、弾性波の伝搬方向と流体用通路の延伸方向とが直交するものであってもよい。
(変形例圧電基板1)
上述の例では、検出素子110Aとリファレンス素子120Aとでは、圧電性を有する基板を共有している例を用いて説明したが、検出素子11A用の素子基板と、リファレンス素子120A用のリファレンス素子基板とを別体としてもよい。この場合には、確実に検出素子110Aとリファレンス素子120Aとの間でのクロストークを抑制することができる。このような場合には、素子基板とリファレンス素子基板とを保持する別体の基体を設ければよい。
上述の例では、検出素子110Aとリファレンス素子120Aとでは、圧電性を有する基板を共有している例を用いて説明したが、検出素子11A用の素子基板と、リファレンス素子120A用のリファレンス素子基板とを別体としてもよい。この場合には、確実に検出素子110Aとリファレンス素子120Aとの間でのクロストークを抑制することができる。このような場合には、素子基板とリファレンス素子基板とを保持する別体の基体を設ければよい。
(変形例π/2遅延線)
上述の例では、第1IDT電極5a,第2IDT電極6a,リファレンス第1IDT電極5b,およびリファレンス第2IDT電極6bはそれぞれ近接配置されたパッド9に迂回することなく接続されているが、図8に示す検体センサ100Dのように、第2IDT電極6aを構成する一対の櫛歯状電極のうち基準電位に接続されない側の電極とパッドとの間にπ/2遅延線32を設けてもよい。検体センサ100Aはヘテロダイン方式で信号処理を行なうため、信号は正弦曲線を描くものとなる。このため、0°と±180°とで傾きが小さくなり感度が低くなる。しかしながら、検体センサにおいて0°付近は、検体検出による信号変化の立ち上がり部分に相当することが多く、高い感度で測定することが望まれる。そこで、第2IDT電極6aのうちミキサに接続される側の電極にπ/2遅延線32を設けることで、信号の位相をずらし0°付近の感度を高めることができる。
上述の例では、第1IDT電極5a,第2IDT電極6a,リファレンス第1IDT電極5b,およびリファレンス第2IDT電極6bはそれぞれ近接配置されたパッド9に迂回することなく接続されているが、図8に示す検体センサ100Dのように、第2IDT電極6aを構成する一対の櫛歯状電極のうち基準電位に接続されない側の電極とパッドとの間にπ/2遅延線32を設けてもよい。検体センサ100Aはヘテロダイン方式で信号処理を行なうため、信号は正弦曲線を描くものとなる。このため、0°と±180°とで傾きが小さくなり感度が低くなる。しかしながら、検体センサにおいて0°付近は、検体検出による信号変化の立ち上がり部分に相当することが多く、高い感度で測定することが望まれる。そこで、第2IDT電極6aのうちミキサに接続される側の電極にπ/2遅延線32を設けることで、信号の位相をずらし0°付近の感度を高めることができる。
このようなπ/2遅延線32は圧電基板1上に導体膜を形成し、必要な線路長を有するようにパターニングして信号線とすることで形成することができる。
また、図8に示すように、パッド9を圧電基板1を構成する1辺の端部に並べて配置することにより、取り扱いが容易で、かつ配線8のレイアウトを揃えることができるので配線による信号の遅延、ずれ、ノイズの重畳を抑制することができる。
(他の実施形態)
以上の例では、検出素子110およびリファレンス素子120からの信号を直接ミキサ130で合成した例について説明した。これに対して、図9に示す検体センサ100Eに示すように、検体素子110とミキサ130との間およびリファレンス素子120とミキサ130との間それぞれに、ローノイズアンプ132を配置している。すなわち、計測部140Eは、ローノイズアンプ132とミキサ130とローパスフィルタ131とを含むものとなる。
以上の例では、検出素子110およびリファレンス素子120からの信号を直接ミキサ130で合成した例について説明した。これに対して、図9に示す検体センサ100Eに示すように、検体素子110とミキサ130との間およびリファレンス素子120とミキサ130との間それぞれに、ローノイズアンプ132を配置している。すなわち、計測部140Eは、ローノイズアンプ132とミキサ130とローパスフィルタ131とを含むものとなる。
一般にSAWセンサでは、感度が高いと振幅特性の変化も大きくなる。すなわち、保護膜4の厚みなどを調整して感度が高くなるような設計とすると、ロスも大きくなり正確な測定ができないおそれがある。一方で、ミキサ130へ入力される信号が小さいと、ノイズが多くなり検出精度が低くなるおそれがある。
