JP7051207B2

JP7051207B2 - 特性測定装置

Info

Publication number: JP7051207B2
Application number: JP2018000379A
Authority: JP
Inventors: 博美谷津田
Original assignee: Japan Radio Co Ltd
Current assignee: Japan Radio Co Ltd
Priority date: 2018-01-05
Filing date: 2018-01-05
Publication date: 2022-04-11
Anticipated expiration: 2038-01-05
Also published as: JP2019120581A

Description

この発明は、対象物の特性を測定する特性測定装置に関し、特に、弾性表面波（ＳＡＷ：ＳｕｒｆａｃｅＡｃｏｕｓｔｉｃＷａｖｅ）センサを備えた特性測定装置に関する。

弾性表面波センサには、水晶などの圧電性基板上に形成された１対の櫛形電極と、その１対の櫛形電極の間に形成された検出領域とを備えた通過型遅延線がある。弾性表面波センサは、液体の濃度を測定するために用いられる（例えば、特許文献１等参照。）。つまり、測定の対象物である液体を弾性表面波センサに滴下し、所定周波数のバースト状の入力信号を弾性表面波センサに加え、弾性表面波センサからの出力信号の振幅および位相を検出することで、液体の特性を測定する。

なお、上記のように入出力１対の櫛型電極を対向して配置した構造の通過型遅延線に対し、弾性表面波センサには１つの櫛形電極と反射器とを圧電性基板上に配置した反射型遅延線もある。この弾性表面波センサでは１つの櫛形電極で所定周波数のバースト状の信号の出力と、反射器で反射された信号の検出とを行っている。

弾性表面波センサを用いた特性測定装置として、この液体中の抗原を測定するものがある。弾性表面波センサの表面には、前もって抗体が形成されている。測定の際には、弾性表面波センサの表面に測定の対象物である液体が滴下される。この後、弾性表面波センサの表面では抗体と抗原とによる抗原抗体反応が発生し、特性測定装置は弾性表面波センサからの出力信号の振幅変化および位相変化から抗原濃度を決定する。なお、このような特性測定装置には、検出領域の表面に抗原が形成されたものもある。

特開２０１０－１８１１７８号公報

しかし、先に述べた特性測定装置には次の課題がある。例えば図９に示すように、抗原の濃度が高くなる程、弾性表面波センサからの出力信号の位相変化が大きくなる。なお、図９の中で、０μｇ／ｍｌ～１０μｇ／ｍｌは、各曲線の抗原の濃度を表している。特性測定装置は、こうした位相変化を測定するために、抗原を含む液体である対象物を弾性表面波センサに滴下した後、一般的に３００秒後に、弾性表面波センサからの出力信号の振幅変化および位相変化から、対象物の特性つまり抗原濃度を決定する。この結果、従来の特性測定装置では、対象物の特性を測定するまでに、３００秒の時間を必要とする。

また、先に述べた特性測定装置には次の課題がある。弾性表面波センサに滴下される液体の抗原が高い濃度である場合に、図１０に示すように、高濃度の液体Ａ１（実線）、さらに高い濃度のＡ２（破線）については、滴下されてからの時間の経過によって、液体Ａ２に比べて濃度が低い液体Ａ１の位相変化がフック効果により逆転する場合がある。この結果、従来の特性測定装置では測定精度が低下する場合がある。

この発明の目的は、前記の課題を解決し、対象物の測定時間の短縮と、測定精度の向上とを可能にする特性測定装置を提供することにある。

前記の課題を解決するために、請求項１の発明は、弾性表面波センサにより対象物の特性を測定する特性測定装置であり、対象物をセンサ表面に供給することによって生じるセンサ表面上の変化を、弾性表面波の伝搬変化として測定することにより供給物質に含まれる対象物質の量を推定する装置であって、対象物の量と弾性表面波センサの出力信号の時間変化量との対応関係を表す換算曲線若しくは換算テーブルが格納された記憶部と、対象物の測定開始から所定の時間間隔における位相および振幅の少なくとも一方の時間変化量を算出する検出部とを有し、前記測定開始からの時間間隔は複数設定され、それぞれの時間間隔ごとに前記換算曲線若しくは前記換算テーブルが用意され、前記時間変化量に応じて換算に適用できる換算曲線もしくは換算テーブルを選択して前記対象物の特性を決定する、ことを特徴とする特性測定装置である。

請求項１の発明では特性測定装置が次の処理をする。特性測定装置の記憶部は対象物の量（濃度）と弾性表面波センサの出力信号の時間変化量との対応関係を表す換算曲線若しくは換算テーブルを格納している。検出部は対象物の測定開始から所定の時間間隔における位相／振幅の時間変化量を算出する。この後、特性測定装置は時間変化量の算出結果から換算曲線若しくは換算テーブルを利用して対象物の特性を決定する。

請求項２の発明は、請求項１に記載の特性測定装置において、前記換算曲線若しくは換算テーブルは、既知の濃度サンプルを滴下して得た値を補間することで、対象物を滴下した時に得られる弾性表面波の位相／振幅の時間変化量から濃度に換算する、ことを特徴とする。

請求項３の発明は、請求項１または２のいずれか１項に記載の特性測定装置において、前記変化量が所定範囲にあるときには、２つの前記換算曲線若しくは換算テーブルを利用して、前記対象物の特性を決定する、ことを特徴とする。

請求項４の発明は、請求項１～３のいずれか１項に記載の特性測定装置において、前記弾性表面波センサは免疫センサであって、前記測定開始からの時間間隔は少なくとも２個以上であって、前記時間間隔のひとつは、対象物滴下後１秒～１５秒の間に設定され、前記時間間隔のひとつは対象物滴下後３０秒～３００秒の間に設定されていることを特徴とする。

請求項５の発明は、請求項４に記載の特性測定装置において、前記滴下後１秒～１５秒の時間間隔において、位相／振幅の時間変化は１０秒以下の変化量として計算された換算曲線若しくは換算テーブルを利用することを特徴とする。

請求項６の発明は、請求項４に記載の特性測定装置において、前記滴下後３０秒以降の時間間隔において、位相／振幅の時間変化は３０秒以上の変化量として計算された換算曲線若しくは換算テーブルを利用することを特徴とする。

この発明によれば、出力信号の傾きが急である場合には、測定開始から直後の時間に、この傾きに対応する対象物の特性を検出部で決定するので、対象物の測定時間を短縮することを可能にする。また、この発明によれば、測定開始から直後の時間に対象物の特性を検出部で決定するので、フック効果の影響を防いで、測定精度を向上することができる。滴下直後は、滴下直後の表面状態の不安定性に起因する誤差が発生するが、抗原濃度の高い場合の変化は大きく、滴下直後の不安定性に起因する誤差を無視できる。

この発明によれば、換算曲線若しくは換算テーブルにおいて既知の濃度サンプルを滴下して得た値を補間することで、実際に対象物を滴下したときに得られる弾性表面波の位相／振幅の時間変化量を濃度に換算することができる。

この発明によれば、対象物の変化量が所定範囲にあるときには、２つの換算曲線若しくは換算テーブルを利用して対象物の特性を決定することができる。

この発明によれば、弾性表面波センサが免疫センサである場合に対象物の濃度が高いときには、対象物滴下後１秒～１５秒で濃度を決定することができる。

この発明の一実施の形態による特性測定装置を示す構成図である。検出処理の一例を示すフローチャートである。測定のタイミングを示す図である。出力信号の傾きを示す図である。校正曲線を示す図である。特性曲線の傾きを示す図である。校正曲線を示す図である。フックの効果をキャンセルする様子を示す図である。弾性表面波センサからの出力信号の振幅変化を示す図である。フック効果を示す図である。

次に、この発明の一実施の形態について、図面を用いて詳しく説明する。この実施の形態による特性測定装置を図１に示す。この特性測定装置は、発振器１と、バッファー２、４と、分配器３と、弾性表面波センサ（ＳＡＷセンサ）５、検出部６とを備えている。