また、検出素子110およびリファレンス素子120に入力する信号を大きくすると、検出素子110およびリファレンス素子120から出力される信号とクロストークするおそれがある。さらに、検出素子110およびリファレンス素子120に入力する信号を大きくすると、検出素子110およびリファレンス素子120から出力される信号が電磁波として外部に漏洩するおそれがある。
以上より、高い検出精度を得るためには、検体素子110とミキサ130との間およびリファレンス素子120とミキサ130との間それぞれに、ローノイズアンプ132を配置することが重要である。
(実施例)
検体センサ100Eとローノイズアンプ132を有さない検体センサ100とで同一検体を測定した。具体的には、SAWの中心周波数を414MHzとし、IDT電極5,6をAlで300nmの厚みで形成し、保護膜4をSiO2で100nmの厚みで形成し、第1IDT電極5aとIDT電極6aとの間の距離を300λ(ただし、λは第1IDT電極5aにより励振され、金属膜7を伝搬するSAWの波長とする)とした。また、検体中の標的濃度が100nM,200nM,500nMの検体を用意し、検体センサに供給した。また、参考例として、ベクトルネットワークアナライザ(VNA)でも測定した。
検体センサ100Eとローノイズアンプ132を有さない検体センサ100とで同一検体を測定した。具体的には、SAWの中心周波数を414MHzとし、IDT電極5,6をAlで300nmの厚みで形成し、保護膜4をSiO2で100nmの厚みで形成し、第1IDT電極5aとIDT電極6aとの間の距離を300λ(ただし、λは第1IDT電極5aにより励振され、金属膜7を伝搬するSAWの波長とする)とした。また、検体中の標的濃度が100nM,200nM,500nMの検体を用意し、検体センサに供給した。また、参考例として、ベクトルネットワークアナライザ(VNA)でも測定した。
図11に、検体センサ100,100Eに検体溶液を供給してから時間経過に対する位相変化値を実測した結果を示す。図11において、縦軸は位相変化量(θ)、横軸は時間(sec)である。凡例が塗りつぶしのものがLNAを有さない検体センサ100の測定結果であり、凡例が白抜きのものがLNAを有する検体センサ100Eの測定結果である。図11に示すように、長時間にわたり測定ができていることが確認できる。すなわち、本発明の検体センサは、ヘテロダイン方式により広い位相範囲において測定可能となっていることを確認できる。また、検体溶液の濃度に対する依存性も確認できる。
また、ローノイズアンプ132を有する検体センサ100Eの位相変化値のばらつきは、ローノイズアンプ132を有さない検体センサの位相変化値のばらつきに比べて極めて小さいものとなった。具体的には、図12に示す通り、低レベル測定が可能、入力信号自体も大きくすることのできるVNAで測定した場合と比べて遜色のない精度となった。なお、図12は、VNAで測定した結果と検体センサ100Eで測定した結果とを示す線図である。
(検体検出量の測定方法)
検体センサにおける検体センシング方法を説明する。
検体センサにおける検体センシング方法を説明する。
(検体溶液供給工程)
まず標的を備えた検体を、標的の吸着または標的との反応に応じて質量が増加する検出素子の検体検出部と、標的を吸着または反応しないリファレンス素子のリファレンス検出部とに供給する検体溶液供給工程を行なう。
まず標的を備えた検体を、標的の吸着または標的との反応に応じて質量が増加する検出素子の検体検出部と、標的を吸着または反応しないリファレンス素子のリファレンス検出部とに供給する検体溶液供給工程を行なう。
(判断工程)
次に、検体検出部の質量変化に応じた交流信号である検出信号と、リファレンス検出部からの検出信号に対する、交流信号であるリファレンス信号とからヘテロダイン方式によって得た計測信号を得る。
次に、検体検出部の質量変化に応じた交流信号である検出信号と、リファレンス検出部からの検出信号に対する、交流信号であるリファレンス信号とからヘテロダイン方式によって得た計測信号を得る。
そして、計測信号から、2つの正負2つの位相変化候補値を求めるとともに、計測信号の強度の時間的変化に基づき位相の正負を判定して、2つの位相変化候補値から位相変化値を決定する位相変化値決定工程を行なう。本例では計測信号をヘテロダイン方式により処理するために、信号強度からは位相変化候補値が2つあることとなり、直接的に位相変化を把握することはできない。ここで、検体検出部は標的の検出に応じて質量が増加する構成であり、位相変化は単調増加となる。そこで、計測信号の強度の時間的な変化を確認するステップを追加することで、強度が増加傾向にあるのか、減少傾向にあるのかを確認して、2つの位相候補値から1つの値に絞り込むことが可能である。具体的には、計測信号の時間的変化が減少であれば正の、増加であれば負の位相変化候補値を位相変化値とする。
このようなステップを行なうためには、具体的には、間隔をあけて少なくとも2回混合信号の強度を測定することで実現できる。また連続的に計測信号を採取してもよい。
(算出工程)
そして最後に、決定された位相変化値に基づき、検体の検出量を算出する算出工程と、を有する。
そして最後に、決定された位相変化値に基づき、検体の検出量を算出する算出工程と、を有する。
以上の工程を経て検体検出量を測定することができる。
また、判断工程において、検出信号およびリファレンス信号のそれぞれを増幅し、この増幅した検出信号およびリファレンス信号に基づきヘテロダイン方式によって計測信号を得るようにしてもよい。
本発明は、以上の実施形態に限定されず、種々の態様で実施されてよい。例えば、上述
した検体センサ100Aにおいては、検出部が金属膜7と金属膜7の表面に固定化されたアプタマーからなるものについて説明したが、検体液中の標的物質が金属膜7と反応する場合には、アプタマーを使用せず金属膜7だけで検出部を構成してもよい。
した検体センサ100Aにおいては、検出部が金属膜7と金属膜7の表面に固定化されたアプタマーからなるものについて説明したが、検体液中の標的物質が金属膜7と反応する場合には、アプタマーを使用せず金属膜7だけで検出部を構成してもよい。
上述の例では、検体が備える標的の吸着または標的との反応に応じて質量が単調増加する検体検出部について説明したが、検体が備える標的との反応に応じて質量が単調減少する検体検出部を用いることもできる。この場合には、例えば、検体検出部として、標的に対して反応性を有し、標的との反応により一部が乖離するような構造を有する反応基をAu層に固定化することにより実現できる。そして、ヘテロダイン方式により、条件(2)または(4)のいずれかによって適した位相変化値算出方法を選択する。条件(4)の場合であれば、計測信号の時間的変化が増加の場合には、正の位相変化候補値を、減少の場合には負の位相変化候補値を位相変化値とすればよい。このような構成とすることにより、検体が備える標的の吸着または標的との反応に応じて質量が単調変化する検体検出部に対して対応することが可能である。
1・・・圧電基板
2・・・板状体
3・・・カバー
4・・・保護膜
5a・・・第1IDT電極
5b・・・リファレンス第1IDT電極
6a・・・第2IDT電極
6b・・・リファレンス第2IDT電極
7a,7b・・・金属膜
8・・・配線
9・・・パッド
10・・・短絡電極
11a,11b・・・第1振動空間
12a,12b・・・第2振動空間
20・・・空間
31・・・基準電位線
32・・・π/2遅延線
2・・・板状体
3・・・カバー
4・・・保護膜
5a・・・第1IDT電極
5b・・・リファレンス第1IDT電極
6a・・・第2IDT電極
6b・・・リファレンス第2IDT電極
7a,7b・・・金属膜
8・・・配線
9・・・パッド
10・・・短絡電極
11a,11b・・・第1振動空間
12a,12b・・・第2振動空間
20・・・空間
31・・・基準電位線
32・・・π/2遅延線
Claims (9)
- 検体が備える標的の吸着または該標的との反応に応じて質量が単調変化する検体検出部を有し、該検体検出部の質量変化に応じた交流信号である検出信号を出力する検出素子と、
前記標的を吸着または該標的と反応しないリファレンス測定部を有し、前記検出信号に対する交流信号であるリファレンス信号を出力するリファレンス素子と、
前記検出信号および前記リファレンス信号からヘテロダイン方式によって得た計測信号から正負2つの位相変化候補値を求めるとともに、前記検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合または前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば正の、増加であれば負の前記位相変化候補値を位相変化値として出力し、