発振器１は所定周波数・所定振幅のバースト状の基準波を生成する。発振器１の所定周波数は例えば２５０ＭＨｚである。発振器１は、生成した基準波を送信信号として、バッファー２を経て分配器３に送る。分配器３は、バッファー２から送信信号を受け取ると、この送信信号を分配する。分配器３は、一方の送信信号を、バッファー４を経て弾性表面波センサ５に送り、他方の送信信号を検出部６に送る。

弾性表面波センサ５は、物理的、生物学的あるいは化学的などの変化を、弾性表面波の伝播変化として測定するものであり、圧電性基板上に櫛型電極と検出領域とを配置して構成したセンサである。さらに、検出領域の表面には金膜が設けられ、金膜の表面には抗体が設けられている。そして、弾性表面波センサ５は、例えば２５０ＭＨｚ付近の信号だけを通過させるように構成、設計されている。

弾性表面波センサ５は、分配器３からの送信信号を入力信号とする。弾性表面波センサ５に入力信号が加えられた状態で、抗原を含む液体が弾性表面波センサ５の金膜に滴下されると、金膜の抗体と液体中の抗原との抗原抗体反応により出力信号が変化する。つまり、液体中の抗原濃度に応じて位相および振幅が変化する。検出部６により、入力信号に対する出力信号の変化分、つまり入力信号の位相および振幅が変化した信号を測定する。以下では、位相測定で記述するが、振幅測定でも良いし、位相および振幅の両方を測定しても良い。

検出部６は、弾性表面波センサ５からの出力信号を基に、弾性表面波センサ５に滴下された液体中の抗原濃度を検出する。つまり、測定の対象物である液体が弾性表面波センサ５に滴下されて図２に示す検出処理が開始されると、検出部６は、測定開始時から経過する時間（「経過時間」と記す）を基に抗原濃度を検出する。この実施の形態では、経過時間に対して次の設定時間が設けられている。
Ｔ０＜Ｔ１＜Ｔ２＜Ｔ３＜Ｔ４（３００秒）

設定時間Ｔ０、Ｔ１は次のようにして設定されている。検出部６は、分配器３からの分配された送信信号と、弾性表面波センサ５からの出力信号とを基に、出力信号の変化を調べる。この実施の形態では、検出部６は、出力信号の位相の時間変化の傾きを調べている。例えば図３に示すように、抗原の濃度が高くなる程、弾性表面波センサ５からの出力信号の位相の時間変化の傾き大きくなる。特に、経過時間が短いときには、抗原の濃度が高くなる程、曲線の傾きが急になる。この実施の形態では、液体の滴下直後の時間Ｔ０、Ｔ１が設定されている。例えば、設定時間Ｔ０が３秒であり、設定時間Ｔ１が１０秒である。

設定時間Ｔ２、Ｔ３は次のようにして設定されている。先に述べたように、検出部６は、分配器３からの分配された送信信号と、弾性表面波センサ５からの出力信号とを基に、出力信号の位相の時間変化の傾きを調べる。抗原の濃度が低くなる程、弾性表面波センサ５からの出力信号の位相の時間変化の傾きが緩やかになる。つまり、経過時間が長くなるに従って、曲線の傾きが緩やかになっていく。この実施の形態では、傾きが穏やかになる時間Ｔ２、Ｔ３が設定されている。例えば設定時間Ｔ２が１００秒であり、設定時間Ｔ３が２００秒である。なお、設定時間Ｔ４の３００秒は従来の測定で必要とした測定時間に該当している。

このように設定時間Ｔ０、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４（３００秒）秒が設定されている状態で、検出部６は、図２に示す検出処理を行い、測定開始時から経過時間を調べる（ステップＳ１）。検出部６は、経過時間が設定時間のＴ０～Ｔ１の間での出力信号の位相を測定し、Ｔ０～Ｔ１の時間間隔での位相の時間変化の傾き、例えば図４に示すように傾きａ（ｄｅｇ／ｓ）を計算する（ステップＳ２）。この傾きａが所定値Ｂ１より大きいかを判断し（ステップＳ３）、傾きａが所定値Ｂ１より大きい場合、検出部６は、図５で示すように、傾きａに対する高濃度領域の校正曲線（換算曲線若しくは換算テーブル）より濃度を決定する（ステップＳ４）。なお、この校正曲線は検出部６内の記憶部（図示を省略）に記憶されている。図５では、曲線Ｌ１が校正曲線を表し、曲線Ｌ１１が誤差を表している。そして、図５の矢印により誤差がゼロの範囲を表している。

ステップＳ３で傾きａが所定値Ｂ１より小さいと判断した場合、検出部６は、次の設定時間のＴ１～Ｔ２の間で出力信号の位相の時間変化の傾きａを計算し（ステップＳ５）、傾きａが所定範囲にあるかどうかを判断する（ステップＳ６）。ステップＳ６で傾きａが所定範囲にあると、検出部６は、前述の図５に示す校正曲線（換算曲線若しくは換算テーブル）と後述の図７に示す校正曲線（換算曲線若しくは換算テーブル）との両方を基に濃度を決定する（ステップＳ７）。

ステップＳ６で傾きａが所定範囲にないと判断した場合、検出部６は、次の設定時間のＴ２～Ｔ３の間での出力信号の位相の時間変化の傾きを測定し、設定時間のＴ２～Ｔ３の時間間隔での位相の傾き、例えば図６に示すように傾きｂ（ｄｅｇ／ｓ）を計算する（ステップＳ８）。

検出部６は、ステップＳ２等で位相の時間変化の傾きを計算する。この実施の形態では、設定時間Ｔ０～Ｔ１（３秒～１０秒）、設定時間Ｔ１～Ｔ２（１０秒～１００秒）、設定時間Ｔ２～Ｔ３（１００秒～２００秒）の時間間隔での位相の傾きについては、時間に対する位相の変化を最小二乗近似法により傾きを算出する等の手法が取られる。特に、設定時間Ｔ２～Ｔ３間隔では、ほぼ位相の変化は１次傾斜となるため、多くのデータを利用することにより、ホワイトノイズを抑制することができる。設定時間Ｔ２～Ｔ３の領域を使うのは、低濃度領域を測定する場合であり、位相変化量は極めて小さいため、多くのデータを使うことにより誤差を小さくすることができ、精度向上に極めて有利である。

弾性表面波センサ５が免疫センサである場合には測定開始からの時間間隔は少なくとも２個以上である。時間間隔のひとつは対象物である液体の滴下後１秒～１５秒の間に設定され、時間間隔のもうひとつは対象物滴下後３０秒～３００秒の間に設定されている。ここで、免疫センサとは抗体、抗原を使ったものである。

ステップＳ８の後、検出部６は、図７で示すように、傾きｂに対する低濃度領域の校正曲線（換算曲線若しくは換算テーブル）より濃度を決定する（ステップＳ９）。なお、この校正曲線は検出部６内の記憶部（図示を省略）に記憶されている。図７では、曲線Ｌ２が校正曲線を表し、曲線Ｌ２１が誤差を表している。そして、図７の矢印により誤差がゼロの範囲を表している。検出部６は、ステップＳ９およびステップＳ４で２つの校正曲線を用いている。この実施の形態では、検出部６はあらかじめ傾きを濃度に変換するための校正曲線を記憶している。これらの校正曲線は、抗原が高濃度である場合と、抗原が低濃度である場合とを基に作成されている。これらの校正曲線（図５、図７）は、既知の濃度サンプルを滴下することにより得られ、この実験値を補間することにより、実際に検体を滴下した時に得られる位相の傾きに対して濃度を計算できるようにしておく。

一方、高濃度と低濃度に完全に分離するのではなく、高濃度と低濃度の境界領域を設定し、境界領域では、高濃度領域での解と低濃度領域での解の両方を利用して、濃度を決定する場合もある。例えば、境界領域では、高濃度領域での解と低濃度領域での解の平均値として、解を決定することもできる。