前記検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合または前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば負の、増加であれば正の前記位相変化候補値を位相変化値として出力する計測部と、
前記位相変化値に基づき、前記検体の検出量を算出する検出量算出部とを有する検体センサ。 - 前記検体を含む検体溶液を前記検体検出部および前記リファレンス測定部に順にまたは同時に供給する検体用流路を備える、請求項1に記載の検体センサ。
- 前記検出素子は、圧電性を有する検出素子基板と、該検出素子基板上にそれぞれ配置された、前記検体検出部と、該検体検出部に向かって弾性波を発生させる検出第1IDT電極と、前記検体検出部を通過した前記弾性波を受ける検出第2IDT電極とを有し、
前記リファレンス素子は、圧電性を有するリファレンス素子基板と、前記リファレンス素子基板上に配置された、前記リファレンス測定部と、該リファレンス測定部に向かって弾性波を発生させるリファレンス第1IDT電極と、前記リファレンス測定部を通過した前記弾性波を受けるリファレンス第2IDT電極とを有し、
前記検出信号は、前記検体検出部を通過した前記弾性波を前記検出第2IDT電極で受けて得られた交流信号であり、
前記リファレンス信号は、前記リファレンス測定部を通過した前記弾性波を前記リファレンス第2IDT電極で受けて得られた交流信号である、請求項1または2に記載の検体センサ。 - 前記計測信号をヘテロダイン方式で得る前の前記検出信号または前記リファレンス信号を通過させるπ/2遅延線を有する、請求項3に記載の検体センサ。
- 前記検出素子基板と前記リファレンス素子基板とが一体に形成されており、
前記検体検出部,前記検出第1IDT電極および前記検出第2IDT電極が配置された検出素子領域と、前記リファレンス測定部,前記リファレンス第1IDT電極および前記リファレンス第2IDT電極が配置されたリファレンス素子領域との間に、基準電位線を有する、請求項3または4に記載の検体センサ。 - 前記検出第1IDT電極,前記検出第2IDT電極,前記リファレンス第1IDT電極および前記リファレンス第2IDT電極は、それぞれ一対の櫛歯状電極からなり、該一対の櫛歯状電極の一方がそれぞれ前記基準電位線に接続されている、請求項5に記載の検体センサ。
- 前記検出素子と前記計測部との間および前記リファレンス素子と前記計測部との間にそれぞれ配置される、前記検出素子からの前記検出信号および前記リファレンス素子からの前記リファレンス信号をそれぞれ増幅するローノイズアンプをさらに有する、請求項1乃至6のいずれかに記載の検体センサ。
- 標的を備えた検体を含む検体溶液を、前記前記標的の吸着または該標的との反応に応じて質量が単調変化する、検出素子の検体検出部および前記標的を吸着または該標的と反応しない、リファレンス素子のリファレンス検出部に供給する検体溶液供給工程と、
前記検体検出部の質量変化に応じた交流信号である検出信号および前記リファレンス検出部からの前記検出信号に対する交流信号であるリファレンス信号からヘテロダイン方式によって得た計測信号から、正負2つの位相変化候補値を求めるとともに、前記検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合または前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば正の、増加であれば負の前記位相変化候補値を位相変化値とし、前記検体検出部の質量が単調増加し、ヘテロダイン方式により前記検出信号から前記リファレンス信号を差し引いて前記検出信号を得た場合または前記検体検出部の質量が単調減少し、ヘテロダイン方式により前記リファレンス信号から前記検出信号を差し引いて前記検出信号を得た場合には、前記計測信号の強度の時間的変化が減少であれば負の、増加であれば正の前記位相変化候補値を位相変化値とする判断工程と、前記位相変化値に基づき、前記検体の検出量を算出する算出工程とを有する、検体センシング方法。 - 前記判断工程において、前記検出信号および前記リファレンス信号のそれぞれを増幅し、増幅した前記検出信号および前記リファレンス信号に基づきヘテロダイン方式によって計測信号を得る、請求項8記載の検体センシング方法。
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