さらに、この実施の形態では、高濃度領域と低濃度領域の２領域に分割したが、高濃度領域、中濃度領域、低濃度領域の３領域に分割することも考えられ、さらに、その２箇所の境界領域において、上記と同様に、２領域の解の平均として解を決定することもできる。

検出部６は、ステップＳ７の処理またはステップＳ４の処理またはステップＳ９の処理が終了すると、検出処理を終了する。

以上がこの実施の形態による特性測定装置の構成である。次に、この特性測定装置による特性測定方法について説明する。測定の対象物である液体が弾性表面波センサ５に滴下されて測定が開始されると、検出部６は検出処理を行う。この検出処理により、検出部６は、設定時間Ｔ０～Ｔ１間での位相の時間変化の傾きを調べる。この傾きが所定値Ｂ１より大きい場合、検出部６は、傾きを基に液体の抗原濃度を決定する。この後、検出部６は決定した濃度を出力する。

また、検出部６は、設定時間Ｔ０～Ｔ１間での位相の傾きが所定値Ｂ１より小さい場合、設定時間Ｔ２～Ｔ３間での位相の時間変化の傾きを調べる。次に、検出部６は、この傾きに対応する濃度を決定する。この後、検出部６は決定した濃度を出力する。

こうしてこの実施の形態によれば、測定の対象物である液体の濃度を測定する場合に、濃度の濃いものは先に測定することにより、対象物の測定時間を短縮することを可能にする。

また、この実施の形態によれば、図８に示すように、濃度の濃いものは先に測定することにより、液体Ａ１に比べて濃度が低い液体Ａ２の位相変化がフック効果により逆転する前に、つまり、フック効果の影響を除いて測定精度の向上を可能にする。

さらに、抗原の濃度が低い場合に、複数の傾きの平均値から濃度を決定することにより、濃度が低い場合の測定精度を高めることを可能にする。

１発振器
２、４バッファー
３分配器
５弾性表面波センサ
６検出部（記憶部）

Claims

弾性表面波センサにより対象物の特性を測定する特性測定装置であり、
対象物をセンサ表面に供給することによって生じるセンサ表面上の変化を、弾性表面波の伝搬変化として測定することにより供給物質に含まれる対象物質の量を推定する装置であって、
対象物の量と弾性表面波センサの出力信号の時間変化量との対応関係を表す換算曲線若しくは換算テーブルが格納された記憶部と、
対象物の測定開始から所定の時間間隔における位相および振幅の少なくとも一方の時間変化量を算出する検出部とを有し、
前記測定開始からの時間間隔は複数設定され、それぞれの時間間隔ごとに前記換算曲線若しくは前記換算テーブルが用意され、前記時間変化量に応じて換算に適用できる換算曲線もしくは換算テーブルを選択して前記対象物の特性を決定する、
ことを特徴とする特性測定装置。
前記換算曲線若しくは換算テーブルは、既知の濃度サンプルを滴下して得た値を補間することで、対象物を滴下した時に得られる弾性表面波の位相および振幅の少なくとも一方の時間変化量から濃度に換算する、
ことを特徴とする請求項１に記載の特性測定装置。
前記変化量が所定範囲にあるときには、２つの前記換算曲線若しくは換算テーブルを利用して、前記対象物の特性を決定する、
ことを特徴とする請求項１または２のいずれか１項に記載の特性測定装置。
前記弾性表面波センサは免疫センサであって、前記測定開始からの時間間隔は少なくとも２個以上であって、前記時間間隔のひとつは、対象物滴下後１秒～１５秒の間に設定され、前記時間間隔のひとつは対象物滴下後３０秒～３００秒の間に設定されていることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の特性測定装置。
前記滴下後１秒～１５秒の時間間隔において、位相および振幅の少なくとも一方の時間変化は１０秒以下の変化量として計算された換算曲線若しくは換算テーブルを利用することを特徴とする請求項４に記載の特性測定装置。
前記滴下後３０秒以降の時間間隔において、位相および振幅の少なくとも一方の時間変化は３０秒以上の変化量として計算された換算曲線若しくは換算テーブルを利用することを特徴とする請求項４に記載の特性測定装置。